FISIOPATOLOGIA EN LACOREA DE HUNTINGTON

Dr. J.A.P.R

George Huntington (1850-1916)

DEFINICION
La enfermedad de Huntington es una enfermedad de etiologa gentica con herencia autosmica dominante en la que la repeticin anormal de la tripleta CAG produce de una protena anormal (huntingtina). Se caracteriza por manifestaciones clnicas como corea, ataxia y demencia.

* Epidemiologa
Prevalencia de 1:10000 en caucsicos

Los que tienen padres con la enfermedad tienen 50% probabilidad de sufrir la enfermedad y mostrarn signos en la 3era o 4ta dcada de la vida.

Cromosoma afectado en Huntington

Brazo corto del cromosoma 4

* Gentica
Enfermedad heredada autosmica dominante

50% prob. de heredar de padres a hijos

* Gentica

25% de riesgo de heredar de abuelos a nietos

Causa
PRDIDA DE NEURONAS GABA. En el Cuerpo Estriado las neuronas ms afectadas son las GABARGICAS inhibidoras y se cree que esta prdida de inhibicin produce los movimientos descontrolados. En cierta forma es como un modelo opuesto al Parkinson.

CAUSA
Es causada por una mutacin resultante en la repeticin CAG (poliglutamina) en la protena huntingtina, almacenada en el brazo corto del cromosoma 4. Los residuos de poliglutamato (poli-Q) son altamente txicos para las clulas neuronales cuando entran al ncleo.

FISIOPATOLOGIA
Huntingtina (Htt) Es una protena de 3100 aa que se expresa en clulas neuronales y no neuronales. En la mutacion las repeticiones CAG codifican una cadena larga de residuos de glutamina a partir de la metionina inicial. Los fragmentos poliQ (Q poliglutaminas) forman agregados e inclusiones intracelulares. Por lo menos 20 proteinas interactan con la regin N terminal de Htt que tiene que ver con diferentes actividades celulares.

FISIOPATOLOGIA Cola larga poliQ en la protena Htt - Agregacin de protena mutada Htt
- Formacin de inclusiones intracelulares - Interacciones patolgicas protena-protena - Excitotoxicidad - Apoptosis

FISIOPATOLOGIA
La Huntingtina ( Htt ) normal es una proteina esencial para el desarrollo. En la Corea de Huntington se produce una mutacion. La Htt mutada debe darle alguna nueva propiedad a la protena sin eliminar su funcin normal. La prot. mutada dispara excitotoxicidad, produccin de radicales oxidativos, activacin de caspasas y muerte neuronal. Aun no esta claro que lleva a la muerte neuronal.

FISIOPATOLOGIA
Los mecanismos por los cuales inducen neurodegeneracin incluyen la unin de la protena anormal (huntingtina) a la adenofosfatasa monofosfato cclica, que hace que falte la capacidad para iniciar la transcripcin de otros genes, que son necesarios para la actividad de la acetiltransferasa e inhiben la histona acetilasa de la histona, lo cual altera el sistema ubicuitina-proteosoma, con la posterior manifestacin de la enfermedad.

Tipo de mutacin en Huntington (1993)

Expansin de repeticiones de tripletes de nucletidos CAG para glutamina

Repeticion C A G

Agregaciones intracelulares de Huntingtina

Htt normal

Htt mutada

FISIOPATOLOGIA
La expansin poliQ en Htt da ganancia txica de funcin con prdida selectiva de neuronas en estriado y cortex. Htt aunque se expresa ubicuamente en los enfermos hay dao selectivo en el cuerpo estriado .

Htt y Apoptosis
Fragmentos de Htt se acumulan y agregan formando inclusiones intranucleares Los fragmentos en el ncleo aumentan transcripcion de caspasa 1 que activa caspasa 3 y clivan Htt depletandola. Con el progreso de la enf se desencadena apoptosis mitocondrial

Cascada de eventos en Huntington

apoptosis

Muerte neuronal

* Clnica
Inicio a mediana edad 3545 aos.
Primeros signos motores son sutiles hasta progresar a movimientos descontrolados de todos el cuerpo: COREA

No slo es una enfermedad motora, el paciente pierde capacidad para

comunicarse Y hay sntomas psiquitricos,

depresin, cambios de personalidad, disminucin de capacidad intelectual y suicidio. Por lo general mueren en 10-15 aos.

COREA Lat.: danza, que viene del Gr. Choreia: coros. Se producen movimientos espasmdicos de miembros y msculos faciales como de danza. Incoordinacin motora. Estos movimientos mas los trastornos psquiatricos despertaron en una poca temor y supersticin.

Los juicios de Salem

POR LAS BRUJAS DE SALEM

MANIFESTACIONES La corea se manifiesta como una prdida involuntaria y sbita del control, con movimientos complejos, rpidos, arrtmicos e irregulares, asociados con hipotona muscular. Las anormalidades motoras que no son de corea, posiblemente, sean consecuencia de un error en el control de retroalimentacin.

La edad tpica de comienzo es entre 30-40 aos, pero puede ocurrir entre 2 y 69 aos

El inicio se ha relacionado con el nmero de repeticiones en la mayora de casos. Sin embargo hay pacientes con el mismo nmero de repeticiones con inicio a edades diferentes
Esto indica que debe haber muchos otros genes modificadores que pueden influir la edad de comienzo.

Enfermos de Huntington

Alteraciones motoras postura, marcha y movimientos anormales. Prdida de peso por fallas en deglucin.

MOVIMIENTOS EN LA COREA

ANATOMIA PATOLGICA
Las alteraciones patofisiolgicas incluyen la degeneracin de la cabeza del ncleo caudado y otras reas del cuerpo estriado, as como atrofia cortical frontal altamente pronunciada sin compromiso temporal, prdida selectiva de las neuronas GABArgicas y degeneracin de las capas profundas de la corteza, principalmente frontales.

Patologia

Patologia
Prdida de neuronas estriado y corteza Atrofia bilateral del caudado

Crecimiento de los ventrculos

Reduccin del peso del cerebro

Estriado en Huntington

PET scan
Hipometabolismo (fluorodeoxiglucosa)