FARMACOLOGIA DE LA

DIABETES MELLITUS

ANTIDIABETICOS
ORALES
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes

Insulinoresistencia  Función de Célula Beta

DIABETES TIPO 2

Otros defectos
 lipólisis
Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados
 Producción hepática de glucosa

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Frayn. Br J Nutr 2000;83(suppl 1): S71-S77.
 Patología de DM2
Obesidad Sedentarismo Envejecimiento Genetica Glucotoxicidad  FFA

 Insulinoresistencia  Función de Cél. Beta

 Glucemia

Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina

Euglucemia Diabetes Mellitus tipo 2

Adaptado de Matthaei et al. Endocrine Reviews 2000;21:585-618.

Edelman. Adv Intern Med 1998;43:449-500.
Es una enfermedad
metabólica que se
caracteriza por hiperglicemia
asociada a defectos en la
secreción de insulina, acción
de la insulina o ambos.
 DM2: LA PUNTA DEL ICEBERG

Estadio III DM2

Estadio II Glucosa plasmática

Microangiopatía
Tolerancia Macroangiopatía
post-alimentos

disminuida a la Producción de
glucosa glucosa
Transporte de
glucosa
Deficiencia secreción de insulina
Estadio I Aterogénesis
Tolerancia Lipogénesis
Obesidad TG
normal a la Hiperinsulinemia
glucosa HD
Relación Resistencia a la
cintura/cadera insulina L
Hipertensión
Genes de la Diabetes arterial

Matthaei S. et al. Endocrine Reviews 21:585-618, 2000, adaptado de Beck-Nielsen and

Groop
Progresión de Insulinoresistencia
Tiempo

Insulinoresistencia
Producción
Insulina
Glucemia

No- Pre-
DM2
diabetes diabetes

Rickheim et al. Type 2 Diabetes BASICS, International Diabetes Center, 2000.

 Mecanismos de Insulinoresistencia
Insulinoresistencia interfiere con la
señalización de la insulina
Insulina
Pancreas

Hígado Grasa
Músculo
Aumenta salida de Glucosa …y captación de Glc en grasa y
Incrementa salida
del hígado disminuye en músculo
de FFA

Reaven. Physiol Rev 1995;75:473-483.

 DM2: Progresión y defectos
subyacentes
Insulina: Insulina: Enfermedad
Sensibilidad Secreción Macrovascular

Diabetes
30% 50% 50%
tipo 2

50% 70%-100% IOG 40%

70% 150% Alteración en 10%

Metabolismo de
la Glucosa

100% 100% Metabolismo Normal de la

Glucosa

Adapted from Groop.Diabetes Obesity Metab 1999;1(Suppl.1):S1-S7.

 Fisiopatología de DM2
Defectos
Receptor + postreceptor
Glucosa

Hígado
Incremento en
producción de glucosa
Tejidos Periféricos
Páncreas (Músculo y Adiposo)
Alteración en secreción Insulino-
de insulina resistencia

Adaptado de Saltiel et al. Diabetes 1996; 45:1661-1669.

 La glucosa estimula la secreción de insulina

Ca2+
Gluco
sa

Canal de Canal de Ca2+

K/ATP voltaje-
dependiente

↑ATP/ADP

Transportador de Liberación
glucosa Gránulos de insulina
de insulina

Célula β Pancreática

Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
 OBJETIVOS DE CONTROL

GLUCEMIA BUENO REGULAR MALO

(mg/ dL)

Ayunas <110 <140 >140

Postprandial <140 <180 >180
HbA1c <6.5% >7.5% >7.5%

Según American Association of Clinical Endocrinologists

OBJETIVOS DE CONTROL
• UNITED KINGDOM PROSPECTIVE
DIABETES STUDY (UKPDS, 1998)

DEMOSTRADO INEQUIVOCAMENTE
QUE MANTENER LA GLUCEMIA LOS
MÁS CERCA POSIBLE DEL VALOR
NORMAL, TANTO EN LA DMI COMO EN
LA DMII, DISMINUYE LA
INCIDENCIA DE COMPLICACIONES
MICROVASCULARES
(MACROVASCULARES?).
Antidiabéticos Orales
ANTIDIABETICOS ORALES
ANTIDIABETICOS ORALES

1942: Doctor francés Marcel

Jambon y col. demostraron que
sulfonamidas provocaban
hipoglicemia en pacientes que
padecían fiebre tifoidea.
 SULFONILUREAS

• Las sulfonilureas son

arilsulfonilureas sustituidas
difieren en el sustituyente en la
posición para el ciclo bencénico y
en un residuo nitrogenado de la
fracción urea.

• Secretagogos de Insulina
SULFONILUREAS

FARMACOCINETICA
• Se absorben en el tracto
gastrointestinal.
• En el plasma el 90 -99 se une a
proteínas (especialmente albúmina)
• Distribución es de 0.2 L/kg
• Se metabolizan en el hígado y se
eliminan por orina
• Son más efectivas al administrarse
30´ antes de las comidas
 SULFONILUREAS
MECANISMO DE ACCIÓN
• Estimula la liberación de insulina por las
células beta del páncreas
• Aumenta la sensibilidad de los tejidos
periféricos a la insulina (en animales
de experimentación)
• Su blanco es el receptor SUR1
específicamente un componente del canal
de potasio ATP-sensible
• despolariza la membrana Abre los
canales de calcio y favorece la exocitosis
de los gránulos de insulina.
 Sulfonilúreas: Mecanismo de Acción
Ca++

(+)
(+)

Despolarización
Ca++ Célula
Libre Beta
Canal (–)
(–) (+)
(+)
K+ATP [ATP]
Gránulos
[ADP]
secretorios
Metabolismo
(–)
(–)

SULFONILUREA
Glucosa
Liberación de insulina
RECEPTORES DE LAS SULFONILUREAS

• Páncreas

• Se han encontrado en la hipófisis

• En tejido muscular

• En corazón
 LAS GENERACIONES DE SULFONILUREAS
PRINCIPIO NOMBRE
GENERACIÓN
ACTIVO COMERCIAL
Clorpropamida Diabinese®
Acetohexamida Dymelor ®
PRIMERA GENERACIÓN
Tolazamida Tolinase ®
Tolbutamida Rastinon ®
Glibenclamida
Daonil ®
(Gliburida)
SEGUNDA GENERACIÓN Minodiab ®,
Glipizida
Glucotrol ®
Gliclazida Diamicron ®
ÚLTIMA
Glimepirida Amaryl ®
GENERACIÓN*
DROGA DOSIS DOSIS DURACION ACTIV. EXCREC.
DIARIA X DIA HORAS METB. RENAL%
mg.

Tolbutamida 500-3000 2-3 6-10 + 100

Clorpropamida 100-500 1 24-72 + 100

Glibenclamida 2.5-20 1-2 16-24 + 50

Gliclazida 80-320 1-2 10-20 _ 60-70

Glipizida 2.5-40 1-2 12-16 _ 85

Glimepirida 1-6 1 24 + 60
 INDICACIONES

DIABETES TIPO 2
- Delgado o normo peso.
- Obeso que no responde a dieta,
ejercicios y a los antihiperglicemiantes.
- Obeso con pérdida de peso post
compensado que no responde a
antihiperglicemiantes.
 BIGUANIDAS
MECANISMO DE ACCIÓN

• No modifican secreción ni niveles de

insulina
• Inhiben la producción basal hepática de
glucosa por un mecanismo desconocido
– Gluconeogénesis aumentada en diabetes
tipo 2
• Mejoran sensibilidad periférica a insulina
• Disminuyen la velocidad de absorción de
glucosa en intestino
• Disminuye concentración y oxidación de
ácidos grasos libres
 BIGUANIDAS
METFORMINA

• CINETICA
– Efecto antihiperglicemiantes no
hipoglucemiante
– Absorción oral
– Vida media plasmática 2-6 horas
– Duración de acción hasta por cuatro
semanas
– Se distribuye en eritrocitos
– NO es metabolizada
– Eliminación por secreción tubular activa
 BIGUANIDAS
METFORMINA

• EFECTOS ADVERSOS
– Sola no produce hipoglicemia pero si en
combinación con otros hipoglicemiantes
– Nauseas, vómitos, diarrea, anorexia
– Acidosis láctica
 Criterios de exclusión
 Insuficiencia renal y cardiaca,
pulmonar o hepática
 Historia de acidosis láctica
 Abuso de alcohol
 METFORMINA
Acidosis Láctica :
Consideraciones en su prescripción

• Factores de riesgo para el desarrollo de Acidosis Láctica han sido

reconocidos
• Metformina no debería ser prescrita a pacientes con :
– Disfunción renal (hombres > 1.5 y mujeres > 1.4)
– Disfunción hepática
– Historia de abuso de alcohol
– Acidosis metabólica crónica y aguda
 INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
• Mecanismo de acción:
– Inhibición competiva de Alfa amilasa
pancreática, alfa glucosidasa,
glucoamilasa, dextrinasa, maltasa y
sacarosa en intestino superior
– Disminución postprandial de la absorción de
carbohidratos
• ACARBOSA
– Estructura semejante a oligosacáridos, se
une reversiblemente a la enzima
– Es degradada por bacterias en ileon distal
– Retarda la absorción de glucosa derivada
de carbohidratos complejos
• MIGLITOL
 INHIBIDORES DE LA ALFA-GLUCOSIDASA:
EFECTO EN LA GLUCEMIA POST-PRANDIAL

Absorción normal de carbohidratos

Sin acarbosa
Acarbosa bloquea la absorción proximal
Con acarbosa
Duodeno Yeyuno Ileón
140 Alimentación
Placebo
* Acarbosa
plasmática
Glucemia

(mg/dl)

120
*
100

80
–30 0 60 120 180 240
* P <.05 Tiempo (min)
Dimitriadis, et al. Metabolism. 1982;31:841-843.
 INHIBIDORES DE LA α-GLUCOSIDASA
ACARBOSA
– Biodisponibilidad menor al 2%
– Metabolismo bacteriano intestinal
– Administración inmediatamente preprandial
– “con el primer bocado”
– Disminuye hiperglicemia postprandial y HbA1c en
ayunas
– No produce hipoglicemia
– Son adyuvantes más que monoterapia
– Dolor abdominal, diarrea, flatulencia
– Contraindicaciones:
 Cirrosis, enfermedad inflamatoria intestinal
y síndrome de mala absorción
Malestar GI: diarrea, Hepatoxicidad dosis-dependiente
flatulencia, otros…
pero reversible

EFECTOS ADVERSOS
INHIBIDORES DE LA
α-GLUCOSIDASA
 TIAZOLIDINEDIONAS
• TIAZOLIDINEDIONA (TZD) :
 Nueva clase de agente antidiabético.
 Mejoran la resistencia a la insulina y
corrigen anormalidades del metabolismo
lipídico.
 Mejoran el enlace al receptor nuclear.
• Aparentemente: se unen a PPAR γ
(peroxisome proliferator activated receptor)
que actúan como factores de transcripción y
que cambian la expresión de genes
dependientes de insulina en el hígado:
requiere presencia de insulina.
 GLITAZONAS
Mecanismo de acción:
TNF  INSULINA
TI AGL
Glut-4 RECEPTOR

TI PROTEINA
PPAR RXR
RNAm

Saltiel AR, Olesfsky JM. Diabetes. 1996; 45: 1661 1669.

 EXPRESION


PPARs:
 1
2


 PPAR: Localización
• Alfa: corazón, hígado, riñón, intestino,
grasa parda.
Estímulos: glucocorticoides, stress,
insulina, AINES.
• Beta: Cerebro, riñón, células de
Sertoli, e intestino delgado.
• Gamma 1:Bazo, intestino, grasa blanca.
• Gamma 2. Tejido graso.
 TIAZOLIDINEDIONAS
• Influyen sobre múltiples pasos en el
metabolismo de lípidos y glucosa
especialmente en el tejido adiposo
• Aumentan la sensibilidad a insulina en
tejidos periféricos y disminuye la
resistencia
 Aumentan el efecto de la insulina en
tejido muscular, hepático y adiposo
 Glitazonas
Adipocitos

Músculo

Captación
TZD de glucosa AGL en plasma

Hígado
?
Producción hepática
de glucosa

Secreción de insulina ?
Páncreas
 TIAZOLIDINEDIONAS
ROZIGLITAZONA
• Se usa para tratar diabetes tipo 2
• Para ayudar en pacientes con diabetes tipo 2 a usar la
insulina
• Tabletas : 4-8 mg.
• Dosis una , dos veces al día.
• Ayuda a mejorar la sensibilidad a la insulina.
• Terapia: Mono terapia o combinada con metformina.
• Efectos adversos: anemia y edema.
• Precauciones : Se activa sólo en presencia de insulina ,
no debe usarse en pacientes tipo I.
• Puede reanudar la ovulación en mujeres
anovulatorias premenopáusicas.
 TIAZOLIDINEDIONAS

ROZIGLITAZONA-PIOGLITAZONA

• Rápida absorción oral, efecto máximo en

6-12 semanas
• 99% de unión a proteínas
• Metabolismo y eliminación hepático
• Para casos que no responden a otros
agentes orales.
 GLITAZONAS
POSOLOGÍA:

MEDICAMENTO: DOSIS/DIA: DOSIS/MAX:

REZULIN: 200 - 600mg. 600mg.

ROSIGLITAZONA: 4 - 8 mg. 16 mg.

PIOGLITAZONA: 15 - 45 mg 45 mg.
 EFECTOS ADVERSOS

 Reinicio de ovulación en mujeres

postmenopáusicas
 Perdida del efecto anticonceptivo de
etilnilestradiol/noretidrona
 Potencial riesgo de hepatotoxicidad
 Troglitazona retirada del mercado
 Aumento de peso, edema y retención de
líquido
 Paciente con diabetes recién diagnosticada
Algoritmo de
Terapia de Nutrición y ejercicio. Tratamiento
Debe continuarse aunque después sean necesarios agentes farmacológicos para DM Tipo 2

Objetivo de HBA1C <7%

Pacientes con Pacientes con
deficiencia de insulina resistencia a la insulina

Secretagogos de insulina Glitazonas o metformina o acarbosa

Objetivo de HBA1C <7%

Añada metformina o
Glitazonas Secretagogos de insulina
Objetivo de HBA1C <7%
Añada 3er agente oral,
acarbosa Añada insulina

Objetivo de HBA1C <7%

Insulinas o análogos como monoterapia o combinada con agentes orales

TERAPIA COMBINADA

Mejoras Reportadas en el Control Glicémico

Régimen  HbA  GB
1c
1c

Sulfonilúrea+ metformina ~1.7% ~65 mg/dL

dL

Sulfonilúrea+ glitazonas ~0.7-1.8% ~50-60 mg/dL

dL

Sulfonilúrea+ acarbosa ~1.3% ~40 mg/dL

dL

Nateglinida+ metformina ~1.4% ~40 mg/dL

dL

Insulina abierto abierto

 Incretinas
 Hormonas peptídicas secretadas por células
enteroendocrinas del tractus GI.
 Modulan la secreción de los islotes pancreáticos
como parte de un “eje enteroinsular”
 Otros efectos sobre la homeostasis de nutrientes
 Las dos principales incretinas con efectos sobre el
metabolismo de la glucosa:

1. GLP-1: Glucagón-like peptide-1

2. GIP: Glucose-dependent insulinotropic
polypeptic
 El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
Glucemia Venosa (mmol/L)

Péptido C (nmol/L)
1.5 * *
* Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0

*
0.5

0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media ± EE; N = 6; *P .05; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.

Nauck MA, et al. J Clin Endocrinol Metab. 1986;63:492-498.
 Las dos incretinas principales
son GLP-1 y GIP

• Se han identificado dos incretinas principales:

– Péptido 1 tipo glucagón (GLP-1) tiene 30 aminoacidos
• Sintetizada y liberada desde las células L del íleon
• Múltiples sitios de acción: células  y  pancreáticass,
tracto gastrointestinal, SNC, pulmones, y corazón
• Las acciones son mediadas por receptores

– Polipéptido insulinotrópico glucodependiente (GIP)

tiene 40 aminoacidos
• Sintetizada y liberada desde las células K del yeyuno
• Sitio de acción: predominantemente las células 
pancreáticas; también actúa sobre los adipocitos
• Las acciones son mediadas por receptores

• El GLP-1 es responsable de la mayor parte del efecto

incretina
 El Efecto Incretina se ve reducido en pacientes
con Diabetes Tipo 2 Glucosa Intravenosa
Glucosa Oral
Sujetos Control Pacientes con Diabetes Tipo 2
80 80

60 60
Insulina (mU/L)

40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *

0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

*P ≤.05 comparado con el valor respectivo después de la carga oral.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
 Los niveles de GIP son normales tras la administración de
glucosa en pacientes con Diabetes Tipo 2
Glucosa Oral
Glucosa IV
Pacientes con
Sujetos Control Diabetes Tipo 2

2500 2500

2000 2000
GIP (pg/mL)

1500 1500

1000 1000

500 500

0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)

Media ± EE; N = 22; 01-02 = tiempo de infusión de la glucosa.

Nauck MA, et al. Diabetologia. 1986;29:46-52.
 Los niveles posprandiales de GLP-1 se ven reducidos en
pacientes con Diabetes Tipo 2
Tolerancia Normal a la Glucosa
Tolerancia Alterada a la Glucosa
Diabetes Tipo 2
Comida

20
* * * *
*
*
15
GLP-1 (pmol/L)

10

0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)

Media ± EE; N = 102; *P <.05 entre los grupos de DMT2 y TNG.

Toft-Nielsen M, et al. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:3717-3723.
 Efectos del GLP-1 en humanos: Descripción del Rol
Glucorregulador de las Incretinas
GLP- 1 segregado ante
la ingesta de alimentos
Estimula la saciedad
y reduce el apetito

Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón

Hígado:
reducción de la
Células beta: producción hepática
Mejora la secreción de de glucosa
insulina dependiente de Estómago:
glucosa Ayuda a regular
el vaciado
gástrico

Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.
 ¿Cuál sería la estrategia con las
Incretinas en la diabetes?

• Análogos del GLP-1 *

• Exenadina (sintético) *
• Inhibidores de la dipeptidil
peptidasa IV (DPP-IV)

* Agentes incretin-miméticos
 Efectos de la infusión de GPL-1 durante
6 semanas en diabetes mellitus tipo 2

• Redujo la glicemia en ayunas a 77 mg/dL y

la glicemia plasmática hasta 8 horas a
100 mg/dL
• Disminuyó los niveles de HbA1c en un
1,3%
• Disminuyó el peso corporal en 2-3 Kg
como promedio
• Incrementó la sensibilidad a la insulina
en un 77%

Lancet.2002;359:824-830
 La utilización de la Exenadina sola o en
combinación con Metformin o Sulfonilureas
ha demostrado:
• Reducción dosis dependiente de la glucosa
en ayunas
• Reducción dosis dependiente de la HbA1c
• Reducción dosis dependiente del peso
corporal
• Reducción dosis dependiente de la
hiperglicemia postprandial
• Mejoría de la función de las células beta
• Aprobada por la FDA como Byetta en
inyección 2v/d
Diabetes Care 29:435-
449,2006
Estrategias desarrollando incretin-miméticos
de acción prolongada

• Exenadina de liberación lenta y

acción prolongada.
• Agentes GLP-1 unidos a la
albúmina.
• Agentes GLP-1 unidos a otras
macromoléculas.