Universidad Autónoma

de Nuevo León
Facultad de Ciencias
Biológicas

Biología molecular

“PIA 1. Enfermedad de Huntington; una enfermedad de degeneración

progresiva”

5° Semestre

Grupo: 254

Docente: Rubén de Jesús Montalvo Méndez

Equipo 4

Nombre
Ramos Ramírez Diego Alfonso
Tello Hernández Diego Guadalupe
Villarreal Rodríguez Jesús Alfonso
Silva Peña Gilberto Jesús
Robledo Cantú Jessica Deyanira

Fecha de entrega: 23/09/2023

Facultad de Ciencias Biológicas, Nuevo León, México

Introducción

Las mutaciones genéticas son alteraciones en la secuencia del ADN que pueden
tener un impacto significativo en la genética y la biología de los seres vivos. Estas
mutaciones pueden manifestarse de diversas maneras y se pueden clasificar en
varios tipos principales.

Las mutaciones pueden ser puntuales, como sustituciones de una sola base en la
secuencia de ADN, o más extensas, como inserciones o deleciones de múltiples
bases. También pueden ocurrir en diferentes partes del genoma, como en los genes
codificantes de proteínas o en regiones reguladoras que controlan la expresión
génica (Riancho, 2012), . Cada tipo de mutación puede tener efectos variados,
desde cambios sutiles en una proteína hasta la alteración drástica de la función de
un gen.

Comprender estos tipos de mutaciones es fundamental para la investigación

genética y la medicina, ya que pueden estar relacionados con enfermedades
genéticas, cáncer y otras condiciones médicas. Además, las mutaciones también
son la base de la variabilidad genética en las poblaciones, lo que permite la
evolución y la adaptación de las especies a lo largo del tiempo (Garay, 2020). Las
enfermedades genéticas asociadas a este tipo de mutaciones pueden variar en
gravedad y afectar diversos sistemas del cuerpo. En esta exploración, se analizará
en detalle la enfermedad de Huntington y sus implicaciones en la biología y la salud,
la cual es causada por una mutación en el gen HTT que provoca una expansión
anormal de repeticiones CAG (Adams, 2017). Esta mutación desencadena la
producción de una huntingtina mutada, que causa la degeneración cerebral
progresiva característica de esta enfermedad. La herencia de la enfermedad sigue
un patrón autosómico dominante, lo que significa que un solo gen mutado basta
para desarrollar la enfermedad.
Generalidades

La enfermedad de Huntington (EH) o también conocida como “corea de Huntington”,

es una enfermedad neurodegenerativa hereditaria caracterizada por síntomas
neuropsiquiátricos, un trastorno del movimiento incontrolables (corea) y deterioro
cognitivo progresivo.

Esta enfermedad es genética se debe a una

mutación en el gen de la proteína de la
Huntingtina la cual provoca un cambio en está
afectando a la neurona y así despertando
problemas en el paciente.

Esta enfermedad es de herencia es

autosómica dominante lo cual quiere decir que
si el padre tiene un gen mutado en cuestión el
hijo presentaría una probabilidad del 50% de
Imagen 1. Representación de la
heredar ese gen mutado por lo tanto, probabilidad de heredar la enfermedad
desarrolle esa característica o enfermedad de Huntington.

asociada (Stoker et al, 2022). Como se puede visualizar en la Imagen 1, con que un
padre tenga el gen mutado, la descendencia tiene un 50% de probabilidad de
adquirir la enfermedad.

Síntomas: La EH se caracteriza por una amplia variedad de síntomas motores,

cognitivos y emocionales. Los síntomas motores incluyen movimientos
involuntarios, corea (movimientos rápidos y bruscos), rigidez muscular y problemas
de coordinación. Los síntomas cognitivos pueden incluir deterioro de la memoria,
dificultades en la toma de decisiones y problemas de concentración. Los cambios
emocionales y psiquiátricos pueden manifestarse como depresión, irritabilidad,
ansiedad y cambios en la personalidad. Esto influye de gran manera a la forma de
vida de la persona que tiene la enfermedad ya que se verá limitada al realizar ciertas
tareas que para alguna persona cualquiera no generaría tanto esfuerzo.
Edad de inicio: La edad de inicio de los síntomas puede variar, pero generalmente
comienza entre los 30 y 50 años que es la edad adulta temprana o mediana. En
algunos casos raros, la EH puede manifestarse en la infancia o en la vejez.

Progresión: La EH es una enfermedad progresiva. Con el tiempo, los síntomas

empeoran y pueden volverse debilitantes. La esperanza de vida suele estar
reducida, generalmente entre 15 y 20 años después del inicio de los síntomas,
aunque esto puede variar de una persona a otra.

Relevancias: Es de gran impacto en la calidad de vida no solo de la persona que

padece esta enfermedad si no para sus familias ya que la persona conforme
desarrolla la enfermad al paso del tiempo necesita cuidados y atención durante casi
todas las horas del día además de presentar algunos cambios psiquiátricos
haciendo que la persona cambie de humor o inclusive en la depresión haciendo aún
más duro el proceso de tener la EH que por el momento no presenta una cura.
(Sánchez et al, 2021). A su vez esta enfermedad sirve de modelo para estudiar
algunas enfermedades como lo son el Alzheimer y el Parkinson por las similitudes
que estas presentan entre si al ser enfermedades neurodegenerativas y los
problemas y síntomas que estas comparten. Siendo objeto de estudio los procesos
metabólicos que esta realiza a nivel cerebral (Ha & Fung, 2012).

Etiología

La enfermedad de Huntington es
provocada únicamente por un defecto en
el gen IT-15 o HTT que se ubica en el
brazo corto del cromosoma 4. El gen IT-15
codifica la proteína Huntingtina, que
cumple un papel importante para las
células del cerebro. El defecto provocado Imagen 2. Proceso de la mutación que
provoca la aparición de la enfermedad de
en el gen hace que una parte del ADN, la Huntington.
cadena de aminoácidos CAG, se produzca
más de lo normal (Ruther, 2016). En la Imagen 2 se puede visualizar como sucede
este proceso sucediendo en una región concreta del cromosoma 4 donde se puede
visualizar como la cadena comienza de manera normal pero después sufre la
mutación produciendo de manera incontrolable múltiples tripletes CAG haciendo
que la Huntingtina crezca en gran manera volviéndose tóxica.

La cadena de aminoácidos CAG en condiciones normales aparece entre 2 y 36

repeticiones, mientras que en personas con el desarrollo de esta enfermedad
pueden tener de entre 36 hasta 120 repeticiones. El número de repeticiones, la edad
de inicio y la severidad de la enfermedad tienen una importante relación. (López et
al, 2016).

Los residuos del poliglutamato

que produce la proteína
generan alta toxicidad a las
células neuronales del cerebro
cuando entran en su núcleo.
Los mecanismos por los cuales
inducen la neurodegeneración
de las células pueden incluir la
unión de la proteína anormal a
Imagen 3. Neurodegeneración del cerebro provocada por
el efecto tóxico de la Huntingtina. la adenofosfatasa monofosfato
cíclica, que hace que se inhiba la capacidad para iniciar la transcripción de otros
genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la
histona acetilasa de la histona, esto altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la
posterior manifestación de la enfermedad. Además, la Huntingtina se caracteriza
por poseer glutaminas extra en su extremo terminal haciéndola antiapoptópica, es
decir, que previene la apoptosis. Cuando la proteína mutante entra en el núcleo de
la célula pierde su función antiapoptópica generando los productos tóxicos que
alteran el funcionamiento de la célula neuronal provocando su muerte (Arroyave &
Riveros, 2006). En la Imagen 3 se puede visualizar el deterioro neuronal del cerebro
que genera la toxicidad de la proteína Huntingtina haciendo que el cerebro pierda
volumen y aparezcan los síntomas típicos de la enfermedad.

Técnicas y métodos para el diagnóstico

PCR (Vásquez et al, 2008)

Para poder diagnosticar la enfermedad de Huntington mediante PCR se hace

conteo del número de repeticiones que CAG en el ADN extraído de la sangre, por
lo cual si se cuenta con un número superior o igual de 36 repeticiones, apoya el
diagnóstico de enfermedad de Huntington, sin embargo, si el resultado muestra 26
repeticiones o menos se descarta la enfermedad

1. Se obtiene una muestra de sangre

periférica con un anticoagulante
(ácido cítrico,citrato de sodio y
dextrosa).
2. Se obtiene el ADN de leucocitos por
medio de extracción con fenol-
cloroformo.
3. En un tubo se coloca 25 µL del ADN
obtenido en un termociclador Perkin
Elmer.
4. Perfil de reacción: comenzando con el
desnaturalizamiento del ADN 4 min-
94°C.
5. 35 ciclos de 94°C a 30S.
Imagen 4. Resultado del uso del PCR
6. 35 ciclos de 65°C a 30S. para la detección de la enfermedad de
Huntington.
7. 35 ciclos de 72°C a 45S.
8. Período de extensión última 2°C por 10 min.
9. Una vez terminado los ciclos se colocaron en geles de agarosa al 1.5% con
una tinción de etidio. Con buffer TBE 1x por 1 hora.
10. Los productos de la PCR fueron sometidos a electroforesis colocados en
geles de poliacrilamida desnaturalizante al 6%, en un buffer TBE durante 2h
50 min.
11. Los fragmentos se observan mediante la tinción con nitrato de plata.
En la Imagen 4 se observa un gel de poliacramida desnaturalizante al 6% con una
tinción de nitrato de plata en la cual se ve la presencia de alelos con un tamaño de
repetición normal (pacientes sin Huntington) carriles 1 -5 carril 1(17/26) ,2(15/21) ,3
(17/24), 4 (16/26) y 5(16/21). Los carriles 6 a 8 corresponden a amplificaciones del
triplete CAG en muestras de pacientes afectados con la EH cuyos tamaños son: (6)
26/48, (7) 28/46 y (8) 28/49. Y a la derecha se observa el marcador de peso
molecular con los tamaños de las bandas en pares de bases.

QF-PCR (González et al, 2003; Granados, 2000)

1. Se obtiene 10 mL de sangre periférica y se extrae ADN del plasma mediante

el uso del mini kit QIAamp DNA Blood.
2. Se coloca la muestra de ADN en un tubo de 50 μL que contenía 1.5 mM de
MgCl tampón PCR 10x, 0.2 mM de cada dNtp y 1 U de ADN polimerasa por
reacción.
3. Se utiliza 10 pmol de
cebadores.
4. Condiciones de
ciclismo (utilización de
termociclador): 94°C
por 5 minutos, 55°C por
1 minuto, 72°C por 1
minuto
5. 50 ciclos a 94°C por Imagen 5. Resultado del uso del Q-PCR para la detección
de la enfermedad de Huntington.
45s, 58°C por 40s.
6. Extensión final 72°C por 10 minutos.
7. El cebador directo se marca en el 5′Termine con el tinte fluorescente 6-FAM.
8. Los productos obtenidos se diluyen 10 veces y se homogenizan con
formamida desionizada y 0.44 μL de tamaño estándar GS-400 HD ROX.
9. Se calienta a 95°C por 5 min.
10. Se resuelve mediante un secuenciador de ADN (ABI PRISM 310 Genetic
Analyzer) por el software de análisis GeneScan.
En la Imagen 4 se observa un análisis de fragmentos en un secuenciador de ADN,
de plasma materno, en el cual se detectan repeticiones de CAG, presentando los
alelos 1,3 y 4 (17,20 y 24 respectivamente de CAG).

Tomografía computarizada (TC) (Shirani et al, 2009)

Se debe de considerar a la tomografía
computarizada como el primer estudio que
se debe de hacer en pacientes con algún
trastorno del sistema nervioso central (SNC)
además de contar con un costo accesible,
así como también un proceso sencillo y
corto.

Este estudio volumétrico utiliza la emisión

de rayos X para proporcionar imágenes en Imagen 6. Tomografía computarizada de
un plano axial, unos cuantos cortes cerebro de un paciente con EH.

coronales y reconstrucciones multiplanares (axial, coronal y sagital). Cabe resaltar

que estos últimos no poseen la misma resolución que los cortes axiales originales.
En la Imagen 6 se muestra el resultado de una tomografía computarizada en la cual
se vizualiza atrofia del caudado.

Resonancia magnética (RM) (Pérez et al,

2019; Granados, 2000))
Esta técnica es más sensible y especifica que la
TC permite obtener imágenes en planos axial,
coronal y sagital, también estable si hay o no la
presencia de atrofia, lesiones expansivas y
efecto de masa

Es una técnica volumétrica de imagen que utiliza

la polaridad de las células corporales, las cuales
son alineadas extrínsecamente al estar Imagen 7. Estudio de resonancia
expuestas al campo magnético que es magnética en paciente con EH.

producido por el resonador, posterior a ello las células emiten pulsos de

radiofrecuencia producidos por antenas cuya finalidad es acomodar los protones en
el plano horizontal. Una vez el 63% de los protones pasen espontáneamente al
plano vertical, se consiguen las imágenes nombradas como secuencia TI. El 27%
sobrante (protones en el eje horizontal genera la secuencia T2). Las secuencias de
T2 describen las lesiones que fueron visualizadas en TI. Estos procedimientos
pueden revelar una reducción en partes del cerebro y un agrandamiento de
cavidades llenas de líquido dentro del cerebro, las cuales son llamados ventrículos,
los cuales pueden estar relacionados con la enfermedad de Huntington.

En la Imagen 7 se puede visualizar un estudio de resonancia magnética de encéfalo

en un paciente de 16 años en el cual se puede visualizar un corte axial ponderal T2
flair; con la presencia de atrofia severa de caudados.

Técnicas y métodos para el tratamiento

No existe algún tratamiento preventivo para retrasar o prevenir la aparición de la

enfermedad de Huntington. Un fármaco que ha tenido un gran impacto en la
reducción de la corea es la tetrabenazina TBZ la cual ha sido el único
medicamento aprobado por Administración de Alimentos y Medicamentos de EE.
UU. Gracias a que ayuda a reducir los niveles de dopamina mediante la inhibición
reversible del transportador vesicular central de monoamina tipo 2 muestra una
eficiencia para controlar la corea a pesar de su efectividad se le ha visto algunos
inconvenientes como sus efectos secundarios acatisia, depresión, mareos y fatiga.
Otros fármacos que podrían utilizarse en un futuro podría ser el uso la olanzapina,
ya que en pequeños estudios abiertos se ha visto una reducción de la corea que va
desde el 0 -66% y aripiprazol el cual es otro fármaco que ha demostrado una eficacia
muy alta que va desde el 92 -94% al igual que la tetrabenazina pero sin los mismos
efectos en el estado de ánimo, sin embargo, esta eficacia solo se ha podido
observar en pocos ensayos pequeños ,cabe destacar que el funcionamiento de
estos fármacos se basa al igual que la tetrabenazina en la reducción de la dopamina
para el tratamiento de la corea en enfermedad de Huntington (Frank, 2014).
Conclusiones

La enfermedad de Huntington es un trastorno genético sumamente complejo y

devastador que afecta a las personas en múltiples niveles y que tiene un profundo
impacto en la biología molecular. En su núcleo, esta enfermedad se origina debido
a una mutación en el gen HTT, que codifica la proteína Huntingtina. Esta mutación
provoca la producción de una forma anormal de Huntingtina, que tiene una
tendencia a acumularse en las células del cerebro, especialmente en las neuronas,
conduciendo a la degeneración neuronal. Es fundamental comprender estos
mecanismos moleculares para desarrollar terapias efectivas. Los investigadores
están explorando diversas estrategias, desde la modificación de la expresión génica
hasta la eliminación de Huntingtina mutada, con la esperanza de ralentizar o incluso
detener la progresión de la enfermedad. Aunque aún no existe una cura definitiva,
los avances en la investigación ofrecen esperanza para las personas afectadas por
la enfermedad de Huntington y sus familias, ya que se trabaja incansablemente para
traducir el conocimiento molecular en tratamientos efectivos.

Actualmente, no existe una cura para la enfermedad de Huntington, pero se han

desarrollado tratamientos para aliviar los síntomas y mejorar la calidad de vida de
los pacientes. La investigación continua busca entender mejor la enfermedad y
encontrar terapias más efectivas. Además, el asesoramiento y las pruebas
genéticos son importantes para las personas con antecedentes familiares de la
enfermedad, ya que pueden ayudar en la toma de decisiones sobre la reproducción
y la planificación del cuidado futuro.
Bibliografía

• Adams, J. L., Dinesh, K., Xiong, M., Tarolli, C. G., Sharma, S., Sheth, N.,
Aranyosi, A. J., Zhu, W., Goldenthal, S., Biglan, K., Dorsey, E. R., & Sharma,
G. (2017). Multiple wearable sensors in Parkinson and Huntington Disease
Individuals: A pilot study in clinic and at home. Digital biomarkers, 1(1), 52-
63. https://doi.org/10.1159/000479018
• Arroyave, P. & Riveros, M. (2006). Enfermedad de Huntington. Universitas
Médica. https://www.redalyc.org/pdf/2310/231018675003.pdf
• Frank, S. (2014). Treatment of Huntington’s disease. Neurotherapeutics, 11,
153-160. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3899480/

• Garay, A. G. (2020). Analisis de la variabilidad genetica mediante marcadores

moleculares de adn en poblaciones españolas de pinus halepensis mill.

Biodiversidad mexicana, 2(13).

https://dialnet.unirioja.es/servlet/tesis?codigo=194353

• González‐González, M. C., Trujillo, M. J., Rodríguez de Alba, M., García‐

Hoyos, M., Lorda‐Sánchez, I., Díaz‐Recasens, J. & Ramos, C. (2003).
Huntington disease–unaffected fetus diagnosed from maternal plasma using
QF‐PCR. Prenatal Diagnosis.
https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/pd.570
• Granados-Sánchez, A. M. (2000). Neuroimagenes en evaluación de las
demencias. SciELO.
http://www.scielo.org.co/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0034-
74502000000200007
• Ha, A. D., & Fung, V. S. (2012). Huntington's disease. Current opinion in
neurology, 25(4), 491–498.
https://doi.org/10.1097/WCO.0b013e3283550c97
• López-Díaz, J. A., Ruíz-Díaz, G. & Ortega-Blanco, J. A. (2016). Caso de
enfermedad de Huntington en atención primaria: papel del médico.
ELSEVIER. https://www.elsevier.es/es-revista-medicina-familia-semergen-
 40-articulo-caso-enfermedad-huntington-atencion-primaria-
S1138359316000447
• Pérez-Gónzalez, V., De la Cruz- Estrada, E., Cervantes-Arriaga, A. &
Rodríguez-Violante, M. (2019). Frecuencia de casos juveniles con
enfermedad de Huntigton en población mexicana. SciELO.
http://scielo.senescyt.gob.ec/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2631-
25812019000100026#:~:text=Los%20datos%20fueron%20obtenidos%20de
l,la%20mitad%20de%20los%20casos.

• Riancho, J. A. (2012). Enfermedades complejas y análisis genéticos por el método

GWAS. Ventajas y limitaciones. Reumatología Clínica, 8(2), 56-57.

https://doi.org/10.1016/j.reuma.2011.07.005

• Ross, C. A., Aylward, E. H., Wild, E. J., Langbehn, D. R., Long, J. D., Warner,
J. H., Scahill, R. I., Leavitt, B. R., Stout, J. C., Paulsen, J. S., Reilmann, R.,
Unschuld, P. G., Wexler, A., Margolis, R. L., & Tabrizi, S. J. (2014).
Huntington Disease: natural history, biomarkers and prospects for
therapeutics. Nature Reviews Neurology, 10(4), 204-216.
https://doi.org/10.1038/nrneurol.2014.24
• Rutter, J. L. (2016). Enfermedad de Huntington. Centro Nacional para el
Avance de las Ciencias Traslacionales.
https://rarediseases.info.nih.gov/espanol/11993/enfermedad-de-huntington
• Sánchez-Rojas, M., Puentes Rozo, P., Pineda, D. A., Acosta-López, J.,
Mejía-Segura, E., Cervantes-Henríquez, M. & Sánchez-Barrios, C. (2021).
Enfermedad de Huntington: una aproximación desde la investigación.
Universidad Simón Bolívar.
http://bonga.unisimon.edu.co/handle/20.500.12442/11816?fbclid=IwAR0CI0
QDIgMizHq33P7AfB0_-qkGT-uH5W-7rHu6ckTnbJpkl-zDE_da0Do
• Shirani, P., Salamone, A. R., Lahijani, E., York, M. K. & Schulz, P. (2009).
Lumbar puncture alleviates chorea in a patient with Huntington's disease and
normal pressure hydrocephalus. PubMed.
 https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20178144/#:~:text=Lumbar%20puncture%2
0(LP)%20led%20to,association%20between%20HD%20and%20NPH.
• Stoker, T. B., Mason, S. L., Greenland, J. C., Holden, S. T., Santini, H., &
Barker, R. A. (2022). Huntington's disease: diagnosis and management.
Practical neurology, 22(1), 32–41. https://doi.org/10.1136/practneurol-2021-
003074
• Vásquez-Cerdas, M., Morales-Montero, F., Fernández-Morales, H., el Valle-
Carazo, G., Fornaguera-Trías, J., & Cuenca-Berger, P. (2008). Diagnóstico
molecular de la enfermedad de Huntington en Costa Rica. Acta Médica
Costarricense, 50(1), 35-41.
https://www.scielo.sa.cr/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0001-
60022008000100007#:~:text=El%20diagn%C3%B3stico%20molecular%20
se%20diagnostic%C3%B3,y%2017%20varones%20(44.77%25).