Leucemia linfática crónica

Leucemia linfática crónica

Frote sanguíneo mostrando linfocitos (morados) en una LLC.

Especialidad hematología

Sinónimos

LLC
Leucemia linfoide crónica
Leucemia linfocítica crónica

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La leucemia linfocítica crónica, leucemia linfoide crónica, leucemia linfática

crónica de células B, también conocida por las siglas LLC (CLL en inglés) es
una enfermedad, un tipo de leucemia o cáncer de la sangre que afecta a
los glóbulos blancos o leucocitos1. En este cáncer los linfocitos maduros son
incapaces de cumplir su función inmunitaria,2 y prolongan su vida anormalmente al
disminuir su muerte programada (apoptosis) por lo que aumenta lentamente su
número observándose una proliferación en los recuentos sanguíneos y en
la médula ósea. En el estado avanzado de la enfermedad el sistema inmunitario,
en el que los linfocitos cumplen una importante función, queda debilitado.3
En sus primeras fases su curso clínico es indolente (sin síntomas). Admite una
gran variabilidad en su pronóstico dependiendo de las variaciones citogenéticas,
del inmunofenotipo y de su evolución. Estudios clínicos han mostrado que en las
variaciones citogenéticas favorables, la fase indolente de una gran parte de los
casos dura más de dos décadas desde su estado inicial hasta necesitar
tratamiento4. En este grupo la LLC progresa muy lentamente, las personas viven
una vida normal y una parte considerable sin llegar a necesitar nunca tratamiento 5
. Además, este grupo con pronóstico favorable muestra remisiones muy duraderas
una vez que se aplique un tratamiento 6. Sin embargo, una pequeña parte de las
variedades de LLC se comportan de forma más agresiva y necesitan tratamiento
después de pocos años desde su inicio. Si bien la LLC generalmente todavía no
es una enfermedad curable, los avances en el tratamiento de la LLC han mejorado
las perspectivas de forma significativa para las personas. Para pacientes con
pronóstico menos favorable, la LLC progresa más rápidamente, pero los nuevos
tratamientos que se han desarrollado en los últimos años son personalizados, más
eficientes, mejor tolerados y controlan mejor la enfermedad. Por lo tanto, también
para este último grupo les permite tener una buena calidad de vida durante
muchos años 5.
La Leucemia linfática crónica es la leucemia más frecuente, afecta sobre todo a
adultos y su incidencia es mayor a edades avanzadas (mediana de 71 años),
siendo más frecuente en hombres que en mujeres (2/1) y mucho más habitual en
occidente que en oriente.7 No debe ser confundida con la leucemia linfática
aguda (LLA), un tipo de leucemia frecuente en niños. El médico especialista en
leucemias es el hematólogo.
En el año 2010 se logró la secuenciación completa del genoma de la leucemia
linfática crónica.89 En 2015 se logró la secuenciación completa del genoma de 506
pacientes con LLC,10 identificando 60 genes distintos y nuevas mutaciones
recurrentes, que sugieren la posibilidad de mejorar las intervenciones clínicas en
el manejo de esta neoplasia y diseñar tratamientos específicos para cada
paciente.11
La incorporación de nuevos fármacos (anticuerpos monoclonales y terapias
dirigidas por inhibidores de la tirosina kinasa) Bcl-2 y PI3K) ha reducido la
toxicidad y mejorados las tasas de remisión de la enfermedad, aumenta la
supervivencia y en determinados casos consigue una enfermedad mínima residual
(EMR) que cronifica la enfermedad. Además de estas terapias el trasplante de
médula ósea sigue siendo siendo una alternativa para determinados pacientes.
Los estudios clínicos sobre terapias CAR-T o Terapia de linfocitos T con
CAR están llevándose a cabo.1213

Diagnóstico[editar]
Directrices de referencia para el diagnóstico y el tratamiento de la LLC pueden
encontrarse en el artículo de Michael Hallek de 2008 Guidelines for the diagnosis
and treatment of cll y en la revisión de 2010 de Foon y Hallek Changing paradigms
in the treatment of chronic lymphocytic leukemia.
Habitualmente la LLC se presenta en pacientes de edad avanzada. Un porcentaje
alto de pacientes no presentan síntomas. La sospecha de LLC surge ante la
aparición de leucocitosis (número elevado de linfocitos —más de 5000 por mm³—
en un análisis de sangre rutinario).
Puede padecer anemia y anemia hemolítica, más
raramente trombopenia (plaquetas bajas). El ácido úrico y la LDH suelen estar
elevados. Se suele acompañar de hipogammaglobulinemia (concentración baja
de inmunoglobina —anticuerpos— en sangre con alto riesgo de infección),
especialmente de IgM. También se encuentran alteraciones de la inmunidad
celular debido a la secreción de factores inhibidores por los linfocitos neoplásicos.
Además pueden presentarse adenopatías (inflamación de ganglios
linfáticos, bazo e hígado —hepatoesplectomegalia—). Una alimentación con
deficiencia de hierro y ácido fólico favorece la aparición indicadores relacionados
con una baja hemoglobina (p.e. anemia).
Indicadores y pruebas diagnósticas[editar]
• Hemograma: El recuento de linfocitos es superior a cinco mil por milímetro
cúbico (5000/mm³),14 pudiendo alcanzarse cifras muy superiores en el
transcurso de la enfermedad. Hay que observar la relación entre el volumen
linfocitos bajo (VCM) y conductividad alta (VCS).
• Microscopio: La observación microscópica de la sangre periférica permite
comprobar la morfología de las células y confirmar la presencia de la
enfermedad.
• Mielograma: El mielograma de médula ósea confirma la infiltración en los
ganglios linfáticos de linfocitos pequeños de aspecto maduro al lado de los
cuales pueden observarse otros de aspecto atípico que suelen formar
seudofolículos. Esta prueba está en desuso ante la implantación de la biopsia
de médula ósea.
• La biopsia de médula ósea permite conocer las variaciones citogenéticas y el
inmunofenotipo.
• Citometría de flujo: Permite el diagnóstico diferencial con otras leucemia de
tipo B y T. Es un estudio con marcadores de superficie.
En la LLC hay una proliferación de linfocitos B. En ausencia de enfermedad hay un
80 % de linfocitos T y un 20 % de linfocitos B, en la LLC esta relación se invierte
(del 80 al 95 % linfocitos B y del 5 al 20 % de linfocitos T), esta inversión es muy
utilizada para el diagnóstico.
El fenotipo típico de la LLC es CD19, CD5, CD23 positivo. El CD79b, el FMC-7 y
las IgS son positivos débiles o negativos, y el CD22 es positivo débil.15 Para otros
autores la LLC más común presenta una proliferación de linfocitos B con expresión
de CD19+, CD20+, CD22+ y CD23+. En todo caso los antígenos CD son claves
para el diagnóstico de esta enfermedad.16

• Citogenética: Aparecen alteraciones cromosómicas, las más

frecuentes son: la deleción del brazo largo del cromosoma 13 (13q-) en
el 50 % de los casos —variante típica—; la trisomía del cromosoma 12
(+12) entre el 10 y el 30 % de los casos —variante atípica y
proliferativa—; deleción en el cromosoma 11 entre el 10 y el 20 % de
los casos; deleción del cromosoma 17 en un 10 % de los casos.
 También aparecen deleciones en el cromosoma 6 y translocaciones en
el cromosoma 14.
• La exploración física, ecografía y TAC sirven para apreciar el estado
general del paciente en relación con la detección
las adenopatías propias de la enfermedad (aumento tamaño ganglios
linfáticos y hepatoesplenomegalia —aumento de tamaño del hígado y
el bazo—).

Sombras de Gumprecht en linfocitos rotos a causa de su fragilidad.

• Electroforesis de Proteínas séricas: Cuando la enfermedad avanza

aparece hipogammaglobulinemia (carencia parcial o completa
de anticuerpos). La disminución del vehículo de respuesta inmunitaria,
las inmunoglobulinas(Ig) en su fracción gamma confirman el
diagnóstico de LLC.17
• Test de Coombs:18 Su positividad confirma la LLC y la presencia
de anemia hemolítica autoimune.19
• Sombras de Gumprecht: La LLC clásica está formada por linfocitos
pequeños con núcleo de cromatina madura y componiendo grumos
(grumelé), escaso citoplasma y tendencia a romperse al realizar la
extensión sanguínea, formando lo que se denomina Sombras de
Gumprecht (la fragilidad de los linfocitos provoca su ruptura).
Diagnóstico diferencial[editar]
La Organización Mundial de la Salud considera la Leucemia linfática
crónica (LLC) y el Linfoma linfocítico de células pequeñas (LLCP)
variedades de la misma dolencia (un mismo tipo de linfoma no
hodgkiniano), por lo que no deben ser considerados diferentes.20
En algunos casos la sangre periférica observada al microscopio parece
similar a la LLC, pero presenta un fenotipo específico de células T por lo
que se corresponde con la Leucemia prolinfocítica T.
Pronóstico[editar]
Además de la evolución particular de cada paciente y la aparición de
modificaciones en el transcurso de la enfermedad se ha descrito la
importancia de dos marcadores, la proteína-tirosina kinasa Zap-70 y
el Cúmulo de diferenciación CD38, que condicionan altamente el
pronóstico de esta enfermedad, de tal manera que hasta se discute si
definen subtipos de esta enfermedad, el más plausible, ligado a la
mutación o no en las regiones variables de los genes de
las inmunoglobulinas (región VH); así, quienes tienen la mutación viven de
media cuatro años más.21
Alteración citogenética (mutación) Incidencia Pronóstico

Sin alteraciones citogenéticas 18 % Buen pronóstico

Deleción* 13 (q14) 55 % Buen pronóstico

Trisomía 12 20 % Malo / Regular

Deleción* 11 (q22-23) 20 % Mal pronóstico

Gen TP53 10 % Mal pronóstico

• La deleción es la pérdida de material genético de

un cromosoma (mutación) que puede ir desde la pérdida de un solo
nucleótido (deleción puntual) hasta la pérdida de grandes regiones
visibles citogenéticamente.
Complicaciones[editar]
Los enfermos de LLC pueden presentar entre otras, las siguientes
complicaciones: anemia hemolítica autoinmune, aplasia
medular (con anemia, granulocitopenia y trombocitopenia),
esplenomegalia, hipogammaglobulinemia —disminución
de inmunoglobulinas—, Infecciones de repetición
(numerosas enfermedades infecciosas como herpes, neumonía...), así
como diversas manifestaciones cutáneas.22 Algunos pacientes sufren la
transformación de su enfermedad en un tipo de leucemia de crecimiento
rápido denominado Síndrome de Richter23 o Linfoma difuso de células
grandes B de mal pronóstico.24

Síntomas[editar]
Fase asintomática[editar]
El comienzo de la enfermedad suele ser asintomático (el paciente no se
siente mal, nada le indica que esté enfermo). El hemograma muestra
proliferación de linfocitos fuera de los rangos habituales.
El hematólogo hace un seguimiento periódico del estado general del
enfermo mediante la comunicación con éste, la exploración física y la
realización de pruebas necesarias, básicamente el hemograma (análisis de
sangre).
La progresión de la enfermedad puede estabilizarse durante un tiempo o
evolucionar apareciendo en los análisis de sangre de control aumento
de linfocitos y leucocitos y nuevos indicadores (lactato
deshidrogenasa, beta 2 microglobulina, plaquetas, hemoglobina, gamma
globulina...) que superan o disminuyen el número o la proporción
considerada normal pudiendo dar paso a la fase sintomática. Se incorporan
nuevas pruebas como la ecografía, la tomografía Axial Computarizada,
TAC o escáner y citometría para precisar la fase de la enfermedad y la
situación concreta en el paciente.
Fase sintomática[editar]
La progresión inexorable de la LLC conlleva la aparición de los
siguientes síntomas:25

• Inflamación de los ganglios linfáticos

• Inflamación del hígado (hepatomegalia) y/o el bazo (esplenomegalia)
• Sudoración excesiva, sudores fríos
• Fatiga
• Fiebre
• Infecciones recurrentes (vuelven a aparecer aún habiendo sido
tratadas)
• Inapetencia o saciedad temprana (sentirse lleno con muy poca comida)
• Pérdida de peso involuntaria
• Hematomas anormales (en las últimas etapas de la enfermedad)
El hematólogo, a la vista del estado general del paciente, el hemograma,
los resultados de otras posibles pruebas y los síntomas, establece el nivel
de progresión y gravedad proponiendo, en su caso, el comienzo del
tratamiento.

Estadios de evolución de la LLC: Rai y Binet[editar]

Los sistemas Rai (mediante números) y Binet (mediante letras) se utilizan
para clasificar la enfermedad en relación con evolución y gravedad, desde
unas etapas iniciales más leves a las últimas más graves. Se recomienda
la integración de las dos escalas para el diagnóstico de la evolución: A(0),
A(I), A(II); B(I), B(II); y C(III), C(IV).2627
Sistema de Clasificación Rai[editar]

Estadio Caracterización LLC

 Linfocitosis absoluta (más de 15 000/mm3) sin adenopatía,
0
hepatoesplenomegalia, anemia o trombocitopenia

Linfocitosis absoluta con linfadenopatía sin hepatoesplenomegalia, anemia o

I
trombocitopenia

Linfocitosis absoluta ya sea con hepatomegalia o esplenomegalia con

II
linfadenopatía o sin esta

Linfocitosis absoluta y anemia (hemoglobina menos de 11 g/dL) con

III
linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia o sin estas

Linfocitosis absoluta y trombocitopenia (menos de 100 000/mm3) con

IV
linfadenopatía, hepatomegalia, esplenomegalia, anemia o sin estas

Clasificación Binet[editar]

Estadio Caracterización LLC

Ausencia de anemia o trombocitopenia y menos de tres áreas de

A
implicación linfoide (correspondencia con estadios Rai 0, I, y II)

Ausencia de anemia o trombocitopenia con más de tres áreas de implicación

B
linfoide (correspondencia con estadios Rai I y II)

Anemia o trombocitopenia independientemente del número de áreas con

C
aumento de volumen linfoide (correspondencia con estadios Rai III y IV)

Tratamiento[editar]
El tratamiento de la LLC consiste básicamente en el control de la
enfermedad y sus síntomas mediante las terapias más idóneas para cada
paciente. No puede hablarse de cura, excepto en los resultados favorables
de trasplante de médula ósea. Puede consultarse el informe de posición de
la SEHH de 2021 sobre acalabrutinib para conocer las distintas terapias
para la LLC.28 También, más antiguas, las directrices para el tratamiento
pueden encontrarse en varios artículos (2008-2010).293031 Puede
consultarse el artículo de 2015 de Morabito et al Promising therapies for the
treatment of chronic lymphocytic leukemia12 así como el resumen de
la American Cancer Society sobre el tratamiento típico de la LLC. Puede
consultarse revisión de tratamientos de 2018 en Nature Reviews Clinical
Oncology.32
En los años 1940 la LLC se trataba con glucocorticoides, después con
antineoplásicos alquilantes y desde la primera década del siglo XXI se han
incorporado los anticuerpos monoclonales (Rituximab, obinutuzumab). En
la segunda década del siglo XXI se incorporan los inhibidores de tirosina
kinasa (ibrutinib, acalabrutinib, zanubrutinib, tirabrutinib, vecabrutinib) e
inhibidores Bcl-2 (venetoclax) e inhibidores selectivo de la Fosfoinositol 3-
quinasa PI3K ((Idelalisib, duvelisib o umbralisib).2833
La LLC se trata con terapia dirigida de inhibidores de tirosina
kinasa, terapia biológica (anticuerpos
monoclonales), quimioterapia (citostáticos) y trasplante de médula ósea.
Una técnica aplicable en algunos casos y ya en desuso es
la esplenectomía (extirpación del bazo)34 que se realiza cuando
la esplenomegalia (bazo agrandado) contribuye a la trombocitopenia y a
la anemia y siempre que hayan fracasado la radioterapia y quimioterapia.35
Terapias dirigidas e inmunoterapia[editar]
La aparición de medicamentos inhibidores de la tirosina
quinasa específicios para la LLC como ibrutinib y acalabrutinib, entre otros,
ha supuestos un cambio radical en las terapias para el control de la LLC.
No obstante se siguen utilizando, por su eficacia, aplicación temporal y no
permanente, en determinados pacientes, tratamientos tradicionales con
quimioterapia. La inmunoterapia con anticuerpos
monoclonales (rituximab, ofatumumab) se han unido a la terapia de la
enfermedad en monoterapia o combinados con inhibidores.28
Terapias dirigidas con inhibidores de la tirosina quinasa, Bcl-2 y PI3K[editar]
En 2021 los medicamentos utilizados para las terapias dirigidas para la
LLC son:36

• Ibrutinib (Imbruvica) - Desde febrero de 2014 el Ibrutinib está aprobado

por la FDA para el tratamiento de la LLC previamente tratada.3738
• Acalabrutinib (Calquence) - Aprobado por la EMA en 2020 para su uso
en la Unión Europea para la LLC para la Unión Europea.3928
• Idelalisib (Zydelig) -
• Duvelisib (Copiktra) -
• Venetoclax (Venclexta) - Fármaco inhibidor Bcl-2, muestra eficacia en
deleción p17.40
Terapias dirigidas con inhibidores + inmunoterapia[editar]

• Venetoclax + Rituximab (terapia de duración determinada - 24 meses)

 • Venetoclax + Obinutuzumab41
• Idelalisib + Rituximab - el Idelalisib, un inhibidor selectivo de la
Fosfoinositol 3-quinasa (PI 3-quinasas o PI3K) junto al anticuerpo
monoclonal Rituximab se utiliza en casos de presencia de deleción de
17p o mutación de TP53 no son adecuados para recibir ningún otro
tratamiento.28
Terapias combinadas de inhibidores[editar]

• Inhibidores BTK (p.e. Ibrutinib + Inhibidores BLC2 (Venetoclax) (terapia

de duración determinada - 14 meses)42
Quimioterapia (en desuso)[editar]
El uso de quimioterapia prácticamente ha desparecido por su toxicidad. La
combinación de distintas opciones en quimioterapia pueden ser eficaces
tanto en los primeros tratamientos como en las recaídas.43 Las
combinaciones de análogos de purina (como la fludarabina) con
agentes alquilantes (como la ciclofosfamida) producen las tasas de
respuesta más altas y una mayor supervivencia libre de progresión que
tratamientos con un solo medicamento si bien estos medicamentos
parecen haber encontrado sustitutos más idóneos. La adición a estas
combinaciones de terapia biológica mediante anticuerpos
monoclonales (rituximab, ofatumumab, Lumiliximab) mejoran los
resultados. Los estudios clínicos se dirigen tanto a perfeccionar las
combinaciones existentes como comprobar la validez de tratamientos de
mantenimiento con terapia biológica cuando la baja toxicidad lo permite.
Combinaciones de quimioterapia (en desuso)[editar]

• FC-R - Fludarabina, Ciclofosfamida y Rituximab444544

• O-FC - Ofatumumab - Fludarabina, Ciclofosfamida4631
• BR o B+R - Bendamustina + Rituximab474849
Combinaciones anteriormente utilizadas en el tratamientos de la LLC

• FC - Fludarabina con Ciclofosfamida.50 F-

R - Fludarabina con Rituximab.51 PC-
R - Pentostatina, Ciclofosfamida, y Rituximab.52
CVP - Ciclofosfamida, Vincristina y Prednisolona.52
CHOP - Ciclofosfamida, Doxorrubicina, Vincristina y Prednisolona.
FCM - Fludarabina, Ciclofosfamida y Mitoxantrona.52 FCM-R o R-
FCM - Rituximab - Fludarabina, Ciclofosfamida y Mitoxantrona.5354
Terapia biológica o quimioinmunoterapia[editar]
La Terapia biológica o quimioinmunoterpia en el tratamiento del cáncer
utiliza el propio sistema inmunitario para combatir el cáncer
disminuyendo los efectos secundarios. Se consideran terapias
biológicas el uso de interferones, las interleucinas, los factores
estimulantes de colonias, los anticuerpos monoclonales, las vacunas,
la terapia génica y los agentes inmunomoduladores no específicos.55
Anticuerpos monoclonales[editar]
En el tratamiento de la leucemia linfática crónica se utilizan
los anticuerpos monoclonales (en inglés Mab -Monoclonal antibodys
o Moab) que han mejorado los resultados de los tratamientos aportando
menores efectos secundarios que la quimioterapia tradicional aunque
no están exentos de ellos.55 El tratamiento exclusivo con anticuerpos
monoclonales resulta mucho menos efectivo que junto a la
quimioterapia tradicional, sin embargo, los anticuerpos monoclonales
muestran eficacia en las terapias de mantenimiento —una vez realizado
el tratamiento de choque inicial—, ya que prolongan el tiempo de
remisión retrasando y controlando la reactivación de la enfermedad.
El anticuerpo monoclonal más usado en el tratamiento de la LLC es
el rituximab56 o rituxan (anticuerpo quimérico murino/humano —
obtenido de rata y humanizado—57 CD20, marca Mabthera,
empresa suiza Roche), también se utiliza el alentuzumab —anticuerpo-
CD52—, habitualmente en pacientes refractarios a la fludarabina.58
(marca Campath). Nuevos anticuerpos como el ofatumumab,59
anticuerpo humanizado HuMax CD20 (marca Arzerra,
empresa británica GlaxoSmithKline y
empresa danesa Genmab A/S), lumiliximab (anticuerpo CD23, empresa
suiza Biogen) podrán mejorar el arsenal terapéutico para el
tratamientos de la LLC.6061
Trasplante de médula ósea[editar]
Artículo principal: Trasplante de médula ósea

El trasplante de médula ósea consigue erradicar y curar la enfermedad

en una parte de los enfermos, pero la tasa de mortalidad es elevada
(22-40 %) y supervivencia baja (41-50 %), por lo que solamente debe
considerarse en casos excepcionales.62
El tratamiento mediante trasplante de médula ósea es más efectivo
cuando la leucemia está en remisión, normalmente una vez aplicada la
quimioterapia y antes de una posible reactivación.63
El trasplante de médula ósea puede ser del mismo paciente (trasplante
autólogo) o de otra persona (trasplante alogénico). El trasplante
alogénico tiene distintas variedades según el donante: si es un hermano
gemelo univitelino se denomina trasplante singénico, cuando es un
familiar HLA idéntico se denomina trasplante alogénico de hermano
HLA idéntico; si es un familiar que comparte un solo haplotipo del
sistema HLA se denomina trasplante haploidéntico, si no hay
parentesco se denomina trasplante de donante no emparentado. A
mayor identidad mayores posibilidades de éxito.64
Antes del trasplante se deben eliminar las células presentes en la
médula ósea del paciente (mediante quimioterapia y/o radioterapia)
para permitir el implante de la médula ósea del donante. En el caso de
un trasplante alogénico haploidéntico o de donantes no relacionados es
necesario utilizar medicamentos inmunosupresores para evitar el
rechazo.
Las alternativas al trasplante de médula ósea consisten en el trasplante
de progenitores hematopoyéticos aislados de la sangre periférica o
de cordón umbilical. El objetivo es inocular en los pacientes únicamente
los progenitores hematopoyéticos (conocidas también como células
madre hematopoyéticas) que tienen la capacidad de implantarse en la
médula ósea de un paciente y dar lugar a un sistema inmune sano.
Existen numerosos protocolos y estudios clínicos en desarrollo.65
Véase también: Hermano salvador

Terapia genética en leucemia[editar]

Artículos principales: Terapia génica y Terapia de linfocitos T con CAR.

La terapia genética podría convertirse en una alternativa real a los

trasplantes de médula ósea y a la quimioterapia si los ensayos
confirmaran su seguridad y eficacia. En 2011 tres pacientes con
leucemia linfática crónica respondieron favorablemente a dicha
terapia.6667 En 2013 6 estudios confirmarían que tratamientos genéticos
-Terapia de linfocitos T con CAR- (CTL019 o CART19) habrían
trasformado las células de la sangre del paciente en “soldados” que
atacan el cáncer.68697071

Genoma de la leucemia linfática crónica[editar]

Artículo principal: Genoma de la leucemia linfática crónica

Proyecto genoma de la LLC (2009-2012)[editar]

Dentro del proyecto mundial para la secuenciación del genoma del
cáncer gestionado por el Consorcio Internacional del Genoma del
Cáncer ICGC España es la encargada de la secuencia genómica de
la leucemia linfática crónica. El objetivo es secuenciar el genoma en
numerosos pacientes y poder establecer las homogeneidades, las
variabilidades y, en su caso, un diagnóstico más personalizado y
eficaz.72 El 15 de abril de 2010 fueron publicados en Nature los
avances de los primeros resultados de los primeros 5 genomas
completos de pacientes con LLC.7374
Organismos participantes[editar]
El organismo director y financiero es el Instituto de Salud Carlos
III [2] (organismo público dependiendo del Ministerio de Ciencia e
Innovación de España).75 La dirección científica del proyecto corre a
cargo del Dr. Elías Campo[3] y del Dr. Carlos López Otín.76 Dos de las
instituciones que participan y que tienen más tradición y reconocimiento
en LLC son el Hospital Clínico y Provincial de Barcelona [4] (Instituto
Clínic de Enfermedades Hematológicas y Oncológicas (ICMHO) y
el Centro de Investigación del Cáncer de Salamanca (CIC) - (Servicio
de Hematología del Hospital Universitario de Salamanca). También
participan la Universidad de Oviedo, el Centro de Regulación Genómica
de Barcelona, el Instituto Catalán de Oncología, la Universidad de
Deusto, el Centro Nacional de Investigaciones Oncológicas, el Banco
Nacional de ADN y la Universidad de Barcelona, con el apoyo técnico
para la investigación de la Red Temática en Investigación Cooperativa
en Cáncer (RTICC).77
Publicación en Nature del genoma de la LLC en junio de 2011[editar]
El 5 de junio de 2011 fue publicado en la revista Nature el artículo —
remitido en diciembre de 2010— Whole-genome sequencing identifies
recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia (Secuenciación
completa del genoma de la leucemia linfática crónica con identificación
de las mutaciones recurrentes) fruto del trabajo del equipo español
responsable del genoma de la LLC78 y miembro del International
Cancer Genome Consortium.89

Red europea de leucemia - European

Leukemianet - ELN[editar]
LeukemiaNet es una red europea para el avance de la investigación
contra la leucemia que reúne grupos de estudio nacionales que
representan a 147 instituciones de 28 países. En total participan en el
estudio más de mil investigadores y cerca de diez mil pacientes.7980

Estudios preclínicos[editar]
En 2012, estudios preclínicos farmacológicos, confirmarían posibles
efectos antitumorales —especialmente en leucemias—,
del diterpeno hispanolona, una molécula que se encuentra en
la Galeopsis angustifolia y en la Ballota hispanica o manrubio rojo.818283

Causas - Etiología[editar]
Aunque se desconocen las causas específicas (etiología) que provocan
la LLC todos los pacientes presentan modificaciones anormales en
los cromosomas de las células. El protooncogen Bcl-2 (B-cell lymphoma
2) aparece sobreexpresado. En la mayoría de los casos aparecen
alteraciones secundarias en la expresión de los Micro ARN (miRNA en
inglés) MIRN15a y MIRN16-1.84 Dependiendo de la naturaleza de
dichas alteraciones se han establecido pronósticos distintos en relación
con la evolución y gravedad de la enfermedad.
No se considera una enfermedad hereditaria aun cuando existen
antecedentes familiares en algunos casos. No hay una causalidad
comprobada con la historia clínica del paciente (otras enfermedades o
circunstancias del enfermo) y no está establecida relación directa
con radiaciones, tóxicos u otras sustancias externas. [cita requerida]
Son posibles causantes de la enfermedad aquellas factores externos o
internos que producen las alteraciones celulares descritas en la LLC.
Origen en un citomegalovirus de la familia de los
herpes[editar]
Un estudio de 2012 publicado en la revista Blood estableció que
un antígeno que se une a los receptores celulares de leucemia es la
proteína pUL32 de un citomegalovirus humano de la familia de
los herpes. Si el citomegalovirus fuera el origen de la leucemia podría
estudiarse el tratamiento de antivirales para frenar el avance de la
enfermedad.8586
Tóxicos cancerígenos y hemotóxicos[editar]
Distintos componentes químicos orgánicos e inorgánicos han sido
catalogados como cancerígenos y específicamente hemotóxicos, entre
ellos están los compuestos organofosforados,87 organoclorados,
utilizados como pesticidas, plaguicidas e insecticidas; el acetato de
vinilo,88 y también el benceno,89 El benceno es un compuesto químico
muy utilizado en la industria y presente la gasolina, en pinturas, y en
el tóner de fotocopiadoras e impresoras. El benceno también está
presente en el humo del tabaco. La exposición prolongada a niveles
altos de benceno en el aire puede producir leucemia,
especialmente leucemia mieloide aguda90 En 2014 la compañía
Samsung reconoció el vínculo entre las condiciones de trabajo de sus
fábricas —de semiconductores— y la aparición de leucemia. otros
cánceres de sangre y otras enfermedades.91
Radiación ionizante - radiactividad[editar]
Véanse también: Radiación ionizante y Radiactividad.

Tradicionalmente se considerada que la leucemia linfática crónica no

estaba causada por la radiación ionizante, pero se está poniendo en
duda, tanto por las dudas sobre los estudios existentes: dificultad de
relacionar la radiación con la enfermedad —que tiene un largo período
de latencia— como por la causa de muerte de numerosos pacientes
que aparece como distinta a la LLC aun cuando estos la padecían. Es
decir, muchos de los estudios históricos se consideran demasiado
simples e insuficientes.
En 2006 han aparecido nuevos datos sobre trabajadores mineros
expuestos al radón en la República Checa que presentan una alta
incidencia de LLC. Del mismo modo, en aquellos que trabajaron en la
limpieza del Accidente de Chernóbil (los liquidadores) y han sufrido LLC
se ha encontrado una virulencia especial en la enfermedad así como
mayor riesgo de padecer síndrome de Richter.92
Otras causas posibles[editar]
Aun cuando no existen causalidad reconocida diversos estudios
establecen ciertas correlaciones y sugieren indicios, a veces muy
tenues, que deben verificarse y ser aceptadas por la comunidad
científica.
Exposición crónica a campos electromagnéticos[editar]
La radiación electromagnética y sus posibles efectos sigue siendo
motivo de preocupación y estudio por las autoridades sanitarias con
resultados ambivalentes. Así, por ejemplo, en el punto 10.3 de las
conclusiones del Comité Científico de los riesgos sanitarios emergentes
y recientemente identificados sobre campos electromagnéticos de
la Comunidad Europea se indica:93
...la afirmación de que los campos magnéticos de frecuencia extremadamente baja son
posiblemente cancerígenos sigue siendo válida. Esta afirmación se basa en estudios que
observaron que los niños expuestos a campos magnéticos relativamente fuertes de líneas
eléctricas corrían más riesgo de desarrollar leucemia. Nuevos estudios realizados en
poblaciones humanas indican un posible aumento de los casos de Alzheimer debido a la
exposición a campos de frecuencia extremadamente baja. Los resultados relacionados
con la leucemia y el Alzheimer no se han confirmado ni explicado mediante experimentos
con animales y cultivos celulares. Es necesario una investigación más exhaustiva para
examinar los efectos en determinadas enfermedades.94

El Doctor Alejandro Úbeda Maeso, del Hospital Ramón y

Cajal de Madrid, miembro del Proyecto Reflex,959697 indica que:
No hay evidencia en estudios de laboratorio que haya efectos cancerígenos…, estudios
epidemiológicos no han mostrado cáncer en adultos... algunos estudios han mostrado un
incremento de leucemias muy sutil en niños expuestos a campos electromagnéticos muy
intensos.98