ENFERMEDAD

GENICA
Adriana María Gil Zapata
MSc Ciencias Básicas Biomédicas
 Enfermedad Genética

Génica
Cromosómica Multifactorial
Enfermedad génica

Proteína
 Enfermedades Génicas

❖ Trastornos producidos por la alteración en el

funcionamiento de un solo gen.
❖ Se producen por mutación o cambio en la
secuencia original de nucleótidos del ADN.
❖ Este cambio queda incorporado de forma
permanente en el material genético y se
convierte en heredable.
❖ Generan efectos perjudiciales en el individuo
que las padece.
TRANSTORNOS MONOGENICOS

✓Aproximadamente 2500 trastornos de un solo gen.

✓El número de fenotipos mendelianos reconocidos se ha
duplicado
✓Portadores asintomáticos
✓Portadores de permutación
✓La variación geográfica: por selección, efectos fundadores o
deriva genética aleatoria
 Trastornos monogénicos

• Según su etiología:
Genètica: con dos grandes grupos, las mutaciones cromosómicas
y las monogénicas.
Ambiental: Es la responsable de embriofetopatìas como virus
(rubeòla), anticonvulsivos (àcido valproico), alcohol, radiaciones
etc.
Poligènica o multifactorial: La acción aditiva de varios genes,
sumados a factores ambientales, generalmente desconocidos
determinan alcanzar un umbral a partir del cual aparecen las
malformaciones (estenosis del pìloro, luxaciòn de cadera,
cardiopatìa congènita, anencefalia)
Desconocida: No se conoce el agente etiològico.
 Trastornos monogénicos

• Según su cronología:
Gametopatía: Cuando el daño está presente en los gametos.
Blastopatía: El daño està presente en las dos primeras semanas de
gestaciòn, causan generalmente abortos. (siameses y gemelos idènticos)
Embriopatía: El agente etiològico actua durante la organogènesis (entre la
segunda semana y el tercer mes) la interferencia detiene o aumenta el patròn
de desarrollo, creando malformaciones por exceso o por defecto. (polidactilia
y sindactilia)
Fetopatía: El agente actua en el periodo fetal, en esta etapa son poco
frecuentes las malformaciones.
 Impacto de la enfermedad génica
• En forma global afecta al 1% de los recién nacidos.
• Existen más de 8.465 enfermedades debidas a la mutación de un
solo gen.

• Su frecuencia va desde 1:80 hasta 1:1’000.000 de individuos

afectados en la población.
• Todos somos portadores de unos 5 a 8 defectos recesivos por lo
cual a pesar de no estar afectados podemos tener descendencia
afectada.
• Estas alteraciones reducen la calidad de vida, disminuyen la
expectativa de vida, producen mucho sufrimiento y afectan a la
familia y a los cuidadores.
 OMIM Entry Statistics
Number of Entries in O M I M (Updated September 25th, 2017):
 ➢ Polimosfirmos
cambio de una de las bases
de ADN, de tal manera que
el triplete de nucleótidos se
cambia, pero el aminoácido
resulta tener poco o ningún
impacto en la función de la
proteína.

TIPOS DE MUTACION
“Variación Neutral” / Polimorfismos de ADN (ej: MTHFR)
Ocurren en promedio una vez por cada 50kb de ADN genómico
Favorece la variación en la secuencia de ADN entre dos genomas
haploides humanos con una frecuencia mayor de 1%.
sustituciones/polimorfismos de un solo nucleótido (SNP) (> frec.)
Marcadores para regiones específicas del genoma humano

Polimorfismos funcionales (no SNPS) en región codificante o

regiones reguladoras de un gen o de splicing del pre-RNAm: pueden
tener consecuencias para la estructura / función de la proteína,
expresión génica o empalme del RNAm.
 TIPOS DE MUTACION
El trinucleótido involucrado: CAG o
CGG ,CTG, GCG o GAA
➢Expansión por repetición o mutación
dinamica
Se trata de repeticiones de tripletes o
cuatripletes de nucleótidos, pequeñas
secuencias de DNA de 3 ó 4 pares de bases que
se repiten en serie.
Previene la expresión del gen asociado, mutación
por ganancia de función o altera el procesamiento
de ARNm de otros genes.
❖Fenomeno de anticipación / premutación
La expansión de las premutaciones a mutaciones completas solo ocurre durante la transmisión meiótica femenina.
Todas las madres de niños afectados tienen una mutación completa o una premutación.
HGMD® home page (cf.ac.uk)
MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES

2. Alteracion en la precisión o la eficiencia del empalme

3. Micro-eliminaciones y microinserciones (mayoría < 20 (pb)): 78% resultan en
alteración del marco de lectura: emparejamiento incorrecto.
4. Mutaciones dinámicas por repetición de tripletas:
Progresión de la ADN polimerasa bloqueada por las repeticiones de CTG y CGG
y el enlentecimiento de la polimerasa: deslizamiento que conduce a la expansión
de la repetición.
MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES

5. La variación estructural en el genoma humano

Eliminaciones, duplicaciones, inserciones (denominadas CNV), así como
las inversiones y las translocaciones.

Cuatro mecanismos de mutación principales:

Recombinación homóloga no paralela (NAHR)
Unión final no homóloga (NHEJ)
Replicación y retrotransposición (inserción de novo de elementos
repetitivos a través de la retrotransposición)
MUTACIONES QUE CAUSAN ENFERMEDADES

6. Variación del número de copias en asociación con la enfermedad (CNV)

Las CNV son una forma de diversidad genómica que involucra secuencias de
ADN de ≥1 kb de longitud que están presentes en el genoma humano en un
número variable de copias.
Pueden ocurrir en frecuencias polimórficas
las CNV detectadas resultaban en una "pérdida de función inequívoca"

Las CNV pueden contribuir a la diversidad de los fenotipos humanos, incluidos

los "defectos de un solo gen", los trastornos genómicos y las enfermedades
complejas.
Dominancia y recesividad

Un carácter genético dominante cuando se manifiesta en el

estado heterocigoto .
Los homocigotos deben ser clínicamente y fenotípicamente
indistinguibles de los heterocigotos
El homocigoto se ve más gravemente afectado: los alelos
respectivos pueden considerarse semidominantes
La mayoría de los alelos recesivos son alelos de pérdida de
función.
Los alelos dominantes a menudo se asocian con la ganancia de
función
Las mutaciones de pérdida de función pueden asociarse con condiciones hereditarias dominantes cuando una
reducción del 50% en el nivel del producto proteico es suficiente para impedir la función.
”Heterogeneidad alélica"
Las mutaciones en el mismo gen pueden ser responsables
de más de un trastorno fenotipo clínico diferente:
Síndrome de Ehlers–Danlos

“Heterogeneidad de locus”
Un trastorno puede ser causado por mutaciones en más
de un gen. ej esclerosis tuberosa
 Arbol
genealógico
o pedigree

Documentación precisa y universal de la historia familiar

Parte esencial de la evaluación genética
Formato visual de fácil interpretación.
Los pedigríes proporcionan la base para los cálculos de
la estimación del riesgo de recurrencia en familias y el
análisis de vínculos.
MECANISMOS DE HERENCIA Y CALCULOS DE RIESGO:

1. HERENCIA AUTOSOMICO DOMINANTE

• Causado por genes localizados en los
autosomas
• Alelos mutantes son dominantes y se
manifiestan en heterocigosis
• Afecta tanto a hombres como mujeres y en
la misma proporción
• Hombres y mujeres pueden transmitirla
• Hay al menos un caso de transmisión de
hombre a hombre
• El fenotipo aparece en casi todas las
generaciones de una misma familia y en
uno de los progenitores del individuo
afectado
MECANISMOS DE HERENCIA Y CALCULOS DE RIESGO:
1. HERENCIA AUTOSOMICO DOMINANTE

• Cada hijo de un progenitor afectado tiene

una probabilidad del 50 % de heredar el
rasgo, independiente del sexo.

FACTORES QUE AFECTAN EL CALCULO DEL RIESGO

➢ Penetrancia reducida
➢ Expresividad variable
➢ Anticipación
➢ Penetrancia dependiente de la edad
➢ Mutación de novo.
2. HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA
2. HERENCIA AUTOSOMICA RECESIVA

• Probabilidad de 25% cada hijo afectado

• Probabilidad de 50% cada hijo portador
• Probabilidad de 25% cada hijo NO afectado

• Probabilidad que un hermano sano de un individuo

afectado sea portador es del 2/3

✓ Riesgos para la familia extendida son pequeños

✓ Afectados por la consanguinidad y endogamia
✓ Heterogeneidad
 CONSANGUINIDAD Y ENDOGAMIA

✓ Aumenta la Posibilidad de que los progenitores

sean portadores de un alelo mutante localizado
en el mismo locus que pudo ser heredado de un
ancestro común.

✓ Padres están genéticamente relacionados.

✓ Aumenta el riesgo para T. A-R, abortos, muerte

neonatal y malformaciones congénitas en
primos hermanos ( 3-5%).

✓ Se determina mediante el coeficiente de

endogamia: Probabilidad de que un homocigoto
haya recibido los dos alelos de un locus a través
de un mismo antepasado
❖ENDOGAMIA :

✓ Individuos de una población pequeña que no están genéticamente relacionados pero tienden a
elegir a sus parejas en la misma población por razones culturales, geográficas y religiosas.
✓ Los padres podrían no estar genéticamente relacionados y aún así tener un ancestro común
✓ Orígenes geográficos de los antecesores en el asesoramiento genético
✓ Aumenta el riesgo de emparejamiento entre portadores heterocigotos de T. A-R y aumenta el
riesgo de T. A-R en su descendencia

✓ Las pruebas de portadores son apropiadas para T A-D con una alta frecuencia genética o en
matrimonios consanguíneos.
3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X

• La condición se manifiesta en el varón (hemi-

homocigoto) casi exclusivamente
• Mujeres generalmente no se ven afectadas
(excepciones)
• No hay trasmisión hombre – hombre

• Caso asilado de hombre afectado en a familia : novo

❖ En portadoras de mutación recesiva ligada a X el

50% celulas expresan el alelo mutado
50% estan silenciadas
Determina que exprese o no la enfermedad
3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X RECESIVA

• Mujer portadora tiene el riesgo de transmitir la mutación al 50%

de sus hijos (afectados) y 50% de sus hijas (portadoras)

• Un hombre afectado solo podrá trasmitir la mutación al 100% de

sus hijas ( portadoras) y todos sus hijos serán sanos.

• Riesgo para hermanas 50% de ser portadoras

3. HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA X DOMINANTE

❖ Mecanismo de herencia caracterizado por el

compromiso de los genes heterocigotos localizados en
el cromosoma X y que se expresan de manera
constante, comportándose como alelos dominantes

✓ Hijas de los hombres afectados siempre

heredan el trastorno
✓ Mientras los hijos de hombres afectados nunca
heredan el trastorno

✓ Mujeres afectadas pueden transmitir el

trastorno a hijos de ambos sexos

✓ Hay prevalencia de mujeres afectadas

• Mujeres afectadas pueden heredar el trastono al 50% de
sus hijas y al 50 % de sus hijos
• Hombres afectados pueden heredar el el trastorno al
100% de sus hijas

• Los hijos heredaN la condición a sus hijos varones

• Existen alelos letales dominantes ligados a X que hacen

que los hombres afectados no puedan nacer. ej:
Sindrome de Rett ( por mutación clasica en MECP2)
MECANISMOS DE IMPRONTA GENOMICA
• La impresión genómica es un fenómeno donde la expresión de los genes depende del origen parental
• Mecanismo epigenético de regulación transcripcional
• Los genes muestran expresión monoalélica (dominante)
• Mecanismos subyacente de herencia no mendelianos
• Muchos novo o familiares
• Ejemplos : Sindrome de paraganglioma familiar • Progenitor afectado tiene una probabilidad del
50% de trasmitirlo a cada hijo
(SDHD – materno inactivo)
• Riesgo de s. Angellman solamente por mutacion
• Disomía uniparental (UPD) puntual UB3A heredado de la madre
• Mutación puntual y/o imprinting región 15q 11-13
• se pierde expresión alelos paternos/maternos • Si una madre con mutacion en el alelo UB3A
• Afecta la expresión de diferentes genes en la paterno ( asintomatica) se reinicia de tal manera
región que ahora la mutacion esta en el alelo activo,
• Ambos alelos son heredados de un solo progenitor puede ser trasmitida a su descendencia
• Sindrome de Angellman y Prader Willi (afectada).
• La impresión se reinicia durante la gametogénesis
 HERENCIA MITOCONDRIAL
❖ Mutaciones en genes mitocondriales ( mayoría esporádicas)
✓ Solo se trasmite a través de la madre
✓ Puede afectar a ambos sexos por igual
✓ El árbol genealógico rara vez es concluyente de trasmisión materna
✓ Gran variabilidad clínica
✓ Heteroplasmía es habitual
✓ El porcentaje de mitocondrias mutantes y por tanto de gravedad
puede ser muy variable
✓ Proporción de ADN mitocondrial mutante en leucocitos no es un
indicador confiable de que individuo desarrollara los síntomas
✓ Dificulta el consejo para asintomáticos que se sabe que portan la
mutación
✓ Los riesgos de recurrencia son difíciles de determinar.
✓ En general las deleciones heteroplasmicas mitocondriales no se
trasmiten por mecanismos hereditarios
 Origen de la enfermedad génica
Mutaciones Puntuales:
2. Mutaciones inestables o dinámicas:
Son trasmitidas de forma inalterada. Son secuencias de tripletas
repetidas que pueden cambiar su tamaño de una generación a
otra, generando individuos afectados cuando ocurre un
incremento en el número de copias de la tripleta, comparadas con
la población en general.
Este evento se denomina amplificación o expansión de tripletas.
Se presenta el fenómeno de Anticipación (en generaciones
sucesivas, la enfermedad aparece a edades cada vez más
tempranas).
Los tripletes anormales pueden estar localizadas en secuencias
codificadoras, como no codificadoras.
 Origen de la enfermedad génica
Mutaciones Puntuales:
2. Mutaciones inestables o dinámicas:
Las expansiones que no alcanzan un tamaño crítico se denominan
premutaciones, son clínicamente silentes pero muestran gran tendencia a
expandirse a mutaciones completas que causan enfermedad en los
descendientes.
Los genes normalmente tienen regiones formadas por repeticiones de
tripletes y la mutación actúa aumentando el número de repeticiones. Se
denominan mutaciones dinámicas porque la región cromosómica afectada se
hace inestable y tiende a aumentar las repeticiones durante la división
celular.
Enfermedades producidas por
expansión de tripletas
 Efectos funcionales de las mutaciones
De acuerdo con los efectos fenotípicos de las mutaciones,
se pueden observar como:
1. Pérdida de la función:
En este fenotipo se reduce o está ausente la función del
gen. Se observa en la mayoría de los trastornos
autosómicos recesivos. La proteína producto del gen no se
sintetiza o se sintetiza pero su actividad es reducida o es
inestable. La mutación con pérdida completa de la función
se denomina alelo nulo o mutación knockout.
2. Mutaciones dominantes negativas:
Mutaciones en las que el gen mutado, en estado
heterocigoto produce una pérdida de la actividad del
producto del alelo mutado lo que interfiere con la función
del producto del alelo normal. Son comunes en proteìnas
diméricas o multiméricas. (Colágeno)
 Efectos funcionales de las mutaciones
3. Haploinsuficiencia:
Son mutaciones en las que el estado heterocigoto,
produce la mitad de los niveles normales del
producto génico y esto genera efectos fenotípicos.
En estos desordenes los individuos homocigotos
están más severamente afectados que los
heterocigotos y se presenta en genes que
codifican para receptores o para enzimas.
(Hipercolesteronemia familiar).
2. Ganancia de función:
Estas mutaciones involucran el desarrollo de
nuevas funciones del gen. Sin embargo rara vez
llevan a un incremento en los niveles de expresión
del gen que lleve a incrementar su actividad. Estas
mutaciones alteran la sincronización o la expresión
del gen en un tejido específico. (Genes quiméricos
con combinación de secuencias de dos genes
diferentes).
 Exploración en Genética Clínica

La historia clínica y el examen físico tienen por

objeto obtener un enfoque diagnóstico, pronóstico,
etiológico y profiláctico.

El que explora debe reunir ciertas cualidades

comunes a toda la práctica médica: paciencia,
curiosidad, tiempo y conocimientos.
 Exploración en Genética Clínica

El número de patologías distintas que pueden

presentarse en genética puede corresponder a
diferentes especialidades: Pediatría,
neurología, gastroenterología, dermatología

En general los pacientes acuden a la consulta de genética

por remisión de otras especialidades y con una sospecha
clínica.
La exploración física estará dirigida a recoger
manifestaciones de la enfermedad motivo de consulta o a
detectar desviaciones de la normalidad que orienten un
diagnóstico.
 Exploración en Genética Clínica

Arbol genealógico e interrogatorio familiar:

El interrogatorio para recoger antecedentes familiares y personales

es fundamental; interesa conocer datos de varias generaciones,
(mínimo tres) que permitan detectar manifestaciones clínicas
similares a las del propósitos: edad de los padres, posible
consanguinidad, presencia de abortos, información de las
gestaciones para detectar enfermedades maternas o exposición a
agentes teratogenos.

Ante la sospecha de antecedentes positivos se debe solicitar

resúmenes de historias clínicas de los familiares y fotografías de
ser posible y tener presente que las enfermedades genéticas
pueden presentarse con expresividad variable que de ser muy baja
puede confundirse con la normalidad.
 Patrones de herencia

Estudios de familias:
❖Si se desea estudiar la genética de un desorden en
humanos se debe observar la forma en que se trasmite de
una generación a otra y el estudio de la frecuencia de este
desorden en familiares.
❖La razón para estudiar los patrones de herencia de estos
desordenes entre familias es establecer la frecuencia con
que podrían pasar el gen a sus hijos y poder realizar la
consejería genética.
 Patrones de herencia

Elaboración de Pedigrees:
❖El árbol familiar es una forma sencilla de recordar la
información pertinente acerca de la familia.
❖Se inicia con la persona afectada que acude a consulta, este
es el caso índice, probando o propósitos, su posición en el
árbol familiar se indica con una flecha.
❖La información sobre la salud de los otros miembros de la
familia es obtenida a través del interrogatorio que se realice.
Simbología para
pedigrees

Bennett R., Steinhaus K., Uhrich S.,

Recomendations for standardized
Human Pedigree Nomenclature,
Am. J. Hum. Genet. 56:745 – 752,
1995.
Pedigree
 Exploración en genética clínica

Premisas para el diagnóstico en genética clínica:

1. Necesaria la formación básica en genética humana.
2. Realizar una historia clínica completa y
detallada, que incluya el pedigrí con el máximo de
información.
3. Explorar de forma sistemática al paciente y
a sus familiares de ser necesario.
4. Conocer los exámenes complementarios para
el diagnóstico y sus indicaciones.
5. Ser conscientesde las propias
limitaciones, saber hasta donde se sabe.
 Exploración en genética clínica

Las dificultades para el diagnóstico de una

patología genética están relacionados con:

1.Las características de los genes responsables de la enfermedad

(penetrancia, expresividad, pleiotropismo, mecanismo de herencia.)

1.Los medios diagnósticos de que se dispone.

1.Del paciente y sus familiares.

1.Del médico (es el primer contacto con el síndrome, exceso de

trabajo, pocos conocimientos, no valorar los signos menores,
ignorar el motivo de consulta, no conocer los exámenes
complementarios a realizar, interpretar erróneamente los resultados)
 Heterocromía ocular
(Sindrome de Wardenburg / Neurofibromatosis)
Mechón blanco/ Ojos claros
Sindrome de Wardenburg
Ejemplos en caracteres humanos
 Patrones de herencia

Herencia mendeliana:
❖Más de 8.465 desordenes humanos muestran
herencia de un solo gen o monogénica o mendeliana.

❖Los desordenes generados por alteraciones en los

autosomas se denominan de herencia autosómica.

❖Los desordenes generados por alteraciones en los

cromosomas sexuales se denominan de herencia
ligada al sexo.
Pedigree
Herencia Autosómica Dominante
 Características de la Dominancia

1. Es el resultado de las interacciones entre genes de un mismo locus,

es una interacción alélica.
2. La dominancia no modifica la manera en que se alteran los genes,
solo influye en la manera en que ellos se expresan como un fenotipo,
por tanto la interacción alélica es una interacción entre los productos
de los genes.
3. La clasificación de la dominancia depende del nivel en que se
examina el fenotipo.
 Herencia Autosómica Dominante
Pleiotropía:

❖Fenómeno por el que un solo gen es responsable de efectos

fenotípicos o caracteres distintos no relacionados. Un rasgo
controlado por un gen que a su vez determina otros rasgos
hace que esos otros rasgos también se afecten cuando el
gen esté afectado.
❖Un rasgo autosómico dominante puede afectar solo un
órgano o parte del cuerpo, sin embargo muchos desordenes
autosómicos dominantes en humanos pueden ser
pleiotrópicos y manifestarse en diferentes sistemas del
organismo y en una variedad de formas.
 Herencia Autosómica Dominante

Penetrancia reducida:

❖El genotipo no siempre produce el fenotipo esperado.

❖En individuos genéticamente idénticos para un gen, puede
que ese locus particular tenga diferentes fenotipos debido
a diferencias en las condiciones ambientales o en la
constitución genética general.
❖En algunos individuos heterocigotos para ciertos
desordenes autosómicos, la presencia de la mutación
puede no afectarlos clínicamente.
❖Un individuo que es heterocigoto para una mutación
dominante pero no presenta manifestaciones del desorden
se considera que no posee penetrancia.
 Herencia Autosómica Dominante

Penetrancia reducida:

❖Ejemplo: La polidactilia humana:

Es causada por un alelo dominante.

La persona tiene el alelo para la polidactilia evidenciado en
que sus hijos heredan la polidactilia, pero el progenitor
tiene los dedos de las manos y pies normales. En este
caso el gen no tiene penetrancia completa.
Penetrancia: Porcentaje de individuos que tienen un
genotipo particular que expresa el fenotipo esperado.
 Herencia Autosómica Dominante

Expresividad variable:
❖Ejemplo: Individuos con polidactilia pueden tener dedos extra
completamente funcionales y otros solo colgajos de piel extra.
❖Expresividad: grado con el que se expresa fenotípicamente un
genotipo.
❖Es la fuerza con que se expresa un gen a igualdad de
genotipos, dando diferentes fenotipos.
❖Las manifestaciones clínicas en los desordenes autosómicos
dominantes pueden mostrar variación de persona a persona.
 Penetrancia incompleta y la
expresividad variable

La penetrancia incompleta y la expresividad variable se

deben a los efectos de otros genes y a factores
ambientales que pueden modificar o suprimir por completo
el efecto de un gen particular.
Por tanto la sola presencia de un gen no garantiza su
expresión.
 Herencia Autosómica Dominante
Nuevas mutaciones:
❖Algunos desordenes autosómicos dominantes pueden aparecer
en un individuo de una generación sin que existiese ningún
individuo afectado en las generaciones previas.
❖La aparición de esta nueva condición es el resultado de un error
ocurrido durante la transmisión del gen y se denomina mutación
de novo.
❖El desorden también puede aparecer cuando uno de los padres es
heterocigoto para el alelo mutante pero está someramente
afectado, es decir tiene una penetrancia baja.
❖En algunos casos las nuevas mutaciones dominantes se han
asociado con un incremento en la edad del padre, posiblemente
por el alto número de divisiones mitóticas de las espermatogonias.
Alelos Letales
Alelos letales

Acondroplasia
Pedigree
 Herencia Autosómica Recesiva

Consanguinidad:
❖En la historia familiar de algunos defectos
autosómicos recesivos raros se ha detectado que
los progenitores son familiares.

Riesgo Genético:
❖La probabilidad de transmitir una patología cuyo
mecanismo de herencia es autosómico recesivo y
siendo los dos progenitores heterocigotos
(portadores) es del 25%.
 Herencia Autosómica Recesiva

Heterocigoto compuesto:
❖ La heterogeneidad puede ocurrir a nivel
genotípico o alélico. En la mayoría de los
desordenes génicos hay un gran número de
mutaciones diferentes que pueden producir la
patología y que se han detectado.

❖ Se han identificado individuos que presentan dos

mutaciones en un mismo gen y se denominan
heterocigotos compuestos.
 Herencia Autosómica Recesiva
Heterogeneidad genética:

❖Muchos desordenes pueden ser heredados por varias

vías, debido a un número diferente de genes.

❖Un desorden heredado de la misma manera, puede ser

debido a mutaciones en más de un gen.

❖Los desordenes que tienen el mismo fenotipo pero son

debidos a a diferentes loci genéticos se denominan
genocopias, mientras que el mismo fenotipo debido a
causas ambientales se denomina fenocopias.
Fibrosis Quística
Mecanismos de herencia
Codominancia:
 Mecanismos de herencia
Alelismo Multiple
 Mecanismos de herencia

4. Herencia Ligada al sexo:

❖El patrón de herencia muestra que los genes mutados se encuentran

ubicados en los cromosomas sexuales.

❖Los genes ubicados en el cromosoma X se conocen como ligados a

X.

❖Los genes ubicados en el cromosoma Y se conocen como ligados a Y

o de herencia holándrica.
 Herencia recesiva ligada a X
Expresión variable en mujeres heterocigotas:
❖ En algunas patologías de herencia ligada a X, las
mujeres portadoras pueden presentar algunas
manifestaciones fenotípicas.
❖Estas manifestaciones se observan como fenotipo mosaico
esto puede ser explicado por la inactivación al azar del
cromosoma X.
Mujeres afectadas por desordenes recesivos ligados a X:
❖Es muy raro encontrar mujeres que sean homocigotas para
estos desordenes, dada la dificultad para que esta condición
se genere.
 Mutaciones puntuales estables
Pruebas diagnósticas de laboratorio: Análisis por RFLP’s

Mutación C>T Tamaño (pb)

TT 185
CC 161 + 24
CT 185 + 161 + 24

+
 Mutaciones puntuales estables
Pruebas diagnósticas de laboratorio: Minisecuenciación

(Extensión de una sola Base)

El primer 3’ finaliza
justo una base antes
del SNP
A

ADN polimerasa
ddCTP ddATP ddGTP ddTTP

A
T

DETECCION
 Minisecuenciación: Detección y Tipificación
SNP C-1562T
rs707656 SNP591694 rs2787094 rs543749

CAR281
A T G C

CAR286
SNP Size(bp) SNP

rs707656 20 C/G
SNP C-1562T 24 T/C
SNP C-509T

CAR287
SNP C-509T 24 G/A
SNP522363 28 C/G
SNP591694 28 A/T
SNP522363

CAR292
rs528557 32 G/C
rs2280090 35 G/A
rs2787094 39 C/G

CAR294
rs528557
rs2280091 42 A/G
rs543749 45 G/T

CAR316
rs2280090 rs2280091
 Mutaciones puntuales dinámicas
Pruebas diagnósticas de laboratorio

Amplificación en cadena de la polimerasa (PCR)

Expansión de tripletas
Pruebas de diagnóstico de laboratorio

Secuenciación de la región mutada del Gen

 CONCEPTOS
- Asesoría Genética.

PUEDE TENER MÁS NO TENGA MÁS HIJOS

HIJOS SIN PROBLEMA SEGURO SE REPITE

RIESGOS
Asesoría Genética
ASESORÍA
GENÉTICA

ADULTOS:
- Consulta de
Pareja. PEDIATRÍA:
- Riesgo de - Riesgo de
recurrencia. Recurrencia.
- Cáncer.
- Neurodege-
nerativas.
ASESORÍA GENÉTICA
 DIAGNOSTICO

- HISTORIA CLINICA.
- ARBOL GENEALOGICO.
- ESTUDIOS.
 PRECONCEPCIONAL
- Antecedentes Familiares.
- Edad materna y paterna avanzada.
- Antecedentes Consanguinidad.
- Aborto Recurrente.
- Estudio Citogenético.
- Estudios Estado Portador.
- Acido Fólico.
Tze Kin Lau, et al. Genetic screening and diagnosis. Current Opinion in Obstetrics and
Gynecology 2005, 17:163–169
 PRECONCEPCIONAL
- Riesgos.
- Edad Materna avanzada.
- Edad Paterna avanzada.

Helga V. Toriello, et al. Statement on guidance for genetic counseling in advanced paternal age.
Genetics in Medicine. June 2008 Vol. 10 No. 6
 Estudio de Portador

Fuente: Instituto de Referencia Andino Bogotá-Colombia

 Estudio de Portador

MICHAEL T. MENNUTI. Genetic Screening in Reproductive Health Care. CLINICAL OBSTETRICS AND
GYNECOLOGY, 2008, Volume 51, Number 1, 3–23
 NIVELES DE INFORMACIÓN

CROMOSOMAS REGIONES GENES

-FISH
-HIBRIDACION -PCR
-CARIOTIPO GENOMICA -SECUENCIACIÓN
-FISH COMPARATIVA -TEST DELECIÓN/
- QF-PCR -MLPA DUPLICACIÓN
-EXOMA
Síndrome de
Marfan
 Descripción
• Autosómica Dominante.
• Cromosoma 15.
• FBN1.
• Igual hombres que mujeres.
Pectus excavatum Pectus carinatum
Gen Pleiotrópico: Síndrome de Marfán
 Hipermobilidad
Signo de Steinberg
articular

Aracnodactilia

Paladar alto

Signo de Walker
 Pie plano
Cifosis Escoliosis
 Manejo
• Preventivo.
• Cardiovascular.
• Interdisciplinario.
• Ejercicios simétricos.
Fibrosis Quística
Fibrosis Quística
Fibrosis Quística
 Análisis

• Patogenia:
– Hiperviscosidad, edema
– Broncoespasmo
– Obstrucción Vía aérea pequeña
• Infección:
– Haemophilus influenzae
– Staphylococcus aureus
– Pseudomona aeruginosa
• Daño tisular
Análisis
 Análisis

• Diagnóstico:
– Características Clínicas y,
– 2 mutaciones del gen o,
– 2 pruebas de sudor positivas o,
– Diferencia de potencial nasal transepitelial anormal.
 Análisis

• Diagnóstico:
– Test del sudor, existen dos métodos:
– Iontoforesis de pilocarpina cuantitativa (método
standard)
• Valores positivos: Na+ y Cl: ≥ 60 mEq/l
• Valores límites: Na+ y Cl: entre 40 y 60 mEq/l.
– Macroduct® y análisis por método deconductividad
• Valores positivos: Na+ y Cl: ≥ 80 mmol/l
• Valores límites: Na+ y Cl: entre 50 y 80 mmol/l.
 Análisis

• Diagnóstico:
– Diagnóstico de FQ: 2 resultados alterados
– Valores limites: repetir el test del sudor y si
persiste elevado, está indicado el estudio
genético
– Valores falsos negativos: por falla técnica,
primer mes de vida, edema e hipoproteinemia
– Falsos positivos: SIDA, insuficiencia
adrenal,
displasia ectodérmica, hipotiroidismo.
Análisis
 Tratamiento

• Terapia enzimática.
• Vacunas.
• Manejo de secreciones.
• Terapia genética.
Distrofia
Muscular de
Duchenne
 Distrofias Musculares

• Enfermedades genéticamente determinadas

• Caracterizadas por debilidad muscular
progresiva secundario a degeneración
muscular en grado variable
 Distrofinopatias

• Mutaciones en DMD (Distrofina) Xp21.2

 Distrofinopatias

• Distrofia Muscular de Duchenne

• Distrofia Muscular de Becker
• Cardiomiopatia dilatada relacionada con DMD
 Diagnostico Clínico

• Distrofia Muscular de Duchenne

– Debilidad muscular simétrica progresiva
– Proximal > distal
– Pseudohipertrofia de gemelos
– Síntomas < 5 años
– Dependencia a silla de ruedas antes de los 13 años
 Diagnostico Clínico

• Distrofia Muscular de Becker

– Debilidad muscular progresiva
– Proximal>distal
– Calambres inducidos por actividad
– Contracturas en flexión de tobillos (tardio)
– Dependencia silla de ruedas >16 años
– Preserva fuerza muscular de flexores de cuello
 Diagnostico Clínico

• Cardiomiopatía dilatada realciona con DMD

– Falla cardiaca: 20-40 años en hombres
– Presentación en mujeres mas tardía
– Síntomas musculares leves
 Historia Natural de Duchenne

• Retardo motor en la infancia

• Caminan a los 18 meses aprox.
• Síntomas identificables por padres:
– Retardo motor generalizado: 42%
– Alteraciones de marcha: 30%
– Demora en el inicio de la marcha 20%
– Dificultades en aprendizaje: 5%
– Problemas de lenguaje: 3%
 Historia Natural de Duchenne

• Edad media de diagnóstico: 4 años

• Dificultad para subir escaleras, Gowers (+)
• Cardiomiopatía
– 1/3 afectados a los 14 años
– ½ 18 años
– Todos: Luego de los 18 años
* IQ verbal disminuido y problemas en memoria de
trabajo
 Historia Natural de Duchenne

• Principales causa de muerte

– Complicaciones respiratorias
– Cardiomiopatia
 Historia Natural de BMD

• Debilidad muscular tardía

– Causa de muerte mas frecuente: cardiovascular
– Media de edad (mortalidad): 40 años
– Mialgias, debilidad muscular proximal, calambres.
– No compromiso cognitivo
• 90% compromiso cardiovascular: DMD/BMD
– Causa de muerte en el 30% de DMD y en el 50%
de BMD
– ICC
Mujeres
 Diagnostico

• Clínico
• Laboratorio
• Molecular
• Biopsia muscular: inmunohistoquímica- Western Blot
 Diagnostico Molecular

• PCR múltiple
– Útil
– Rápido
– Detección de múltiples deleciones DMD
– Diagnóstico Prenatal DMD
Diagnostico Molecular
• Clínica

• CPK (elevada)

• Estudio molecular
 Guía de Manejo

• Ligada a X recesiva
• Exposición al sol y dieta
•
balanceada con
Terapia física (mobilidad y prevención de contracturas)
Vit D y
• Cardiomiopatia dilatada: IECA, Beta Calcio
bloqueadores,
transplante • Control de Peso
• Prednisona: 0.75 mg/Kg/día (DMD)
• Val Ortopedia (Escoliosis)
• Vacuna Neumococo e Influenza anualmente
• Evitar inyecciones con
toxina botulinica