La Microbiota Intestinal: ¿Un nuevo actor en la investigación biomédica?

Miguel Gueimonde. IPLA-CSIC. España

 Investigación científica
La Ciencia … nos ha llevado muy lejos

En el espacio…

384.000 km
Apolo 11 (1969)

… y en el tiempo.

Curiosity (2012) Parker (2018)

CERN. 2012
 Investigación científica
La Ciencia, la búsqueda continua de los limites del conocimiento

… nos ha curado.

Vacuna viruela. 1796 Heparina. 1916 Penicilina. 1928

Edward Jenner (1749-1823) Jay Mc Lean (1890-1957) Alexander Fleming (1881-1955)

 Investigación científica
La Ciencia, la búsqueda continua de los limites del conocimiento

… nos ha mostrado las bases moleculares de la vida.

1953
I Wilmuh & K. Campbel (1996)
 Investigación científica
La Ciencia, la búsqueda continua de los limites del conocimiento

… nos ha mostrado las bases moleculares de la vida.

100.000 >> 18.000 genes

 Investigación científica
La Ciencia, nos ha dado muchas cosas

… y nos ha demostrado que desconocíamos cosas muy cercanas,

incluso algunas que suceden en nuestro interior ...
 Microbiota intestinal

Relación microbiota-salud: conocida desde antiguo

“La muerte reside en el intestino”

“Una mala digestión es el origen de todos los males”
“Que tu medicina sea tu alimento y tu alimento tu medicina”
(Hipócrates, 400 AC).

Niños con diarrea en sus

presentaban bacterias
Sugirió que el envejecimiento se debe
heces un bajo
caracterizadas número
por una de peculiar
morfología
a la presencia de bacterias “tóxicas”
en “Y”. Estas bacterias “bifido”
en el intestino (Metchnikoff, 1907).
eran
abundantes en niños sanos (Tissier, 1906).
Elie Metchnikoff Henry Tissier
 Tracto gastrointestinal humano
Tracto Gastrointestinal: más que digestión

20-50 millones cells /min renovadas en el intestino delgado

MUY DINÁMICO
2-5 millones cells/min en el colon

GRAN SUPERFICIE EXPOSICIÓN

300 m2
AL EXTERIOR

Más cels linfoides que en bazo, NLP y sangre

MAYOR ORGANO INMUNE DEL
CUERPO 80% de las cels B asociadas al intestino
IgA en la mucosas: 70% del total
 Tracto gastrointestinal humano
Tracto Gastrointestinal: más que digestión

Más terminaciones nerviosas que en la médula espinal

NUESTRO SEGUNDO Sistema nervioso propio: sistema nervioso entérico
CEREBRO
Responde a estímulos externos
Es autónomo

Hoffman et al. 2010. J. Vis. Exp. 46:e2435

 Tracto gastrointestinal humano
Tracto Gastrointestinal: más que digestión

El más rico en células de cuerpo humano

ALBERGA UN “ÓRGANO” Mayor capacidad metabólica que el hígado
ESPECIAL Extremadamente rico en diversidad
Importantes función en la salud
Poco estudiado hasta recientemente

200 200 201

2
 Microbiota intestinal
Estudio de la microbiota

Las metodologías han limitado nuestro conocimiento

Ejemplo: Métodos tradicionales

284 clones: 82 OTUs

95% Bacteriodes, C. leptum o C.coccoides
24% microorganismos descritos

Técnicas cultivo-independientes: extendiendo los límites

 Investigación científica
La Ciencia, la búsqueda continua de los limites del conocimiento
… nunca falla (incluso cuando decepciona): nos da herramientas ...

100.000 >> 18.000 genes

3,5x106 >>>>>> 18.000 genes

 Microbiota intestinal
Composición de la microbiota

Ley et al. Science. 2008

Human Microbiome Consortium. Nature. 2012

 Microbiota intestinal
Composición de la microbiota

Suarez JE. Nutrición Hospitalaria. 2015.

Milani et al. MMBR. 2017
 Microbiota intestinal

Nuestro conocimiento es aún limitado

 Microbiota intestinal

Comunidad microbiana muy compleja y dinámica

Específica para cada persona (factores genéticos y ambientales)

500-1000 especies
Predominantemente anaerobios (Bacteroides, Eubacterium, Bifidobacterium, Clostridium,
Ruminococcus, Peptococcus y Peptostreptococcus)
Aerobios (Escherichia, Enterobacter, Lactobacillus, etc.)
Variable a lo largo del intestino
1012 microorganismos/g contenidos
10 veces más que células humanas
10-100 veces más genes

Biomasa  1.5 kg
60% del peso fecal

Ottman et al. 2012

384.000 k m

101 4 x 2 μ m = 200.000 k m
 Microbiota intestinal

Ejerce importantes funciones

Fermentación (Componentes de la dieta, mucus, etc.)
METABÓLICA
Producción de sustancias (AGCC, Vitaminas, etc.)

Control proliferación/diferenciación celular

MORFOLÓGICA
Desarrollo intestinal/inmune

Competición con patógenos (sitios de unión, nutrientes, etc.)

PROTECTORA Producción sustancias antimicrobianas
Mantenimiento de la homeostasis intestinal AG. Adrenal glands
GABA: -aminobutyric acid
ENS: Enteric Nervous
System
HPA: Hypothalamic-pituitary-adrenal
SCFA: Short chain fatty acids

Simpathetic Nervous System

Parasimpathetic Nervous System
5HT: 5-hydroxy tryptamine

(i.e. Vagous nerve)

?
Effect on gut hormones
(i.e. ghrelin)

DESARROLLO Neuroactive molecules

(i.e. tryptophan, serotonin,

COGNITIVO/MENTAL neurotoxins, NH4 + )

Cytokines Effect on host

(i.e. IL6, TNF-α, IL10 ) metabolism

Effect on Immune system

Production bacterial metabolites
(i.e. SCFA, GABA, Spermidine,
Acetylcholine, NO)
 Microbiota intestinal

Interacción microbiota-hospedador
Ejemplo; efecto barrera
 Microbiota intestinal

Interacción microbiota-hospedador
Ejemplo; obesidad

Microbiota
transplantatio
n
Sam
e
diet

Ley et al., Nature 2006 Turnbaugh

et al., Nature Increase on
2006 body fat at 2
weeks
Bacteroidetes y Firmicutes (> 90% de la microbiota total de adultos)
 Microbiota intestinal

Interacción microbiota-hospedador
Ejemplo; enf. base inmunológica

Khosravi & Mazmanian. Nat Med. 2012

 Microbiota intestinal

Interacción microbiota-hospedador
Ejemplo; salud mental (tolerancia a estrés)
 Microbiota intestinal

¿Papel en las enfermedades reumáticas?

Artritis reumatoide

Microbiota alterada en pacientes con AR (Eerola et al. Br J Rheumatol. 1994)

Presencia de ácido murámico en liquido sinovial (Lehtonen et al. Br J Rheumatol. 1994)

Chen et al. Gen Med. 2016. Ciccia et al. mBio. 2016.

 Microbiota intestinal

¿Papel en las enfermedades reumáticas?

Espondiloartritis (Espondilitis anquilosante, artritis psoriásica)

Ciccia et al. mBio. 2016.

 Microbiota intestinal

¿Papel en las enfermedades reumáticas?

LES

Hevia et al. mBio. 2014.

 Microbiota intestinal

Sistemas biológicos complejos

Nat Rev Rheumatol. 2016.

Dieta/ambiente
Microbiota Sistema inmune

Inflamación

Neuroinflamación (Laye et al. OCL. 2011) Neurodegeneración

(Wyss-Coray. Nature. 2016)
 Microbiota intestinal

Esencial para nuestra salud

Infección por C. Infección H.

difficile pylori

Vaginosis bacteriana
Diarrea asociada con
Evidencia científica

antibióticos
Enfermedad inflamatoria
intestinal
Colon irritable
ECN

Obesidad Alergía

Cancer
Diabetes

Artropatias

Cirrosis
Lupus eritematoso Funcion mental

Conocimiento tradicional Conocimiento reciente

 Teoría del HOLOBIONTE
No somos un solo organismo
 Teoría del HOLOBIONTE
Somos una “colonia”

Theis et al. mSystems. 2016.

 Microbiota intestinal

Relación microbiota-salud: ¿un concepto nuevo?

200 000 años

4600 millones años 3600 millones años 4 millones años Homo sapiens
Tierra Bacteria Australophithecus

Evolución en un mundo microbiano

Microorganismos: fuerza evolutiva
Establecimiento relaciones hombre-bacteria

Patógenos
MICROBIOTA
INTESTINAL
Comensales y simbiontes
 Microbiota intestinal
¿Por qué más enfermedades relacionadas con la microbiota?
200 000 años
4600 millones años 3600 millones años 4 millones años Homo sapiens
Tierra Bacteria Australophithecus

Genoma humano fijado en tiempos cazador/recolector (Voight et al. 2006)

Microbiota humana moderna típica de primates omnívoros (Ley et al. 2008)

Comienzo de la agricultura: ~12000 años A.C.

 Microbiota intestinal
¿Por qué más enfermedades relacionadas con la microbiota?
Los hábitos modernos afectan la microbiota de cazador/recolector

Pasteurización Antisépticos
Antibióticos
Esterilización Urbanización
Dieta

Louis Pasteur (1822-1895)

… al menos hasta ahora

 Microbiota intestinal
¿Por qué más enfermedades relacionadas con la microbiota?
200 000 años
4600 millones años 3600 millones años 4 millones años Homo sapiens
Tierra Bacteria Australophithecus

Genoma humano fijado en tiempos cazador/recolector (Voight et al. 2006)

Microbiota humana moderna típica de primates omnívoros (Ley et al. 2008)

Comienzo de la agricultura: ~12000 años A.C.

Bach. N Eng J Med. 2002. 347:911

 Microbiota intestinal
¿Por qué más enfermedades relacionadas con la microbiota?

Interacción dieta-microbiota-hospedador: determinante de la salud

Nº Total de bacterias (Log UFC/día)

10
8
6
4
2
0
Dieta saludable Dieta"western" Vegan
(USDA) o

Cuervo et al. AgroFood Ind Hi-Tech. 2012

 Microbiota intestinal
Modular la microbiota: un objetivo importante para la salud

Numerosos mecanismos/objetivos potenciales

Intervención
(Ej. Pro/prebióticos)

MICROBIOTA

Sanchez et al. Mol Nutr Food Res. 2016

 “Estamos hechos de mil otros, la ilusión es el yo que
pretende ser solo uno”
Jean-Bertrand Pontalis (1924-2013)

Gracias por su