Resumen

La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiología genética con herencia autosómica dominante en la que la
repetición anormal de la tripleta CAG produce de una proteína anormal (huntingtina). Se caracteriza por manifestaciones
clínicas como corea, ataxia y demencia.
Presenta morbilidad asociada con múltiples alteraciones psiquiátricas, la más frecuente de las cuales es la depresión, que se
presenta en la mitad de los pacientes, aproximadamente. Se presentan, también, psicosis, irritabilidad, apatía, síntomas
obsesivos y delirium.
No existe cura para la enfermedad y las intervenciones se dirigen al tratamiento sintomático de las alteraciones del
movimiento y de la sintomatología psiquiátrica.

La enfermedad de Huntington es una enfermedad autosómica dominante con penetrancia completa, que se caracteriza por
la tríada de sintomatología motora, cognitiva y psiquiátrica
Se sabe que es causada por una mutación resultante en la repetición CAG (poliglutamina) en la proteína del Huntington,
huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4[1, 6, 8]. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente
tóxicos para las células neuronales cuando entran al núcleo. Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneración
incluyen la unión de la proteína anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cíclica, que hace que falte la
capacidad para iniciar la transcripción de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben
la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestación de la
enfermedad[6, 7].
Por la extensión de las poliglutaminas, se expresa la huntingtina que se caracteriza por poseer glutaminas extra en el
extremo terminal de la proteína, lo cual la hace antiapoptótica[6]. Su función se desconoce y, posiblemente, es la
responsable del déficit neurotrófico, probablemente por la fusión anormal de las vesículas y las inclusiones amiloideas en las
células estriatales[3, 6, 8, 9]. La proteína mutante entra en el núcleo, pierde su función antiapoptótica y genera productos
tóxicos[6, 10]. La tasa de formación de fibrinas amiloides aumenta a medida que las repeticiones poli-Q se expanden de un
grado normal a uno mutante, lo cual lleva a proponer que los procesos de agregación son fundamentales en la patogénesis
de la enfermedad de Huntington. Una proteína anormal, con más de 40 repeticiones de la tripleta, produce una enfermedad
clínica de Huntington[6].
En la búsqueda de la literatura se ha encontrado que, según la expansión individual de CAG, puede existir una anticipación
genética que produzca un inicio más temprano de la enfermedad[3, 4, 8].
En una gran expansión de tripletas, por encima de 60, se presenta el 4% del total del espectro de mutaciones y la aparición
antes de los 20 años. La enfermedad juvenil de Huntington tiene una frecuencia estimada en 8 a 10% de los casos. El
transmisor es el padre en 70% a 80% de los casos. Cuando la expansión de tripletas se da por encima de 80-100, se da un
cuadro clínico con aparición por debajo de los 10 años (5% de todos los casos) y una progresión devastadora[10] tienen una
presentación atípica con problemas en el aprendizaje, rigidez, distonía y convulsiones[9].
Las mutaciones de gran expansión también se han asociado con alteración en el metabolismo de los tejidos periféricos, con
aumento de los agregados neuronales[9, 10].
En contraste con otras enfermedades genéticas, la variabilidad de la repetición de tripletas apunta a un espectro
neurobiológico y comportamental, asociado a una carga genética importante[2, 8]. La compleja interacción de este defecto
genético particular con múltiples factores ambientales, implica que existan múltiples fenotipos entre pacientes con la misma
enfermedad. De ahí que lo tradicionalmente conocido para la enfermedad de Huntington, corea más demencia, no se
encuentre fácilmente en los estadios iniciales de la enfermedad
Las alteraciones patofisiológicas incluyen la degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del cuerpo
estriado [9], así como atrofia cortical frontal altamente pronunciada sin compromiso temporal, pérdida selectiva de las
neuronas GABAérgicas y degeneración de las capas profundas de la corteza, principalmente frontales
Un estudio analizó las células sanguíneas para buscar procesos biológicos anormales en la enfermedad de Huntington. Se
encontraron 322 ARNm con alteración de la expresión en las muestras sanguíneas de los pacientes con enfermedad de
Huntington comparadas con los controles, pero no se encontró que éstos pudieran ser utilizados para hacer seguimiento del
tratamiento o la respuesta a los medicamentos[9].
No se ha encontrado una asociación entre la expansión de la tripleta y el trastorno psiquiátrico o motor[4]. Las alteraciones
motoras son una de las fuentes principales de incapacidad. Dentro de éstas, se encuentra la hipercinesia motora, incluida en
la primera descripción de Huntington en 1872[3]. Otras manifestaciones son la hipocinesia y la acinesia[11]. En un estudio de
casos y controles, realizado para evaluar la iniciación de la marcha y evaluar la acinesia, se evaluaron diferentes parámetros
en 15 pacientes. Se encontró acinesia en todos, con reducción en la velocidad del primer paso, con dificultad en la iniciación
voluntaria e inducida del movimiento y con alteraciones en los movimientos anticipatorios de la marcha[11].
El funcionamiento diario puede estar alterado por problemas coexistentes que tienen que ver con la iniciación y la ejecución
de movimientos voluntarios, el déficit oculomotor, la acatisia y, particularmente, la bradicinesia[3, 11]. La bradicinesia
parecería estar asociada con la característica pérdida de la unión del receptor D2 en el estriado[3].
La corea se manifiesta como una pérdida involuntaria y súbita del control, con movimientos complejos, rápidos, arrítmicos e
irregulares, asociados con hipotonía muscular[3]. Las anormalidades motoras que no son de corea, posiblemente, sean
consecuencia de un error en el control de retroalimentación. Estas anomalías motoras se encuentran en estadios
sintomáticos y no sintomáticos de la enfermedad. Las alteraciones en la postura y en la marcha son importantes y mediante
ellas se evalúa la necesidad de utilizar cuidadores o la ubicación en una casa de reposo y la necesidad de terapia física en
este tipo de pacientes[12].
En la enfermedad de Huntington, las alteraciones en el comportamiento son el aspecto que más influye en los pacientes y
cuidadores. Usualmente, los índices de gravedad se basan en las medidas motoras y cognitivas[3].
No todos los casos presentan la clásica tríada de síntomas. Se encuentra que hay diferencias entre la enfermedad de
Huntington que aparece en la juventud y la que lo hace en la adultez. Aproximadamente, 8% de los casos son atípicos.
Generalmente, éstos no presentan corea, pero sí distonías, alteraciones del cerebelo y rigidez, que se producen en las
alteraciones juveniles asociadas con atrofia cerebral. Debido a esto, se ha propuesto que puede existir un mecanismo
patológico diferente en este tipo de pacientes; aunque no hay mucha literatura al respecto, lo que se ha encontrado es que la
cantidad de repeticiones entre las tripletas no es lo definitivo a la hora de establecer la edad de inicio de la enfermedad de
Huntington[7].
Ganglios basales y enfermedad de Huntington
Los ganglios basales tienen que ver con las funciones de aprendizaje motor, de secuencias y movimientos, ubicación de la
atención, memoria de trabajo, aprendizaje implícito y memoria. Estas funciones pueden estar relacionadas con la adquisición
de comportamientos que se ejecutan automáticamente y en aumentar la eficiencia de los procesos de alto orden en que
tienen que ver la memoria de trabajo; también hay evidencia de que los ganglios basales se relacionan con el sistema de
recompensa y el reforzamiento positivo[4]. Los ganglios basales, también, tienen un papel en el desarrollo y la integración de
los comportamientos psicomotores relacionados con funciones motoras, memoria, atención y procesos de recompensa[5, 4].
Las enfermedades de los ganglios basales se caracterizan por la presencia de movimientos anormales, signos y síntomas
psiquiátricos y varios grados de alteraciones cognitivas[3, 4, 7]. En estas enfermedades, las características neuropatológicas
incluyen la degeneración de la cabeza del núcleo caudado y otras áreas del estriado, así como atrofia cortical frontal
pronunciada sin compromiso del lóbulo temporal[4].
Las alteraciones de los ganglios basales con características genéticas similares a la enfermedad de Huntington incluyen la
atrofia dentarubial palidosiana, la enfermedad de Smith, la enfermedad Machado-Joseph (ataxia espinocerebelar tipo 3,
SCA3), la enfermedad autosómica dominante y ataxia espinocerebelar[4].
En la enfermedad de Huntington, los procesos neurodegenerativos están centrados en el núcleo estriado. Las alteraciones
en el movimiento voluntario aparecen temprano en la enfermedad de Huntington y son similares a las vistas en el daño de la
corteza motora o promotora[7]. Los enfermos también muestran problemas en la planeación y en la selección de
movimientos, especialmente cuando la respuesta requiere atención, como procesos secuenciales, nuevos contextos o
cuando interfiere con respuestas competentes. Los pacientes con enfermedad de Huntington muestran problemas con los
movimientos guiados visualmente. En los movimientos complejos, tienen problemas haciendo transiciones entre segmentos
de movimientos. En los movimientos visualmente guiados, muestran menores problemas de precisión pero son más lentos y
tienen muchas fases de aceleracióndesaceleración para llegar al objetivo[13]. Los movimientos en la enfermedad de
Huntington también son sensibles a las tareas concurrentes que aumentan las demandas de atención[7]. Los movimientos
simplemente guiados generalmente son bien practicados y requieren de poca atención, solamente al principio y al final los
problemas basados en la atención en la enfermedad de Huntington pueden afectar los movimientos en contextos de
novedad, por la falta de asociación sensorio-motora bien aprendida para guiar la selección de movimientos. Hay condiciones
en las que los pacientes con enfermedad de Huntington muestran problemas en los movimientos nuevos; por ejemplo, no
pueden mantener los niveles de precisión normales al rastrear blancos en movimiento, excepto a una velocidad muy lenta[7].
En varios estudios se ha demostrado, por medio de resonancia magnética funcional, disminución en el volumen del estriado
en los pacientes presintomáticos y con diagnóstico de enfermedad de Huntington. Otro estudio evaluaba la repetición de la
tripleta CAG y la neuromorfología y demostró un desarrollo lineal de éstos desde el nacimiento[13].
En un estudio realizado para evaluar la morfología de los participantes que tenían diagnóstico de enfermedad de Huntington
por ADN mas no sintomático, se encontró que estas personas tenían diferencias morfológicas con sus controles; mostraron
aumento del volumen de la corteza cerebral, mientras que el volumen de la sustancia blanca y los ganglios basales estaba
sustancialmente disminuido[13].
Alteraciones neuropsiquiátricas
En su descripción original, George Huntington había establecido que los pacientes tenían “tendencia a la locura y el suicidio”.
Un amplio rango de alteraciones psiquiátricas se ven en la enfermedad de Huntington. Un estudio encontró que se presentan
alteraciones del ánimo en aproximadamente 98% de los pacientes en el mes previo a la evaluación[14]. En muchos
pacientes las alteraciones psiquiátricas son las primeras en aparecer, lo que podría ser consecuencia de los cambios
tempranos producidos por la enfermedad en las regiones estriatales más ventrales que reciben las aferencias de la corteza
prefrontal, involucrada en procesos comportamentales[15]. En pacientes presintomáticos, con diagnóstico genético de la
enfermedad, se ha encontrado una mayor frecuencia de alteraciones psiquiátricas. Sin embargo, muchas de éstas eran
subclínicas en número y gravedad[16]. Se ha encontrado que las alteraciones comportamentales son las que mayor estrés
imponen al cuidador y las que más atención reciben del personal médico que atiende a los pacientes con enfermedad de
Huntington[17, 18].
Deterioro cognitivo
La demencia fue el principal hallazgo descrito por Huntington[1]. De acuerdo con las descripciones fundamentales de Brandt
y Blysma, la demencia de la enfermedad de Huntington comprende la reducción inicial de las funciones complejas (memoria
y planeación), así como las cognitivas básicas (atención); el deterioro mental parecer estar restringido a los estados
avanzados de la enfermedad[3].
Sin embargo, en hallazgos recientes se ha mostrado que hay deterioro cognitivo en el curso temprano de la enfermedad y
que las primeras alteraciones que se producen se dan en la atención, la memoria de trabajo, el aprendizaje verbal, la
memoria verbal a largo plazo y el aprendizaje de asociaciones aleatorias[19]. Las alteraciones de la morfología cerebral y de
las habilidades motoras inician simultáneamente, 15 años antes aproximadamente de que la enfermedad sea diagnosticada
por sus síntomas motores. Posteriormente, ocurrirían disfunciones ejecutivas claras[20]. Este patrón sugiere la presencia de
una demencia subcortical.
Sin embargo, en las investigaciones que se han realizado hay hallazgos equívocos: mientras que en algunos estudios se ha
encontrado una relación entre las alteraciones comportamentales y las medidas de gravedad de la enfermedad, en los otros
no. Esto ha llevado a algunos investigadores a concluir que, a pesar de los aspectos cognitivos y motores de esta condición,
los cambios motores son “heterogéneos, episódicos y sin una progresión temporal adictiva clara”[3].
Depresión
Se estima que la prevalencia de la depresión en la enfermedad de Huntington varía ampliamente, entre 95 y 63%[21, 22]. A
diferencia de la enfermedad de Huntington, la depresión es una enfermedad tratable. Sin embargo, a pesar de su frecuencia,
no se le da adecuada importancia. Ya que el diagnóstico de la enfermedad implica alteración de los movimientos
incapacitantes, vergonzante, progresiva y con un 50% de probabilidad de transmitirla a los hijos, se acepta que la depresión
haga parte de la enfermedad. Además, las tasas de suicidio son cinco veces mayores que las encontradas en la población
general y se consideran incluso no sorprendentes, dado el curso de la enfermedad y lo común de la depresión[23]. Se ha
encontrado que los períodos de mayor riesgo para el suicidio de esta enfermedad son dos, el primero inmediatamente
después de haber recibido el diagnóstico formal de la enfermedad y el segundo al ver limitada la independencia[24].
La frecuencia de suicidio en estos pacientes se ha reportado hasta en 12,7% y debe tenerse en cuenta que puede ocurrir en
pacientes aún no diagnosticados. Se ha encontrado que los síntomas psiquiátricos, especialmente los depresivos, tienen un
componente pronóstico importante y pueden preceder a los síntomas de la enfermedad de Huntington hasta por 20 años.
Se desconoce la etiología de la depresión en la enfermedad de Huntington. Puede estar causada, además de las causas
psicosociales, por la pérdida neuronal temprana en el núcleo caudado medial[25], y estar relacionada con disfunción del
circuito límbico-caudado y fronto-caudado[26]. La tomografía por emisión de positrones (PET) ha demostrado que la
depresión en la enfermedad de Huntington se asocia con hipometabolismo prefrontal y disfunción selectiva de regiones
paralímbicas frontales[27].
La aparición de la depresión no se correlaciona con el deterioro cognitivo, con los síntomas motores o con la longitud de la
repetición CAG[28, 29]. Sin embargo, los síntomas depresivos se asocian con un deterioro más rápido de la
funcionalidad[30]. Un estudio realizado por Levy et al., que evaluaba la asociación entre apatía y depresión, encontró que
mientras la depresión no se relacionaba con alteración cognitiva, la apatía sí. También se encontró una relación entre el
deterioro motor y el cognitivo, los cuales se correlacionan con las mediciones de unión a la dopamina en la PET en la región
estriatal[3].
Manía
Aunque la depresión es el diagnóstico psiquiátrico más común en la enfermedad de Huntington, una pequeña proporción de
pacientes presenta manía o hipomanía. Algunos, incluso, pueden presentar un trastorno bipolar clásico con episodios
alternantes de depresión y manía. Se ha encontrado una frecuencia de manía e hipomanía de 4,8 a 10%[31, 32].
Apatía e irritabilidad
La agresión es un motivo común de hospitalización de los pacientes con enfermedad de Huntington[33]. Puede deberse a
diferentes causas, como el cambio orgánico de la personalidad secundario a la disfunción subcortical, la depresión, la manía
y la psicosis. La apatía se puede encontrar en cualquier momento del curso de la enfermedad y empeora con el tiempo
después de que aparece. La irritabilidad y la agresividad también son frecuentes la irritabilidad grave ocurre hasta en una
tercera parte de los pacientes[13]. También, se ha encontrado irritabilidad y hostilidad en sujetos con alto riesgo de
desarrollar la enfermedad de Huntington[34].
Se ha encontrado que el comportamiento violento y criminal en los pacientes masculinos con enfermedad de Huntington es
más frecuente que en los parientes sanos, lo que puede sugerir que el comportamiento violento de los primeros es de causa
genética, pero mediado por los cambios de personalidad producidos por la enfermedad[35]. También, el deterioro cognitivo
puede preceder la aparición florida de la enfermedad; este deterioro se correlaciona con el número de repeticiones del
trinucleólido, lo que podría sugerir que el deterioro cognitivo puede aportar en algo a la alteración comportamental[36]. Sin
embargo, estos comportamientos se presentan con una baja frecuencia en los pacientes, a pesar de ser más frecuentes que
en la población general.
Los estados amotivacionales, como la apatía y la abulia, también son comunes en la enfermedad de Huntington[32]. La
apatía aparece como parte del cambio de personalidad que ocurre en la progresión de la enfermedad. Se presenta en 48%
de los pacientes[33] y puede ser secundaria al uso de antipsicóticos, pero la mayoría de las veces es un síntoma
independiente. La apatía puede manifestarse como abandono de las situaciones sociales, disminución en la iniciativa y la
motivación, y descuido del cuidado personal[32]. Este síntoma también se conoce como “apatía situacional”, porque mejora
con ambientes estimulantes[37].
Psicosis
Los síntomas psicóticos son menos comunes que otros síntomas psiquiátricos en pacientes con enfermedad de Huntington.
La prevalencia de la psicosis en la enfermedad de Huntington es de 4 a 12%[38]. Los síntomas psicóticos incluyen paranoia
pobremente sistematizada, estados delirantes aislados y episodios psicóticos similares a los de la esquizofrenia[39]. Parece
ser que el inicio temprano de la enfermedad de Huntington se relaciona con un mayor riesgo de psicosis[40]. Se ha
encontrado también un patrón de agregación familiar de los síntomas psicóticos en la enfermedad de Huntington[41].
Es posible que la psicosis se deba a la relativa hipodopaminergia que resulta de la degeneración neuronal asociada a la
alteración de circuitos subcorticales. También, parece que hay una disminución en el metabolismo anterior bihemisférico,
evidenciado en la PET de pacientes psicóticos con enfermedad de Huntington, similar a la hipofrontalidad de los
esquizofrénicos[42]. Es posible que la atrofia temprana del núcleo caudado medial aporte a la etiología de la psicosis.
Síntomas obsesivos compulsivos
Se ha reportado su comorbilidad con la enfermedad de Huntington. Sin embargo, un verdadero trastorno obsesivo
compulsivo es raro en la enfermedad de Huntington. Los pacientes frecuentemente se encuentran preocupados por la
limpieza y la realización particular de sus actividades. Se ha sugerido que el desarrollo de los síntomas se explica con la
lesión del núcleo caudado asociada directamente con la patofisiología de la enfermedad de Huntington, pero también, podría
presentarse por alteración en las vías frontoestriatales[43]. Hubo reporte de un caso de inicio tardío de enfermedad de
Huntington, asociado a la presentación de trastorno obsesivo compulsivo[44]. Existe también un reporte de incremento de la
presencia de síntomas obsesivos en la fase preclínica de la enfermedad[45].
Delirium
El delirio es común en la enfermedad de Huntington. Los pacientes en estadios tardíos de la enfermedad tienen muy limitada
la movilidad y la ingestión oral, lo que puede llevar a una depleción de volumen, pobre nutrición, complicaciones médicas,
alteraciones metabólicas y uso de medicaciones que producen, a su vez, efectos adversos. Por lo general, su origen es
multifactorial. Con frecuencia, puede imitar otras enfermedades psiquiátricas, ya que puede acompañarse de alucinaciones,
paranoia o labilidad afectiva. Los pacientes con somnolencia pueden impresionar como deprimidos, pero, al ser interrogados
cuidadosamente, no reportan un ánimo deprimido[38].
Trastornos sexuales
El deseo sexual inhibido y la inhibición del orgasmo se han reportado en hombres con una frecuencia de 63 y 56%,
respectivamente. En las mujeres, se ha reportado disminución del deseo en 75% e inhibición del orgasmo en 42%[46].
También, se han descrito otras alteraciones como violación, promiscuidad, incesto, exhibicionismo y voyeurismo[47]. Estas
alteraciones pueden deberse a síndromes psiquiátricos específicos como la manía, al déficit de neurotransmisores o a los
efectos de medicaciones.
Tratamiento
Desde el descubrimiento de la falla genética causante de la enfermedad de Huntington, se ha intentado encontrar una cura
para la enfermedad sin que esto haya sido posible. A pesar de esto, las opciones de diagnóstico diferencial se han
expandido desde la caracterización del locus genético en 1993[5].
Actualmente, el tratamiento se dirige al control de los síntomas que se presentan con la enfermedad.
No hay evidencia suficiente para concluir cuál es el tratamiento de las alteraciones neuropsiquiátricas en Huntington. En
2004, Bonelli y colaboradores revisaron la evidencia disponible y no encontraron datos de relevancia clínica. Sobre la
evidencia disponible, deciden recomendar: riluzola, olanzapina y amantadita, para el tratamiento del trastorno de
movimiento; inhibidores de la recaptación de serotonina y mirtazapina, para el tratamiento de la depresión mayor, y
antipsicóticos atípicos, para el tratamiento de los síntomas psicóticos y las alteraciones comportamentales. Proponen
también psicoterapia, fisioterapia y terapia del lenguaje como ayudantes[48].
Otros autores sugieren usar dosis pequeñas de neurolépticos de alta potencia, como el héiloperidol y la flufenazina o
tetrabenazlna (que causan disminución de catecolaminas) para suprimir la corea. Sin embargo, deben administrarse con
precaución por la posibilidad de causar distonía aguda, parkinsonismo y disquinesia tardía.
Conclusiones
La enfermedad de Huntington es una enfermedad genética con alteraciones motoras, entre las que se destacan las
psiquiátricas. La demencia es parte característica de la enfermedad y se encuentra una alta frecuencia de depresión en este
grupo de pacientes y su riesgo suicida es cinco veces mayor que el de la población general. En la enfermedad de
Huntington, se presentan también psicosis, apatía, irritabilidad, síntomas obsesivocompulsivos, delirio y trastornos sexuales.
No hay cura para la enfermedad y el tratamiento se dirige al control de los síntomas motores y psiquiátricos. Es necesaria la
evaluación rutinaria de estos pacientes por un psiquiatra, para detectar las posibles alteraciones y prevenir sus
consecuencias, entre las que se incluye la carga del cuidador.