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síndrome multifactorial
IDF Diabetes Atlas.
www.eatlas.idf.org
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Diabetes tipo 2: Disfunciones subyacentes
DIABETES TIPO 2
Otros defectos
↑ lipólisis
Liberación de Ácidos Grasos No Esterificados
↑ Producción hepática de glucosa
↑ Glucemia
Adecuada Inadecuada
Respuesta a la insulina
Insulinoresistencia
Producción
Insulina
Glucemia
No- Pre-
DM2
diabetes diabetes
Hígado Grasa
Músculo
Aumenta salida de Glucosa …y captación de Glc en grasa y
Incrementa salida
del hígado disminuye en músculo
de FFA
Diabetes
30% 50% 50%
tipo 2
Defectos
Receptor + postreceptor
Glucosa
Hígado
Incremento en
producción de glucosa
Tejidos Periféricos
Páncreas (Músculo y Adiposo)
Alteración en secreción Insulino-
de insulina resistencia
Obesidad moderada,
Músculo NO
insulinoresistencia
IR severa, disfunción
Hígado SI
hepática
Defecto en secreción de
Célula B pancreática SI
insulina
Bruning JC. Mol Cell 1998;2:559, Michael MD. Mol Cell 2000;6:87, Bluher M. Science 2003:229:572,
Bruning JC. Science 2000;289:2122, Kulkarni RN. Cell 1999;96:329,
Mecanismos celulares
• El receptor de insulina es tirosinkinasa
– Autofosforilación
– Fosforilación de proteínas IRS
– Fosforilación de IRS en serina/treonina bloquea su
acción corriente-abajo
• Internalización de RI
• Degradación de IRS:
– Miembros de la familia de supresores de señalización
de citoquinas (SOCS): via ubiquitina proteosomal
Adipocito: Citoquinas
proinflamatorias
• Aumenta lipólisis….NEFA
• Bloqueo de TNFα en roedores reversa IR
– Humanos??
• IL-6: Inhibe señalización de insulina por
aumento de expresión de proteínas SOCS
Adipocito: Adiponectina
• Acción por AMP kinasa
– Suprime gluconeogénesis hepática
– Captación de glucosa en músculo esquelético
ejercitado
– Oxidación de AG
– Inhibe lipólisis
• AMP-K se ha implicado en mecanismo de
acción de MTF y posiblemente de TZD
Defectos mitocondriales
• Sugeridos por depósito anormal de lípidos
(TAG) especialmente en hígado
• DM2 tiene afectada la capacidad oxidativa y
mitocondrias pequeñas en músculo esquelético
• Co-activador-1 PPARγ está disminuído en
sujetos jóvenes, delgados e IR, hijos de padres
DM
– Es factor de transcripción de genes involucrados en
oxidación mitocondrial de AG y síntesis de ATP
↑ATP/ADP
Transportador de Liberación de
glucosa Gránulos insulina
de insulina
Célula β Pancreática
Gromada J. Pflugers Arch – Eur J Physiol. 1998;435:583-594.; MacDonald PE. Diabetes. 2002;51:S434-S442.
Bergman RN. Diabetes 1989;38:1512
Falla de célula beta pancreática
• Glucotoxicidad: Daño a la célula beta
producido por la exposición prolongada a
hiperglucemia
• En promedio ocurre a los 10 años del
diagnóstico
Glucotoxicidad
• Metabolismo oxidativo de GLC produce
especies reactivas de oxígeno
– Detoxificación por catalasa, dismutasa superóxido,
glutatión peroxidasa
• Hiperglucemia daña componentes celulares:
– Pérdida de páncreas duodeno homeobox-1
• En ratas Zucker se previno al controlar hiperglucemia
– ERO aumenta la actividad NFκβ que potencialmente
induce apoptosis de células B
Lipotoxicidad
• Obesos DM y no DM tienen aumento de
NEFA
• AG inducen secreción de insulina de
forma aguda, pero exposición mayor de
24h la inhiben
• GLC inhibe oxidación de AG en célula B y
se acumula Acil-CoA de cadena larga
– Abre canales de K en célula B e inhibe
secreción de insulina
Lipotoxicidad 2
• Aumento de la expresión de proteína
desacopladora-2
– Reduce la formación de ATP
• Apoptosis de la célula B
– Síntesis de ceramida inducida por TAG
– Generación de NO
Islotes de polipéptido amiloide
• Amilina: cosecretada con insulina (10-)
• Función????
– Inhibe acción y secreción de insulina
– Inhibe secreción de glucagón
• Agregados sugeridos como citotóxicos por
producción de radicales
• Descritos como hallazgo postmortem
Amilina
• No se encuentra en todos los casos de
DM
• Consecuencia de hiperinsulinemia en
etapas tempranas de la enfermedad?
Genética
• Enfoque del gen
candidato:
– Examina genes
específicos con un
papel plausible en la
enfermedad
– Se evalúa la
asociación estadística
de un alelo dado y un
fenotipo en sujetos no
relacionados
Genética 2
• Enfoque de vínculo (linkage)
– No se basa en supuestos sino que localiza
genes en su posición genómica
– Se basa en el racional que miembros de una
familia que comparten un fenotipo específico,
compartirán también regiones cromosómicas
alrededor de un gen involucrado
Genes candidatos
Gen candidato
• Polimorfismos de:
– IRS-1 y 2
– Receptor B3 adrenérgico
– TNF-α
– Adiponectina
– SUR1
– KIR6.2
• No reproducidos, excepto……
Gen candidato: PPARγ
• Factor de transcripción activado por
ciertos ácidos grasos, prostanoides, TZD
• PPARγ1: Ubicuo
• PPARγ2: Específico de tejido adiposo
– Papel clave en diferenciación adipogénica
• Polimorfismo Pro12Ala PPARγ: 75% de
sujetos blancos
• Genotipo alanina conlleva a mayor
insulinosensibilidad
Enfoque linkage
• También han fallado en reproducir
hallazgos
• Calpaina-10: Afecta IS y secreción de
insulina
• HNF4A: Su anormalidad produce diabetes
juvenil de aparición en la madurez
(MODY-1).
– Requiere confirmación
Enfoque linkage 2
• Imprinting en el gen de insulina??
• Repeticiones tándem de número variable
del alelo clase III cerca al gen de insulina
pueden relacionarse con DM2 PERO solo
el transmitido paternalmente
– Alelo clase III se asoció con disminución en
mRNA de insulina
• SOLO EN UN ESTUDIO
El efecto Incretina demuestra la
respuesta a la glucosa Oral vs IV
Glucosa Oral
Glucosa IV
11 2.0
*
Glucemia Venosa (mmol/L)
1.5
Péptido C (nmol/L)
* *
*
Efecto Incretina
*
5.5 *
1.0
*
0.5
0 0.0
01 02 60 120 180 01 02 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
60 60
Insulina (mU/L)
40 40
*
* * * * *
20 * * 20
* *
0 0
0 30 60 90 120 150 180 0 30 60 90 120 150 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
Glucosa Oral
Glucosa IV
Pacientes con
Sujetos Control
2500 2500 Diabetes Tipo 2
2000 2000
GIP (pg/mL)
1500 1500
1000 1000
500 500
0 0
0102 60 120 180 0102 60 120 180
Tiempo (min) Tiempo (min)
20
* * * *
*
*
15 *
GLP-1 (pmol/L)
10
0
0 60 120 180 240
Tiempo (min)
Células alfa:
↓ Secreción
posprandial de glucagón
Hígado:
reducción de la
Células beta: producción hepática de
Mejora la secreción de glucosa
insulina dependiente de
glucosa Estómago:
Ayuda a regular el
vaciado gástrico
Adaptado de Flint A, et al. J Clin Invest. 1998;101:515-520.; Adaptado de Larsson H, et al. Acta Physiol Scand. 1997;160:413-422.; Adaptado de
Nauck MA, et al. Diabetologia. 1996;39:1546-1553.; Adaptado de Drucker DJ. Diabetes. 1998;47:159-169.