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Linfoma de los linfocitos T

Dr. José Luis Llanos Fernández

ANATOMOPATOLOGO
CITOPATOLOGO
 Neoplasias de los linfocitos T periféricos 2

y los linfocitos citolíticos naturales

 Esas categorías comprenden

un grupo heterogéneo de
neoplasias que tienen
fenotipos que se parecen a
los linfocitos T o linfocitos
citolíticos naturales
maduros.
 3

Los tumores de
linfocitos T periféricos
suponen el 5-10% de
los LNH en EE. UU.
y Europa, mientras que
los tumores de los
linfocitos citolíticos
naturales son raros en
Occidente.
 4

Por el contrario, y
por razones
desconocidas, tanto
los tumores de
linfocitos T como los
de linfocitos NK son
relativamente más
frecuentes en el
Lejano Oriente.
Linfoma de LT periféricos 5

 Aunque la clasificación de la
OMS incluye varias neoplasias
periféricas distintas de LT,
muchos de esos linfomas no se
clasifican fácilmente y se
agrupan en un diagnóstico
«cajón de sastre», linfoma de
LT periféricos, sin especificar.
 6

Como sería de
esperar, ninguna
característica
morfológica es
patognomónica, pero
algunos signos sí son
típicos.
 7

Esos tumores borran

difusamente los
ganglios linfáticos y
están formados por
una mezcla
pleomorfa de LT
malignos de tamaño
variable.
 8

A menudo se aprecia
un infiltrado
prominente de
células reactivas,
como eosinófilos y
macrófagos, atraídos
probablemente por
citocinas derivadas
del tumor.
 9

También puede verse

una neoangiogenia
muy activa.
Por definición, todos
los linfomas de LT
periféricos derivan
de LT maduros.
 10

Inmunofenotipo

Normalmente
expresan CD2, CD3,
CD5 y receptores alfa
beta o delta para los
LT.
Algunos también
expresan CD4 o CD8.
 11

Se acepta que estos

tumores se originan
en los LT
colaboradores o
citotóxicos,
respectivamente.
 12

No obstante,
muchos tumores
tienen fenotipos
que no se parecen
a ningún linfocito
T normal
conocido.
 13

En los casos difíciles, en

los que el diagnóstico
diferencial se encuentra
entre el linfoma y un
proceso reactivo florido,
se usa el análisis del
ADN para confirmar la
presencia de
reordenamientos del
receptor de los linfocitos
T clónales.
 14
Clínica
La mayoría de los
pacientes acude con
linfadenopatías
generalizadas, a
veces acompañadas
por eosinofilia,
prurito, fiebre y
pérdida de peso.
 15
Pronóstico

 Si bien se han descrito casos de curaciones de

linfomas de LT periféricos, esos tumores tienen
un pronóstico significativamente peor que las
neoplasias de LB maduros de una agresividad
comparable (es decir, linfoma difuso de linfocitos
B grandes).
Linfoma anaplásico de células 16

grandes (ALK positivo)

 Esta entidad poco
frecuente se define por la
presencia de
reordenamientos del gen
ALK en el cromosoma
2p23.
 17

Esos reordenamientos
fragmentan el locus ALK
y provocan la formación
de genes quiméricos que
codifican las proteínas de
fusión ALK, tirosina
cinasas activas
constitutivamente que
activan las vías de
señalización RAS y
JAK/STAT.
 18

Como su nombre
indica, este tumor está
compuesto típicamente
por células anaplásicas
grandes, algunas de
ellas con núcleos en
herradura y citoplasma
voluminoso (las
denominadas células
distintivas).
 19

Las células
tumorales se
agrupan sobre
las vénulas e
infiltran los
senos
linfoides,
simulando el
aspecto del
carcinoma
metastásico.
 20

La ALK no se
expresa en los
linfocitos normales;
por tanto, la
detección de la
proteína ALK en las
células tumorales es
un indicador fiable
del reordenamiento
del gen ALK.
 21

Los linfomas de LT con

reordenamientos del ALK
tienden a presentarse en
niños o adultos jóvenes,
afectando también a
partes blandas y con un
pronóstico muy bueno (a
diferencia de otras
neoplasias periféricas
agresivas de los LT).
Tratamiento 22

La tasa de curación
con quimioterapia es
del 75-80%.
Se han desarrollado
inhibidores de ALK,
actualmente en
evaluación, como
tratamiento selectivo y
dirigido.
 23

En ancianos aparecen
tumores
morfológicamente
similares sin
reordenamientos de
ALK, y su pronóstico
es notablemente peor.
 24

Tanto los
tumores
positivos para
ALK como los
negativos
expresan CD30,
un miembro de
la familia del
receptor de
TNF.

CD 30
 25

hay que destacar que

anticuerpos
recombinantes que se
unen a las células que
expresan CD30 y las
destruyen han
logrado respuestas
alentadoras en pacientes
con linfoma anaplásico
de células grandes y
linfoma de Hodgkin
 26
Leucemia/linfoma de LT del adulto

 Estaneoplasia de linfocitos
T CD4+ solo se observa en
adultos infectados por el
retrovirus de tipo 1 de la
leucemia de linfocitos T
humana (HTLV-1).
 27

Se presenta
principalmente en
regiones en las que
el HTLV-1 es
endémico, por
ejemplo, sudeste de
Japón, África
occidental y la
cuenca del Caribe
 28
Clínica
 Los signos más frecuentes consisten en:

lesiones cutáneas, linfadenopatías Hepato

linfocitosis en hipercalcemia
generalizadas, esplenomegalia,
sangre periférica
 30

La aparición de las
células tumorales
varía, pero es
frecuente observar
células con núcleos
multilobulados (en
«hoja de trébol» o en
«flor»).
 31

Las células
tumorales contienen
provirus clónales
HTLV-1, que
parecen desempeñar
una función
patógena
fundamental.
 32

Es interesante que el
HTLV-1 codifique una
proteína denominada
Tax, que es un potente
activador del NF-kB,
lo cual (como se ha
comentado
previamente) potencia
el crecimiento y la
supervivencia de los
linfocitos.
 32

Tratamiento
La mayoría de los
pacientes acude con
una enfermedad
rápidamente
progresiva que es
mortal en un plazo
de meses a 1 año, a
pesar de una
quimioterapia
agresiva.
 33

Con menor
frecuencia, el tumor
afecta solo a la piel y
sigue un curso
mucho más
indolente, como el de
la micosis fungoide.
 34

Obsérvese que,
además de la
leucemia/linfoma de
LT del adulto, la
infección por HTLV-
1 a veces da lugar a
una enfermedad
desmielinizante
progresiva del SNC
y la médula espinal.
 35
Micosis fungoide/síndrome de Sézary

 Lamicosis fungoide y el
síndrome de Sézary son
manifestaciones
diferentes de un tumor
de linfocitos T CD4+
colaboradores que se
alojan en la piel.
Clínicamente 36

Las lesiones cutáneas

de la micosis
fungoide típicamente
evolucionan
siguiendo tres etapas
ligeramente
diferenciadas.
 37
Evolucionan
Fase premicótica
Inflamatoria Fase de placas Fase tumoral.
 38

Histológicamente

La epidermis y
la parte superior
de la dermis
están infiltradas
por linfocitos T
neoplásicos.
 39

Que a menudo
tienen un aspecto
cerebriforme,
debido al importante
plegamiento de la
membrana hacia el
interior.
 40

La progresión tardía
de la enfermedad se
caracteriza por la
diseminación
extracutánea,
principalmente hacia
los ganglios
linfáticos y la
médula ósea.
 41

El síndrome de
Sézary es una
variante en la cual la
afectación cutánea se
manifiesta como una
eritrodermia
exfoliativa
generalizada.
 42

Al contrario de lo que
sucede con la micosis
fungoide, las lesiones
cutáneas raramente
evolucionan a tumefacción,
y se observa una leucemia
de células de «Sézary»
asociada con núcleos
cerebriformes
característicos.
 43

Las células tumorales

expresan la molécula de
adhesión antígeno
leucocítico cutáneo
(CLA) y los receptores
de quimiocinas CCR4 y CLA

CCR10; todos ellos

contribuyen a dirigir los
linfocitos T CD4+
normales a la piel.
 44

Aunque la enfermedad
cutánea domina en el
cuadro clínico, el
análisis molecular
sensible ha demostrado
que las células
tumorales circulan por
la sangre, médula y
ganglios linfáticos
incluso al comienzo de
la evolución.
 45

 Noobstante, se trata de tumores indolentes con

una mediana de supervivencia de 8-9 años.
 Latransformación a linfoma de linfocitos T
agresivo tiene lugar ocasionalmente como
episodio terminal.
 Leucemia linfocítica de gránulos 45

grandes
 Seconocen las variantes de
linfocitos T y linfocitos
citolíticos naturales de esta
rara neoplasia.
 Ambas se presentan
principalmente en adultos.
Enfermedad de los 47

LT
Los pacientes con
enfermedad de los LT
acuden con linfocitosis
leve o moderada y
esplenomegalia.
Las linfadenopatías y la
hepatomegalia están
normalmente ausentes.
 Enfermedad de los linfocitos 48

citolíticos naturales
 La enfermedad de los
linfocitos citolíticos
naturales se presenta con
un patrón más sutil, con
poca o ninguna
linfocitosis ni
esplenomegalia.
Leucemias
49
linfocíticas de
gránulos grandes
Estudios recientes han
demostrado que el 30-
40% posee mutaciones
adquiridas en el factor
de transcripción
STAT3, que actúa en
dirección anterógrada a
los receptores de
citocinas.
Las mutaciones 50
aparecen en las formas
de LT y NK de la
enfermedad, y conducen
una activación de
STAT3 independiente
de citocinas, que en la
actualidad se postula
como un factor
patogénico principal en
estas neoplasias tan
enigmáticas hasta ahora.
 51

Las células
tumorales son
linfocitos grandes
con abundante
citoplasma azul y
algunos gránulos
groseros azurófilos,
que se ven mejor en
el frotis de sangre
periférica.
 52

La médula contiene
normalmente escasos
infiltrados
linfocíticos
intersticiales, que
pueden ser difíciles
de apreciar sin
tinciones IHQ.
 53

Los infiltrados
también están
presentes en bazo
e hígado.
 54

Como sería de
esperar, las variantes
de los linfocitos T
son CD3+, mientras
que las leucemias
linfocíticas de
gránulos grandes de
linfocitos citolíticos
naturales son CD3- y
CD56+.
 55

A pesar de la escasez
relativa de la
infiltración medular,
la neutropenia y la
anemia dominan el
cuadro clínico.
 56

La neutropenia se
acompaña a
menudo por un
descenso llamativo
de las formas
mieloides tardías
en la médula.
 57

Más raramente, se ve
una aplasia pura de
eritrocitos.
Asimismo, se
observa una mayor
incidencia de
trastornos
reumatológicos.
 58

Algunos pacientes
con síndrome de
Felty, una tríada de:
artritis reumatoide,
Esplenomegalia
neutropenia, tienen
este trastorno como
causa subyacente.
 59

La base de estas
alteraciones clínicas
tan variadas es
desconocida, pero
parece probable la
autoinmunidad,
provocada de alguna
forma por el tumor.
 60
La evolución

 La evolución es variable, dependiendo principalmente de la

intensidad de las citopenias y de su respuesta a la quimioterapia en
dosis bajas o esteroides.

 Engeneral, los tumores originados en los linfocitos T siguen un

curso indolente, mientras que los de los linfocitos citolíticos
naturales se comportan más agresivamente.
 Linfoma NK/linfocitos T 61

extraganglionar
 Esta
neoplasia es rara
en EE. UU. y
Europa, pero supone
hasta el 3% de los
LNH en Asia.
 62

Se presenta con
mayor
frecuencia
como una masa
nasofaríngea
destructiva.
 63

Las localizaciones
menos frecuentes
de presentación
son los testículos y
la piel.
 64

El infiltrado de
células tumorales
rodea e invade los
pequeños vasos,
provocando una
necrosis isquémica
extensa.
Las improntas 65

En las improntas se
ven gránulos
azurófilos grandes en
el citoplasma de las
células tumorales, que
se parecen a los
encontrados en los
linfocitos citolíticos
naturales normales.
 66

Esta forma de linfoma se

asocia principalmente al
VEB.
En cada paciente, todas
las células tumorales
contienen episomas
idénticos del VEB, lo que
indica que el tumor se
origina de una única
célula infectada por el
VEB.
 67

Se desconoce la forma
en que el VEB logra
entrar en la célula, ya
que las células tumorales
no pueden expresar
CD21, una proteína de
superficie que actúa
como receptor para el
VEB de los linfocitos B.
 68

La mayoría de los
tumores son CD3- y
carecen de los
reordenamientos del
receptor en los LT, y
expresan marcadores
para linfocitos
citolíticos naturales, lo
que apoyaría su origen
en los linfocitos
citolíticos naturales
(células NK).
 70
Tratamiento

 Lamayoría de los linfomas NK/linfocitos T

extraganglionares son neoplasias muy agresivas
que responden bien a la radioterapia, pero que
son resistentes a la quimioterapia.
 Portanto, el pronóstico es malo en pacientes con
enfermedad avanzada.
 VARIEDAD MORFOLOGÍA INMUNO CARACTERÍSTICAS
FENOTIPO
LINFOMA T T-MADURAS heterogénea TdT- •Linfadenopatía generalizada
PERIFÉRICO Espectro de células CD2,CD5,CD3+ •Eosinofília, prurito, fiebre, pérdida de peso
NO grandes, intermedias y •Curso agresivo, peor pronóstico que de sus
71
CD4+-CD8+ (algunos)
ESPECIFICADO pequeñas.Contornos pares B.
nucleares irregulares

LEUCEMIA/ T-HELPER T-MADURAS CD4+ •Adultos con lesiones cutáneas, afectación

LINFOMA DE CD25 (receptor de IL-2) medular e hipercalcemia;
CÉLULAS T DEL Provirus HTLV-1 •Japón, africa occidental, y caribe
ADULTO presente en células •Curso agresivo
tumorales

LINFOMA T-CITOTÓXICAS T CD4+ •Niños y adultos jóvenes

ANAPLÁSICO DE Reordenamiento de ALK •Ganglios linfáticos y tejidos blandos
CÉLULAS •Agresivo pero de buen pronóstico
GRANDES

LINFOMA DE NK (COMÚN) T-CD4. CD16 •Adultos mayores

CÉLULAS NK/T T-CITOTÓXICAS (RARO) Ninguna anomalía •Masas destructivas, sinusonasales, síndrome
EXTRAGANGLIONAR cromosómica específica hemofagocítico
Asociado •Afectación ganglionar excepcional
uniformemente con VEB •Curso agresivo. Mal pronóstico

MICOSIS T-HELPER T-CD4+ •Adultos

FUNGOIDES / epidermotropismo Sin anomalías •Maculas, placas y nódulos cutáneos
SX. DE SÉZARY cromosómicas •Eritema generalizado (parapsoriasis)
específicas •Curso indolente

LEUCEMIA Dos tipos: T-CD4, CD16 •Adultos mayores

LINFOCÍTICA DE T-CD8+ Sin anomalía •Esplenomegalia, neutropenia y anemia, a veces
CÉLULAS T NK cromosómica específica enfermedad autoinmune
GRANULARES •Indolente
Gracias
En la vida tienes que elegir un solo
camino.
Que tu moral y sentir de lo
permitan.