 Proteínas

 Hemoglobina: estructura, función, variedades

normales y alteradas
 Hemo: Síntesis y degradación
COLAGENO

Hb
FUNCIONES DE LAS PROTEÍNAS

 Estructural (colágeno, elastina, queratina)

 Contráctil (actina y miosina)

 Transporte (albúmina, apoproteínas,

hemoglobina)
 Defensa (inmunoglobulinas)
 Nutrición y reserva (caseína , ovoalbúmina)
 Hormonal (H del crecimiento, insulina)
 Enzimática (enzimas digestivas)
NIVELES DE ORGANIZACIÓN DE UNA PROTEINA

Estructura terciaria de
Ejemplo=Hemoglobina Hb proteínas globulares
HEMOGLOBINA
Proteína globular conjugada. Metaloproteína
 Grupo proteico: globina (4 cadenas)
 Grupo prostético: hem (4)

Hemoglobina Principal
Hb A1

2 Cadenas beta: 146 aa

2 Cadenas alfa: 141 aa
LOCALIZACIÓN DE Hb: Hematíes / Glóbulos Rojos
ESTRUCTURA DEL GRUPO HEM DE LAS
HEMOPROTEÍNAS
 VARIEDADES DE HEMOGLOBINA DEL ADULTO
NORMAL
Principal Hb A1 2 2 97 %
Secundaria Hb A 2 2 2 %
Fetal Hb F  2 2 1%

Glicosilada Hb A1c
CADENAS DE HEMOGLOBINA:
PORCENTAJE EN FUNCIÓN DE LA EDAD
 FUNCIÓN DE LA HEMOGLOBINA: Transporte
 O2 desde los pulmones a los tejidos
 unido al Fe++ del Hem

 CO2 desde los tejidos a los pulmones

 unido a cadenas de globina

 NO (óxido nítrico)
Transporte de Oxígeno
y CO2 por la
Hemoglobina
UNIÓN DE LA MOLÉCULA DE OXÍGENO AL HEM
 ÓXIDO NÍTRICO (NO)

 Es un gas de fácil difusión y vida media corta

 Sintetizado en las células endoteliales vasculares a

partir de la arginina por la óxido nítrico sintasa
endotelial (eNOS)

 Es un potente vasodilatador e inhibidor de la

agregación y la adhesión plaquetaria.

 Inicialmente llamado factor relajante derivado del

endotelio (EDRF)
TRANSPORTE DE ÓXIDO NÍTRICO (NO) POR Hb
 La hemoglobina transporta y libera óxido nítrico (NO)
en los vasos sanguíneos de los tejidos, permitiendo que
los vasos sanguíneos se expandan o se contraigan
regulados por el óxido nítrico al que están expuestos

 El NO se fija reversiblemente a la Hb, de este modo

impide su rápida destrucción

 Cuando hay bajas presiones de oxígeno en los

capilares, Hb libera el NO, que ejerce su acción
vasodilatadora y así aumenta el flujo de sangre.
El NO formado en
células endoteliales
actúa sobre células
musculares lisas
subyacentes
elevando el GMPc
y produciendo
relajación muscular.
OTRAS HEMOPROTEÍNAS -FUNCIÓN DEL HEM

 Mioglobina (aumenta la difusión de O2 en el

músculo). Es monomérica
 Citocromos (portador de electrones)

 Catalasa (parte del sitio activo)

 Neuroglobina (mejora la concentración de

O2 en tejido nervioso). Es monomérica
 Citoglobina (se encuentra principalmente en
células de tejido fibroblástico). Es dimérica
MIOGLOBINA Y HEMOGLOBINA
MIOGLOBINA (Mb)

 Proteína de almacenamiento de oxígeno

 Localizada en el citosol del músculo esquelético,
cardíaco y algunas células musculares lisas.
 La Mb fija el O2 que la Hb ha liberado en los
capilares de los tejidos y que posteriormente
difunde a los tejidos.
 Este O2 almacenado sirve a la mitocondria para su
metabolismo oxidativo
Hemoglobina y sus derivados
 Hb + O2 ----------oxihemoglobina
 Hb + CO2 ----------carbaminohemoglobina

 Hb + CO --------- carboxihemoglobina
 Hb Fe +++ --------- metahemoglobina

 Hb + glucosa-------hemoglobina glucosilada
(HbA1c)
Hemoglobina Glicosilada (Hb A1c )

Proceso
irreversible
 Hemoglobina Glicosilada (Hb A1c )

 Normal:
menor a 5,7%

 Diabetes
Mellitus
mayor o igual a
6,5%
MOLÉCULAS PEQUEÑAS…

 CO, NO, H2S pueden unirse al hemo de las

proteínas con mucha mayor afinidad que el
O2

 El CO tiene 200 veces más afinidad que el

O2
OXI y DESOXI HEMOGLOBINA

 Estructuras cuaternarias diferentes

 La oxigenación rota un dímero alfa-beta
respecto al otro . Produce cambios
conformacionales Pasa al estado R o
relajado (alta afinidad por el oxigeno)
 Esto acerca las sub beta
 Desoxi= estado T (baja afin)  


 
 OXI Y DESOXI HEMOGLOBINA
 La oxigenación modifica el estado electrónico del
Fe(II)-hemo
 Esto se manifiesta en un cambio de color de la
sangre
 Rojo brillante de la sangre arterial : OXI

 Violáceo oscuro:

característico de la
sangre venosa DESOXI
UNIÓN COOPERATIVA DEL O2 A LA Hb

El mecanismo en que se basa la

cooperatividad en la fijación de
oxígeno por la hemoglobina incluye
el desplazamiento entre dos
conformaciones conocidas como T
(tenso) y R (relajada)

Estado T: interacciones más

fuertes entre heterodímeros (alfa-
beta)
Afinidad más baja por el oxígeno.

Estado R: interacciones más

débiles entre heterodímeros
Afinidad más alta por el oxígeno.
EL EFECTO BOHR

El CO2 generado en tejidos periféricos se

combina con agua para formar ácido
carbónico, el cual se disocia en H+ e iones
de bicarbonato.

La desoxihemoglobina actúa como un

amortiguador al unir H+ y llevarlos a los
pulmones. En estos últimos, la captación
de O2 por la hemoglobina libera H+ que se
combinan con el ion bicarbonato; ello
forma ácido carbónico, que cuando se
deshidrata mediante la anhidrasa carbónica
se convierte en CO2, que se exhala .
 LA Hb ES UNA PROTEÍNA ALOSTÉRICA
REPASO: proteína es alostérica cuando bajo la
influencia de pequeñas moléculas, muestra variaciones
de su afinidad a un ligando (o sustrato). Los efectores
alostéricos se unen a sitios espacialmente distintos
de los lugares de fijación del ligando

 La afinidad de fijación de O2 por la Hb está

influida
 Positivamentepor el oxígeno
 Negativamente por el CO2 y el 2,3 bifosfoglicerato
CO2
DISMINUYE LA AFINIDAD DE LA Hb POR EL O2

 CO2 es un producto importante de la

oxidación mitocondrial
 Al difundir a la sangre puede reaccionar con
la oxihemoglobina
 Desplaza el equilibrio hacia el estado T

 Favoreciendo la disociación del O2 fijado

2,3 BI FOSFO GLICERATO (BPG)

 Se sintetiza en el eritrocito

 Fosfato orgánico más

abundante del eritrocito

No puede atravesar la

membrana del eritrocito
2,3 BIFOSFOGLICERATO: REGULADOR DE LA
FIJACIÓN DE O2 A LA Hb

o Disminuye la afinidad
de la Hb por el oxígeno

o Permite la liberación de
más O2 en los capilares
tisulares

o Aumenta su
concentración como
consecuencia de la
hipoxia crónica
 ADAPTACIÓN A LA
ALTURA

Proceso fisiológico que

involucra:

 Aumento en el número
de eritrocitos
 Aumento en la cantidad
de Hb por eritrocito
 Incremento rápido en la
concentración de 2,3
BPG en los eritrocitos
 Facilita la liberacion de
O2 en los tejidos
 VALORES DE REFERENCIA GR normales
 Hemoglobina
 Recién nacido: 18 – 20 g/dl
 Hombre: 14 – 16 g/dl
 Mujer: 13 – 15 g/dl

GR en Anemia ferropénica

Anemia: conc Hb
PATOLOGÍAS DE LA HEMOGLOBINAS=
HEMOGLOBINOPATIAS

 Alteración de la estructura Ej. Hb S

 Alteración de la síntesis de ciertas cadenas:
talasemias.
PATOLOGÍAS DE LA HEMOGLOBINAS=
HEMOGLOBINOPATIAS
ANEMIA DREPANOCÍTICA O FALCIFORME: CAUSADA POR LA
PRESENCIA DE Hb S

 Hemoglobinopatía, alteración de la
estructura
 Sustitución del ácido glutámico de la cadena
 por valina: HbS
 Se forman especies de cristales: tactoides
 Aumenta la fragilidad capilar
ANEMIA FALCIFORME
MICROFOTOGRAFÍA ELECTRÓNICA DE BARRIDO
DE GR NORMALES (A) Y FALCIFORMES (B)
TALASEMIAS

 Producción deficiente de una de las

cadenas de globina
 Talasemia alfa: disminuye la producción de
cadena alfa
 Hemoglobina Bart : gamma 4
 Hemoglobina H: beta 4

 Talasemia beta: disminuye la producción

de cadena beta
 Hemoglobina alfa 4
SUPRESIONES DEL GEN DE GLOBINA BETA EN
LA TALASEMIA BETA
SÍNTESIS DEL GRUPO HEM
Anillo de protoporfirina IX + Fe++

Adición de hierro ferroso a la

protoporfirina
para formar hem
Molécula de porfirina
ESTRUCTURA DE LAS PORFIRINAS
 SÍNTESIS DEL HEMO

Precursores: Glicina y Succinil CoA

Tiene lugar en hígado y médula ósea
Etapas:
1. Síntesis de ácido delta
amino levulínico
2. Formación de
porfobilinógeno
3. Síntesis de protoporfirina IX
4. Adición de un átomo de
hierro ferroso
 Primeras etapas
de la Síntesis del
hem

Etapa 1
(Mitocondria)

Etapa 2 (Citosol)
Primeras etapas  SÍNTESIS DEL PORFOBILINÓGENO

ALA sintasa  presente

en las mitocondrias,

ALA deshidratasa  en el
citosol
LUEGO…

4 moléculas Etapa 3
(citosol)

Etapa 4
(mitocondria)
 ETAPA REGULADORA
Succinil-CoA (ciclo de Krebs) + glicina (fondo de aa)
ácido -amino levulínico
 Catalizada por la - aminolevulinato sintasa

 Enzima mitocondrial, dependiente de piridoxal fosfato

y Mg++.
 Principal sitio regulador de la síntesis de porfirina

 El hemo es un inhibidor alostérico de la enzima

INTERMEDIARIOS, ENZIMAS Y
REGULACIÓN DE LA SÍNTESIS DEL HEM

Mutaciones del gen que codifica para:

• Enzima 1 producen anemia
sideroblástica ligada a X.
• Enzimas 2 a 8 ocasionan las porfirias,
aunque sólo se han informado algunos
casos debidos a deficiencia de la enzima
2.
 INTERMEDIARIOS,
ENZIMAS Y REGULACIÓN
DE LA SÍNTESIS DEL HEM
Enzimas 1, 6, 7 y 8  están en las
mitocondrias,
Resto de enzimas  en el citosol

La síntesis hepática de hem se regula en

porfobilinógeno desaminasa o
hidroximetilbilano sintasa
la ala sintasa (ALAS1) por medio de un
mecanismo de represión-desrepresión
mediado por hem y su aporrepresor
hipotético.
Las líneas punteadas indican la regulación
negativa (−) por represión.
La enzima 3 también recibe el nombre de.
 PORFIRIAS
 Enfermedad debida a defectos hereditarios en la
síntesis del hem
 Se acumula y aumenta la excreción de porfirinas o
precursores de porfirina

Causas bioquímicas de los

principales signos y síntomas de las
porfirias.
PORFIRIAS
PORFIRIAS
PORFIRIA CUTÁNEA TARDÍA
PORFIRIA CUTÁNEA TARDÍA

Erupciones
cutáneas en un
paciente con
porfiria cutánea
tardía
Orina de un paciente Orina de un paciente
con excreción con porfiria cutánea
normal de porfirina tardía
CATABOLISMO
DEL HEMO:
PRODUCCION DE
BILIRRUBINA
 CONJUGACIÓN DE BILIRRUBINA CON ÁCIDO
GLUCURÓNICO

Estructura del diglucurónido de

bilirrubina (bilirrubina
conjugada=“de reacción
directa”).

El dador de glucuronato: ácido UDP-glucurónico,

se forma a partir de UDP-glucosa.
La UDP glucuronosiltransferasa  bilirrubina-
UGT
BILIRRUBINA: -
CIRCULACIÓN
- EXCRECIÓN
TIPOS DE BILIRRUBINA
Van den Bergh en 1913 distinguió la
Bilirrubina Indirecta de la Bilirrubina Directa
 BD reacciona inmediatamente con el diazorreactivo
 Conjugada, soluble en agua

 VR: 0,0 – 0,2 mg/dl

 BI reacciona después del agregado de alcohol
 Libre, soluble en lípidos

 VR: 0,2 – 0,8 mg/dl

 VR de Bilirrubina total 0,2 - 1,0 mg/dl

 ICTERICIA
 Cuando el nivel de bilirrubina en sangre es mayor a
2 mg/dL
 Color amarillo de la piel y esclerótica
ALGUNAS CAUSAS IMPORTANTES DE ICTERICIA

Prehepática= eventos en el
torrente sanguíneo;Ej formas
de anemia hemolítica
Hepática = eventos en el
hígado, Ej diversos tipos de
hepatitis u otras formas de
enfermedad del hígado (p. ej.,
cáncer).
Poshepática = eventos en el
árbol biliar; Ej obstrucción del
colédoco por un cálculo
(cálculo biliar) o por cáncer de
la cabeza del páncreas.
EJ: ICTERICIA OBSTRUCTIVA

 Coluria

 Acolia
ICTERICIA DE LOS RECIÉN NACIDOS
 Actividad de UDP glucuronil transferasa es baja en RN,
sobre todo en prematuros
 ICTERICIA NEONATAL

 Estos RN se tratan con luz

fluorescente azul que convierte la
bilirrubina en isómeros más
hidrosolubles/ polares:
FOTOTERAPIA
 Los fotoisómeros pueden excretarse
en la bilis sin conjugarse con ácido
glucurónico
Se eleva la BI en sangre Se eleva la BI en
porque el hígado, aunque sangre porque el
conjuga mucha bilirrubina, hígado tiene poca
no alcanza a conjugar toda. enzima glucuronil
CASOS…

 Paciente de 20 años que sufre fractura expuesta

de fémur se le realiza transfusión de sangre tras
la cual presente mareos, coloración pálida-
amarillenta, orina oscura (naranja) y heces
oscuras.
 Paciente de 70 años que tras la ingesta de
comidas grasas presenta dolor abdominal,
vómitos, coloración amarillenta de piel, orina
oscura (marrón) y heces claras
 Paciente de 5 años presenta fiebre, malestar
general, naúseas, coloración amarillenta de piel,
orina oscura (marrón) y heces claras.
MUCHAS GRACIAS
 HEMOGLOBINA PRINCIPAL A1

146
aminoácidos

141
aminoácidos
CATABOLISMO DEL HEM
Produccion De Bilirrubina
Diagrama que representa los tres procesos principales
(captación, conjugación y secreción) comprendidos en
la transferencia de bilirrubina desde la sangre hacia la
bilis.