HERENCIA MONOGÉNICA O

MENDELIANA
 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS O
MENDELIANAS

Enfermedades genéticas que se originan

por la mutación de un solo gen y que se

heredan con un patrón característico.

 ESTRUCTURA BÁSICA DE UN GEN

GEN

GEN: secuencia del DNA a partir de

la cual se obtiene un producto proteico
funcional.
 GENOMA HUMANO

GENOMA NUCLEAR GENOMA MITOCONDRIAL

3,300 Mb (n) 16.6 kb
20% 80%

Genes y DNA extragénico

secuencias relacionadas
70-80% 20-30%
Secs. únicas o DNA único o Moderada a
moderadamente repetitivas de bajo # de copias altamente repetitivo
<10% >90%
60% 40%
DNA codificante DNA no-codificante
(80-100 Mb)
Agrupaciones de repetidos Repetidos
y en tandem dispersos
 Pseudogenes (secuencias Alu y Kpn)
 Fragmentos de genes
 Intrones y secuencias no traducibles
 Elementos enhancers / silencers y promotores
 GENOMA NUCLEAR
• 3,300 millones de pb por genoma haploide
• 22 autosomas y 2 sexocromosomas: 23,000 GENES
• 1 gen cada 30-60 kb y 1,000-2,000 genes por cromosoma
• Mayor abundancia de genes en regiones periteloméricas
• Sólo un 2-3% codifica para RNA´s o polipéptidos
• Herencia biparental
• 99.9995% DEL GENOMA HUMANO
 HERENCIA MONOGÉNICA

 GEN: Unidad de transmisión hereditaria

 ALELO: Formas alternativas de un gen en un
locus determinado
 LOCUS: Posición específica en un cromosoma
de un gen
 LOCI: Plural de locus
 HERENCIA MONOGÉNICA

 GENOTIPO: Es la constitución genética de

un individuo.

 FENOTIPO: Es la expresión observable del

genotipo.
 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

AUTOSÓMICAS: El gen mutado se localiza en

uno de los 22 pares de autosomas

LIGADAS AL SEXO: El gen mutado se localiza

en el cromosoma X o en el Y
 ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

DOMINANTE: La característica o fenotipo

se manifiesta en estado heterocigoto

RECESIVO: La característica o fenotipo se

manifiesta en estado homocigoto
 HOMOCIGOTO
Los dos alelos para un locus determinado de
un par de cromosomas homólogos son iguales
 HETEROCIGOTO

Los dos alelos para un locus determinado de un

par de cromosomas homólogos son diferentes
ENFERMEDADES MONOGÉNICAS

CLASIFICACIÓN

Dominante
Autosómica
Recesiva

Ligada al sexo Dominante

Recesiva
 ESTADÍSTICA 2019.
AUTOSÓMICA LIGADA AL X LIGADA AL Y MITOCONDRIAL TOTAL

Genes con secuencia

conocida 9565 432 48 37 10082
Genes con secuencia
conocida y fenotipo 367 36 0 0 403
Descripción fenotípica,
base molecular conocida 1532 138 2 27 1699
Fenotipo o locus
mendeliano, base 1336 134 4 0 1474
molecular desconocida
Otros fenotipos con
sospecha de base 2143 153 2 0 2298
mendeliana
TOTAL
14943 893 56 64 15956
 Hombre Aborto

Mujer Matrimonio

Sexo no
Divorcio
determinado

3 5 Número de Matrimonio
personas del sexo consanguíneo
indicado

Gemelos
Afectado
monocigóticos

Portadora de enfermedad
recesiva ligada al X Gemelos
dicigóticos
Probando
I
1 2
Fallecido Padres ( I ), hijos
II sanos ( II-1,3 ) y
probando ( II-2 ).
Embarazo 1 2 3
ÁRBOLES GENEALÓGICOS
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

 El carácter se manifiesta en los heterocigotos

para el gen
 El carácter se transmite a través de un
individuo afectado y generalmente aparece
en todas las generaciones (herencia vertical)
 Se presenta por igual en ambos sexos
 Hay transmisión de varón a varón
 Un individuo afectado tiene un 50% de riesgo
de transmitir el carácter a su descendencia
HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Afectados
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Progenitor afectado
Gametos
A a
Progenitor normal
a Aa aa
Afectado Normal
Gametos

a
Aa aa
A: Gen mutado Afectado Normal
a: Gen normal
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

Progenitor afectado
Gametos
A a
Progenitor afectado
AA Aa
A Afectado Afectado
Gametos

a Aa aa
Afectado Normal
A: Gen mutado
a: Gen normal
 HERENCIA AUTOSÓMICA DOMINANTE

 El carácter se manifiesta en los heterocigotos

para el gen
 El carácter se transmite a través de un
individuo afectado y generalmente aparece
en todas las generaciones (herencia vertical)
 Se presenta por igual en ambos sexos
 Hay transmisión de varón a varón
 Un individuo afectado tiene un 50% de riesgo
de transmitir el carácter a su descendencia
 MUTACIÓN DE NOVO

Afectado
 SINDACTILIA
 Malformación de extremidad más frecuente en caucásicos
 Herencia autosómica dominante
 POLIDACTILIA

 Defecto de extremidad
más frecuente en raza
negra
 Tipos: Preaxial eje radial
Central
Postaxial eje
cubital
 Herencia autosómica
dominante
ACONDROPLASIA

1 en 15 000 a 40 000 R. N.
ESTUDIOS DE IMAGEN

Acondroplasia
Herencia autosómica dominante
 ACONDROPLASIA
MUTACIONES EN FGFR3
 En el 98% de los casos sustitución de glicina
por arginina en la posición 380 a nivel del
dominio transmembranal de FGFR3 (4p16)
 Nucleótido 1138
G por A
G por C
 G1138A es la mutación más frecuente que
ocurre en el humano
SÍNDROME DE MARFÁN

1 en 10 000 a 20 000
Gen FBN1 en 15q
Proteína Fibrilina
 NEUROFIBROMATOSIS

1 en 3 000
Gen NF1, gen supresor de tumor, cromosoma 17q
Proteína neurofibromina
ESCLEROSIS TUBEROSA

1 en 10 000 a 15 000
TSC1 en 9q34 y y TSC2 en 16p13
Son supresores de tumor
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

 El carácter se manifiesta en los homocigotos para el gen

 Los afectados son hijos de padres portadores clínicamente
sanos, generalmente se observa sólo en una generación
(herencia horizontal)
 Se presenta por igual en ambos sexos
 Es frecuente el antecedente de consanguinidad o
endogamia en los padres de los afectados
 Una pareja de portadores tiene un 25% de riesgo de
transmitir el carácter a su descendencia
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Afectados
HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Portadores
Afectados
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Progenitor portador
Gametos
A a
Progenitor portador
A AA Aa
Normal Portador
Gametos

a Aa aa
A: Gen normal Portador Afectado
a: Gen mutado
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor sano

A Aa Aa
Portador Portador
Gametos

A Aa Aa
Portador Portador
A: Gen normal

a: Gen mutado
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor portador

A Aa Aa
Portador Portador
Gametos

a aa aa
Afectado Afectado

A: Gen normal

a: Gen mutado
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

Progenitor afectado
Gametos

a a

Progenitor afectado

a aa aa
Afectado Afectado
Gametos

aa aa
a Afectado Afectado

a: Gen mutado
 HERENCIA AUTOSÓMICA RECESIVA

 El carácter se manifiesta en los homocigotos para el gen

 Los afectados son hijos de padres portadores clínicamente
sanos, generalmente se observa sólo en una generación
(herencia horizontal)
 Se presenta por igual en ambos sexos
 Es frecuente el antecedente de consanguinidad o
endogamia en los padres de los afectados
 Una pareja de portadores tiene un 25% de riesgo de
transmitir el carácter a su descendencia
 ENFERMEDADES
AUTOSÓMICAS RECESIVAS

Atrofia músculoespinal
1 en 6 000 R. N.
Albinismo oculocutáneo Gen SMN en 5q12.2
1 en 35 000 R. N. Supervivencia de motoneuronas
Gen OCA1 en 11q
Enzima tirosinasa
 DOBLE HETEROCIGOTO

Individuo con dos alelos mutados en loci diferentes

Frecuente en hijos de progenitores con sordera neurosensorial

 HEMICIGOTO

En el humano el varón presenta la mitad de la

dosis para la mayoría de los genes localizados en
el cromosoma X con relación a la mujer.

x x x Y
MUJER VARON
 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
 El carácter generalmente sólo se manifiesta en varones
 La transmisión del carácter es a través de una mujer
portadora clínicamente sana
 No se observa transmisión de varón a varón
 En la descendencia de un varón afectado todas sus hijas
serán portadoras y los hijos varones serán sanos
 En la descendencia de una mujer portadora el 50% de
los hijos varones estará afectado y el 50% de sus hijas
será portadoras
 HERENCIA LIGADA AL X

x x x x x Y x Y
HOMOCIGOTA HETEROCIGOTA HEMICIGOTO
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varón sano
Gametos

Xn Y

Mujer portadora
a XaX n X aY
X
Portadora Afectado
Gametos

n XnXn XnY
X
Sana Sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varón afectado
Gametos
a
X Y

Mujer normal
n XnXa X nY
X
Portadora Sano
Gametos

n XnXa XnY
X
Portadora Sano
HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X

Varón afectado
Gametos
a
X Y

Mujer portadora
a XaXa X aY
X
Afectada Afectado
Gametos

n XnXa XnY
X
Portadora Sano
 HERENCIA RECESIVA LIGADA AL X
 El carácter generalmente sólo se manifiesta en varones
 La transmisión del carácter es a través de una mujer
portadora clínicamente sana
 No se observa transmisión de varón a varón
 En la descendencia de un varón afectado todas sus hijas
serán portadoras y los hijos varones serán sanos
 En la descendencia de una mujer portadora el 50% de
los hijos varones estará afectado y el 50% de sus hijas
será portadoras
 ENFERMEDADES RECESIVAS
LIGADAS AL X

Hemofilia A, gen Xq28 Distrofia muscular de Duchenne

1/5000 a 1/10000 R.N. Varones 1/3500 R.N. Varones
Deficiencia factor VIII de la Gen DMD en Xp21
coagulación
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
Varón enfermo
Gametos
a
X Y

Mujer normal
n X nX a
X nY
X
Enferma Sano
Gametos

n X nX a X nY
X
Enferma Sano
X a = alelo mutado
X n = alelo normal
 HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X

Varón sano
Gametos
n
X Y

Mujer enferma
a X aX n
X aY
X
Enferma Enfermo
Gametos

n X nX n X nY
X
Sana Sano
X a = alelo mutado
X n = alelo normal
 CARACTERISTICAS DE LA
HERENCIA DOMINANTE LIGADA AL X
 Habitualmente la enfermedad es menos
severa en la mujer que en el varón
 Existen antecedentes de múltiples abortos o
fallecimientos del sexo masculino
 Todas las hijas de un varón enfermo estarán
afectadas mientras que todos los hijos
varones siempre serán sanos
 Una mujer enferma transmite el padecimiento
al 50% de su descendencia de ambos sexos
 ENFERMEDADES
DOMINANTES LIGADAS AL X
Raquitismo hipofosfatémico
Gen PHEX en Xp22.1

Síndrome de Rett
Frecuencia 1/10,000-15,000 mujeres
Gen MECP2 en Xq28
Represión transcripcional
 HERENCIA HOLÁNDRICA O LIGADA AL Y

• No existía evidencia concluyente en el humano debido a

que la mayoría de los genes en Y están relacionados con
espermatogéneis y al mutarse condicionarían infertilidad.
• Con las técnicas de fertilización
asistida un varón infértil podría
transmitir una mutación ligada
al Y a sus hijos varones.
HERENCIA HOLÁNDRICA O LIGADA AL Y
 HERENCIA HOLÁNDRICA O LIGADA AL Y

• No existía evidencia concluyente en el humano debido a

que la mayoría de los genes en Y están relacionados con
espermatogéneis y al mutarse condicionarían infertilidad.
• Con las técnicas de fertilización
asistida un varón infértil podría
transmitir una mutación ligada
al Y a sus hijos varones.
 PENETRANCIA
 Expresión de un genotipo mutado, se
calcula por el porcentaje de individuos
que presentan una mutación y la
manifiestan.
 Para que exista expresividad variable
se requiere que haya penetrancia.
 PENETRANCIA
UMBRAL
Penetrancia 100%

GEN GEN
NORMAL MUTADO

Penetrancia 30%

GEN GEN
NORMAL MUTADO

FENOTIPO NORMAL FENOTIPO ANORMAL

 NO PENETRANCIA

Afectados
 PLEIOTROPISMO
GEN MUTADO

PROTEINA ANORMAL

HUESO PIEL DIENTES OJOS OIDOS

 EXPRESIVIDAD VARIABLE

Polidactilia en mano derecha

Polidactilia en mano izquierda
Polidactilia en ambos pies
 HETEROGENEIDAD GENÉTICA
GENOTIPOS DIFERENTES CONDICIONAN
FENOTIPOS SIMILARES.
 ALÉLICA: Diferentes mutaciones en un mismo
gen que producen un fenotipo anormal similar,
ejem. fibrosis quística, distrofia muscular
Duchenne/Becker
 NO ALÉLICA O DE LOCUS: Diferentes mutaciones
en dos o más genes que producen un fenotipo
anormal similar, ejem. hipoacusia neurosensorial,
albinismo
 INFLUENCIADO POR EL SEXO
 El efecto fenotípico de un alelo se observa más

frecuentemente en un sexo que el otro, ejem.

calvicie, gota, hemocromatosis hereditaria.

 El gen mutado puede ser autosómico o ligado al

X.
 LIMITADO AL SEXO
 Afección de una función o estructura presente en

sólo varones o mujeres, ejem. falla ovárica

prematura, síndrome de ovario poliquístico, útero

bicorne.

 El gen mutado puede ser autosómico o ligado al X.