Trastornos del movimiento

hipercinetico

corea
 COREA
• Consiste en una serie de movimientos
irregulares, aleatorios, breves y confluyentes
que a menudo cambian de una parte a otra del
cuerpo en una secuencia impredecible y sin
propósito
• La gravedad varia desde la apariencia de estar
ligeramente nervioso o inquieto hasta
movimientos llamativos continuos que afectan
todo el cuerpo
FISIOPATOLOGIA EN LA COREA DE
HUNTINGTON

George Huntington (1850-1916)

 DEFINICION
La enfermedad de Huntington es una
enfermedad de etiología genética con
herencia autosómica dominante, de
penetrancia completa en la que la
repetición anormal de la tripleta CAG
produce de una proteína anormal
(huntingtina).

Se caracteriza por
manifestaciones clínicas como
corea, ataxia y demencia.
 Epidemiología

Prevalencia de 1:10000 en caucásicos

Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50%

probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarán signos en
la 3era o 4ta década de la vida.
 Etiologia
El gen responsable de la EH se localiza en la región terminal del
brazo corto del cromosoma 4.
El defecto molecular consiste en un incremento en el número
de repeticiones del triplete CAG en el primer exón del gen
IT15.Los individuos con 40 o más repeticiones tarde o temprano
desarrollarán la enfermedad.
El gen IT15 codifica para una proteína denominada huntingtina.
El defecto genético da lugar producción de una proteína
anormalmente alargada en residuos de poliglutaminas
(huntingtina mutada),
El defecto genético da lugar a la degeneración neuronal que
sería la responsable de la enfermedad.
 Etiologia
Entre el 1% y el 7% de los pacientes con
diagnóstico clínico de EH no tienen una
mutación del gen IT15. A estos sujetos con un
diagnóstico clínico de EH pero IT15 negativos se
les ha dado en denominar HDL (del inglés,
Huntington disease-like
Cromosoma afectado en Huntington

Brazo corto del cromosoma 4

 Genética
Enfermedad heredada autosómica dominante

50% prob. de heredar de padres a hijos

Genética

25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

 Genetica
En el 10% de los casos, el inicio es juvenil o
en la niñez (variante de Westphal), cuadro
clínico caracterizado por parkinsonismo, con
rigidez y bradicinesia, deterioro cognitivo y a
veces crisis comiciales. En estos casos, la
transmisión acostumbra a ser por vía paterna.
 ENFERMEDAD DE HUNTINGTON

• Se caracteriza neuropatologicamente por una

perdida de neuronal acompañada de
inclusiones intranucleares y gliosis,
especialmente en el nucleo caudado, el
putamen(estriado) y la corteza cerebral.
 Causa
PÉRDIDA DE NEURONAS GABA.

En el Cuerpo Estriado las neuronas más afectadas

son las GABAÉRGICAS inhibidoras y se cree que
esta pérdida de inhibición produce los movimientos
descontrolados.

En cierta forma es como un modelo opuesto al

Parkinson.
 CAUSA

Es causada por una mutación resultante en la repetición CAG

(poliglutamina) en la proteína huntingtina, almacenada en el
brazo corto del cromosoma 4.
Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente tóxicos
para las células neuronales cuando entran al núcleo.
 FISIOPATOLOGIA

Huntingtina (Htt)
Es una proteína de 3100 aa que se expresa en células
neuronales y no neuronales.
En la mutacion las repeticiones CAG codifican una
cadena larga de residuos de glutamina a partir de la
metionina inicial.
Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman
agregados e inclusiones intracelulares.
Por lo menos 20 proteinas interactúan con la región
N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes
actividades celulares.
FISIOPATOLOGIA

Cola larga poliQ en la proteína Htt

- Agregación de proteína mutada Htt
- Formación de inclusiones intracelulares
- Interacciones patológicas proteína-proteína
- Excitotoxicidad
- Apoptosis
 FISIOPATOLOGIA

La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial

para el desarrollo.
En la Corea de Huntington se produce una mutacion.
La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la
proteína sin eliminar su función normal.
La prot. mutada dispara excitotoxicidad, producción de
radicales oxidativos, activación de caspasas y muerte
neuronal.
Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.
 FISIOPATOLOGIA

Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración

incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la
adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la
capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que
son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e
inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el
sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior
manifestación de la enfermedad.
Tipo de mutación en Huntington (1993)
Expansión de repeticiones de tripletes de nucleótidos
CAG para glutamina
Repeticion C A G
Agregaciones intracelulares de Huntingtina
Htt normal Htt mutada
FISIOPATOLOGIA

La expansión poliQ en Htt da ganancia tóxica

de función con pérdida selectiva de neuronas
en estriado y cortex.
Htt aunque se expresa ubicuamente en los
enfermos hay daño selectivo en el cuerpo
estriado .
Htt y Apoptosis
Fragmentos de Htt se
acumulan y agregan
formando inclusiones
intranucleares
Los fragmentos en el núcleo
aumentan transcripcion de
caspasa 1 que activa
caspasa 3 y clivan Htt
depletandola.
Con el progreso de la enf
se desencadena apoptosis
mitocondrial
 Cascada de eventos en Huntington

apoptosis

Muerte neuronal
No sólo es una enfermedad motora, el
paciente pierde capacidad para
comunicarse Y hay síntomas psiquiátricos,
depresión, cambios de personalidad,
disminución de capacidad intelectual y
suicidio.
Por lo general mueren en 10-15 años.
* Clínica

Inicio a mediana edad 30-55

años.
5-10% antes de los 20 años
( enfermedad juvenil)

Primeros signos motores son

sutiles hasta progresar a
movimientos descontrolados
de todos el cuerpo: COREA
COREA
Lat.: danza, que viene del Gr.
Choreia: coros.
Se producen movimientos
espasmódicos de miembros y
músculos faciales como de
danza.
Incoordinación motora.
Estos movimientos mas los
trastornos psquiatricos
despertaron en una época temor
y superstición.
MANIFESTACIONES
La corea se manifiesta como una pérdida
involuntaria y súbita del control, con
movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e
irregulares, asociados con hipotonía muscular.
Las anormalidades motoras que no son de corea,
posiblemente, sean consecuencia
de un error en el control de retroalimentación.
La edad típica de comienzo es entre 30-40 años, pero
puede ocurrir entre 2 y 69 años
El inicio se ha relacionado con el número de repeticiones
en la mayoría de casos. Sin embargo hay pacientes con
el mismo número de repeticiones con inicio a edades
diferentes
Esto indica que debe haber muchos otros genes
modificadores que pueden influir la edad de comienzo.
 Enfermos de
Huntington

Alteraciones motoras
postura, marcha y
movimientos anormales.
Pérdida de peso por fallas
en deglución.
MOVIMIENTOS EN LA COREA
 ANATOMIA PATOLÓGICA

Las alteraciones patofisiológicas incluyen la

degeneración de la cabeza del núcleo caudado y
otras áreas del cuerpo estriado, así como atrofia
cortical frontal altamente pronunciada sin
compromiso temporal, pérdida selectiva de las
neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas
profundas de la corteza, principalmente frontales.
Patologia
 Patologia

Pérdida de neuronas
estriado y corteza
Atrofia bilateral del
caudado
Crecimiento de los
ventrículos
Reducción del peso del
cerebro
 Estriado en
Huntington

PET scan

Hipometabolismo
(fluorodeoxiglucosa)
 pronostico
La EH sigue un curso clínico invariablemente
progresivo que es más rápido en las formas de
inicio juvenil. La duración media de la EH es
de 19 años, con límites entre 10 y 25 años. El
número de repeticiones del triplete CAG se ha
correlacionado con la gravedad de la enfermedad,
de forma que cuanto mayor es el número de
repeticiones antes se inicia la enfermedad y mayor
es la gravedad de la misma
 Diagnósticos diferenciales
Las coreas adquiridas que deben considerarse
en el diagnóstico diferencial de la corea de la EH
incluyen corea de Sydenham, enfermedad de
Wilson y neuroacantocitosis (ambas de transmisión
autosómica recesiva), hipertiroidismo, discinesias
coreicas inducidas por fármacos (discinesia tardía),
enfermedad de Gilles de la Tourette y síndromes
coreicos secundarios a lesiones estructurales (p.
ej., infartos cerebrales o encefalitis).