2018 - Capítulo 6.

Tejido adiposo - colesterol Roque SantYacumo

CAPÍTULO 6

TEJIDO ADIPOSO
Introducción
El tejido adiposo es un tejido especializado, considerado actualmente el órgano
endocrino de mayor difusión en el organismo, capaz de regular no solo su propia
cantidad y metabolismo, sino también la disposición de los depósitos grasos del cuerpo.
Representa aproximadamente entre un 15-20% del peso corporal del hombre y del 20-
25% del peso corporal en mujeres. Conformado principalmente por lípidos, constituye
una significativa reserva energética gracias a su alto valor calórico. Por otro lado,
además de representar un excelente aislante térmico y mecánico, cumple funciones
inmunológicas, endocrinas y metabólicas de extremada complejidad.
Tipos: Teniendo en cuenta la distribución anatómica y fisiología del tejido adiposo, como
así también la morfología y metabolismo de los adipocitos, en los mamíferos se
distinguen tres variedades de tejido adiposo (Fig. 1): el tejido adiposo blanco o amarillo
(TAB), el tejido adiposo marrón o pardo (TAM) por la gran cantidad de mitocondrias y el
tejido adiposo beige (TAbe), diferenciados todos por su genética, distribución, color,
estructura y función. Algunas diferencias entre los tejidos antes mencionados, se
resumen en la Tabla.

Figura 1.Diferencias histológicas entre tejidos adiposos (Tomado de Lowell-Lab, Boston)

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Tabla 1. Principales diferencias entre TAB, TAM y TAbe.

TA Marrón TA Blanco TA Beige

Localización Interescapular, Inguinal, Entre el TAB

axilar, mesentérico, inguinal
perirrenal, retroperitoneal,
paravertebral perigonadal

Función Generación de Almacenamiento de Termogénesis

calor lípidos como TGs adaptativa

Correlación Negativa Positiva Negativa

con Insulino-
resistencia

Metabolismo
Lipólisis y Lipogénesis

Se denomina lipogénesis a la síntesis de triglicéridos a partir de glicerol y ácidos grasos

y lipólisis a la hidrólisis de los mismos. El predominio de uno u otro proceso,
determinará el grado de almacenamiento de triglicéridos en los adipocitos.
Mediante lalipogénesis se almacenan ácidos grasos (AG) en el tejido adiposo bajo la
forma de triglicéridos (TG). Estos pueden tener 2 orígenes, uno exógeno proveniente de
la alimentación, y otro endógeno por síntesis de los mismos a nivel celular. En ambos
casos son transportados en el plasma por lipoproteínas. Tanto los de QM como los de las
VLDL, pueden ser hidrolizados a nivel vascular en sus componentes, ácidos grasos libres
(AGL) y glicerol, siendo los primeros, captados por los adipocitos y sometidos a
reesterificación a TG dentro de dichas células. Por otro lado, existe una síntesis de novo
de ácidos grasos. (Fig. 2). Niveles elevados de ATP o de citrato favorecen la síntesis,
proceso que encuentra el paso condicionante de la velocidad en la producción de
malonil-CoA a partir de acetil-CoA, a través de un control alostérico positivo por parte
del citrato, y un control alostérico negativo a partir del producto de reacción (palmitato).
La síntesis de AG también puede estar regulada por hormonas (glucagón, insulina).

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Figura2.Biosíntesis de ácidos grasos a través de su materia prima, el acetil-CoA, en este caso

proveniente del piruvato cuya fuente es la oxidación de la glucosa. Se puede observar,
además, el aporte de NADPH+H+, proveniente de la Vía de las Pentosas para los fenómenos de
reducción.

Esta síntesis "de novo" de ácidos grasos a partir de la glucosa es un proceso

cuantitativamente escaso en el ser humano adulto. Produce ácidos grasos saturados y,
en menor grado, monoinsaturados. Es un proceso de síntesis multienzimática donde
interviene el "complejo de la ácido graso sintasa". Esta vía metabólica se activa sólo
cuando la alimentación es muy escasa en grasas y al mismo tiempo rica en glúcidos.
El proceso contrario, la lipólisis, provoca la liberación de ácidos grasos desde el tejido
adiposo. En efecto, una vez agotadas las reservas de glucógeno hepático, la Lipasa
hormona sensible (LHS) actúa sobre los TG resultando en la liberación de AG y glicerol.
Los primeros son utilizados para la obtención de energía mediante la β-oxidación;
mientras que los restos de glicerol pasan a la circulación y llegan a los tejidos
periféricos, músculos e hígado. La actividad de esta enzima es regulada
fundamentalmente por las catecolaminas, a través de receptores adrenérgicos β,
acoplados a proteína Gs o estimulante, la unión de la hormona activa la proteína G, la
cual activa a la adenilatociclasa, con posterior producción de AMPc. El aumento del AMPc
activa a una Proteína quinasa A, que cataliza la fosforilación de una cascada enzimática
de proteínas quinasas, amplificando la respuesta original de su ligando, e incrementando
la respuesta de la LHS (adquiere este nombre ya que es regulada por los adrenérgicos y
la insulina). Las sustancias antilipolíticas, se ligan al receptor adrenérgico 2 que están
acoplados a proteína Gi (inhibidora), lo cual conduce a la disminución del AMPc e
inhibición de la lipólisis, actuando en forma contraria a la Gs. En la translocación de la
LHS desde el citosol a la gota de lípidos interviene una proteína denominada perilipina
que también participaría en la activación de la LHS. Los ácidos grasos liberados por la
acción de esta enzima, serían transportados a través de la membrana plasmática por un
transportador y, una vez en el plasma, distribuidos al resto del organismo por la
albúmina.

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La LHS es activada por las catecolaminas, la hormona de crecimiento, el glucagón, la

adrenocorticotrofina y los glucocorticoides (acción lipolítica), en cambio la insulina tiene
acción antilipolítica. La insulina ejerce su función a través de la estimulación de la
fosfodiesterasa III, inactivando al AMPc. Efectos antilipolíticos, también fueron atribuidos
a la adenosina, a las prostaglandinas de la serie E producidas en la mismas célula
adiposa (como efecto autocrino), y a las mismas catecolaminas, pero estimulando
receptores 2. Esquemáticamente, se pueden resumir estos procesos como sigue:

Lipogénesis Lipólisis

Insulina (+) PEA(+)

Adipocito
Glucocorticoides
Heparina (+) Catecolaminas
Estrógenos TG
TG AC
Glucagón
Progesterona ACTH
AMPc
(+)
Lipoproteinlipasa
LHS
(-)
Catecolaminas (-) Insulina
Glucagón Ácidos Grasos + Glicerolfosfato PGE
Testoserona Adenosina
Ácidos Grasos + Glicerol

Figura 3. Proceso de Lipogénesis y su regulación, con la modulación a nivel de LPL por efecto
hormonal, y a nivel de adipocito por efecto directo e indirecto de la insulina. También se puede
observar el proceso contrario, la lipólisis con la regulación antes referida.

La lipólisis es estimulada por el frío, la actividad física y los niveles bajos de glucemia.
Esto lo realiza a través de la vía adrenérgica estimulando receptores β. La velocidad de
la lipólisis es menor en el tejido subcutáneo periférico, y sensiblemente mayor en el
tejido adiposo visceral, con la ventaja que a partir de este último, se cuenta con una
rápida llegada de ácidos grasos al hígado en situaciones de necesidad energética.
En el proceso de la lipólisis, desempeñan un rol importante las Perilipinas, proteínas
que pertenecen a una familia de fosfoproteínas, específicas de los adipocitos que
recubren la superficie de las gotas de lípidos actuando como control de los procesos de
almacenamiento y liberación de ácidos grasos a partir de TG.
Las perilipinas conforman un grupo de 3 isoformas diferentes, siendo las más abundante
la denominada “Perilipina A”. Su función es la de prevenir la lipólisis en condiciones
basales (cuando el cuerpo está recién alimentado) ya que se fosforila en niveles mínimos
impidiendo el acceso de las lipasas citosólicas y consecuente degradación de los TG (Fig.
4). Recientemente, algunos autores demostraron que al estimular la lipólisis a través de
hormonas adrenérgicas, se producen cambios conformacionales en las perilipinas
exponiendo los lípidos de reserva a las lipasas.

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Funciones:
 Reserva energética
El tejido adiposo representa la principal reserva energética de nuestro organismo, la cual
se encuentra en cambios continuos debido a dos procesos claves, la lipólisis y la
lipogénesis, sujetos a modulaciones dietarias, neurohormonales y ambientales. Un
balance calórico positivo (mayor ingesta /disminución del gasto) favorece la lipogénesis,
con formación de triglicéridos en el adipocito, y la consecuente hipertrofia celular, si este
suceso se prolonga en el tiempo. Si el balance es negativo, predomina el efecto
contrario, la lipólisis, degradando triglicéridos a través de la lipoproteinlipasa (LPL). Por
otro lado, existe una proteína capaz de estimular la actividad de LPL y la posterior
síntesis de triglicéridos dentro del adipocito, es la llamada Proteína estimuladora de la
acetilación (PEA). Estos efectos de lipólisis y lipogénesis, están influenciados por diversos
moduladores y hormonas, como insulina, glucocorticoides, etc. La mayor o menor
acumulación de grasa en unas zonas que en otras del organismo viene determinada por
las variaciones regionales en el balance entre los procesos de movilización o
almacenamiento lipídico. Con respecto al sexo, los varones suelen presentar una
distribución grasa central, también denominada abdominal, al contrario de las mujeres
cuya acumulación grasa se distribuye mayoritariamente a nivel de caderas. La mayor
circunferencia abdominal, marca un aumento en la grasa visceral y un incremento en el
tenor de ácidos grasos libres (derivado de la actividad lipolítica) siendo responsable de
las alteraciones metabólicas que conducen a la resistencia a la insulina y otras
comorbilidades. Por otro lado, un desequilibrio entre los ingresos de nutrientes y el gasto
energético deriva en un descenso o incremento del peso corporal, lo que puede
esquematizarse como se observa en Fig. 4:

Peso corporal se mantiene

Gasto
Ingesta
Ingesta Gasto

Peso corporal se incrementa

Ingesta

Gasto
Gasto

Peso corporal disminuye

Gasto

Ingesta
Ingesta

Figura 4. Equilibrio entre ingreso de alimentos, metabolismo, gasto energético, y reserva

grasa.

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 Termogénesis.
Otro importante proceso involucrado en el gasto energético, es la producción de calor o
termogénesis, proceso que ocurre en mitocondrias.
Este efecto, producto del desacople de la fosforilación oxidativa en las mitocondrias
(Fig.6), protege de la hipotermia a los neonatos y regula la temperatura corporal
durante la hibernación. El principal tejido implicado en este proceso es el tejido adiposo
marrón, e involucra aquellas reacciones del organismo que producen liberación de calor,
entre ellas el ejercicio muscular.
El proceso de la termogénesis tiene lugar a nivel de la membrana mitocondrial interna,
donde existe una proteína transportadora de H+, la termogenina, proteína desacoplante
o uncouplingprotein (UCP) que al no poseer la función enzimática de la ATP sintasa
(porción F1), permite el regreso de los H+ a la matriz sin que su energía sea utilizada
para formar ATP.

Proteínas Desacoplantes (UCPs).

Una termogénesis baja o deficitaria puede estar relacionada con una ganancia neta de
peso, y dado que las UCPs poseen un rol importante en este proceso, es lógico centrar la
atención en ellas.
Las proteínas desacoplantes (UCPs) conforman canales por donde atraviesan protones
H+ hacia el interior mitocondrial, con la salvedad de que no se acoplan a la fosforilación
oxidativa. Por consiguiente, cuando un gradiente protónico se establece a través de la
membrana interna mitocondrial, la activación de esta proteína conduce a la generación
de calor, y no a la producción de ATP (Fig.5).
Las primeras informaciones sobre la existencia de estas proteínas fueron sugeridas por
Nicholls en 1976, quien propuso su localización en la membrana interna mitocondrial.
Estudios posteriores, lograron aislarlas, purificarlas, secuenciarlas y clonarlas, y dilucidar
cómo actuaban a fin de producir calor.
Estudios posteriores, demostraron la presencia de otras UCPs y de una proteína
expresada en tejido encefálico que recibió la denominación de Brain Mitochondrial
Carrier Protein (BMCP), todas con una función común, Termogénesis.
El mecanismo general de su funcionamiento, es el que se esquematiza en la Fig.
5.

NAD+ ADP
+
ΔμH

H+ H+ H+ H+
Necesidad de
Estado Redox RC UCP F0,F1 energía

Calor
ATP
Mitocondria

NADH ATP
Citosol

Figura 5. Mecanismo de producción de ATP, y termogénesis por las UCPs.

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 Actividad endocrina, paracrina y autocrina

El TAB posee una gran actividad endocrina, paracrina y autocrina, además de reserva
energética y protección termomecánica. Algunas de las moléculas secretadas por el TAB
son: leptina, adiponectina, resistina, adipsina/ASP (Acylation Stimulating Protein) o PEA
(Proteína Estimuladora de Acilaciones), Proteína C Reactiva (PCR), citoquinas pro-
inflamatorias, otras. Sólo nos referiremos a las dos primeras.

Leptina: Es un importante regulador del peso corporal, a través de sus efectos centrales
sobre el apetito, y periféricos sobre el gasto energético. Su denominación proviene del
griego “leptos” que significa delgado. Estructuralmente, es una proteína perteneciente al
grupo de adipoquinas, transcripta del gen Ob. Se sintetiza en forma proporcional a la
cantidad de tejido adiposo presente, por lo que puede sufrir modificaciones de acuerdo al
estado nutricional y al ingreso energético, lo que se pone de manifiesto en períodos de
inanición en donde puede observarse una declinación importante de la expresión de
ARNm, y viceversa, denotando un incremento en el mismo cuando progresa la obesidad
de un ser vivo. El sexo también aparenta ser un factor que incide en su producción,
siendo más importante en el sexo femenino que el masculino, quizás debido a la
distribución del tejido adiposo de ambos. Se encuentra influenciada positivamente por la
insulina, los corticoides y otras hormonas esteroideas como los estrógenos; inhibiendo
su producción otros agentes como los agonistas beta adrenérgicos, andrógenos,
somatotrofina y ácidos grasos libres.
La leptina ejerce su efecto a nivel celular uniéndose a un receptor celular de membrana,
que no posee actividad quinasa en el dominio intracelular, pero que se encuentra ligado
con la Janus quinasa (Jak), lo que induce a la fosforilación del transductor de señales en
residuos tirosina creando anclajes de fosfotirosina para las proteínas STAT, las cuales se
translocan al núcleo, previa dimerización, iniciando la transcripción genética respectiva.

Figura 6. Vías de señalización de la leptina, la vía de señalización JAK/STAT (Tomado de

Behera R et. al. Carcinogenesis, 2010)

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Su papel a nivel neuroendocrino es el de informar a nivel encefálico el estado nutricional,

promoviendo la adaptación al déficit calórico. a) reduce la expresión de péptidos
orexígenos (estimulantes del apetito) y b) aumenta la liberación de neuropéptidos
anorexígenos (depresores del apetito). Al ser proporcional el volumen de tejido adiposo
a la concentración de leptina en sangre, una hipoleptinemia estaría informando sobre
una supuesta carencia calórica, y viceversa.
En humanos con déficit de actividad leptínica (mutación de la hormona, o en el receptor)
se observa hiperfagia, obesidad extrema y retardo en comienzo de la pubertad.
El mecanismo implicado en la disminución de la ingesta estaría dado por su relación con
neuropéptido Y (NPY) potente orexígeno, y con la hormona alfa melanocito-estimulante
(-MSH), de acción contraria, anorexígena. Al respecto, la leptina se asociaría a una
disminución en el nivel de ARNm que codifica el NPY, incrementando el propio de la -
MSH (Fig. 7)

Figura 7. Esquema del efecto de la Leptina sobre el apetito.

De allí, que surge un término a tener en cuenta, leptino-resistencia. El mismo

estaría manifestado por aumento de peso corporal y apetito, a pesar de las altas
concentraciones de leptina circulante.
Cuando se produce un déficit en la producción de leptina, ésta es muy insuficiente o hay
resistencia a la misma por alteraciones o mutaciones en el receptor, el exceso graso es
depositado en tejidos no adiposos (depósito ectópico de la grasa) causando disfunciones
por lipotoxicidad, o bien, muerte celular por este efecto tóxico dando lugar a la
lipoapotosis.

Adiponectina. Es otra proteína secretada por el tejido adiposo, que se encuentra

disminuida en pacientes obesos y animales con deficiencia de leptina y en pacientes con
insulinorresistencia.
Es una proteína que se sintetiza exclusivamente en el tejido adiposo blanco y es
producida durante la diferenciación del adipocito. El gen de la adiponectina está ubicado
en el cromosoma 3q27, asociado al locus identificado como el locus susceptible para la
diabetes tipo 2, el síndrome metabólico y la enfermedad coronaria.

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En la obesidad, se observa un detrimento en la expresión de adiponectina, lo que

se ve asociado a insulinorresistencia, y que puede ser demostrado aún antes de
instalarse dicha asociación, hasta pudiendo actuar como un predictor de dicho desorden
metabólico.

Tejido Adiposo y Obesidad. Comorbilidades.

Es conocido el hecho de que un exceso adiposidad conlleva a comorbilidades, con
patologías que involucran el metabolismo como la diabetes mellitus, o bien, de origen
cardiovascular como las patologías de origen isquémico. De hecho, las obesidades
extremas o mórbidas, disminuyen claramente la expectativa de vida como consecuencia
de una futura insuficiencia cardiaca. La mayoría de las comorbilidades de la obesidad son
de tipo metabólico, y tienen como principal entidad patológica al Síndrome Metabólico.
Un factor de notable importancia en estos procesos es la distribución de grasa ectópica,
o sea, en lugares extra-adipocitarios, lo que algunos autores dan en llamar “Síndrome de
grasa metastásico”. Al respecto, cuando el tejido adiposo no puede expandirse y
adaptarse al exceso calórico, los ácidos grasos libres desviarán su camino hacia otros
tejidos con el consecuente trastorno metabólico mencionado. Se sugiere que uno de los
factores que influirían en la producción de un síndrome metabólico o dismetabolismo,
sería una falla en la liporregulación por la leptina. Dicho fenómeno, fue puesto a
consideración desde el momento en que pacientes con hiperleptinemia mostraban una
eliminación intensa de triglicéridos desde tejidos distintos al adiposo, mientras que en
aquellos casos de hipoleptinemia como ser las lipodistrofias o leptinorresistencia
(obesidad), la tendencia era la esteatosis (acumulación anormal de grasa). El
mecanismo propuesto para este efecto antiesteatósico de la leptina, sería que actuaría
estimulando la lipólisis, disminuyendo la lipogénesis, y no permitiendo el depósito de
grasa en tejidos no adiposos. Los niveles de adiponectina también pueden encontrarse
bajos en situación de insulinorresistencia debida tanto a obesidad como a lipodistrofias.
Estos cambios en la distribución grasa, lleva a un estado de insulinorresistencia, que si
bien aparece como un factor necesario para el paso desde la obesidad a la diabetes, no
es del todo suficiente, ya que el factor fundamental es el fracaso de la célula beta,
producto del agotamiento de la célula β del páncreas, debido quizás a fenómenos de
lipotoxicidad y glucotoxicidad en las células β pancreáticas.
El exceso de grasa visceral es uno de los factores fundamentales que asocian la obesidad
con las comorbilidades metabólicas como ser la insulinorresistencia, el hiperinsulinismo,
la tolerancia anormal a la glucosa y un estado dislipidémico, con el consecuente daño
orgánico producido por éstos.

COLESTEROL

El colesterol se encuentra en los tejidos y en las lipoproteínas plasmáticas como

colesterol libre, o bien, combinado con un ácido graso de cadena larga dando lugar a los
ésteres de colesterilos. Es sintetizado en numerosos tejidos a partir del acetil-CoA y
finalmente eliminado del cuerpo a través de la bilis como colesterol o sales biliares. Es el
precursor de todos los esteroides del organismo, tales como los corticosteroides,
hormonas sexuales, ácidos biliares y vitamina D. Es típicamente un producto de origen
animal, y por lo tanto existe en los alimentos de este origen tal como el huevo, hígado y
carne.
Es el compuesto principal en una variedad de cálculos biliares, sin embargo su
papel más importante en procesos patológicos proviene de la aterogénesis, factor
importante en la producción de enfermedades cerebrovasculares, coronarias y
vasculares periféricas.
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Estructura Química:

Los esteroides conforman estructuras cíclicas derivadas del ácido ciclo pentano-
perhidro-fenantreno, el cual presenta tres anillos (A, B, C) de 6 carbonos, y un anillo de
5 carbonos (D), tal como se muestra a continuación en Fig.9:

Figura 9. Ciclo pentano-perhidro-fenantreno

A partir de esta base, se sintetizan diversos esteroles mediante el agregado de un

grupo –OH en C3, y una cadena alifática en C17. Un grupo metilo angular en (C19) está
ligado a la unión de los anillos A y B, mientras el segundo grupo metilo angular (C18) lo
hace entre los anillos C y D (Fig. 10)

Figura 10. Fórmula del colesterol

La fórmula del colesterol posee una cadena ramificada hidrocarbonada de ocho

átomos de carbono, numerados del 20 al 27, que se dispone a continuación del núcleo
esteroideo a partir del C17. Presenta, además, un doble enlace entre los C5 y C6 del
anillo B.

Biosíntesis del Colesterol:

El colesterol de nuestro organismo puede obtenerse a partir de la dieta (colesterol
exógeno), o bien, ser sintetizado por todas las células, excepto los eritrocitos.
La síntesis de colesterol se divide en dos estadíos:

• Estadío I: formación de la unidad de isoprenoisopentenil-pirofosfato (IPP). Se

forma por la condensación de tres moléculas de acetil-CoA para dar 3-OH, 3-metil-
glutaril-CoA (HMG-CoA), seguido por la pérdida de CO2.

• Estadío II: condensación progresiva de las unidades de isopreno para formar el

colesterol (Fig. 11):

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Figura 11. Biosíntesis de colesterol

A continuación expondremos con más detalles estos estadíos:

Estadío I:
1-Formación de HMG-CoA a partir de Acetil CoA:
Este proceso acontece en dos pasos:
a) 2 moléculas de Acetil-CoA se condensan para formar acetoacetil-CoA, (de cuatro
carbonos).
b) La HMG-CoAsintasa cataliza la adición de una tercera molécula de acetil-CoA para
formar HMG-CoA (de seis carbonos).
La HMG-CoA también es un intermediario en la síntesis de cuerpos cetónicos. Sin
embargo, la formación de cuerpos cetónicos tiene lugar en la mitocondria, mientras que
las reacciones de síntesis de colesterol se producen en el citosol celular. Esto confirma la
existencia, a nivel hepático, de dos isoenzimas de la HMG-CoA sintasa: una citosólica
para la síntesis del colesterol, y otra mitocondrial para la formación de los cuerpos
cetónicos.
2-Reducción del HMG-CoA a Acido Mevalónico (mevalonato)
Este es el paso irreversible que limita la velocidad de síntesis del colesterol endógeno. La
enzima HMG-CoAreductasa, cuyo sitio de acción es el retículo endoplasmático, es la
responsable de este proceso.
3-Fosforilación y decarboxilación del mevalonato a IPP
El mevalonato se convierte en IPP en tres reacciones que precisan tres moléculas de
ATP. Las dos primeras reacciones son fosforilaciones, lo que da lugar a la formación de
del producto intermedio 5-pirofosfo-mevalonato, que a continuación se decarboxila para
dar lugar a la formación de isopentenil-pirofosfato (IPP).

Estadío II (condensación progresiva de unidades de isopreno para formar

colesterol)
4- Isomerización del IPP para dar dimetilalil-pirofosfato
Las unidades de 5 carbonos de isopreno se van ligando paso a paso, tal como muestra la
Figura 11.

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5-El IPP y el dimetilalil-pirofosfato se condensan para formar el geranil-pirofosfato, de

diez carbonos.
6-Otro IPP se condensa con un geranil-pirofosfato para formar farnesil-pirofosfato, de 15
carbonos.
7-La escualeno sintetasa cataliza la condensación reductora de dos moléculas de
farnesil-pirofosfato, formando la molécula de treinta carbonos llamada escualeno.
8-Ciclación de escualeno a lanosterol, mediante la escualeno monooxigenasa.
9-Conversión de lanosterol a colesterol
No se conoce la vía exacta, pero se piensa que consta de unos 20 pasos. Básicamente,
se eliminan tres grupos metilos para producir una molécula de 27 átomos de carbonos,
seguido por la migración del doble enlace a la posición 5 para producir colesterol.

El ser humano obtiene el colesterol por medio de dos vías:

 Exógena (25%): alimentos que contienen colesterol carnes, yema de huevo, leche,
embutidos, quesos, etc.
 Endógena (75%): por biosíntesis en todos los tejidos, especialmente el hígado,
excepto los glóbulos rojos.

DISLIPIDEMIAS

Las dislipidemias conforman un conjunto de patologías que se caracterizan por

alteraciones en la concentración de los lípidos sanguíneos.
El aumento del colesterol es considerado uno de los principales factores de riesgo
para desarrollar enfermedades cardiovasculares, tal como lo fuera demostrado en
numerosos estudios que afirman esta relación, donde el Estudio Framingham, es uno de
los pilares de dicha aseveración.
Se considera qua las enfermedades cardiovasculares son la principal causa de
morbimortalidad en sujetos mayores de 35 años a nivel mundial y en especial en países
desarrollados.
A continuación, se darán nociones básicas de estas patologías.

Las DISLIPIDEMIAS pueden ser clasificadas según diversos criterios:

De acuerdo con el tipo de lípidos presentes:

 Hipercolesterolemia Familiar: se caracteriza por el aumento del colesterol total y

el colesterol de LDL. La elevación en la sangre del colesterol por encima de los niveles
normales recibe el nombre de hipercolesterolemia y está asociada a problemas
cardiovasculares.
 Hipertrigliceridemia aislada: aumento de triglicéridos, ya sea endógenos,
exógenos o ambos.
 Dislipidemia mixta: aumento de colesterol y triglicéridos.
 Hipoalfa –lipoproteinemia (Colesterol HDL bajo).

La clasificación precedente puede demarcar el riesgo al que se encuentra expuesto el

paciente:
a) Aumento de colesterol, con aumento moderado de triglicéridos y descenso de
HDL-colesterol: incrementa de manera sustancial el riesgo de desarrollar enfermedades
cardiovasculares.
b) Severa elevación de triglicéridos: el paciente corre el riesgo de padecer una
pancreatitis aguda.

El hecho de que circule una cantidad excesiva de LDL-colesterol por la sangre, puede
asociarse a depósitos del mismo en las paredes de los vasos, dañándolos y formando
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una placa de colesterol (ateroma) que puede disminuir la luz de los mismos
predisponiendo a injuria por hipoxia. Por otro lado, si el nivel de HDL colesterol es bajo,
no se posee efectividad en extraer los excesos de colesterol de las arterias, lo que lleva
a su acumulación logrando un efecto similar al que se llega por un LDL colesterol
elevado.

De acuerdo con su origen, las DISLIPIDEMIAS pueden clasificarse en Primarias

y Secundarias):

 Primarias: poseen causa genética o familiar. Se generan por alteraciones

cromosómicas, que involucran mecanismos que intervienen en la síntesis y metabolismo
de las diferentes lipoproteínas.
 Secundarias: aparecen como consecuencia de otros procesos o patologías, tales
como la diabetes mellitus, el hipotiroidismo, síndrome metabólico, obesidad,
alcoholismo, etc.
En algunas personas, pueden coexistir dislipidemias que involucren ambos orígenes
en un mismo paciente. Es ésta la clasificación que permite determinar el tratamiento a
seguir.

De acuerdo a la Clasificación de Fredrickson-OMS:

La clasificación de Fredrickson-OMS divide a las hiperlipemias en seis categorías
según los patrones de aumentos de lípidos y lipoproteínas (Fig.12)

Figura 12. Clasificación de Fredrickson de las dislipemias.

Consideraciones sobre dislipidemias secundarias

-Hipotiroidismo
En la enfermedad hipotiroidea, se observa un incremento del colesterol que se encuentra
asociado a un incremento en la producción de Apo B100 con la consiguiente formación
de VLDL, en conjunción con una disminución de excreción de colesterol al sistema biliar.
Por otro lado, se observa elevación de triglicéridos, lo que se estaría de acorde con la
disminución de la actividad de LPL que puede presentarse en estos pacientes. Una

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buena práctica clínica sería la de solicitar la determinación de TSH en pacientes con

dislipidemias con el objeto de descartar la presencia de un hipotiroidismo subclínico.

-Fármacos
Fármacos que pueden incrementar niveles de triglicéridos: diuréticos tiazídicos (los
cuales pueden incrementar el HDL-colesterol), estrógenos, glucocorticoides, y otros
como los beta bloqueantes. Al respecto de estos últimos, también puede observarse
disminución de la fracción HDL-colesterol durante su administración.
-Alcohol
El alcohol es un estimulante de la formación de VLDL-Colesterol a nivel hepático,
generando a su vez un aumento de los niveles de triglicéridos.

Diabetes mellitus
La insulinorresistencia es la responsable de alteraciones lipídicas que caracterizan al
síndrome que da su nombre, “Síndrome de resistencia a la insulina” (Fig. 13) donde
se observa incremento de triglicéridos, descenso de los niveles de HDL-colesterol y
aparición de Lp[a] pequeña y densa. Este tipo de dislipidemia, conforma una
dislipemia aterógénica, dado el elevado riesgo para desarrollar aterosclerosis y
enfermedad cardiovascular.
Los pacientes con diabetes tipo 2 suelen tener exceso de grasa a nivel abdominal y
visceral. El aumento de la grasa abdominal se asocia con insulinorresistencia. El
mecanismo de la resistencia a la insulina está mediado en parte por la liberación por
parte del tejido adiposo de adipocinas proinflamatorias como el factor de necrosis
tumoral alfa (TNF-Į) y la interleukina 6 (IL-6). Producto de la resistencia a la insulina
(actúa el glucagón y no la insulina) se produce un aumento de la liberación de ácidos
grasos libres desde los adipocitos los que inducen la síntesis hepática de triglicéridos y
estimulan la producción de Apo B promoviendo una sobreproducción de partículas
VLDL ricas en triglicéridos, y por tanto de IDL y LDL lo que explica la
hipertrigliceridemia. Este aumento de VLDL aumenta la expresión de la proteína
transferidora de ésteres de colesterol (CETP) producida en el hígado y unida a las
HDL. Esta proteína promueve el intercambio de ésteres de colesterol de las HDL a las
lipoproteínas ricas en Apo B (VLDL y LDL) y de triglicéridos desde las VLDL a las HDL y
LDL. De esta forma, en presencia de hipertrigliceridemia, se produce un
enriquecimiento en el contenido de triglicéridos de las partículas HDL, lo que va a
afectar su catabolismo. Estas partículas de HDL ricas en triglicéridos son degradadas
por la lipasa hepática que hidroliza sus triglicéridos, resultando en una partícula de
HDL pequeña y con escaso contenido en colesterol, este sería uno de los mecanismos
que explican las concentraciones bajas de HDLcol.

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2018 - Capítulo 6. Tejido adiposo - colesterol Roque SantYacumo

Figura 13. Insulinoresistencia

Diagnóstico de las Dislipidemias

Para evaluar la presencia de dislipidemias, se debe obtener el perfil lipídico completo que
incluye: colesterol total, colesterol LDL, colesterol HDL y triglicéridos. Para poder
confirmar el diagnóstico de dislipemia, se necesitan al menos dos valores sucesivos
alterados del perfil lipídico. Dentro de las precauciones a tomar antes de realizar el
estudio, se debe realizar un ayuno de 12 h (un ayuno apropiado consiste en no ingerir
alimentos de ningún tipo, salvo agua). La muestra en ayunas es esencial para el análisis
de triglicéridos, dado que sus niveles aumentan desde la primera hora del estado
postprandial. Otras consideraciones a tener en cuenta es la de no consumir bebidas
alcohólicas durante las 24h previa a la extracción de sangre, dado que el consumo de
alcohol produce elevaciones agudas transitorias de triglicéridos. Es de buena práctica,
evaluar el aspecto del suero.La inspección ocular del suero se debe practicar después
que el tubo con el suero haya permanecido 12 a 24 horas en la heladera en el caso de la
hiperlipemia tipo I (capa cremosa superior) (ver Fig. 14).

El suero puede ser:

 Capa cremosa superior y límpido inferior
 Límpido
 Turbio
 Lechoso homogéneo
 Capa cremosa superior y turbidez inferior

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2018 - Capítulo 6. Tejido adiposo - colesterol Roque SantYacumo

Figura 14. Aspecto del suero en las distintas dislipemias de la clasificación de Fredrickson.

Perfil Lipídico. Niveles de referencia:

La importancia no sólo es la cantidad sino la calidad o la clase de partículas, así hay

partículas densas y pequeñas que poseen mayor efecto aterogénico dentro de la
misma LDL (ver capítulo anterior).

Valores plasmáticos considerados convenientes:

Colesterol total hasta 200 mg/dL

LDL-colesterol 130 o menos mg/dL
Triglicéridos 150 o menos mg/dL
HDL-colesterol (hombres) 40 o más mg/dL
HDL-colesterol (mujeres) 50 o más mg/dL

Índices aterogénicos:

 Col LDL/col HDL: No debe superar los 2,5. A mayor valor, mayor riesgo
cardiovascular.
 Relación triglicéridos/col-HDL: cuando es mayor o igual a 3,5 puede ser
marcador de la insulinorresistencia.

ATEROESLEROSIS

Se puede considerar a la ateroesclerosis como un proceso multifactorial y

multigénico, de evolución crónica, producto de la formación de lesiones a nivel de las
arterias de mediano o gran calibre, y que en general, se asocia a reacciones de índole
inflamatoria y proliferación celular. Dicha lesión, se denomina ateroma, la cual se
encuentra conformada por una placa fibrolipídica, ubicada en la íntima de los vasos

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2018 - Capítulo 6. Tejido adiposo - colesterol Roque SantYacumo

mencionados, conformada por un centro lipídico (principalmente de colesterol) y rodeado

por una proliferación de células musculares lisas y fibras colágenas.
Los vasos de mayor afectación son el arco aórtico, arterias coronarias, arterias ilíacas
sobre todo en su bifurcación (Fig.16), vasos cerebrales, otros.

Epidemiología. Un gran número de estudios, han abordado la prevalencia de la

enfermedad cardiovascular (CVD) en todo el mundo. La afectación coronaria (CHD) y los
accidentes cerebrovasculares constituyen las 2 principales causas de muerte en el
mundo debido a los respectivos 35% y el 26% de aumento en la mortalidad bruta. Por
otro lado, la morbilidad y años vividos con discapacidades debido a estas entidades
nosológicas, ocupan un lugar crucial en la vida productiva del ser humano. Existe una
mayor frecuencia en hombres de raza blanca de entre 50 a 70 años de edad. Asimismo,
se observaron diferencias raciales y geográficas.
Factores de riesgo para desarrollar ateroesclerosis:
- Genéticos
- Hipertensión arterial
- Dislipidemias
- Hábito de fumar
- Diabetes Mellitus
- y otros: (Obesidad, actividad física, estrés, uso de anticonceptivos orales,
hiperuricemia, alta ingesta de hidratos de carbono).

Etapas en el desarrollo de la ateroesclerosis.

Comprende mecanismos complejos, que ocurren en 4 etapas:

1- Disfunción de la célula endotelial

2- Oxidación de LDL
3- Respuesta inflamatoria inmune
4- Hiperactividad plaquetaria

Se podría resumir este proceso como sigue:

1-El endotelio vascular posee uniones intercelulares que mantienen una permeabilidad
selectiva, y constituye una eficaz barrera entre la sangre y los tejidos subendoteliales.
Mientras el flujo sanguíneo se encuentre en forma laminar, las células endoteliales son
elipsoides y están alineadas en la dirección del flujo manteniendo uniformidad
endovascular. En caso que el flujo sanguíneo se torne turbulento (Fig. 15), como por
ejemplo en regiones de bifurcación arterial, las células endoteliales cambian a formas
poligonales, favoreciéndose así un aumento de la permeabilidad vascular a
macromoléculas como LDL–colesterol, aunque también pueden trasvasar otras
lipoproteínas como las lipoproteínas (a) pequeñas y densas.

Figura 15.Flujo sanguíneo. Tomado de life.force.hospital.org

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2- Las LDL quedan atrapadas a nivel de la íntima endotelial (Fig. 16), fuera del alcance
de los componentes antioxidantes presentes en el plasma sanguíneo, lo que predispone
a su oxidación y consiguiente formación de lipoproteínas oxidadas. Este proceso de
oxidación, se lleva a cabo a través de oxidasas como la lipooxigenasa, que introduce O2
molecular en los dobles enlaces de los ácidos grasos insaturados, transformándolos en
polienoles. En contraposición a este proceso perjudicial, cabe destacar que la HDL,
también pueden transvasar al espacio subendotelial donde además de su efecto
removedor de colesterol previa esterificación, posee un efecto protector dado que es
portador de una esterasa, que puede inhibir el efecto oxidativo sobre los lípidos de la
HDL.

Figura 16. Pasaje de las LDL a la íntima arterial.

3-La modificación oxidativa de estas lipoproteínas, tiende a inducir una reacción

inflamatoria local de gran importancia en la patogénesis de la ateroesclerosis. Al
respecto, las LDL oxidadas pueden llevar a la inhibición de la producción de NO a nivel
endotelial y expresión de moléculas de adhesión entre otras.

Figura 17. Ateroma. Tomado de Bräuer H. MSM Medical Service. München

Las partículas LDL oxidadas son consideradas antigénicas por las células endoteliales y
no reconocidas por los receptores específicos, sino por los receptores de macrófagos
denominados “scavengers receptors”, los cuales internalizan las LDL modificadas
como sustancias extrañas (xenobiótico), proceso que no tiene límite de captura
resultando en gotas lipídicas que dan lugar a células denominadas “espumosas”.
Al superar la capacidad fagocitaria de los macrófagos, ésta entra en apoptosis y su
contenido es liberado en el intersticio, siendo recaptados por otros macrófagos, o bien,
dando lugar a cristales de colesterol. Los macrófagos y las células-T infiltran la lesión
ateroesclerótica y se localizan particularmente en el núcleo lipídico, que es la zona donde

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más crece del ateroma. Mientras la acumulación de células espumosas conforma la

estría grasa, las células musculares lisas sintetizan la matriz extracelular.
4- La agregación de plaquetas favorece la eventual formación de coágulos sobre la
lesión.

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TRABAJO PRÁCTICO Nº 6

METABOLISMO LIPÍDICO: COLESTEROL- DISLIPEMIAS

Objetivo
 Comprender el metabolismo del colesterol.

 Reconocer al colesterol, como precursor principal en la génesis de sales biliares

y hormonas esteroides.

 Interpretar los conceptos de dislipidemias y aterogénesis.

 Conocer aspectos relevantes del metabolismo del tejido adiposo.

 Adquirir las destrezas necesarias para llevar a cabo la determinación bioquímica

del colesterol.

Temario
Colesterol. Biosíntesis y regulación. Metabolismo. Formación de sales biliares y
hormonas esteroideas a partir del colesterol. Importancia biomédica. Dislipidemias.
Aterogénesis. Tejido adiposo.
Laboratorio: Determinación de colesterolemia.

Determinación de Colesterol Total

Fundamento
El colesterol es oxidado enzimáticamente por la enzima colesterol oxidasa (CHOD)
previa hidrólisis enzimática de los ésteres mediante una lipasa de origen fúngico. El
agua oxigenada generada en la oxidación produce copulación oxidativa del fenol con
la 4-aminofenazona (4-AF), mediante una reacción catalizada por la peroxidasa
(POD). El producto formado es 4-p-benzoquinona-monoimino fenazona, color rojo
cereza. Se mide a 505 nm.

La secuencia de reacción es la siguiente:

Lipasa
Ésteres de colesterol colesterol + ácidos grasos

CHOD
Colesterol + O 2 colesten 3-ona + H2O2

POD
H2O2 + 4-AF + fenol 4-(p-benzoquinona-monoimino)fenazona + 4H2O

Material necesario:
 Estándar (E): solución de colesterol 200 mg/dL

 Solución de trabajo: 4-AF, 2,4-diclorofenol, lipasa, GK, GPO, POD, ATP

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Muestra: debe obtenerse previo ayuno de 12 horas. Los lípidos en suero son estables
3 días en refrigerador (4-10 ºC). No se debe congelar.

Técnica
Se utilizarán tres tubos B (blanco), E (estándar) y D (desconocido).

B E D
Standard - 10 µL -
Muestra - - 10 µL
Reactivo de trabajo 1 mL 1 mL 1 mL

Incubar 15 minutos a 37 ºC ó 30 minutos a temperatura ambiente (25 ºC).

Leer a 505 nm. El color es estable dos horas.

Cálculos:

Colesterol mg/dL = AD x F donde F = 200mg/dL

AE

Valores de referencia

Determinación de: Valores de referencia

Colesterol total 200 mg/dL

LDL-Col  130 mg/dL

HDL- Col hombre 40 mg/dL

HDL- Col mujer  50 mg/dL

100