Dra.

Balkis Hurtado

Farmacodinamia
 Estudia los efectos bioquímicos y fisiológicos
de los fármacos y sus mecanismos de acción

 La farmacodinamia se refiere a los efectos del

fármaco en el organismo
 Utilidad:
 PROPORCIONAR LAS BASES PARA EL
USO TERAPÉUTICO RACIONAL DE UN
MEDICAMENTO Y EL DISEÑO DE NUEVOS
Y MEJORES AGENTES TERAPÉUTICOS
Farmacocinética

 Los efectos del cuerpo en las acciones de un

fármaco

 Absorción
 Distribución
 Metabolismo
 Excreción de fármacos
Receptor farmacológico

 Macromoléculas celulares o complejos

macromoleculares con los cuales interactúa
un fármaco para desencadenar una respuesta
celular, es decir, un cambio en la función
celular
 Receptor farmacológico = objetivo farmacológico
 Los fármacos alteran una tasa o magnitud
de una respuesta celular intrínseca, ya
existente

 Receptores farmacológicos se localizan en la

superficie celular (membrana) o en
compartimentos celulares específicos
(núcleo)
Aceptores

 Entidades fisiológicas que no causan algún

cambio directo en la respuesta bioquímica o
fisiológica

 La interacción de los fármacos con aceptores,

pueden alterar la farmacocinética de las
acciones de un medicamento

 Albúmina
Receptores

 Factores de crecimiento
 Factores de transcripción y
neurotransmisores
 Enzimas de vías metabólicas
 Proteínas de transporte y estructurales
 Ácidos nucleicos
 Fármacos selectivos:
 Cuando un fármaco entra a un organismo
 Absorción y distribución se dirigen a ciertos
lugares
Receptores fisiológicos y agonistas
 Selectividad: receptores agonistas actúan en
sitio primario (ortostérico = lugar correcto)
 Parcialmente selectivos
 Alostérico: otro lugar
 Su selectividad no es específica
Capacidad estereoselectiva de un
fármaco
 Agonista puro
 Cuando un fármaco ocupa totalmente un receptor
 Agonista parcial
 Cuando sólo ocupa parcialmente el receptor
Fármacos antagonistas

 Fármacos que bloquean o reducen la acción

de un agonista

 Actúan por competencia con un agonista por

el mismo sitio de acción
 En ocasiones por superposición en el receptor
ya ocupado por un agonista
Fármacos antagonistas

 Interacción sintópica: si receptor ocupado

por agonista y llega un antagonista

 Antagonismo alostérico: afinidad e

interacción en diferentes sitios de receptor

 Antagonismo químico: actúa sobre el mismo

agonista, no sobre el receptor
 Antagonismo funcional: se da al inhibir de
manera indirecta, los efectos celulares o
fisiológicos del agonista
Factores que modifican la acción del
fármaco
 Relaciones farmacocinéticas
 Evidencia de efectos del fármaco
 Conocimiento de eficacia
 Conocer la seguridad del fármaco
 Factores de cada paciente
Variación interindividual en la
respuesta a los fármacos
 Alteración de la eliminación hepática o renal
 Enfermedades hepáticas y renales
 Insuficiencia circulatoria
 Alteración de la unión del fármaco a
proteínas plasmáticas
 Alteración de la absorción gastrointestinal
 Interacciones farmacocinéticas
¿Cómo actúan los receptores?
¿Cómo se logra este milagro y
maravilla de la interacción entre
componentes tanto endógenos como
exógenos con los receptores
fisiológicos del organismo?
¿Qué sucede desde el punto de vista
tanto fisiológico como farmacológico,
al activarse estas vías celulares por
estos receptores fisiológicos?
 Los receptores actúan alterando:
 Síntesis
 Almacenamiento
 Liberación
 Transporte
 Metabolismo
 De ligandos endógenos y exógenos
Vías de transducción de señales

 Los receptores fisiológicos tienen dos

funciones importantes

La unión a ligandos

La propagación de mensajes (señalización)
Función de los receptores
Receptor y las moléculas
intermediarias

 Objetivo celular

 Sistema receptor-efector o vía de

transducción de señales
 La proteína efectora celular proximal NO es
el objetivo fisiológico final

 Pueden ser:
 Enzima
 Conductor iónico
 Proteína transportadora o segundo mensajero
 Para la función de un receptor se necesita:
 Ligando
 Receptor
 Transductor
 Efector (2º mensajero)
 Ligando: sustancia endógena o exógena que
interactúa con el receptor y genera una serie
de procesos que culminan con el efecto

 Receptor: Macromolécula proteica con la

cual se une el ligando

 Transductor: proteína transmembranal

dependiente de nucleótidos de Guanina que
amplifican y transmiten la señal (proteína G)
 Efector: enzima transmembranal
responsable de la modulación de la actividad
celular (adenilatociclasa, fosfolipasa)

 Segundo mensajero: molécula intracelular

de señalización que genera una señal que
altera el comportamiento de la célula (IP3,
AMPc, GMP, DAG, Ca++ intracelular y
arquidonato)
Propiedades del receptor

 Sensibilidad: capacidad del receptor de

responder al unirse a un fármaco específico,
en concentraciones extremadamente bajas

 Selectividad: sólo responde a un número

pequeño de fármacos con estructura química,
tamaño, configuración molecular y
propiedades electrónicas similares (llave-
cerradura)
 Especificidad: complejo fármaco-receptor
siempre produce un efecto biológico
característico, mientras que su presencia con
otros sitios no conduce a la misma respuesta
Segundos mensajeros

 Pueden difundirse en la proximidad de los

sitios donde se sintetizan
 Liberarse o transmitir información a diversos
objetivos
 Integran múltiples señales
 Acciones intracelulares por
compartimentalización
 COMPARTIMENTALIZACIÓN

 Ubicación selectiva de los complejos

receptor-transductor-efector-terminación de
la señal
 Establecida por interacciones, por complejos
de grupos de proteínas o complejos de
proteínas y lípidos
Proteínas de andamiaje o de fijación

 Están diseñadas para localizar vías de

señalización
 Proteínas de cinasa A (AKAP, A-kinase anchoring proteins)
 Se unen a subunidades reguladoras en el
AMPc dependiente de proteína cinasa
 Si en vez de proteína el efector es un
conducto iónico o una bomba iónica:

 El efecto de la unión a un ligando es el

cambio en el potencial de membrana que
altera la excitabilidad de la célula
Vías activadas por receptores
fisiológicos
 Existen fármacos que actúan sobre la unión
neuroefectora para:

 Alterar la síntesis del neurotransmisor

 Almacenamiento del neurotransmisor en
vesículas
 Liberación del neurotransmisor en la
hendidura sináptica
 La eliminación subsiguiente del
neurotransmisor por hidrólisis o recaptura
hacia la neurona presináptica

 Incrementar o disminuir los efectos del

neurotransmisor
Fármacos que actúan sobre la unión
neuroefectora
 Antidepresivos tricíclicos
 Inhiben recaptura de serotonina (5HT) o
noradrenalina (NA)

 Fármacos utilizados para Parkinson

 Actúan sobre acetilcolina
Fármacos que afectan la síntesis de
mediadores circulantes
 Péptidos vasoactivos y autacoides derivados
de lípidos

 Fármacos utilizados para la hipertensión,

inflamación, isquemia cardiaca, etc.
 A nivel de canales de calcio
 AINE ́s (síntesis de PG’s, leucotrienos y citocinas)
Fármacos que afectan el entorno
iónico
Fármacos que afectan el entorno
iónico
 Diuréticos :
 Furosemida
 Clorotiazidas
 Amilorida

 Actúan directamente en las bombas y

transportadores iónicos en las células epiteliales
de las nefronas
 Incrementan el desplazamiento de Na+ hacia la
orina
 Otro objetivo terapéutico de importancia en
este tipo de mecanismos de acción es la
H+,K+-ATPasa (bomba de protones) de las
células parietales gástricas

 Esomeprazol
 Inhibición irreversible de la bomba de protones
Reduce la secreción de ácido gástrico en 85 a 95%
Fármacos que utilizan el dominio extracelular
de unión de ligando de receptores fisiológico
específicos

 Antineoplásicos
 Dirigidos específicamente al receptor de
crecimiento epidérmico (EGFR Epidermal
Growth Factor Receptor)
 Cetuximab
 Es un anticuerpo monoclonal
 Dirigido al dominio extracelular de ligando de EGFR
 Inhibe la señalización del factor de crecimiento
epidérmico (EGF)
 Gefitinib y erlotinib
 Se unen al dominio efector intracelular
 Bloquean la actividad de tirosina cinasa del EGFR
activado
Conclusiones

 Comprender que los mecanismos de acción

de los fármacos se dan por dos componentes
 Los receptores
 Complejo ligando receptor traducción de señal y
efecto (Vías de traducciones de señales)
 Comprender que los mecanismos de acción
son diferentes
 Receptores – clasificación de receptores
 Sistema nervioso central, hendidura sináptica
(neurona pre y postsinaptica)
 Potenciales de acción de membrana (Na, K y Ca) o
bomba de protones
 Segundos mensajeros AMPc
 Moduladores químicos
 Mecanismos de acción molecular
Receptores
 Los receptores:
 Son proteínas efectoras
 Integradores de información
 Coordinan las señales de múltiples ligandos
uno con otro
 Transducción de señales de forma
diferenciada
Familias estructurales y funcionales de
receptores fisiológicos
 Las familias, comparten estructuras
moleculares y mecanismos bioquímicos
similares con características comunes

 Existen seis familias principales de receptores

Familias de receptores fisiológicos
Subtipos de receptores

 Patrones particulares de selectividad entre

ligandos agonistas o antagonistas
 Generan efectos diferentes

 Más a menudo se les conocen como

isoformas
 Los receptores adrenérgicos α1 y α2 y β,
difieren uno de otro en la selectividad de
ligando y en el acoplamiento a proteínas G
(Gq, Gi y G8, respectivamente) y por tanto los
receptores alfa y beta se consideran clases de
receptor y α1 y α2 se consideran subtipos
Subtipos de receptores

 Sus diferencias se utilizan para fines

terapéuticos, a través del desarrollo y uso de
fármacos selectivos para receptores
 Dichos fármacos pueden utilizarse para
desencadenar respuestas diferentes en un
solo tejido o modular de manera diferencial
células o tejidos que expresan uno y otro
subtipo de receptor
Receptores acoplados a proteína G
(GPCR)
 Se integran en la membrana plasmática
como un haz de siete hélices

 Los seres humanos expresan más de 800

tipos diferentes de receptores de proteína G
(GPCR) lo que constituye la tercera familia
más grande de genes en seres humanos
 Casi la mitad de estos GPCR se dedican a la
percepción sensorial

 Olfato
 Gusto
 Visión
 El resto regula otras funciones fisiológicas:

 Actividad nerviosa
 Tensión del músculo liso
 Metabolismo
 Contracción cardiaca (frecuencia y fuerza)
 Secreción de la mayor parte de las glándulas
corporales
Ligandos de GPCR

 Neurotransmisores–acetilcolina
 Aminas biógenas – adrenalina o
noradrenalina
 Eicosanoides
 Moléculas lipídicas de señalización
 Hormonas peptídicas
 Opioides
 Aminoácidos–GABA
 Péptidos
 Ligandos de proteínas
Receptores acoplados a proteínas G
(GPCR)
 Reguladores importantes de la actividad
nerviosa en el SNC
 Son los receptores para neurotransmisores
del SNAP

 Objetivo de muchos fármacos, casi la mitad

de todos los fármacos de prescripción que no
corresponden al grupo de antibióticos
Proteína G

 Los GPCR se acoplan a una familia de

proteínas reguladoras heterotriméricas que
se unen a GTP conocidas como proteínas G

 Son transductores de señales que transmiten

la información cuando el agonista se unen a
su receptor
Proteína G

 Los efectores regulados por la proteína G

incluyen enzimas como:
 Adenililciclasa
 Fosfolipasa C
 GMPc
 Fosfodiesterasa (PDE6)
 Conductores iónicos de membrana selectivos
para Ca2+ y K+
Proteína G

 Heterotrimérica

 Compuesta por:
 Subunidadalfa-23
 Subunidadbeta-7
 SubunidadY-12
Las subunidades alfa

 Alguna de ellas son Gs Gi Gg, G12/I3

 Participan en el acoplamiento de GPCR con

efectos relativamente distintos
 Subunidades Gs activan de manera uniforme
la adenililciclasa
 Subunidades Gi pueden inhibir ciertas
isoformas de adenililciclasa
 Subunidades Gg activan todas las formas de
fosfolipasa C
 Subunidades GI2/ I3 se acoplan cofactores de
intercambio del nucleótido guanina (GEF,
guanine nucleotide exchange factors)
Activación de GPCR por la unión de
ligandos
Modulación de efectores
Segundos mensajeros

 Molécula intracelular de señalización que

genera una señal que altera el
comportamiento de la célula

 IP3, AMPc, GMP, DAG, Ca++ intracelular y

arquidonato
 AMPc

 La adenililciclasa sintetiza AMPc bajo el control

de muchos GPCR
 Estimulación es mediada por una subunidad G y
la inhibición por la subunidad G1a
 La vía de AMPc proporciona buenas bases para
la comprensión de la estructura y regulación de
varios sistemas de señalización de segundo
mensajeros
 Hay nueve isoformas de adenilciclasa (AC)

 Son glucoproteínas

 Las AC unidas a membrana muestran

actividad enzimática basal que es modulada
por la unión de subunidades α ligadas a GTP
de proteínas G estimuladoras e inhibidoras
(Gs, y Gi)
 Es posible que existan muchas otras
interacciones reguladoras y estas enzimas se
clasifican con base en su homología
estructural y en su regulación característica
por subunidades α, β y Y de proteína G, Ca2+,
proteínas cinasas
Segundos mensajeros

 AMPc tiene tres objetivos principales en la

mayor parte de las células
 El AMPc dependiente de proteínas cinasas (PKA)
 Los factores de intercambio del nucleótido
guanina regulado por AMPc conocidos como
EPAC (factores de intercambio activados de
manera directa por AMPc)
 A través de fosforilación de PKA, un factor de transcripción
conocido como CREB (elemento de respuesta de AMPc
unido a proteínas)
Fosfodiesterasas (PDE)

 Forman otra familia se proteínas de

señalización importantes
 Actividades reguladas a través de:
 La tasa de transcripción génica
 Segundos mensajeros (nucleótidos cíclicos o
Ca2+)
 Interacción de otras proteínas de señalización
(arrestina B y otras proteínas cinasas)
 Causa hidrolisis en enlaces en AMPc y en
GMPc, con lo que termina su acción
Conclusiones

 Revisamos
 Receptores de proteínas G abarcan casi el 50% de
los mecanismos de acción
 Proteínas G
– Cómo están constituidas
– Cómo actúan
– Cómo generan procesos de señalización
 Segundos mensajeros
 Fosfodiesterasas