FISIOPATOLOGÍA LEUCEMIAS AGUDAS Y LINFOMAS

INTRODUCCIÓN NEOPLASIAS HEMATOLÓGICAS

- Es un grupo heterogéneos de enfermedades
- Se origina por expansión clonal (una célula se replica de forma excesiva).
- Fisiopatología está parcialmente comprendida
- Lo más frecuente son los LNH. El 80% se expresa como nodulopatía. 20% compromiso extraganglionar
(estómago, pulmón, piel, etc)

CLASIFICACIÓN VIGENTE: WHO 2022

● Leucemias agudas
o Leucemia mieloide aguda
o Leucemia linfoide aguda
● Sd. Mieloproliferativos crónicos
o Leucemia mieloide crónica
o Policitemia vera
o Trombocitemia esencial
o Mielofibrosis
● Sd. Linfoproliferativos crónicos
o Leucemia linfática crónica
o Linfoma de Hodgkin
o Linfoma No Hodgkin
● Mielolma Múltiple

FISIOLOGÍA DE LA HEMTOPOYESIS

- Todo inicia con el Stem cells o cel.

multipotente o cel. Troncal

🡪Da origen a todas las líneas celulares

- Primera división en línea Mieloide v/s

Linfoide.
 - Leucemias agudas afectan a células inmaduras, es
decir, a este nivel se activan los oncogenes.

LMA: afecta a precursores línea mieloide

LLA: afecta a precursores línea linfoide

Los oncogenes impiden su maduración y estimulan su

replicación

Sd. mieloproliferativos crónicos:

🡪 se estimula la replicación pero sin afectar su capacidad de maduración.

Sd. Linfoproliferaativos crónicos: aumentan la replicación de linfocitos

maduros (B o T) que puede ser a nivel de la MO (LLC) o ganglios u otros
órganos (linfomas)

En el caso de los linfomas afectan principalmente a los ganglios linfáticos.

El 80% de los LNH se expresa como adenopatías, que es llamada enfermedad
nodal, mientras que en el 20% se produce un compromiso extraganglionar
que puede ser a nivel de estómago, pulmones, piel, etc. Por lo tanto pueden
haber linfomas de células T, B o NK.
LEUCEMIA AGUDA
- Es un a proliferación neoplásica de c. inmaduras (blastos). Esta proliferación ocurre dentro de la MO
por lo que desplaza la hematopoyesis normal, lo que origina insuficiencia medular, es decir se manifiesta
con anemia, neutropenia y trombocitopenia

● LLA: preferente en niños, donde la curación llega al 90%. Tiene un leve aumento en el adulto
mayor.
● LMA: es más frecuente en el adulto, con aumento sobre los 59 años.

LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA

- Es la más frecuente en el adulto
- Incidencia anual de 3-4 casos por 100.000 hab.
- Aumenta incidencia sobre 65 años.
- Incidencia > 80 años: 44casos por 100.000 hab.
- Edad media de Dg 68 años.

● Se originan por activación de oncogenes que actúan:

o Deteniendo la diferenciación normal
o Aumentan de la proliferación celular e inhiben la apoptosis.

MECANISMO DE DESARROLLO LMA: existen 2 hipótesis

● Modelo A: defecto primario del estroma.
- Se piensa que producto del envejecimiento o por una estimulación pro inflamatoria crónica y por la
liberación de especies reactivas del oxígeno se daña el DNA del stem cell lo que provoca una mutación
en la célula hematopoyética, generando una hematopoyesis clonan/tumoral/neoplásica (es lo mismo).
Así se produce la expansión clonal y se desarrolla la leucemia.

● Modelo B:
- Alteración genética primaria en la célula Stem hematopoyética. Estos defectos genéticos harían que la
célula se transforme en una célula clonal y comience a desarrollarse la Leucemia.

Hipótesis del doble HIT: deben haber 2 mutaciones para que se desarrolle la LMA.
- Mutaciones clase I: oncogenes confieren a la célula ventajas proliferativas y/o de supervivencia, pero
no afectan la diferenciación
- Mutación clase II: oncogenes principalmente inhiben la diferenciación hematopoyética y
consecuentemente la apoptosis.

¿Cuál es el origen del Oncogén?

El origen de los oncogenes son las mutaciones. Lo más frecuente son las traslocaciones de material
genético entre diferentes cromosomas o en el mismo cromosoma
Ejemplo:
- Traslocación cromosoma 15;17:
Esta cada cromosoma con su gen:
Cr 15 gen PML y Cr 17 gen RARA´.
Se produce intercambio de material genético
entre ambos cromosomas y se juntan ambos genes formando un nuevo oncogén llamado PMLRARA´.
Este oncogén estimula la proliferación e inhibe la
maduración y la apoptosis.
Esta traslocación es típica de la Leucemia
promielocitica aguda.

- Inversión del cromosoma 16:

Hay intercambio genético de 2 genes en el mismo
cromosoma y se unen formando un oncogén. Es
una alteración citogenética de buen pronóstico
que responde exclusivamente con quimioterapia.
En este tipo de oncogén hay curación en un 90% aprox. Mientras que otras traslocaciones como t(9;11) o
t(1,22) son resistentes a quimioterapia.

Etapas de

maduración de un neutrófilo.
Metamielocito = Juvenil / Cel. banda = Baciliforme
- Si en etapa mieloblástica se activa un oncogén, que estimula la proliferación e inhibe la maduración y la
apoptosis se da origen a la Leucemia mieloblástica aguda. Mientras que si está en etapa promielocito y
se activa el oncogén PML-RARA´ se produce la Leucemia promielocitica aguda.

¿POR QUÉ SON IMPORTANTES LAS ALTERACIONES CITOGENÉTICAS QUE DAN LUGAR A LOS
ONCOGENES?
- Porque es como se clasifican ahora las leucemias, es decir, se clasifican según lugar de
traslocación y según oncogén, por lo tanto, para hacer el diagnóstico de LMA y LLA se necesita estudio
citogenético y molecular.
- También es importante porque dependiendo el tipo de mutación se asocia a un índice
pronóstico, es decir, si responde o no favorablemente a quimioterapia. Si el pronóstico es desfavorable
se debe considerar trasplante de MO.
Ej. La traslocación (8;21) y la inversión del cromosoma 16 (inv(16)) son de respuesta favorable a QMT y la
gran mayoría se cura, en cambio sí tengo una citogenética y biología molecular adversa, se sabe que
tienen baja probabilidad que curen con QMT se debe considerar trasplante de MO.

** El porcentaje de leucemia aguda promielocitica que tiene el oncogén PML-RARA´ es 100%.

¿Cómo saber si estoy frente a una LMA o LLA?

- Inicialmente solo sé sospecha por las características morfológicas de los blastos, pero la técnica
microscópica tiene una posibilidad de error de un 50%.
- La OMS define como único diagnóstico definitivo para la LA el Mielograma con 20% o más de blastos en
MO + inmunofenotipo.
- Si son menos de 20%: Mielodisplasia

- El

Inmunofenotipo permite diferenciar entre mieloide o linfoide.

* Inmunofenotipo es la determinación de los antígenos en superficie de las células tumorales. A estos
antígenos de superficie se les llama con la sigla CD (claster de diferenciación) que es exclusiva de cada
línea celular y del estado madurativo.

* Citometría de flujo: es cuando la determinación de antígenos en superficie se hace con una muestra en
que las células están flotando en sangre. Los antígenos en superficie se conocen con anticuerpos
monoclonales marcados con fluorocromos y la maquina los censa determinando a que tipo de leucemia
corresponde.
** Bastones auer: se dan exclusivamente en LMA, pero solo están en el 30% de ellas.

ESTUDIO DE LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA:

- Hemograma c/frotis
 - Mielograma (>o= 20% blastos)
- Citometría de flujo : para saber inmunotipificación
- Citogenética: para saber cuál es la traslocación
- Biología molecular: para saber cuál es el oncogén

LEUCEMIA LINFOBLASTICA AGUDA

- Se detiene la diferenciación para dar origen a linfocito B
oT
- Se acumulan células dentro la MO.
- Cuadro clínico es igual a LMA, está presente el
síndrome anémico, linfopenia y trombocitopenia
- Origen clonal: alteraciones cromosómicas numéricas o
estructurales con importancia pronóstica

Concepto importante: Hay alteración aberrante de programas

de transcripcionales, favoreciendo la proliferación y
diferenciación, es decir, hay activación de oncogenes.

** También dentro de las LLA existe la traslocación (9;22)

(cromosoma philadelphia de la LMC), pero en la LLA el peso
molecular es p190, mientras que en LMC es p210.

Clasificación inmunológica de las LLA:

- También hay tipificación inmunológica que está dada por la
citometría de flujo que me dice que línea está involucrada, T o
B, y en qué estado se detuvo la maduración
- LLA de precursor linfocitos B, son las más frecuentes, corresponden al 80% de las LLA.
- LLA de precursor linfocitos T.

ESTUDIO DE LEUCEMIA AGUDA:

- Mielograma (>o= 20% linfoblastos)
- Citometría de flujo en sangre o MO
o LLA precursores B : 75% adultos
o LLA precursores T : 25% adultos
- Biología molecular: para saber cuál es el oncogén
- Citogenética: para saber cuál es la traslocación (80% alteraciones)

La curación de la LLA en niños es de un 90%, mientras que en adultos es del 30%, es decir, los adultos
tienen peor pronóstico y la razón es por el oncogén comprometido.
Concepto: La razón por la cual el pronóstico de LLA en el adulto es peor es porque el adulto tiene más
alteraciones citogenéticas que le dan más mal pronóstico que el niño.
Ej. Tienen mayor expresión del cromosoma filadelfia que en los niños.
LEUCEMIA MIELOIDE CRÓNICA (LMC)

- En la LMC solo existe la clase de mutación tipo I (oncogenes confieren a la célula ventajas proliferativas
y/o de supervivencia, pero no afectan la diferenciación), por lo tanto no hay blastos, porque no se
detiene la maduración, lo que hay en sangre periférica son todos los estadios de maduración.
- El responsable es el Cromosa Philadelfia (Cr Ph) con la traslocación 9;22.
- El Cr 9 gen ABL y Cr 22 gen BCR, se intercambia material genético y se juntan ambos genes en el
cromosoma 22 formando el oncogén BCR-AVL, peso molecular p210

Este oncogén produce una tirosinkinasa que induce la proliferación.

La importancia de esto es que ahora la LMC tiene tratamiento molecular. Existe un grupo de drogas que
se llaman inhibidores de la tirosinkinasa (TKI o Imatinib) que bloquean este oncogén y la enfermedad
desaparece. El tratamiento es GES y se da en todos los hospitales de Chile.
Anteriormente la LMC era incurable y el pronóstico era de 3 años. Ahora viven lo mismo que una
persona sin enfermedad.

LINFOMA NO HODGKIN

- El LNH es una neoplasia del tejido linfoide originada de la proliferación clonal de linfocitos B, T o NK
- Los LNH son un grupo muy heterogéneo en su presentación, tratamiento y pronóstico.
- El 80% de los LNH se origina en el linfocito B, 20% del T y muy raro NK.

Clasificación actual LNH:

● OMS 2022 los clasifica según origen se B, T o NK.

Hay una clasificación “práctica” que es según el comportamiento clínico:

- Indolentes, agresivos y muy agresivos.

LNH Indolente:
● Ej. LNH folicular (2do en frecuencia), LNH linfocitico y LNH marginal (Ej. MALT).

● Evolucionan muy lentamente (meses/años)

● Tienden a recaer tras terapia en algunos.

● Tienen larga sobrevida (12-15 años), pero no son curables.

● El único curable es el LNH marginal, el resto no se cura pero tienen buena calidad de vida

● Si son de origen de linfocitos B se tratan con Rituximab (es el anticuerpo monoclonal contra
células tipo B CD20+).

LNH Agresivos:
● Crecen en pocos meses

● Ej. LNH difuso de células grandes B (40% de los linfoma en Chile). A pesar que es agresivo el 60%
se cura y se usa la quimioterapia más agresiva: R-CHOP +/- Rituximab.

LNH muy agresivos:

 ● Ej. LNH linfoblástico, LNH Burkitt

● Rápido crecimiento. Evolucionan en semanas.

● Gran mortalidad si no se diagnostican o tratan a tiempo

● Al ser de rápido crecimiento primero se tratan como LA y potencialmente son curables.

Fisiopatología:
● Para diagnosticar un LNH necesito:
o Histología e inmunohistoquímica.
o También se puede utilizar estudio citogenético y biología molecular

** Inmunohistoquímica: es cuando utilizo anticuerpos monoclonales en una muestra de tejido para

reconocer el carácter de diferenciación que se está expresando.
Recordar que citometría de flujo es cuando utilizo los anticuerpos monoclonales en un líquido que puede
ser muestra la sangre o la médula ósea para realizar la inmunotipificación.

Maduración fisiopatológica Linfocitos B:

- Los linfocitos B se originan de la MO en el tejido linfoide primario, luego pasan a la circulación y se
alojan el tejido linfoide periférico. El linfocito B pasan por varias etapas, por ejemplo, dentro de un
ganglio linfático.
- Cuando un linfocito B inmaduro en la MO y se activa un oncogén, se inhibe la apoptosis y se estimula la
proliferación dando origen a la Linfoma Linfoblástico crónico.
- El linfocito maduro, está en el tejido linfoide secundario, dentro de un ganglio linfático y esta en la zona
del manto y ahí detiene su maduración e inicia su proliferación: linfoma del manto
- Si está en la zona del centro del ganglio linfático y ahí se detiene la maduración da origen al linfoma de
células grandes B.
- Si la célula tumoral ha logrado progresar y está en el área perifolicular y se detiene: da origen al
Mieloma múltiple (es un tipo de linfoma de etapa muy madura).

** La mayoría de los linfomas B derivan de células B del centro germinal o post – centro germinal:
- Hipermutación somática (aumento afinidad Ac-Ag)
- Cambio de clase (IgM, IgA, IgG, IgE)

Maduración fisiopatológica Linfocitos T:

- Linfocito T se origina en la MO como linfocito T inmaduro. Si la maduración se detiene a este nivel da
origen al Linfoma linfoblástico T.
- Si paso al tejido periférico y continuar en la piel, bazo o mucosas da origen al Linfoma T periférico.
- La mayoría de los linfomas T se originan en células T post – tímica. Rearreglo TCR.

● Los linfomas B derivan de los precursores de linfocitos B y los linfomas T derivan de los
precursores de linfocitos T.
● Los linfomas también tienen alteraciones citogenéticas, por lo que también se debe buscar la
presencia de traslocaciones y de oncogenes. Hay acumulación de alteraciones genéticas y/o
cromosómicas que favorecen la actividad “pro-tumoral”.
 o Activación de oncogenes: c-MYC, BCL6
o Pérdida de actividad supresora de tumores p53.

La inmunotipificación y los tipos de oncogenes son específicos del subtipo de linfoma lo que permite
determinar el tipo de linfoma.

También se puede buscar la presencia de genoma viral como : HTLV 1, EBV, HHV-8, VIH. Esto porque hay
algunos subtipos específicos de LNH que tiene este tipo de genoma viral que se observa en la muestra de
biopsia.

LINFOMA HODGKIN

- Es una neoplasia del tejido linfoide caracterizado por la presencia de células de Reed Stenberg (HRS),
es una célula tumoral binucleada muy prominentes (como ojos).
- Corresponde al 10% de los linfomas del adulto.
- Origen de HRS: se origina del linfocito B, pero no expresa CD20. Para confirmar el diagnóstico de un LH
se realiza inmunohistoquímica que es : PAX 5(+) CD 30(+), CD15(+), CD45(-), CD20(-)
- En el 50 % de las células reed stenberg está integrado parte del genoma del virus EBV.

- Muy importante es que la HRS tiene

bastante interacción con todas las
células que la rodean para mantenerse
viva y poder replicarse. Hay un
ambiente proinflamatorio con mucha
secreción de citokinas como TNFa, IL4,
IL5, CCL5, CCL17, PD1 ligando. Mientras
que las células estromales expresan :
INFg, IL2, IL10, PD1.
- Son las citokinas las causantes de los
síntomas B.
- La PCR se encuentra elevada en LH
producto de toda la respuesta
inflamatoria.

- El diagnóstico se confirma por biopsia

a la que se aplica inmunohistoquímica
para la determinación del inmunofenotipo de la célula tumoral 🡪 es la forma de diagnóstico para LNH y
LH.
- La punción con aguja fina no sirve para diagnóstico.