CONOCER LAS PRINCIPALES PROTEINAS QUE COMFORMAN EL SISTEMA DE
COAGULACION
APRENDER LAS CARACTERISTICAS DE CADA UNA DE ELLAS
DETERMINAR LA IMPORTANCIA DE CADA UNA DE LAS PROTEINAS
CONOCER F SUS PRINCIPALES FUNCIONES INTRODUCCION
El término hemostasia se refiere al conjunto de interacciones entre
los componentes de la sangre y los de la pared vascular, responsables de impedir la fuga de la sangre de dicho compartimiento.
El sistema hemostático permite al organismo:
• tapar una lesión en un vaso
• mantener la sangre en su estado fluido • remover el coágulo y restaurar el vaso dañado La coagulación de la sangre es un proceso dinámico y complejo en el que participan numerosas proteínas plasmáticas conocidas como factores y cofactores de la coagulación La mayor parte de los factores circulan como zimógenos que, al ser activados, adquieren actividad enzimática de serinoproteasas. Los cofactores de la coagulación circulan como procofactores que necesitan activación enzimática para cumplir con su función. Características del sistema de coagulación
Algunos componentes del sistema, como los factores II, VII, IX y X
(así como algunas proteínas inhibitorias como proteína C, proteína S y proteína Z), son dependientes de vitamina K, ya que en el hígado sufren una γ-carboxilación enzimática post transcripcional, a través de un sistema acoplado al ciclo de óxido-reducción de la vitamina K. Esta carboxilación se produce en el residuo de ácido glutámico del extremo amino-terminal de la molécula Factores de coagulación
Han sido determinados por el Comité Internacional de la Hemostasia y Trombosis. A estos
se adjudicó un número romano como elemento de nomenclatura, aunque no tienen relación con su aparición en el proceso de la coagulación.
Factor I. Fibrinógeno Es una proteína plasmática con de peso molecular 340 000 daltones, que libera 2 monómeros con carga negativa, los cuales experimentan alineación terminoterminal y laterolateral y forman tiras de fibrina de unión laxa, fortalecidas posteriormente por la acción del factor XIII. Factor II
la trombina es la enzima efectora central del sistema de coagulación al tener
varias funciones importantes: a) la función principal y más conocida de la trombina es la escisión de los fibrinopéptidos A y B, los cuales se polimerizan para formar la fibrina. b) es un potente activador de plaquetas a través de receptores PAR-1 y PAR-4, así como de la glucoproteína Ib. c) tiene efectos procoagulantes al participar en la retroalimentación positiva mediante la activación de los factores V, VIII, XI y XIII. d) activa a la enzima parecida a procarboxipeptidasa-B, también conocida como inhibidor de fibrinólisis activado por trombina (IFAT), la cual inhibe la degradación de fibrina mediada por plasmina; e) agregado a sus efectos pro-coagulantes la trombina se une a su cofactor celular, trombomodulina, presente en las células endoteliales de los lechos microvasculares, lo que permite la activación de la proteína; f) son también conocidas las actividades de factor de crecimiento y de citocina con un papel creciente en los procesos de aterosclerosis, reparación de heridas e inflamación
. La protrombina es escindida por el complejo protrombinasa, que consiste en un complejo
unido a fosfolípidos formado por la enzima factor Xa y su cofactor Va. El dominio efector (trombina) se separa del resto de la proteína. El principal inhibidor plasmático de la trombina es la antitrobina III. Factor VII/factor tisular
conocido como proconvertina, al factor VII actualmente se le considera la piedra
angular de la activación de los procesos de hemostasia, junto con su cofactor, el factor tisular. La mayor parte del factor VII se encuentra en la sangre en forma de cimógeno y sólo un 1 % circula de manera activa. Su principal activador es el factor X. El factor tisular es una proteína de membrana presente de manera abundante en las células que rodean el lecho vascular, sobre todo fibroblastos y músculo liso; es el único factor de la coagulación que normalmente no está presente en la sangre. Aunque algunos estudios señalan su presencia en las membranas de leucocitos y monocitos.
El factor VIIa y el factor tisular se ponen en contacto cuando existe lesión vascular, el complejo activa los factores IX y X y es inhibido principalmente por la vía del inhibidor del factor tisular (VIFT) y en menor medida por la antitrombina III. Factor IX/factor VIII
El factor IX es una enzima fundamental en los procesos de hemostasia y su
ausencia congénita se traduce clínicamente en tendencia al sangrado. Tiene dos fuentes potenciales de activación: el complejo factor VIIa/FT y el factor XIa, existe también una glicoproteína plaquetaria con la capacidad de activar este factor. Pequeñas cantidades de factor IX son activadas de forma basal por el complejo VIIa/FT fisiológicamente, pero no está claro el papel potencial del factor IXa en los procesos de activación de la coagulación. El factor VIII es una proteína con actividad de cofactor soluble, que viaja unido al factor de von Willebrand, lo que le confiere una mayor vida media.
Es activado por la trombina y por el factor Xa. Una vez activados, el factor IX se une con el factor VIII, que junto con Ca+ y en presencia de fosfolípidos constituyen el complejo Xasa. Factor X/factor V
El factor de Stuart-Prower, como se le conocía anteriormente, es una proteasa de serina
que, junto con el cofactor Va y fosfolípidos de membrana, forma el complejo protrombinasas que activa a la trombina. Representa el primer factor de la vía final común en el modelo antiguo de la hemostasia y tiene, de la misma manera, dos fuentes potenciales de activación: el complejo factor VIIa/FT y el complejo IXa/VIIIa.
El factor V es homólogo al factor VIII en su estructura génica, secuencia de aminoácidos y
dominios moleculares. Circula en forma libre en el plasma, pero un 20 % se encuentra en los gránulos plaquetarios. Su principal activador es la trombina, pero puede también ser activado por el factor X. Fibrinógeno y factor XIII
El fibrinógeno es una glucoproteína perteneciente al grupo de las globulinas,
presente en el plasma en grandes concentraciones (300-400 mg/dl), y en menor medida en los gránulos alfa de las plaquetas. Su síntesis corre a cargo del hepatocito y está influenciada por estímulos inflamatorios.
El factor XIII es igualmente una glucoproteína formada por dos subunidades y
cuya función es entrecruzar las cadenas ? y las ? de la fibrina para estabilizar el coágulo y protegerlo contra las acciones de la plasmina. Sistema anticoagulante fisiologico
Está constituido, en primer lugar, por la antitrombina III (ATIII), glicoproteína
de peso molecular de 58,000 daltones, de síntesis hepática, considerada en el grupo de las serinproteasas, la cual se une a un cofactor heparínico endotelial y dicho complejo a la trombina y la neutraliza, así como a los factores XIIa, XIa, IXa, las calicreinas y la plasmina. La unión de la heparina con la antitrombina III conlleva a un aumento de la velocidad de interacción de la AT III con la trombina. Proteína C y proteína S
La proteína C de producción hepática es otro anticoagulante fisiológico producida
en el hígado, dependiente de la vitamina K. Esta se activa por la formación del complejo trombina-trombomodulina en el endotelio, de manera que la proteína C activada bloquea los factores Va y VIIIa y promueve fibrinólisis por bloquear el inhibidor del activador del plasminógeno de tipo I (PAI- 1), para lo cual necesita de la presencia de la proteína S que actúa como cofactor de la C. Proteína S Desde el punto de vista clínico, el valor de esta última como cofactor, no quedó demostrado hasta que Griffin describió la primera familia con déficit congénito y la aparición de fenómenos tromboembólicos. Niveles decrecidos de proteína C y S se asocian a estados de hipercoagulabilidad. Sistema de fibrinolisis
El plasminógeno humano es una glucoproteína de cadena simple de 92 kD
formada por 791 aminoácidos y 24 puentes disulfuro. La molécula se organiza en siete dominios estructurales, repartidos en un «péptido de preactivación» (aminoácidos 1-77), cinco dominios secuenciales homólogos, denominados kringle (estructuras de tres bucles unidos por puentes disulfuro de 80 aminoácidos cada una de ellas), y el dominio proteasa (aminoácidos 562-791). . Los dominio kringle contienen lisina en los puntos específicos que median la unión del plasminógeno a la fibrina y la interacción de la plas- mina con la 2-antiplasmina. Por tanto, desempeñan un papel crucial en el reconocimiento de la fibrina, de la superficie celular y de la 2-antiplasmina. El plasminó- geno se convierte en plasmina al romperse la unión Arg561-Val562. El gen del plasminógeno está localizado en el brazo largo del cromosoma 6 Antitrombina
La antitrombina (AT) es una glicoproteína que pertenece a la familia de las serpinas. Tiene un peso molecular (PM) de 58 KD y es de cadena simple. Es de síntesis hepática y su vida media es de 2,5 días. Neutraliza las proteasas de la coagulación (trombina, FIXa, FXa, FXIa y FXIIa) formando complejos con los factores activos. La heparina acelera la inactivación de las proteasas en aproximadamente 500-1000 veces. Trombomudulina
Es una glicoproteína transmembrana que une específicamente trombina y actúa como
cofactor para la activación de la proteína C por trombina. Para que la proteína C cumpla su función anticoagulante debe ser activada (APC) sobre la superficie de las células endoteliales, donde se forma un complejo reversible de alta afinidad entre la trombina y la trombomodulina. Este complejo activa catalíticamente a la proteína C, la cual se disocia rápidamente de este complejo. Proteína S
Es la única proteína dependiente de vitamina K que no es una enzima, sino que es un
cofactor de la proteína C activada. Es sintetizada en el hígado y la vida media es de 60 horas. . La proteína S favorece la interacción de la proteína C con los cofactores porque produce un acercamiento de la APC a los fosfolípidos de las membranas y de esa manera acerca a la APC a los sitios de clivaje ubicados en los cofactores. En el plasma la proteína S circula en dos formas, 40% en forma libre (funcional) y 60% unida a la C4bBP Proteína C
Es una glicoproteína dependiente de vitamina K que circula en el plasma como precursor
de serino proteasa. Es sintetizada en el hígado y secretada como un polímero de 2 cadenas unidas por puente disulfuro. La vida media es corta, de 4-6 horas. Las proteínas de este sistema anticoagulante natural (proteína C, proteína S y trombomodulina) gracias
