Título: Plasticidad sináptica duradera (LTP): un punto de partida

para entender los procesos de aprendizaje y memoria.

Autores:

William Almaguer Melian* , Jorge Bergado Rosado y Reyniel Cruz Aguado

* CIREN

Laboratorio de Electrofisiología Experimental

E. Mail: william@neuro.ciren.cu

Ver en el artículo en http://www.rcim.sld.cu/revista_7/articulo_htm/plasticidad.htm

Índice general

Resumen.

Introducción.

Bibliografía.
Resumen

La memoria y aprendizaje junto a las otras capacidades intelectuales son las

habilidades más apreciadas por la humanidad, tal vez porque son la que nos
distinguen en el reino animal, las que nos han dado el inmenso éxito evolutivo. En
las últimas décadas se han producido una serie de avances que nos permiten
comenzar ha entender mejor la naturaleza de funcionamiento del Sistema
Nervioso y su capacidad para modificarse como consecuencia de la experiencia. A
esta compresión a contribuido de manera notable el estudio de un fenómeno
análogo a la memoria y el aprendizaje conocido con potenciación sináptica a largo
plazo (LTP). Este artículo revisa un grupo de evidencias que muestra los
mecanismos de la LTP, su semejanza con los que tiene lugar en el aprendizaje y
la memoria; así como el papel de las emociones, las motivaciones y el efecto del
envejecimiento cerebral sobre el mantenimiento de tales cambios.

PALABRAS CLAVES: plasticidad sináptica, neuroplasticidad, memoria y

aprendizaje, emociones, motivaciones, envejecimiento cerebral.
Introducción

Aprender y recordar junto a las otras capacidades intelectuales son las habilidades
más apreciadas por la humanidad, tal vez porque son la que nos distinguen en el
reino animal, las que nos han dado el inmenso éxito evolutivo. El hombre siempre
ha sentido un gran interés por conocer qué parte de nosotros y por qué medios se
logra el aprendizaje y la memoria. A lo largo de la historia se han dado
explicaciones especulativas que van desde aquellas que las atribuyen a un alma o
espíritu inmortal e inmaterial y por tanto inescrutable, hasta las que consideran
que tales fenómenos tienen lugar en el Sistema Nervioso, especialmente en el
cerebro, lo cual hace posible que sean estudiados.

A lo largo de nuestras vidas incorporamos una gran cantidad de información

acerca del mundo que nos rodea y además se mantiene una continuidad de
nuestra personalidad. El aprendizaje es la adquisición de información acerca de un
evento ocurrido y la memoria es la tenencia ya en el Sistema Nervioso de datos
sobre determinados estímulos, que permiten interactuar con el medio de un modo
más eficaz [124].

El aprendizaje y la memoria permiten a los animales interactuar con más éxito con
su entorno variable, impredecible y no pocas veces, adverso. Preservar el medio
interno es una función de todo el organismo, en especial del Sistema Nervioso y
del Sistema Endocrino. Dentro del Sistema Nervioso se destaca, en relación con
estas funciones, el Sistema Límbico o Cerebro Emocional [116]. Esta importante
área del cerebro no sólo participa en el control de la homeostasis, sino que nos
dice qué parte de nuestra experiencia resulta placentera y cuál angustiante o
dolorosa. De modo que puede acercarnos a lo agradable y alejarnos de lo que no
lo es. Más importante aún, el Sistema Límbico desencadena una serie de eventos
que pueden dejar huellas, consolidar memoria acerca de los hechos y
circunstancias evaluadas por él, que son potencialmente importantes en el futuro
[182, 116, 133].

Plasticidad, una propiedad del Sistema Nervioso

El Sistema Nervioso tiene la propiedad de modificarse como consecuencia de su

propia actividad. Continuamente está analizando y elaborando respuestas a la
información cambiante que le llega desde la periferia. A esta potencialidad del
Sistema Nervioso se le conoce como neuroplasticidad [128, 21]. En condiciones
fisiológicas, el incremento de la actividad nerviosa está determinado por el
procesamiento de la información a partir de los cambios energéticos que se
producen tanto en el medio interno como en el medio externo. Así pues, es
presumible que tal incremento de la actividad de los circuitos activados produzca
cambios en ellos de diferente naturaleza que pueden tener una duración variable.
En gran medida su estructura y funcionamiento van a depender de la experiencia,
lo cual es en principio la base para el desarrollo de las capacidades de aprendizaje
y memoria que en el hombre parecen no tener límites. De modo que, la plasticidad
le permite al Sistema Nervioso almacenar información acerca de experiencias y
eventos pasados.

Responder a la pregunta de qué es lo que se modifica en el Sistema Nervioso

cuando se aprende y cuáles son las bases celulares y moleculares de la memoria
es un antiguo anhelo de la humanidad. La respuesta a esta interrogante aclara al
menos en parte otra trascendente e inefable cuestión de; ¿quiénes somos?

Hoy, con el incremento en las expectativas de vida, tales interrogantes abandonan

un tanto el plano filosófico y gnoseológico para convertirse en un imperativo de
calidad de vida, de salud. Al prolongarse más el tiempo de vida, se incrementa la
incidencia de enfermedades, en las cuales se produce una pérdida progresiva e
irreversible de la memoria y otras capacidades.

Una de las dificultades que nos ha imposibilitado adentrarnos en el conocimiento

de la memoria es que no sabemos cómo, qué y dónde buscar. Sólo en la segunda
mitad del siglo pasado aparecieron técnicas y procedimientos que permiten
estudiar y comenzar a dilucidar estas interrogantes.

Sinapsis, posible locus de la memoria

La neuroplasticidad tiene lugar en diferentes niveles de organización de la materia

y los acercamientos experimentales a ella van desde estudios conductuales hasta
los análisis de actividad y expresión de proteínas. Probablemente, en muchas de
las formas de plasticidad, si no en todas, subyacen modificaciones en las
conexiones de los circuitos neurales implicados [21].

La sinapsis es un tipo de unión celular sumamente especializada y constituye el

sitio físico que sirve de puente para el paso de información de una neurona a otra
[199, 126]. Las neuronas no sirven al Sistema Nervioso, si no están
adecuadamente conectadas entre sí. Las sinapsis posibilitan que las diferentes
partes interactúen funcionalmente, y de esa interacción surge el Sistema Nervioso.
En esta importante estructura se determina cuál información y en qué magnitud
pasa a la próxima población neural [125].

Las propiedades de cualquier sistema dependen del número y propiedades de sus

elementos, así como del número y propiedades de sus relaciones mutuas o
conexiones. Un cambio en la relación estímulo-respuesta (input-output) o en la
conducta del sistema necesita de cambios en la estructura, pero un cambio en la
estructura del sistema no implica necesariamente un cambio en su conducta. En el
Sistema Nervioso podemos considerar a las neuronas como los principales
elementos del sistema, las sinapsis representan la principal relación o conexión.
Asumiendo que el número de neuronas no cambia durante los procesos de
aprendizaje y memoria, podemos considerar que las alteraciones en la conducta
observadas después del aprendizaje son debidas a cambios en las propiedades y
número de las sinapsis. No se producen grandes modificaciones en el número de
neuronas a lo largo de la vida que puedan explicar los grandes volúmenes de
información que son almacenados en forma de memoria [148]. Así es que las
sinapsis son un buen candidato de sustratos que sustenten la memoria.

Cajal fue el primero en sugerir que en las terminales nerviosas, descubiertas por
él, podían tener lugar cambios de conectividad como consecuencia de la actividad
de las neuronas y que cambios de esa naturaleza estaban en la base de la
memoria [37]. Esta idea fue formalizada más tarde por Hebb, quien predijo que
'cuando el axón de una célula A está suficientemente cerca para excitar a la célula
B, repetida o consistentemente, algunos procesos de crecimiento o cambios
metabólicos pueden ocurrir en una o ambas células, de tal modo que la eficacia de
estas sinapsis aumenta' [99]. En los años setenta Matthies propuso un sugerente
modelo celular para explicar como podía ocurrir el proceso de consolidación de la
memoria. Para Matthies el estímulo condicionado produce cambios transitorios en
las sinapsis activadas, aunque estas resultan demasiado débiles como para
provocar una respuesta. Si dentro de un período, se produce una activación de
sinapsis fuertes sobre las mismas neuronas, capaz de producir una respuesta
(estímulo incondicionado), entonces se producirá simultáneamente la activación
de la síntesis de nuevas proteínas, las cuales pueden llegar hasta las sinapsis
débiles antes activadas e incorporarse a ellas y modificar su eficacia. La repetición
de este apareamiento temporal entre estímulo condicionado y estímulo
incondicionado conduce al desarrollo de un reflejo condicionado [148].

Los primeros estudios clínicos sobre los procesos de memoria sugirieron que
estos pasaban por dos fases fundamentales. Un estado inicial frágil y poco estable
en el tiempo que eventualmente se consolidaba y se hacia más duradero y estable
en el tiempo [163]. La hipótesis de la consolidación, como se le nombró, fue la
base para los estudios posteriores que estuvieron encaminados a establecer los
mecanismos y procesos que se relacionan con el fenómeno de la memoria y su
consolidación

Hoy se considera que la memoria tiene dos grandes fases temporales. Una
memoria a corto plazo que puede convertirse en una memoria de larga duración
en determinadas circunstancias [144, 145, 146, 147, 148]. Es decir, la información
almacenada inicialmente de forma lábil y transitoria (short-term memory <4h) se
convierte en memoria a largo plazo (long-term memory >4h) mediante un proceso
de consolidación de ese trazo de memoria. Si no tiene lugar la consolidación; se
pierde la información. El proceso de consolidación es dependiente del tiempo
[151]. Deben ocurrir una serie de eventos en una secuencia precisa, entre los
cuales está la síntesis de nuevas proteínas [70, 167, 96, 95, 168]; [43]. Sin
embargo, existen evidencias que muestran que este proceso no tiene que ser
necesariamente en serie, es decir que a la memoria a corto plazo le siga una
etapa de más larga duración; si no que puede producirse paralelamente. Izquierdo
[119, 121] y otros han mostrado [151] que fármacos que afectan la memoria a
corto plazo no afectan la memoria a largo plazo.

Importancia del estado emocional-motivacional en el aprendizaje

El sistema límbico o emocional constituye una interfase flexible entre la

información sensorial y el sistema de acción, que apareció en los mamíferos
primitivos, y evalúa la información proveniente de la periferia no en términos de
qué, dónde y cómo; sino en términos de recompensa y castigo. Del resultado del
análisis que hace este sistema se derivan casi todas las conductas de los
animales por cuanto establece el valor afectivo de la información que puede
entonces quedar almacenada en el Sistema Nervioso. De modo que cuando el
animal se expone a ese estímulo nuevamente se desenvuelve con más eficiencia
y éxito [124, 116].

La simple observación ha mostrado que el estado emocional-motivacional es

importante en los procesos de aprendizaje y memoria. Una motivación elevada o
un estado emocional excepcional nos ayuda a recordar eventos y sucesos que en
otras condiciones hubiéramos olvidado. Más tarde, se ha podido comprobar
experimentalmente que ciertamente el estado emocional/motivacional es decisivo
para la consolidación de la memoria [5]. Numerosos estudios experimentales
muestran una relación entre motivación-emoción y cognición. Sin embargo, es
interesante reseñar algunos estudios que contribuyen a establecer las vías y
mecanismos implicados en esas relaciones. Así, se ha podido demostrar la
participación de sistemas neurotransmisores que incluyen a la norepinefrina, la
dopamina, la acetilcolina y el GABA [91, 58, 118, 9, 90, 98, 68, 66, 67, 69] y
hormonas como los glucocorticoides [187, 189]. Esos estudios confirmaron
también la participación de estructuras límbicas como la amígdala y el septum en
el reforzamiento emocional/motivacional de la memoria [155, 164, 169, 67]. De
particular importancia es la amigdala, la cual se sabe desde la década del treinta
del pasado siglo está implicada en conductas emocionales [127] tanto en los
animales como en los humanos [5, 123, 137, 87, 53, 50, 17]. Recientemente, se
ha demostrado que la amígdala está relacionada con los procesos de memoria
emocional [136], y que pudiera actuar reforzando contenidos de memoria en otras
zonas del cerebro [155, 154, 153, 152, 156]. Se sabe que la lesión de la amígdala
basolateral bloquea el efecto potenciador sobre la memoria de la administración
de glucocorticoides en el hipocampo dorsal [185]. Estos sistemas y estructuras
median también las influencias del estrés sobre los procesos de aprendizaje y
memoria [187]. Los efectos del estrés sobre la memoria parecen depender de
cuanto resulte activado el eje hipotálamo-hipófisis-suprarrenal y,
consecuentemente, cuanto se eleven los niveles circulantes de glucocorticoides y
noradrenalina. Un incremento moderado facilita la memoria, pero uno excesivo la
deteriora [139, 192, 102, 52, 11, 175, 186, 47, 183].

Potenciación sináptica duradera (LTP)

En 1973, se encontraron las primeras evidencias experimentales que apoyaban

las suposiciones de Cajal y de Hebb, es decir, que las sinapsis tienen la capacidad
de modificarse como consecuencia de su actividad [32]. A este fenómeno se le ha
conocido como potenciación sináptica duradera o más usualmente por sus siglas
en Inglés LTP (Long-term potentiation), y consiste en un incremento sostenido en
la eficacia de la transmisión sináptica después de estimular una vía aferente con
estímulos de alta frecuencia de repetición (EAFR), esto es, todo el proceso de
transmisión ocurre más rápidamente y en mayor magnitud [138, 33]. Tales
cambios se producen inmediatamente y poseen una duración variable, en
dependencia del protocolo utilizado para su inducción, que va desde algunas
horas, días y hasta semanas. La LTP, desde su descubrimiento ha sido propuesta
como un modelo celular de los procesos que subyacen en el aprendizaje y la
memoria [33]. Dos analogías fundamentales sustentan la sugerencia de que la
LTP pueda considerase un buen modelo de aprendizaje y memoria: el hecho de
que la potenciación a largo plazo es un cambio de conectividad duradero que
depende de la actividad y que fue descrito en el hipocampo, una estructura
relacionada con la memoria.

El hipocampo es una estructura límbica cortical, que desde los años cincuenta se
sabe que está implicada en algunas formas de memoria [172]. Si bien el
hipocampo no parece ser el almacén definitivo de contenidos de memoria bien
establecidos, las evidencias clínicas y experimentales indican que el hipocampo
cumple funciones importantes en la consolidación de la memoria [159]. Aunque no
se excluye su participación en otras formas de memoria, se conoce que está
involucrado tanto en la memoria espacial en roedores como en la memoria
explícita en humanos [64, 62, 63, 198]. El hipocampo recibe de la corteza grandes
volumen de información multimodal, la asocia, la retiene durante el procesamiento,
la amplifica, probablemente la compara con la ya existente y contribuye a su
consolidación en la corteza cerebral [104].

El hipocampo y la amígdala participan simultáneamente, tanto en los estados

iniciales de la formación de la memoria, como en la recuperación [120, 117, 30,
29, 10]

LTP y memoria

Como hemos mencionado la LTP ha sido considerada como un mecanismo celular

de memoria y aprendizaje. Esta especulación se basa en la coincidencia entre las
características de la LTP y las atribuidas a la memoria. Dentro de las
características que hacen de este fenómeno plástico un buen modelo celular de
memoria están [46]:

- La LTP es un incremento en la eficacia de la transmisión sináptica dependiente

de la actividad. Desde finales del siglo XIX se ha pensado que en los procesos de
memoria subyacen cambios en la eficacia de la transmisión sináptica de los
circuitos activados.

- La LTP se desarrolla en muy corto tiempo y puede durar por varias semanas,
meses y, tal vez, años.

- La LTP es un evento sináptico/específico. Sólo las sinapsis activadas por el

EAFR muestran potenciación.

- La LTP es asociativa. Las sinapsis estimuladas subumbralmente se pueden

potenciar si simultáneamente se estimula con fuerza un ingreso vecino.

- La LTP como la memoria tiene fases. Una fase inicial independiente de la

síntesis de proteínas y una fase tardía que sí requiere la síntesis de novo de
macromoléculas. Además puede ser consolidada por factores de naturaleza
afectiva.

Existen algunas evidencias que muestran que durante algunas formas de

aprendizaje y memoria se producen cambios de conectividad similares a los que
ocurren en la LTP post-tetánica. Por ejemplo, el condicionamiento del reflejo
corneal en los conejos [214] produce un incremento de la eficacia en la
transmisión de las sinapsis vía perforante-células granulares. También el
aprendizaje discriminativo en la cámara Y conduce a un incremento en la amplitud
de la espiga poblacional en el giro dentado 24 horas después del entrenamiento
[190]. Skelton y cols. observaron un aumento en la amplitud de los potenciales de
acción compuesto (P) durante una prueba de condicionamiento operante con
motivación apetitiva [200]. El condicionamiento al miedo produce LTP en la
amígdala [181], e induce un incremento en la eficacia sináptica en la vía núcleo
geniculado medial-amígdala lateral [158]. El aprendizaje en pruebas de
discriminación espacial produce en el septum lateral cambios similares a los de la
LTP [89]. La adquisición de habilidades motoras puede conducir a la inducción de
una LTP en la corteza [178] [141].

Un problema común en todos esos estudios es que no puede afirmarse que las
sinapsis estudiadas participen en el proceso de aprendizaje. Una estrategia para
resolver ese problema consistió en utilizar la estimulación eléctrica de baja
frecuencia de repeticiones como estímulo condicionado en una prueba de
evitación activa. Se pudo demostrar que los animales no solo aprenden la prueba,
sino que, simultáneamente, se desarrolla un incremento en la reactividad sináptica
de esa misma población. Resultó significativo el hecho de que esa potenciación
post-entrenamiento no se observó en animales que no aprendieron la prueba [150,
24] .

Los estudios de saturación de la LTP también han pretendido establecer una

relación entre LTP y memoria. La fundamentación teórica de estos estudios es la
siguiente. Si durante el aprendizaje tienen lugar modificaciones como la LTP en
determinada población sináptica, se puede esperar que si todas la sinapsis de esa
población neuronal están potenciadas al máximo, esto afectará la adquisición de
nuevos contenidos de memoria dependientes de esa población. Algunos
resultados han mostrado que en estas condiciones de saturación se deteriora la
capacidad de aprendizaje espacial [15]. Sin embargo, los resultados de otros
estudios no han sido tan convincentes o son incluso contradictorios [34, 162].

Otra estrategia utilizada para establecer una posible relación entre LTP y memoria
ha sido actuando sobre los mecanismos subyacentes en la LTP con el fin de
observar sus efectos sobre la memoria. Morris en la década del ochenta probó que
antagonistas de los receptores al glutamato del tipo NMDA y que bloquean la
inducción de la LTP, reducen también el aprendizaje espacial [161].

La LTP depende de que prime la actividad de las proteínas cinasas sobre la de las
fosfatasas. La inhibición genética de la calcineurina, una importante fosfatasa,
facilita el aprendizaje, la memoria
y la LTP [140]. El aprendizaje espacial incrementa en el hipocampo los niveles de
la proteína

calcio-calmodulina cinasa II (Ca++/CaM), una cinasa que se activa durante la

inducción de la LTP, y la inhibición de esa proteína deteriora el aprendizaje
espacial [208, 39]. La modificación transgénica de la Ca++/CaM en la treonina
286, el sitio autofosforilable, deteriora la plasticidad dependiente de la experiencia
en la corteza somatosensorial primaria donde están representadas las vibrisas en
los roedores (barrel cortex). Análogos del AMPc, cuya activación es decisiva para
el mantenimiento de la LTP [84, 80, 77], mejoran la retención del aprendizaje de
evitación inhibitorio [26]. La activación de la cascada AMPc/PKA es mediada por
receptores dopaminérgicos D1/D5 en el hipocampo [25]. Los antagonistas beta-
adrenérgicos y los inhibidores de la PKA afectan el aprendizaje [28]. Es notorio
que, tanto la LTP como la memoria tengan una fase inicial transitoria (<4h, en
ambos fenómenos) y una fase tardía que depende de la síntesis de proteínas.

Los estudios en el molusco marino Aplysia californica han demostrado que hay
una relación directa entre el aprendizaje y cambios plásticos en las sinapsis de los
circuitos implicados en el desarrollo de la conducta aprendida [41, 40, 13, 42], lo
cual muestra que cambios de esta naturaleza pueden subyacer en los procesos de
aprendizaje y memoria. Mecanismos similares a los antes mencionados -como la
síntesis de nuevas proteínas- inducido por la cascada de activación
AMPc/PKA/CREB (CREB, cAMP response element binding protein) se ha
encontrado que son necesarios para el aprendizaje en la mosca Drosophila
melanogaster [219, 218], lo cual sugiere que estamos frente a mecanismos que
son universales.

De cualquier modo, en lo que si no hay duda es que el procesamiento de

información, como consecuencia de la experiencia, produce modificaciones
morfofuncionales en el Sistema Nervioso, como han mostrado los trabajos con
ambientes enriquecidos [128]. En tales

condiciones, los animales mejoran la memoria, la adquisición de habilidades

motoras y se hacen más resistentes a traumas y enfermedades [212].
En su conjunto estas evidencias muestran que cambios como los que tienen lugar
en la LTP están implicados, al menos, en el procesamiento de la información que
será eventualmente almacenada [1, 142].

Aunque no existen evidencias que demuestren una relación funcional directa entre
LTP y memoria por las dificultades antes citadas, la acumulación de analogías y
evidencias indirectas ha conducido a la aceptación de la idea de que procesos de
tipo LTP pueden estar implicados en las bases fisiológicas de diferentes tipos de
memoria [149, 6] y que existen diferentes tipos de memoria [159]. La LTP, por
tanto, es un buen modelo para estudiar los procesos subyacentes en la memoria y
en todo caso, ha contribuido a conocer mejor cómo funcionan las sinapsis
centrales y el flujo de información en el Sistema Nervioso.

De todas formas queda un aspecto conceptual filosófico importante y es poder

armonizar la idea sicológica, subjetiva que tenemos de memoria y aprendizaje con
las variables mensurables que estudiamos. Seguramente el propio develamiento
de los procesos mentales ira cambiando el modo como entendemos estos
procesos y hará posible a cercanos a tal armonía, aunque es de suponer que
emergerán no pocas dificultades pues el objeto de experimentación es justamente
el instrumento de trabajo: el cerebro.

La LTP tiene fases mediadas por diferentes mecanismos

Como la memoria, la LTP tiene fases. Una fase inicial, denominada LTP temprana
(early-LTP, <4h, E-LTP), que depende de la entrada masiva de Ca++ a través de
los canales de los receptores glutamatérgicos del tipo NMDA. La entrada masiva
de Ca++ incrementa las concentraciones intracelulares de este ion, lo que a su
vez activa proteína cinasas que producen modificaciones covalentes y funcionales
en proteínas preexistentes [177] tales como la calcio-calmodulina-cinasa II, PKC,
proteínas del citoesqueleto, proteínas de adhesión, canales iónicos [149]. A esta
LTP-temprana le sigue una LTP-tardía (late-LTP, >4h, L-LTP), que depende de la
síntesis de nuevas proteínas relacionadas con la plasticidad sináptica [131, 79,
130, 74]. En los últimos años ha sido postulado que la fase tardía de la LTP es
heterosináptica, es decir, que depende de la activación de sinapsis no
glutamatérgicas. Estas sinapsis 'moduladoras', que pueden ser dopaminérgicas,
noradrenérgicas o colinérgicas, inducen la síntesis de nuevas proteínas
necesarias para que se mantenga la LTP más allá de las cuatro horas [83] (Fig. 3).
La síntesis de nuevas proteínas es activada por la cascada AMPc/PKA [2, 165,
77]. Hallazgos más recientes han mostrado que la MAPK (mitogen-activated
protein kinase) está implicada en la LTP [129] y en algunas formas de aprendizaje
y memoria [213].

Significado de la síntesis de proteínas para la LTP tardía. Hipótesis de la

marca sináptica

La L-LTP puede ser bloqueada y separada de las fases precedentes por la

administración de inhibidores de la síntesis de RNA y proteínas [131, 79, 85, 65,
75]. En experimentos farmacológicos se pudo demostrar que la síntesis de RNAm
y proteínas debe ser activada inmediatamente después de la inducción de la LTP
para permitir el desarrollo de una L-LTP [76]. La síntesis de proteínas decisiva
tiene lugar en los somas [78] de las células potsinápticas [166]. Estos hallazgos
son apoyados por resultados que demuestran un aumento en la síntesis de
proteínas en las horas siguientes a la inducción de la LTP, es decir durante la E-
LTP [74].

Debido a que la síntesis de proteínas ocurre principalmente en el cuerpo neuronal

y a que la LTP es homosináptica, cabría preguntarse cómo estas proteínas
encuentran, en las dendritas, las sinapsis adecuadas para la estabilización de la
LTP.

Hallazgos recientes in vitro muestran que las proteínas recién sintetizadas como
consecuencia de la actividad, no necesitan mecanismos especiales de tráfico para
garantizar la especificidad sináptica [81, 82]. En su lugar se desarrolla, en las
correspondientes sinapsis activadas, una marca transitoria (synaptic tag) la cual es
capaz de atraer y fijar las proteínas sintetizadas de modo inespecífico durante la
E-LTP. Las proteínas unidas de esta forma a las sinapsis activadas son
presumiblemente responsables del mantenimiento prolongado de la LTP. Este
proceso podría representar un mecanismo clave para el mantenimiento de las
fases tardías de la LTP y, posiblemente para la conversión de un trazo de
memoria transitorio en uno duradero. En este sentido resulta también interesante
que el marcaje sináptico sólo se activa transitoriamente (por períodos de menos
de 3 horas). Durante esta ventana temporal post-tetánica se bloquea el
procesamiento de otros ingresos neuronales por la misma vía, a lo que se le
denomina oclusión [83].

Más recientemente se ha podido mostrar que las proteínas inducida por la

inducción de una depresión sináptica tardía (LTD, Long-Term Depresión); un
fenómeno inverso a la LTP, es decir, la eficacia de la transmisión sináptica se
reduce por largos periodos; pueden consolidar una E-LTP y viceversa. Estos
hallazgos confirman la importancia de la síntesis de proteínas para el
mantenimiento de ambos fenómenos sinápticos más allá de las cuatro horas y que
pueden haber proteínas comunes a ambas formas de plasticidad o que la
expresión de genes que se desencadena es inespecífica y se producen muchos
tipos de proteínas. Además, sugiere que la marca sináptica puede ser selectiva en
la elección de las proteínas que captura, pues es bien conocido que en la LTP
prima la actividad kinasa y la fosfatasa en la LTD y tanto las proteínas inducida por
la LTP pueden prolongar una LTD, como las inducidas por la LTD pueden
consolidad una LTP.

Estos estudios han mostrado que la síntesis de proteínas es una condición

necesaria y suficiente para el mantenimiento de la LTP.

Se ha encontrado que se producen dos momentos importantes en la síntesis de

proteínas, uno a la hora y otro a las tres horas de inducida la LTP [65].Dentro de
las proteínas que se sintetizan están factores de trascripción [59, 60, 61, 56, 4, 71,
35], receptores de factores tróficos y factores tróficos [36], subunidades de
receptores de tipo NMDA y de receptores glutamatérgico metabotrópicos [210,
209], proteínas kinasas como gPCK y aCaMKII [210, 209] entre otras.

Plasticidad sináptica, un evento que depende de la historia reciente

Sin embargo, los cambios en la eficacia de la transmisión sináptica-su magnitud y

duración- dependen en gran medida de la actividad reciente de esas misma
sinapsis. La activación de una aferencia que produce cambios de corta duración
puede, puede sin embargo, bloquear sucesivos intento de inducir cambios
duraderos como la potenciación sináptica duradera [108] e incluso facilita la
inducción de fenómeno inverso, esto es la depresión sináptica duradera (LTD)
[215]. Todo lo cual significa que la plasticidad sináptica puede ser modulada por su
actividad reciente. A esta plasticidad de la plasticidad sináptica, pues no siempre
es un patrón de actividad puede inducir plasticidad, se le ha denominado
metaplasticidad [3]. Aunque si se aplican tétanos mucho más fuerte si es posible
inducir la LTP, lo que ha hecho suponer que la actividad anterior modifica el
umbral, lo eleva no la bloquea completamente [108].

Una consecuencia importante de la metaplasticidad es que una vez inducida una

LTP en una población sináptica, la activación posterior difícilmente produzca una
LTP y si es mucho más fácil inducir una LTP [3].

Aunque no se conoce con certeza cuáles son los mecanismos que sustentan la
metaplasticidad, se ha propuesto que el aumento de la inhibición GABAérgica; la
regulación de los canales de K+; los receptores del tipo NMDA y el subsiguiente
Ca++ que entre por estos canales, proteínas que unen Ca++ ; el patron de
almacenamiento y liberación de Ca++ desde los almacenes intracelulares
mediante las bombas o los canales para este ión; el nivel de activación de las
proteínas cinasas y las fofatasas están de los candidatos que hacen posible este
comportamiento de las sinápsis [3].

LTP/despotenciación
Si imendiatamante después de inducida una LTP se aplican estímulos de baja
frecuencia la transmisión regresa a los niveles basales antes del tétanos inicial. A
este fenómeno se le conece como despotenciación o reversión de la LTP [18].
Aunque si se aplican tétanos relativamente fuertes la LTP puede ser resistente a la
despontenciación [216]. Un estudio reciente muestra que la resistencia de la LTP a
la despontenciación esta determinada por la síntesis de proteína, la cual tiene
lugar en las dendritas [216]. Recientemente se ha podido demostrar que estímulos
fisiológicos como la exploración sin restricciones de tiempo de ambientes
novedosos puede despotenciar la sinapsis potenciadas con anterioridad (dos
minutos antes). Sin embargo cuando la exploración se redujo a un minuto la LTP
que era de corta duración se prolongó, conviertiendose en una L-LTP [207].

La despontenciación de la sinapsis recién pontenciada sólo tiene lugar cuando el

estímulo de baja frecuencia se aplica antes de los 10 minutos después de inducida
la LTP. Estimulos posteriores no logran afectar la transmisión sináptica tanto in
vivo [132], como in vitro [44]. Los mecanismos propuestos de la despotenciación
son la activación de los receptores de tipo NMDA, el incremento en los niveles de
Ca++ intrecelular y la modificación del estado de las proteínas cinasas y las
fosfatasas. Las fosfatasas podrían desfosforilar canales del tipo AMPA a la CaMKII
[106, 107]. También, se ha encontrado que los receptores metabotrópicso
gutamatérgicos del tipo 2 mGluRs juegan un papel clave en l despotenciación
[132, 44].

La despotenciación de las sinápsis recién activadas podría constituir un

mecanismo de homeostasea sináptica que mantiene la sinapsis trabajando en un
rango en el cual es posible modificar su eficacia en respuesta a estímulos
relevantes.

La LTP puede ser modulada por factores afectivos

Recientemente, se ha demostrado que una LTP débil y de corta duración puede

ser reforzada si poco antes o después de inducido el cambio plástico se les
permite beber a animales privados de agua durante 24 horas. De modo que la LTP
puede ser modulada, como la memoria, por factores emocionales-motivacionales.
A este fenómeno se le conoce como reforzamiento motivacional [196]. El
reforzamiento motivacional es mediado por receptores noradrenérgicos [196].

En la última década se ha podido establecer que la LTP puede ser modulada por
la estimulación de otras estructuras, como la amígdala basolateral. Se sabe que la
estimulación de alta frecuencia repetitiva de la amígdala puede incrementar la
magnitud inicial de la LTP [111, 113, 110, 114, 115]. La amígdala es una
estructura límbica relacionada con los procesos de memoria emocional [136, 137,
181], y actúa reforzando contenidos de memoria en otras zonas del cerebro [185,
157, 188, 67, 186, 153, 180, 156].

También se ha podido demostrar que la LTP en el giro dentado puede ser

prolongada si se estimula la amígala basolateral (BLA) en un período de 30
minutos antes, hasta 30 minutos después de inducir la LTP. Este reforzamiento de
la LTP está mediado por la norepinefrina y la acetilcolina, las cuales parecen
inducir la síntesis de nuevas proteínas, que pudieran incorporarse a las sinapsis y
de ese modo prolongar el cambio de conectividad apreciado [73].

La amígdala basolateral es parte de las estructuras implicadas en el

reforzamiento motivacional de la E-LTP

Estudios recientes de nuestro laboratorio muestran que la amígdala forma parte de

los circuitos subyacentes en el reforzamiento motivacional de una E-LTP [8]. En un
estudio anterior, en el cual se buscaba un posible sustrato neuronal del
reforzamiento motivacional, se demostró que la

estimulación de la región basolateral de la amígdala mimetiza el efecto del

estímulo motivacional sobre la E-LTP [73]. En los años noventa se realizaron un
grupo de experimentos que demostraron que la estimulación eléctrica de la
amígala facilita la inducción de la LTP en el giro dentado [112, 114] y que la
desconexión temporal de esta estructura afecta la inducción de la LTP [113]. Este
último hallazgo coincide con nuestro resultado de que la desconexión temporal de
la amígdala basolateral disminuye la duración de E-LTP.

La lesión de la amígdala basolateral bloquea el reforzamiento de la E-LTP en giro

dentado producido por la manipulación más dos minutos de natación
(comunicación personal).

Una serie de estudios conductuales han mostrado que la amígdala es importante

para la consolidación de nuevos trazos de memoria en otras regiones del encéfalo
[191, 58, 143, 9, 173, 98, 51, 67, 186, 201, 31, 153, 180, 184, 156]. También se ha
evidenciado que la amígdala puede ser substrato ella misma de la memoria
emocional [174].

Tomadas en conjunto estas evidencias y nuestros resultados sugieren que el

mecanismo del reforzamiento de la memoria por la amígdala se basa en su
capacidad de reforzar y prolongar procesos transitorios de plasticidad sináptica en
estructuras que forman parte del engrama de memoria cuando estos contenidos
se asocian a estados motivacionales importantes.

El reforzamiento conductual depende de la síntesis de nuevas proteínas

La consolidación de la E-LTP provocada por factores afectivos de la síntesis de

nuevas proteínas [22]. Resultados similares se han encontrado en otras formas de
reforzamiento de la E-LTP como las provocadas por estimulación eléctrica de la
amígdala basolateral [73] o la estimulación eléctrica del septum medial [72].
También la consolidación de la E-LTP producida por ambientes novedosos es
dependiente de la síntesis de nuevas proteínas y mediado por receptores beta
adrenérgicos [206].

Los agonistas dopaminérgicos de los receptores D1 y D5 inducen una

potenciación lenta similar a la LTP (> 6 h) que también depende de la síntesis de
nuevas proteínas [109]. Esta potenciación es bloqueada por antagonistas de este
tipo de receptores y es ocluida por la potenciación inducida con análogos del
AMPc. [165, 77, 109]. La activación de la PKA es necesaria para el mantenimiento
de la L-LTP en la región CA1 del hipocampo [2, 77, 75].

Todos estos hallazgos demuestran que el reforzamiento de la E-LTP comparte

estos mecanismos moleculares y, muy probablemente, involucra la cooperación
de aferencias no glutamatérgicas capaces de activar las cascadas implicadas en
los procesos de regulación génica.

La norepinefrina prolonga la E-LTP

Con el fin de conocer sobre los posibles mecanismos que subyacen en el

reforzamiento conductual hemos estudiado el efecto de la administración de
norepinefrina. Primero estudiamos el efecto de estas sustancias sobre la
transmisión sináptica basal.

Las observaciones de otros autores han mostrado que la norepinefrina (o sus

agonistas) por sí sola es capaz de inducir una potenciación sináptica de la espiga
poblacional en el giro dentado similar a una LTP (llamada LTP noradrenérgica,
cuando es administrada en preparaciones in vitro) [179, 134, 204, 105, 101]. La
LTP noradrénergica es mediada por receptores beta-1, la activación de la
adenilato ciclasa y tiene una fase tardía que depende la síntesis de nuevas
proteínas [203] [194]. Para que se produzca la potenciación sináptica inducida por
norepinefrina, tienen que incrementarse los niveles de norepinefrina hasta 30
veces respecto a la concentración basal [97]. Es probable que las dosis
empleadas por nosotros no alcanzara este valor umbral

La norepinefrina promueve la consolidación (o el reforzamiento) de la LTP

La administración de norepinefrina 15 min. minutos después de inducida la E-LTP

en el giro dentado del hipocampo a prolonga la LTP más allá de las 4 horas
(enviado). La L-LTP inducida en el giro dentado en animales con libre movimiento,
con EAFR relativamente fuertes, es bloqueada por antagonistas de los receptores
beta-adrenérgicos y es dependiente de la síntesis de nuevas proteínas [205]. El
reforzamiento motivacional de la E-LTP es mediado por receptores beta-
adrenérgicos [197]. Un resultado similar se obtiene si se estimula eléctricamente la
amígdala basolateral o el septum medial. También estos reforzamientos de la E-
LTP son mediado por receptores beta-adrenérgicos, [73, 72]. Especialmente
interesante resulta el hallazgo de que la estimulación del locus cerúleos también
consolidad la E-LTP en el giro dentado del hipocampo (comunicación personal).

Estas evidencias permiten suponer que el efecto de la norepinefrina, como

mediador del reforzamiento motivacional es similar al propuesto para la dopamina,
es decir activando la cascada: proteína G/adenilato ciclasa/AMPc/PKA/CREB. Por
esta vía, el estímulo motivacional induce la síntesis de nuevas proteínas, que
luego se insertan en las sinapsis activadas por el estímulo eléctrico de alta
frecuencia y de este modo se prolonga la LTP más allá de las 4 horas. Esto
significa que las catecolaminas en general pudieran consolidar modificaciones
sinápticas transitorias en el Sistema Nervioso.

De cualquier manera, no se puede descartar la participación de otros

neurotransmisores en especial la acetilcolina. En un estudio reciente de nuestro
laboratorio he observado que la estimulación de eléctrica de la amígdala induce un
incremento en la liberación de acetilcolina en el giro dentado del hipocampo, lo
cual sugiere que este neurotransmisor pudiera ser clave en la consolidación
afectiva la LTP en el hipocampo (remitido).

Posibles vías de acción de la norepinefrina

La norepinefrina pudiera actuar directamente sobre las células granulares del giro
dentado e inducir la síntesis de nuevas proteínas (receptores beta-
adrenérgicos/proteína G/adenilato ciclasa/AMPc/PKA/CREB), pero también
pudiera hacerlo de manera indirecta. La norepinefrina pudiera alcanzar la
amígdala, activarla y a través del septum prolongar la E-LTP, como parece hacer
la estimulación eléctrica de la amígdala. La norepinefrina pudiera llegar hasta el
septum, activarlo y este a su vez a través de la fimbria/fornix inducir la síntesis de
nuevas proteínas. La infusión de agonistas beta-adrenérgicos en el septum
produce un incremento en la actividad electroencefalográfica de la corteza y el
hipocampo [27]. La activación del septum por la norepinefrina pudiera inducir la
liberación de acetilcolina en el hipocampo, la cual puede bloquear varios tipos de
corriente de potasio que pueden provocar la despolarización de las neuronas
hipocampales. En estas condiciones, la despolarización producida por la
activación de los receptores AMPA, que de otro modo no era suficiente para abrir
los canales de NMDA, pudiera entonces abrirlos. La apertura de estos canales
provoca la entrada masiva de Ca++, el cual puede activar subtipos de adenilato
ciclasa sensibles a este ión y con ello la cascada de AMPc/PKA/CREB. Otra
posibilidad es a través de la activación de receptores muscarínicos, los cuales
desencadenan cascadas de activación que pueden activar a la PKC. Algunos
subtipos de esta enzima pueden activar la síntesis de nuevas proteínas [103].

Plasticidad sináptica, memoria y envejecimiento

El envejecimiento es un proceso destructivo, progresivo e intrínseco que acontece

en todo ser vivo con el tiempo, como expresión de la interacción del programa
genético y el medio ambiente. No es una enfermedad, sin embargo, contiene una
gran cantidad de cambios sustanciales que conllevan al deterioro del organismo y
finalmente a la muerte.

Si bien el Sistema Nervioso mantiene durante toda la vida la potencialidad de

cambiar como consecuencia de la experiencia, existen períodos críticos. En
algunos de estos períodos críticos las capacidades neuroplásticas son elevadas;
en otros momentos no lo son tanto. Se sabe que entre 7-15 días de nacidas las
ratas tienen un nivel máximo de plasticidad cortical. El período que le antecede es
de muy poca plasticidad. A partir del día 15 hasta el 30 -aunque inferiores al
periodo que le antecede- el cerebro mantiene niveles de plasticidad. Otro
importante estadio en el que el cerebro se hace más dúctil es la pubertad, que en
las ratas es alrededor de los 60 días. En este momento son las hormonas
gonadales las que elevan esta capacidad. Después de la pubertad van
disminuyendo lentamente las propiedades neuroplásticas [128].

Con el envejecimiento se deteriora la plasticidad. Uno de los rasgos más notable

del envejecimiento es la pérdida sustancial de la memoria. El aprendizaje, que
como hemos dicho es una manifestación de la plasticidad del Sistema Nervioso,
se reduce en animales viejos [14, 220, 176]. En este estadio de la vida se afectan
también los procesos emocionales. Esto posiblemente se deba a modificaciones
sustanciales que sufre el cerebro a lo largo de la vida, de las que no están exentos
el hipocampo [57, 92, 171], la amígdala [5], y también al tratamiento social que se
le da esta etapa de la vida en caso del hombre.

Se ha descrito que el desarrollo de la LTP en animales de experimentación es

dependiente de la edad. En los animales viejos el umbral de inducción de la LTP
es superior al de los animales jóvenes [16], y su magnitud inicial es menor [88, 86].
En ellos, la LTP se desarrolla lentamente y decae con rapidez [54, 23]. Además,
las ratas viejas con deterioro cognitivo presentan afectaciones en la plasticidad
sináptica a largo plazo [12].

Las fases tardías se han estudiado poco en los animales viejos y hasta el
momento nada se sabía sobre el reforzamiento motivacional y por estimulación
eléctrica de la amígala de la E-LTP en animales viejos. En este trabajo se aportan
evidencias al respecto.

El envejecimiento afecta el reforzamiento de la E-LTP por estimulación de la

amígdala basolateral y el reforzamiento motivacional

El envejecimiento deteriora tanto la plasticidad sináptica como la memoria. Una

posible causa de este déficit es que los procesos de consolidación de estos
fenómenos estén afectados en los animales viejos. Para probar esta hipótesis
utilizamos animales viejos y los clasificamos en animales con déficit y sin déficit
cognitivo a partir de sus desempeños en el laberinto acuático de Morris [161, 7].
Es una prueba de aprendizaje espacial, la cual se realiza en una piscina circular
llena de agua con una plataforma sumergida que los animales no ven. La
plataforma constituye el único lugar para escapar del agua y los animales jóvenes
lo encuentran siguiendo pistas extralaberínticas colocadas a tales efectos.

En los animales viejos independientemente de su estatus cognitivos no se produjo

el reforzamiento motivacional de la E-LTP. Una posible explicación a la pérdida del
reforzamiento de la LTP en el giro dentado por estimulación de la amígdala en los
animales viejos es la llamada 'hipótesis colinérgica' [20, 19]. En las ratas viejas se
produce una pérdida severa de neuronas colinérgicas en el septum [211], cuyas
terminaciones en el hipocampo parecen mediar el reforzamiento, pues tanto
antagonistas colinérgicos [73] como la lesión de fimbría-fornix impiden el
reforzamiento de la LTP temprana por estimulación de la amígdala [122]. El hecho
que se hayan encontrado modificaciones en algunos transmisores
neuromoduladores (acetilcolina, norepinefrina y serotonina), resulta significativo y
sugiere de modo robusto que ellos pudieran estar implicados en el reforzamiento
de la E-LTP por estimulación de la amígdala basolateral. Por otra parte,
encontramos una reducción en los niveles basales de algunos neurotransmisores
y ninguna manipulación modificó de manera significativa la liberación. Otros
autores han encontrado resultados similares [23, 217, 94, 48, 49, 100, 93, 55,
135]. En cambio, algunos reportes muestran que no hay modificación en la
neurotrasmisión [170] [45, 193, 160, 195, 202].

Pudiera ser que en los animales viejos con déficit cognitivo la mayor rapidez del
decaimiento de la E-LTP guarde relación con los niveles reducidos de glutamato.
En el caso del reforzamiento pudiera explicarse de modo similar. Según nuestros
resultados y los de otros autores [122, 73] la acetilcolina podría ser un elemento
clave en estas dos formas de reforzamiento. La estimulación de la amígdala
induce un incremento en la liberación de acetilcolina en los animales jóvenes.
Como hemos mostrado, en los animales viejos con déficit cognitivo los niveles de
este transmisor no se modificaron con las manipulaciones realizadas, lo cual
pudiera ser la causa del fallo en el reforzamiento. De cualquier modo, nosotros no
podemos concluir que sea la acetilcolina o la norepinefrina el neuromodulador
involucrado en el reforzamiento de la E-LTP, debido a que los resultados del
estudio farmacológico contradicen a los hallazgos del estudio con microdiálisis. Tal
vez sea importante la interacción entre ellos o se requiere la participación de un
tercero que no hemos contemplado.

La LTP, una aproximación experimental para comprender los mecanismos

de la memoria

Durante mucho tiempo se ha supuesto que como consecuencia del procesamiento

de información durante el aprendizaje se producen modificaciones en la eficacia
sináptica en los circuitos activados [37, 38, 99]. Justamente la LTP es un cambio
duradero en la eficacia de la transmisión sináptica que depende de la actividad, de
modo que satisface esta condición atribuida al proceso de aprendizaje y memoria.
Por otra parte, existen múltiples evidencias que indican similitudes en los
mecanismos moleculares de la LTP y la memoria [142]. Por último, la LTP como la
memoria puede ser consolidada por estímulos afectivos [196].

Una posible explicación a la consolidación afectiva o de otro tipo de la LTP

proviene de la hipótesis de la marca sináptica (synaptic tagging) [81]. Según esta
hipótesis, la inducción de una E-LTP en una población sináptica puede ser
prolongada y convertida en una L-LTP, si se estimula una población sináptica
independiente en la misma población de neuronas. En nuestro caso la inducción
de una E-LTP en giro dentado por estimulación de la vía perforante establece una
'marca' transitoria en las sinapsis activadas. La estimulación de la amígdala, la
activación inducida por el estímulo motivacional o la norepinefrina añadida,
pudieran inducir la síntesis de nuevas proteínas relacionadas con la plasticidad en
esa misma población neuronal. En esta activación esta implicada la amígdala, la
cual a su vez puede activar el septum y este a través de la vía fimbria/fornix [122]
induce la síntesis de nuevas proteínas (neurotransmisor modulador). Las proteínas
recién sintetizadas son 'capturadas' por las sinapsis activadas previamente (marca
sináptica), en las cuales se insertan y prolongan la E-LTP más allá de las cuatro
horas, esto es la convierte en una L-LTP. De este modo, un cambio transitorio en
la eficacia de la transmisión sináptica puede convertirse en una modificación más
duradera [81, 82].

La participación de estos mecanismos en el aprendizaje y la memoria podría

ocurrir del modo siguiente: la información sensorial, que viene de la periferia,
alcanza al tálamo y de aquí se distribuye a dos destinos. El primero implica a la
corteza sensorial donde se originan sensaciones y percepciones complejas de
esos estímulos. Esa información es luego transferida a cortezas polimodales como
la corteza entorrinal y de ahí al hipocampo a través de la vía perforante. En el
hipocampo se produce un cambio de conectividad transitorio que constituye la
huella mnémica de esa información. El otro camino que puede recorrer la
información sensorial a partir del tálamo es alcanzar la amígdala. Esta, a su vez,
evalúa la información desde el punto de vista emocional según este cause placer,
desagrado o ninguna de ellas, en cuyo caso no se envían señales de
reforzamiento. Cuando el nivel emocional es elevado las señales límbicas, vía
septum alcanzan el hipocampo induciendo la síntesis de nuevas proteínas y de
ese modo consolidar el trazo de memoria. De ese modo la huella débil y efímera
se convierte en una memoria más robusta y duradera.

¿Por qué la memoria tiene que ser consolidada? ¿Por qué el proceso es lento?
Las respuestas a ambas preguntas están íntimamente relacionadas. El Sistema
Nervioso continuamente recibe y analiza información acerca de lo que sucede en
el exterior y en el medio interno. Si la mayor parte de esta información fuera
almacenada el sistema quedaría congestionado muy rápidamente. Por otra parte,
¿por qué almacenar información irrelevante? Evidentemente el sistema necesita
evaluar y decidir qué información será almacenada, porque puede ser crítica y
potencialmente útil para el futuro. El sistema límbico es la parte del Sistema
Nervioso que realiza esta función. No se trata de que toda la información que se
almacena esté determinada por el sistema límbico, sino de que él facilita el
proceso de consolidación que de otra forma requeriría, probablemente, de
numerosas exposiciones al estímulo. La lentitud del proceso de consolidación
permite la modulación afectiva que facilita el proceso de consolidación de la
información relevante [153], incluso cuando el animal ha sido expuesto sólo una
vez a la experiencia.

Los hallazgos aquí presentados muestran que la LTP tiene fases sustentadas por
diferentes mecanismos moleculares. Además, se reúne y discute evidencias
experimentales recientes que confirman la importancia del estado afectivo y de la
función del sistema límbico en el proceso de consolidación de la memoria. Más
aún, permiten proponer un mecanismo celular para explicar cómo podría ser
modulada la plasticidad sináptica por factores afectivos. Por otra parte, permiten
extender esos principios y conocimientos a otras esferas de interés.
Recientemente, partiendo de los resultados aquí presentados, hemos encontrado
que la estimulación de la amígdala 15 minutos después del entrenamiento puede
mejorar el aprendizaje en animales con lesión de fimbria/fornix (remitido). Este
último hallazgo nos muestra como la activación de estructuras límbicas puede
modular la actividad de otras áreas cerebrales propiciando no sólo la
consolidación de memoria y la plasticidad sináptica, si no que también puede
contribuir a la recuperación de funciones perdidas.

Los estudios en animales viejos demuestran que estos procesos están

severamente afectados y pueden, por tanto ser causa de agravamiento de los
trastornos cognitivos que acompañan el envejecimiento. Esto es importante por
cuanto constituye la primera evidencia de que puede existir una relación funcional
entre dos de las principales alteraciones del anciano: la pérdida de la memoria y la
distonía afectiva.

Arriba

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