SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO

LINFOPOYESIS: PROCESO DE MADURACIÓN DE LAS CÉLULAS B Y LAS CÉLULAS T

Las células progenitoras de los linfocitos surgen en la médula ósea a partir de la célula madre (stem)
pluripotencial, común a la serie linfoide y mieloide. Los precursores linfoides deben sufrir un proceso de
diferenciación y maduración que tiene dos fases: una independiente de los antígenos y otra dependiente de
los mismos. La primera fase la realizan los linfocitos B en la médula ósea y los T en el timo.
Células B
La primera evidencia de diferenciación en los progenitores linfoides es el reordenamiento de los genes. En el
siguiente estadio madurativo, las células pre-B presentan en su citoplasma la cadena pesada de los genes de
la IgM (CIgμ). Posteriormente evolucionan a células B inmaduras que ya no expresan CIgμ, sino moléculas de
IgM en su superficie (SIgM).
Las células B “vírgenes” circulan en la sangre periférica y ocupan los folículos primarios y las zonas del manto
folicular de los ganglios linfáticos. Al interactuar con un antígeno, las células B “vírgenes” se transforman,
proliferan y maduran en células plasmáticas de vida corta. Esta maduración se produce fuera del centro
germinal

Otras células B expuestas al antígeno emigran al centro del folículo primario, donde proliferan y se
transforman en centroblastos. En el centro germinal los centroblastos maduran a centrocitos. Los centrocitos
con mayor afinidad por el antígeno que está expuesto por las células foliculares dendríticas, son rescatados
de la apoptosis y se diferencian en células plasmáticas de vida larga o de memoria, ubicándose en la zona
marginal del folículo linfoide y emigrando a la sangre.

Células T
El proceso de diferenciación y maduración de los precursores de los linfocitos T se realiza en las diferentes
zonas del timo. En el timo las células T primitivas o timocitos cursan por una serie de reorganizaciones de
genes y simultáneamente, van adquiriendo y perdiendo otros marcadores de superficie que definen su estadio
madurativo y su capacidad funcional.
A partir del timocito maduro, la población linfoide T se divide en dos subpoblaciones, una de ellas con
actividad inductora-colaboradora o helper (CD4+, CD8-), y otra con actividad citotóxica-supresora (CD4-,
CD8+). Los linfocitos T maduros pasan a la sangre periférica y, posteriormente, se sitúan en la zona
paracortical del ganglio linfático.
Para que se produzca el reconocimiento de los linfocitos T es preciso que los antígenos sean procesados y
presentados junto con las moléculas del complejo mayor de histocompatibilidad (HLA), cuyo proceso es
llevada a cabo por las células presentadoras de antígenos. La exposición al antígeno extraño determina la
proliferación y la ulterior diferenciación de los linfocitos T en los diversos subtipos de células efectoras. Un
pequeño número de linfocitos T persisten, tras la exposición al antígeno, como células de memoria.

UBICACIÓN ANATÓMICO DEL SISTEMA INMUNOLÓGICO

 Barreras fisiológicas: piel y mucosas.
 Órganos linfoides: se dividen funcionalmente en dos tipos:
 Primarios o centrales: médula ósea y timo
 Secundarios o periféricos: ganglios linfáticos, bazo, tejido linfoide asociado a mucosa (MALT)
(intestinal, bronquial, nasofaríngeo).
FUNCIÓN DE LINFOCITOS E INMUNOGLOBULINAS
Los linfocitos T
Participan en la inmunidad adquirida de tipo celular. Existen dos tipos de linfocitos T que van a determinar sus
funciones efectoras:
 Linfocitos T colaboradores o helper (CD4+), cuya principal función es la secreción de citoquinas, para
la estimulación de la producción de anticuerpos por parte de los linfocitos B y las actividades microbicidas
de los macrófagos.
 Linfocitos T citolíticos o citotóxicos (CD8+), que lisan las células que presentan antígenos extraños en
su membrana; es por ello que son útiles en la eliminación de virus y bacterias que infectan y viven en el
interior de distintos tipos celulares, así como también de células neoplásicas
Los Linfocitos B
Participan en la Inmunidad humoral, esta se caracteriza por la producción y liberación de anticuerpos con el fin
de destruir los antígenos por los cuales fueron creados.
Inmunoglobulinas
 Ig A: Protege en forma importante a los epitelios, ya que se encuentra en mayor concentración en las
secreciones (saliva, lágrimas, secreciones intestinales, respiratorias).
 Ig D: Se encuentra en la superficie del linfocito B y es un marcador de su madurez. Actúa además como
receptor de antígenos y transmisor de señales hacia el interior de la célula.
 Ig E: Tiene gran importancia por su participación en los trastornos alérgicos. Las células cebadas,
basófilos y plaquetas tienen receptores para IgE, ésta se une a ellos y funciona como receptor del
antígeno y/o del alérgeno. Aumenta también, durante las invasiones parasitarias
 Ig G: Es la que circula en mayor cantidad y la que más aumenta en una respuesta secundaria,
constituyendo una defensa importante contra virus y bacterias. Le único Ac capaz de pasar la placenta.
Activa al complemento y favorece la fagocitosis (opsoniza).
 Ig M: Es la primera que se expresa en la superficie del linfocito B, siendo la principal Ig y la que más
predomina en etapas iniciales de la respuesta inmune. Es la principal activadora del complemento.

SÍNDROME LINFOPROLIFERATIVO
Dentro del término síndromes linfoproliferativos (SLP) se incluye un conjunto de hemopatías malignas que
tienen en común la proliferación y/o acumulación de las células del sistema linfoide como resultado de su
expansión de naturaleza clonal.
LINFOMA HODGKING
El linfoma de Hodgkin, descrito por primera vez por Thomas Hodgkin en 1832, se considera actualmente un
grupo heterogéneo de neoplasias clonales derivadas de los linfocitos B del centro germinal. Surge
habitualmente en los ganglios linfáticos, preferentemente en los cervicales. Histológicamente, se caracteriza
por la presencia de las típicas células de Reed-Sternberg (CRS) malignas rodeadas por una mezcla de células
inflamatorias y accesorias.
EPIDEMIOLOGÍA

 El linfoma de Hodgkin es una enfermedad relativamente infrecuente que se observa principalmente en

personas jóvenes.
 El linfoma de Hodgkin afecta tanto a niños como a adultos. Es más común en dos grupos de edades: de 15 a 40
años (con más frecuencia entre 25 y 30) y de 55 años en adelante. 
 La enfermedad es algo más frecuente en hombres que en mujeres. 

ETIOLOGÍA
La etiología del LH se desconoce, pero se ha postulado la posible implicación de virus. Esta hipótesis vendría
avalada por los siguientes datos:

 Los individuos que han padecido una mononucleosis infecciosa presentan un riesgo tres veces más
alto de padecer la enfermedad que el resto de la población.
  En la mitad de los casos de LH, es posible demostrar la integración del virus de Epstein-Barr (VEB) en
las células tumorales.
 Expresión de proteínas nucleares del VEB en células neoplásicas
Sin embargo, la existencia del virus no ha podido ser comprobada en todos los casos.
Por otra parte, se han hallado alteraciones en el número de cromosomas y ganancias recurrentes de material
genético en diferentes cromosomas.
CLASIFICACIÓN
En la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS 2016) se consideran dos tipos de LH según
las diferencias morfológicas e inmunofenotípicas de las células tumorales y su diferente historia natural:
1. Linfoma de Hodgkin predominio linfocítico nodular
La arquitectura ganglionar está borrada por un infiltrado nodular o con alguna área difusa, constituido
fundamentalmente por linfocitos pequeños, histiocitos y ocasionales células de predominio linfocítico. La
enfermedad suele estar localizada en el momento del diagnóstico y tiene un curso clínico indolente aunque
con recaídas múltiples (que no empeoran el pronóstico) y capacidad de transformación a linfoma no Hodgkin
(LNH) de células grandes a veces con un gran componente de linfocitos T.
2. Linfoma de Hodgkin clásico
a) Linfoma de Hodgkin clásico rico en linfocitos: El infiltrado ganglionar está constituido por linfocitos
maduros e histiocitos, con aisladas células de Reed-Sternberg y células de Hodgkin. Suele darse en
varones con enfermedad localizada y está asociada a un buen pronóstico.
b) Linfoma de Hodgkin clásico esclerosis nodular: Se caracteriza por la existencia de amplias blandas de
fibras colágenas, que surgen a partir de la cápsula ganglionar y delimitan nódulos de tejido linfomatoso (fig.
3). Las CRS son variables en número, pero tienden a ser multinucleadas y con más cantidad de citoplasma
que otros subtipos. Son numerosos los eosinófilos, los histocitos y, en menor grado, los neutrófilos. Afecta
más a jóvenes con alto nivel socioeconómico y suele presentarse con adenopatías mediastínicas, con
frecuencia formando masas voluminosas. Tiene buen pronóstico.
c) Linfoma de Hodgkin clásico celularidad mixta: Existe un gran polimorfismo histológico, con cantidad
intermedia de linfocitos e histiocitos, frecuentes CRS binucleadas, así como un número variable de
neutrófilos, eosinófilos y células plasmáticas. No hay fibrosis. Es más frecuente en los pacientes con VIH
positivo y predomina en varones con menos nivel socioeconómico. Suele estar en estadios avanzados en
el momento del diagnóstico, y cursa con frecuente afectación abdominal y esplénica.
d) Linfoma de Hodgkin clásico depleción linfocítica: En este tipo histológico predominan las células de
Hodgkin y CRS sobre los linfocitos acompañantes, que son escasos. En ocasiones las CRS son muy
pleomórficas y adoptan un patrón sarcomatoso o existe fibrosis difusa con pocas CRS. Suele presentarse
en estadios avanzados con participación retroperitoneal, de la médula ósea y con sintomatología general.
Se suele asociar a infección por el VIH. Clásicamente, es la de peor pronóstico.

ESTADIFICACIÓN DE LA ENFERMEDAD
Partiendo de que el LH se disemina inicialmente de una forma predecible y no aleatoria entre cadenas
ganglionares contiguas, generó el sistema de estadificación de Ann Arbor.
Clasificación de Ann Arbor
A. Estadio I: Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfoide (incluye el bazo, el timo y el
anillo de Waldeyer).
B. Estadio II: Afectación de dos o más regiones ganglionares en el mismo lado del diafragma.
C. Estadio III: Afectación de regiones ganglionares a ambos lados del diafragma
 III-1: afectación de adenopatías abdominales altas (ganglios portales, celiacos, hilio esplénico)
 III-2: afectación de adenopatías abdominales bajas (ganglios paraaórticos, iliacos,
mesentéricos)
 D. Estadio IV: Afectación diseminada de uno o más órganos o tejidos extraganglionares (médula ósea,
hígado, pulmón, etc.)

CLÍNICA

 Asintomático (60-70%)  A la exploración presentan adenopatía periférica o masa mediastínica en Rx

tórax.
 La manifestación clínica inicial más común del LH es el aumento progresivo e indoloro de los ganglios
linfáticos superficiales. El área ganglionar más comúnmente afectada es la cervical-supraclavicular (60-
80%) seguida de la axilar (10-20%) y la inguinal (5-10%). En la exploración física se comprueba la
existencia de una o varias adenopatías, relativamente duras, rodaderas, indoloras y asimétricas.
Inicialmente se pueden palpar ganglios individualizados, pero más tarde se unen y forman aglomerados,
y puede haber infiltración de los tejidos adyacentes. Puede aparecer dolor en zonas de adenopatías con
la ingesta de alcohol (signo de Hoster).
 En otros casos, las adenomegalias se acompañan de síntomas generales (denominados síntomas B),
como fiebre tumoral, sudores nocturnos, pérdida inexplicable de peso (>10% de peso en los últimos 6
meses); y, ocasionalmente tambien refieren, prurito generalizado. La fiebre suele ser remitente; en
ocasiones se manifiesta en ciclos febriles de 1-2 semanas de duración, alternando con periodos afebriles
(fiebre de Pel-Ebstein), que es muy sugerente de LH. Suele implicar una mayor extensión de la
enfermedad y, por tanto, peor pronóstico.
 Sintomatología compresiva (afectación extraganglionar)  En ocasiones, las masas ganglionares que
generan síndrome de la vena cava superior, obstrucción abdominal, dolor lumbar, compresión de los
uréteres con hidronefrosis o compresión de la médula espinal con parestesias y debilidad en las
extremidades inferiores. Lesiones líticas óseas en el subtipo esclerosis nodular.
 Puede palparse esplenomegalia en la mitad de los pacientes durante la enfermedad, y a veces es la
única localización abdominal. Si el bazo está afectado, es probable que el hígado también esté infiltrado,
y viceversa. Por el contrario, si el bazo no está infiltrado, es improbable la afectación hepática.
 Infecciones a repetición (por inmunodeficiencia celular)  herpes zoster, P. carinii, toxoplasma, etc.

Otras formas de presentación:

Otros sujetos consultan al médico por un cuadro de fiebre de origen desconocido; por lo general, presentan
fiebre, sudores nocturnos o ambos, seguidos de malestar general y pérdida de peso cada vez mayores. No
tienen ganglios palpables, pero las pruebas de imagen descubren adenopatías retroperitoneales o afectación
de órganos abdominales (fig. 6). Estos casos suelen corresponder a las variedades con celularidad mixta o
depleción linfocítica.

Otra forma de presentación es el crecimiento de adenopatías mediastínicas, descubierto en una radiografía de

tórax en un paciente asintomático o con tos seca no productiva. La imagen radiológica a muestra un
ensanchamiento bilateral en el mediastino medio y en el superior, que ha sido descrito como “mediastino en
chimenea” (fig. 5), a veces asociado a derrame pleural. Aunque puede darse en cualquier edad, esta
presentación es típica de las mujeres jóvenes con la variante histológica de esclerosis nodular.

FACTORES PRONÓSTICOS FAVORABLES Y DESFAVORABLES

La identificación de un conjunto de factores pronósticos ha permitido ajus- tar la intensidad del tratamiento a la
agresividad de la enfermedad, minimizando los efectos secundarios a largo plazo, particularmente el
desarrollo de neoplasias secundarias, que ocasionan una mortalidad relevante.

Factores de buen pronóstico Factores de mal pronóstico

VSG <50mm/h VSG≥ 50mm/h
Edad <45 años Edad ≥ 45 años
Tipos histológicos típicos: Tipos histológicos típicos:
 Predominio linfocitario  Celularidad mixta
 Esclerosis nodular  Disminución linfocitaria
Menor cantidad de células Reed-Sternberg Abundantes células de Reed-Sternberg
Ausencia de síntomas B Presencia de síntomas B
Menos de 3 sitios afectados Más de 3 sitios afectados
Ausencia de adenopatía tipo bulky (voluminosa). Enfermedad de tipo bulky (voluminosa):
Esanchamiento del mediastino o adenopatía >10cm
Estadio I o II (Ann-Arbor) Estadio IIIB o IV (Ann-Arbor)
Anemia (Hb < 10.5 g/dl)
Leucocitosis (>15000/mm3)
Linfopenia (<600mm3, menor que el 8 % del total del
recuento de glóbulos blancos, o ambos)
Albúmina <4g/dl
Sexo masculino

LINFOMAS NO HODKING

DEFINICIÓN

Los linfomas no Hodgkin (LNH) son un grupo muy amplio y heterogéneo de neoplasias del sistema linfático
ganglionar y extraganglionar consistentes en proliferaciones clonales de linfocitos. También conocida como
“linfoma unicelular” o “linfoma maligno”.

Cada variedad histológica de LNH se caracteriza por la transformación maligna de las células linfoides, con
morfología, inmunofenotipo, genética y clínica diferente. Hay más de 60 tipos diferentes de LNH,
aproximadamente 90% son linfomas de células B; el otro 10% corresponde a linfoma de células T.

EPIDEMIOLOGÍA

 Los linfomas son el 7mo cáncer más común y la tendencia sigue en aumento.
 Más frecuente en hombres. Suelen afectar a cualquier grupo de edad, sobre todo a partir de los tres
años, pero a mayor edad, mayor incidencia.
 La edad promedio de presentación es de 45 a 55 años, con una mediana de 60 a 65 años.

ASPECTOS PATOLÓGICOS

A diferencia del linfoma de Hodgkin, en los linfomas malignos no hay

pluricelularidad ni células de Reed-Sternberg. La estructura del ganglio
enfermo está alterada y se observa sustitución del tejido normal por linfocitos
neoplásicos. La infiltración puede presentarse de manera difusa o respetar la
estructura folicular. Los linfocitos anormales pueden ser pequeños o
grandes, con un núcleo hendido o sin hendidura; la infiltración puede ser de un solo tipo de célula o una
combinación de células grandes y pequeñas.
La clasificación internacional del linfoma los divide en grados de malignidad (cuadro 26-1), lo cual tiene
implicaciones importantes para el pronóstico.

ETIOLOGÍA

La etiología es desconocida en la mayoría de los casos, aunque se han identificado diversos agentes
infecciosos, mayoritariamente virus, con un importante papel etiopatogénico en determinados subtipos.
 Virus de Epstein-Barr  asociado a linfoma de Burkitt endémico, a varios linfomas T/NK de células
maduras y a linfomas que se desarrollan en situaciones de inmunodeficiencias congénitas o
adquiridas.
 Retrovirus linfotrópico humano tipo 1 (HTLV-1) asociado a linfoma-leucemia T del adulto y con
algunas de las entidades T/NK cutáneas.
 Virus del herpes humano 8 (VHH- 8)  está asociado al linfoma de cavidades.
 Virus de la hepatitis C  linfomas linfoplasmacítico y de la zona marginal.
 Algunas bacterias tales como  Helicobacter pylori en el linfoma asociado a mucosas gástrico,
Chlamydia psittaci en el linfoma asociado a mucosas de la conjuntiva, o Borrellia burgdorferi en
algunos linfomas cutáneos.
 Entre los protozoos, Plasmodium  relacionado con el linfoma de Burkitt endémico.

Se ha asociado a enfermedades del tejido conectivo como LES, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren,
crioglobulinemia mixta e incluso a determinadas enfermedades gastrointestinales como la enfermedad de
Crohn.

Factores predisponentes

1. Virus VIH y los nombrados anteriormente.

2. Inmunosupresión natural o adquirida.
3. Antecedente familiar de linfoma.
4. Incremento con la edad.
5. Enfermedades malignas previas.
6. Enfermedades autoinmunes.
7. Exposición a ciertos agentes químicos (ej. plaguicidas) y radiaciones.
8. Algunos factores nutricionales.
9. Haber recibido transfusiones sanguíneas.

CLASIFICACIÓN

En 1994 se generó, desde el acuerdo entre patólogos expertos, la clasificación REAL (Revised European-
American of Lymphoid Neoplasms Classification) y en 1997, auspiciada por la Organización Mundial de la
Salud (OMS), se elaboró una nueva clasificación que, sobre la base de la REAL, buscó el consenso de
hematólogos y oncólogos clínicos. Esta clasificación alcanzó gran difusión y su uso es generalizado. Fue
recientemente actualizada (clasificación OMS 2016).

Los cinco elementos que toma en consideración la clasificación REAL son:

 Morfología o histología: Es la piedra angular del diagnóstico, por ser expresión colectiva del
inmunofenotipo, el genotipo y la contraparte celular normal.
 Inmunofenotipo: Se distinguen acá linfomas de células B y linfomas de células T y los linfomas de
células NK.
 Genotipo: En algunos linfomas es la característica que los define, por ejemplo la translocación, en el
linfoma folicular. Se encuentra expresado de manera fidedigna en las características morfológicas,
 inmunofenotípicas, o ambas, de la célula, lo que permite un diagnóstico reproducible y confiable.
 Equivalente celular normal: es posible caracterizar la morfología y el fenotipo del linfoma si se
reconoce la célula de la que se originó la degeneración maligna; esto contribuye a entender su
comportamiento clínico.
 Agresividad clínica: a) sitio de origen, b) actividad:
establece una relación entre el grado histológico y el
comportamiento clínico con base en características
celulares como la proliferación (mitosis observadas), el
tamaño del núcleo y la densidad de la cromatina, y c)
pronóstico.

La OMS toma en cuenta los siguientes criterios:

Morfología, inmunología, genética y perfil clínico.

CLÍNICA
En líneas generales, los LNH afectan a una población de edad
avanzada (mediana 65 años). Pese a que difieren
ampliamente en la frecuencia de los diversos signos y
síntomas según los subtipos, podemos considerar una serie
de características clínicas comunes a todos ellos:
• Linfadenopatías periféricas. El aumento de tamaño de los ganglios linfáticos es uno de los hallazgos
iniciales más frecuentes (fig. 4). La mayoría de los pacientes (60 a 80%) acude a consulta por adenomegalia
asintomática, que es muy similar a la del LH. Las adenopatías suelen ser indoloras, de consistencia firme, de
tamaño variable y de distribución asimétrica; afectan a una o varias áreas en cualquier parte del organismo,
siendo las regiones ganglionares más frecuentes la retroauricular, la epitroclear y la femoropoplítea.
• Esplenomegalia. A veces es el signo más prominente y suele asociarse a hepatomegalia. Dentro del
abdomen es frecuente la afectación de los ganglios mesentéricos y retroperitoneales, y ocasionalmente los
pacientes pueden presentarse con síntomas abdominales agudos.
• Afectación extraganglionar. La infiltración extraganglionar suele ocurrir simultáneamente con la afectación
ganglionar. Puede observarse al momento del diagnóstico o durante la evolución de la enfermedad, y cuando
es la única manifestación aparente, el linfoma se denomina extraganglionar primario. La médula ósea es el
órgano más frecuentemente infiltrado, pero no es rara la afectación del tracto gastrointestinal, sistema
nervioso central, los pulmones, ojos, senos paranasales, piel, tiroides o de otros órganos, particularmente
cuando el linfoma es activo. La infiltración del anillo de Waldeyer es relativamente común en algunos linfomas,
por lo que es importante no olvidar la exploración del tejido linfoide orofaríngeo (amígdalas y cavum) (fig. 5).
El linfoma primario de cerebro se puede observar en pacientes con SIDA, con datos neurológicos muy
variados que incluyen hipertensión intracraneal, convulsiones, parálisis de nervios faciales, cambios cognitivos
y de personalidad, o ambos, que pueden simular un trastorno psiquiátrico.
• Síntomas generales. Los síntomas B (fiebre >38°C, sudación nocturna y pérdida de peso superior al 10%
en los 6 meses previos) se observan con menos frecuencia que en el linfoma de Hodgkin, y su presencia es,
en general, indicativa de enfermedad diseminada, con pronóstico desfavorable. En algunos casos la fiebre de
origen desconocido puede ser una forma de presentación de los LNH. Otros síntomas incluyen astenia,
debilidad generalizada, disfagia, odinofagia, dolor abdominal, neurogénico, lumbalgia.
El cuadro clínico varía de acuerdo con el tipo de linfoma, ya que a mayor grado de malignidad mayor
velocidad en la aparición de los síntomas.
PRONÓSTICO. FACTORES FAVORABLES Y DESFAVORABLES
El pronóstico de los LNH depende, en primer lugar, de la realización de un correcto diagnóstico histológico.
Después, los factores pronósticos más relevantes dependen de la cantidad de tumor, de su extensión y de la
capacidad del paciente para tolerar el tratamiento adecuado.
En general, el pronóstico es peor cuanto mayor es el volumen tumoral, ya sea por extensión (estadios III y IV),
por la existencia de masas voluminosas (> 10 cm) o por marcadores indirectos de actividad y proliferación
(LDH, beta2-microglobulina o síntomas B). La edad avanzada es un factor muy adverso igualmente. Otros
factores pronósticos adversos son el inmunofenotipo T, un índice mitótico alto (Ki-67) o determinadas
alteraciones moleculares.
El Índice Pronóstico Internacional (IPI), que considera algunas de estas variables, discrimina claramente
cuatro subgrupos de riesgo con diferente supervivencia, y es el que se aplica actualmente para los linfomas
NH agresivos. El índice del linfoma incluye cinco factores que se enumeran a continuación:
1. La edad del paciente
2. La etapa del linfoma
3. Si el linfoma está o no en órganos fuera del sistema linfático.
4. Estado general de la persona.
5. El nivel de LDH en la sangre, que aumenta con la cantidad de linfoma en el cuerpo.

Factores para un pronóstico favorable Factores para un pronóstico adverso

Tener 60 años de edad o menos
Etapa I o etapa II
No hay linfoma fuera de los ganglios
linfáticos, o el linfoma está sólo en un área
fuera de los ganglios linfáticos.
Estado general de la persona: puede
funcionar y desenvolverse normalmente
LDH sérica normal
Tener más de 60 años de edad
Etapa III o IV
Hay linfoma en más de un órgano del
cuerpo fuera de los ganglios linfáticos.
Estado general de la persona: necesita
mucha ayuda con las actividades diarias
LDH sérica alta

En el IPI, a cada factor pronóstico adverso se le asigna

un punto. Las personas sin ningún factor pronóstico
adverso tendrían una puntuación de 0, mientras que
aquellas con todos los factores pronósticos adversos
tendrían una puntuación de 5.

También es útil para los linfomas indolentes, pero menos

discriminativo dado que en la entidad más frecuente, el
linfoma folicular, prácticamente el 80% de los pacientes
son diagnosticados en estadios avanzados III-IV de Ann
Arbor. Para ellos se ha generado el Folicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI), más
discriminativo para predecir supervivencia.
A diferencia del anterior, considera además como factores adversos el nivel de hemoglobina y el número de
ganglios linfáticos afectados.

Factores para un pronóstico favorable Factores para un pronóstico adverso

Hemoglobina de 12 g/dL o más Hemoglobina de 12 g/dL o más
Cuatro o menos áreas de ganglios Cuatro o menos áreas de ganglios
 linfáticos afectadas linfáticos afectadas

La importancia de estas clasificaciones radica en que de acuerdo a la presencia de factores adversos se

puede modificar el esquema de tratamiento que recibirá el paciente.
DIAGNÓSTICO DEL LH Y LNH

 El diagnóstico definitivo se establece mediante el estudio anatomopatológico de una biopsia tisular.

Siempre que sea posible, esta debe incluir un ganglio, ya que el tejido extraganglionar aislado ofrece
dificultades para la identificación adecuada. El material extraído por punción con aspiración con aguja fina
(PAAF) no está indicado para hacer el diagnóstico. La biopsia por punción con aguja gruesa puede ser
suficiente.
 Idealmente, el ganglio debe ser congelado para poder realizar de manera más eficiente las técnicas de
inmunofenotipo, citogenética y biología molecular, que son fundamentales para un diagnóstico correcto.
En el caso del LH, el diagnóstico requiere obligadamente la demostración histológica de las
células de Hodgkin/CRS o de PL en el tejido tumoral.
Una vez realizado el diagnóstico, debe procederse al estudio de extensión de la enfermedad para
establecer el estadio según la clasificación de Ann Arbor y determinar el tratamiento adecuado y el
pronóstico. Se define como estadio clínico el que se basa en la biopsia inicial, en la historia clínica, en la
exploración física, en los estudios de laboratorio y en los exámenes radiológicos, mientras que se llama
estadio patológico al que, además de los datos mencionados, incluye la información histopatológica obtenida
por medio de la biopsia ósea y de cualquier otra muestra de tejido.

 Los estudios de laboratorio son inespecíficos e incluyen: Biometría hemática o hemograma con VSG y
fórmula leucocitaria, Química sanguínea, Pruebas de función hepática y renal, Examen general de orina,
Proteinograma, determinación de calcio, albúmina, LDH y beta2-microglobulina.
 En el LH es común una anemia normocítica y normocrómica en los estadios avanzados; el estudio
del hierro muestra una sideremia baja y ferritina elevada. También suele observarse leucocitosis con
neutrofilia, eosinofilia, monocitosis, linfopenia y trombocitosis. Con menos frecuencia, se observan
pancitopenias prolongadas. El cobre sérico puede encontrarse alto, al igual que la fosfatasa alcalina;
la enzima se incrementa, sobre todo en casos de invasión hepática u ósea.
 En el LNH, se observa el mismo tipo de anemia y suele cursar con un bajo índice de reticulocitos,
resultado de la eritropoyesis ineficaz, de la infiltración de la médula ósea. Los niveles de LDH están
elevados en los linfomas con alta proliferación. Se observa disproteinemia, como reflejo de las
alteraciones de la inmunidad humoral.

 Los exámenes radiológicos incluyen:

o Radiografía PA y lateral de Tórax.
o Tomografía computarizada de tórax y abdominopélvica. Hoy día, es el procedimiento estándar para
valorar la presencia o ausencia de enfermedad en abdomen y, junto con la PET, son los únicos
estudios que valoran la adenopatía retroperitoneal.
o También se pueden efectuar estudios de rastreo con radioisótopos como el galio.
o El mejor estudio es la tomografía por emisión de positrones (PET), que no sólo evalúa la imagen,
sino que es capaz de detectar ganglios tumorales de manera más específica, y además no “marca”
los ganglios normales, con lo que se evitan falsos positivos.

La combinación de TC y PET se considera actualmente la prueba de imagen óptima para la estadificación

del LH y LNH y para evaluar la respuesta de la enfermedad tras el tratamiento.

 Biopsia de médula ósea: suele practicarse, que debe evitarse en etapas clínicas tempranas porque en el
estadio I o II es extraordinario que se encuentre infiltrada. Una médula ósea invadida indica una etapa
avanzada de la enfermedad (etapa IV) e implica mal pronóstico.
 Puede obviarse la biopsia de médula ósea en aquellos pacientes que no presentan imágenes sugestivas
de infiltración medular en la PET-TC. Si no está disponible esta prueba, la biopsia ósea es obligada,
así como la realización de una TC de cuerpo entero.

En el LH, la infiltración medular es infrecuente, y se demuestra por la presencia de CRS (células de Reed-
Sternberg) o su variante mononuclear (célula de Hodgkin) en la biopsia ósea. En el LNH, la infiltración
medular es más común, sobre todo en los LNH foliculares.

 Otras pruebas adicionales se realizan según la clínica existente o el tipo de linfoma.

 El diagnóstico diferencial ha de establecerse principalmente entre ambos linfomas.

Diferencias clínicas entre enfermedad de Hodgkin y linfoma no Hodgkin

ENFERMEDAD DE HODGKIN:
 Distribución Centrípeta o Axial.
 Presentación frecuentemente
localizada.
 Ganglios Afectados: Cervicales,
Mediastínicos y paraaórticos.
 Diseminación Ordenada por
contigüidad.
 Incidencias de Edades Bimodal.
 Manifestaciones Paraneoplásicos
presentes en 75 % casos.
 Manifestaciones Neoplásicas: más
frecuentes LOE pulmonar mediastínica.
 Afección Extraganglionar es rara
 Afectación de Médula Ósea es
infrecuente.
LINFOMAS NO HODGKIN:
 Distribución Centrifuga.
 Presentación habitualmente extendida.
 Ganglios Afectados: anillo de waldeyer,
mesentéricos y epitrocleares.
 Diseminación no contigua.
 Incidencias de Edades: Incremento
lineal con la edad.
 Manifestaciones Paraneoplásicas
presentes 10-20 % casos.
 Manifestaciones Neoplásicas: más
frecuentes LOE abdominal.
 Afección Extraganglionar frecuente
 Afectación de Médula ósea es
frecuente.

ESTADIAJE DEL LNH

Una vez realizado el diagnóstico, se procederá al estudio de la extensión
de la enfermedad según la clasificación de Ann Arbor. Sin embargo, hay
que considerar que esta clasificación fue diseñada para el linfoma de
Hodgkin, que suele presentarse con mayor frecuencia en estadios
localizados y cuya diseminación es más predecible, al realizarse por
contigüidad. En los LNH no tiene tanta trascendencia, ya que su
diseminación es errática y muchos subtipos se encuentran en estadios
avanzados en el momento del diagnóstico.
TRATAMIENTO DE LINFOMA HODGKIN

Las opciones terapéuticas con las que se dispone en el LH son tres: QT con varios agentes citostáticos, RT y
la combinación de ambas (tratamiento combinado). En esencia, el objetivo del tratamiento del LH debe ser
alcanzar el mayor porcentaje de curaciones con la menor toxicidad posible.

La elección del tratamiento debe ser individualizada, hay que considerar la edad y los efectos secundarios a
corto y a largo plazo, de forma especial la infertilidad y el mayor riesgo de segundas neoplasias asociado al
tratamiento combinado, así como a determinadas combinaciones de QT. Este es el motivo por el que algunos
esquemas clásicos de QT, como el MOPP (con metotrexato, mostaza nitrogenada, procarbacina y
prednisona), se han dejado de utilizar, y por lo que en RT se han disminuido notablemente las dosis y
volumen de los campos de aplicación.

La estrategia actual del tratamiento de primera línea en el LH es la siguiente:

  Estadios localizados (I, IIA), sin factores de mal pronóstico: 2 ciclos de QT seguidos de RT sobre
la región ganglionar afecta (20 Gy)
 Estadios localizados (I, IIA), con algún factor de mal pronóstico: 4 ciclos de QT y RT sobre la
región afecta.
 Estadios avanzados (IIB, III, IV): 6 ciclos de QT con o sin RT sobre la región afecta.
El esquema ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y dacarbacina) es el más utilizado por su eficacia y su
bajo perfil de toxicidad. Con dicho esquema se consiguen tasas de remisión completa en torno al 80 %; la
supervivencia libre de progresión es del 76 %, y la supervivencia global del 92 % a los 5 años. Es el
tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad avanzada.

En los estadios avanzados con masa voluminosa inicial (bulky) se suele asociar RT en dicha zona, pero la
utilidad de esta medida es actualmente discutida. La terapia combinada es probablemente la de mayor
capacidad tumoricida, pero ya se han comentado sus inconvenientes, y se investiga la posibilidad de eliminar
la RT adicional en los pacientes con una PET negativa tras la QT, sobre todo en aquellos pacientes que se
hallan en estadios iniciales

Con el objetivo de adaptar el tratamiento al riesgo que presenta el paciente que debuta en estadios
avanzados, se está investigando la posibilidad de modular la intensidad de la QT total a administrar en función
de la respuesta rápida al tratamiento medida por la PET tras dos ciclos.

Otras combinaciones más intensivas como el Stanford V (adriamicina, vinblastina, mecloretamina, etopósido,
vincristina, bleomicina y prednisona) o el BEACOPP (bleomicina, etopósido, adriamicina, ciclosfosfamida,
procarbacina y prednisona) obtienen resultados similares pero con más toxicidad, de acuerdo German
Hodking Study Group (GHSG) tiene ya como tratamiento estándar la utilización de seis ciclos de BEACOPP
escalado, y omite el tratamiento con RT en aquellos pacientes que no presentan enfermedad visible por TC o
por PET.

Con este se obtienen tasas de remisión completa, supervivencia libre de progresión y supervivencia global a
los 5 años del 92 %, 86 % y 91 %, respectivamente. Estos resultados son aún mejores que con el esquema
ABVD, pero la toxicidad es elevada y el porcentaje de neoplasias secundarias alcanza el 5 %.

AVD x6 +/- inmunoterapia. Desde febrero de 2019 está aprobada por la EMA el uso de
inmunoquimioterapia con Brentuximab-AVD en los pacientes con estadio IV. Está aprobado para el
tratamiento de linfoma de Hodgkin en pacientes que no son candidatos para un autotrasplante de células
madre después del fracaso de al menos dos regímenes de quimioterapia con múltiples fármacos. El
Brentuximab es el resultado de la combinación de un anticuerpo monoclonal quimérico anti-CD30 cAC10
con el agente citotóxico monometil auristatina E, el anticuerpo permite la unión del conjugado a la proteína
CD30, otorgándole especificidad por las células neoplásicas que la expresan, de este modo, el MMAE es
liberado y se activa, provocando luego la detención del ciclo celular en fase G2 /M y la muerte por
apoptosis.1

TRATAMIENTO DE LINFOMA NO HODGKIN

Para la elección del tratamiento en los LNH se deben considerar la histología, la extensión del linfoma, así
como el estado general y la edad del paciente.

Dada la diseminación errática de estos linfomas, el tratamiento local con radioterapia únicamente está
indicado en los linfomas indolentes muy localizados, en dosis de 35-45 Gy.

Linfomas indolentes:
Hay pacientes con linfoma indolente que necesitan una terapia inicial intensiva. No obstante, los pacientes sin
síntomas y con un pequeño volumen de células de linfoma con frecuencia se pueden observar sin iniciar el
tratamiento durante largos períodos de tiempo. Algunos estudios indican que el enfoque de observar y esperar
permite que alrededor de la mitad de los pacientes aplacen el tratamiento durante por lo menos tres años.

 Estadios localizados: la radioterapia es el tratamiento indicado con poca masa tumoral (I-II y ganglios <
5 cm), con el que se logra un 45-50 % de supervivencia libre de enfermedad a los 10 años.

 Estadios avanzados: el tratamiento indicado es sistémico.

Los esquemas más empleados combinan el rituximab (anticuerpo monoclonal anti-CD20) con:
o Ciclosfosfamida, vincristina y prednisona (CVP),
o Ciclofosfamida, adriamicina, vincristina y prednisona (CHOP)
o Bendamustina

Con todos ellos se obtienen tasas elevadas de remisión completa, pero el linfoma suele recaer en el plazo de
2 a 4 años (cuanto mayor es la intensidad de la quimioinmunoterapia, mayor es la duración de la remisión).
Tras una segunda línea de tratamiento, el linfoma suele responder nuevamente, pero la duración de la
remisión es cada vez más corta, por lo que cada vez se utiliza con más frecuencia una terapia de
mantenimiento tras alcanzar la primera remisión. En este sentido, se ha demostrado un aumento de la
supervivencia al emplear un mantenimiento a base de interferón (IFN) o de rituximab, habiéndose extendido el
uso de este último por su mejor tolerancia.

El tratamiento de los linfomas de la zona marginal, habitualmente muy localizados, difiere de lo comentado
anteriormente:

 En el linfoma gástrico, los casos localizados en la mucosa son tratados con antibibióticos para
erradicar el Helicobacter pylori, y suelen alcanzar remisiones completas tras la erradicación del
germen.

 En el caso del linfoma esplénico, la esplenectomía logra prolongados tiempos de remisión, aunque
también se han observado buenas respuestas con rituximab.

Linfomas agresivos
Actualmente, el tratamiento estándar es el régimen CHOP, al cual se ha incorporado el rituximab (R-CHOP),
un anticuerpo monoclonal específico frente al antígeno CD20 expresado intensamente por las células B
maduras. El R-CHOP ha mejorado significativamente la supervivencia sin incrementar la toxicidad. Con este
esquema se consiguen tasas de supervivencia que oscilan entre el 94 % y el 55 % en los pacientes con IPI de
bajo y alto riesgo, respectivamente.

En los estadios localizados (I y II) de los linfomas agresivos, no es suficiente un tratamiento local con
radioterapia, como ocurre en el linfoma folicular. El tratamiento considerado estándar es el uso de R-CHOP y
un adecuado seguimiento de la enfermedad residual con PET-TC, cuestionando la necesidad de la
radioterapia.

En el linfoma de células del manto, si el paciente tiene menos de 60 años, está indicado utilizar regímenes de
quimioinmunoterapia más intensivos, que incluyan dosis altas de citarabina, y, en caso de respuesta, es
práctica habitual iniciar terapia de consolidación con altas dosis de quimioterapia y trasplante autólogo de
progenitores hematopoyéticos (TAPH).
En el linfoma de Burkitt, dado su alto índice de replicación, se utilizan regímenes que incluyen dosis altas de
agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) y fármacos que atraviesan la barrera hematoencefálica
(metotrexato, citarabina), con objeto de tratar y/o prevenir la enfermedad a nivel del sistema nervioso central.

En los linfomas T/NK, mayoritariamente agresivos, el tratamiento con CHOP es insuficiente porque casi el 50
% de los pacientes progresan durante el mismo y la supervivencia a 5 años disminuye al 20-30 %. Por este
motivo, se suele añadir etopósido al régimen CHOP (CHOEP) y está indicado el TAPH, así como la
introducción de nuevos agentes como la gemcitabina, la L-asparaginasa, el anti-CD52 (alemtuzumab)