BIOLOGÍA MOLECULAR,

ALTERACIÓN GENÉTICA.
INVASIÓN METÁSTASIS Y
VÍAS DE DISEMINACIÓN
DEL CÁNCER DE OVARIO
DR.NESTOR RAFAEL LORENZO
GALVÁN R5GO
HOSPITAL JUÁREZ DE MÉXICO
BIOLOGÍA
MOLECULAR DEL
CÁNCER DE OVARIO
CAMBIOS NORMALES EN LA
OVULACIÓN

Hernández, Silvia Fátima. (2017). Regulación de la luteólisis funcional y estructural. Rol de la esfingosina 1-fosfato (S1P) y del sistema Notch. Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales. Universidad de Buenos Aires.
CAMBIOS NORMALES EN LA
OVULACIÓN

Hernández, Silvia Fátima. (2017). Regulación de la luteólisis funcional y estructural. Rol de la esfingosina 1-fosfato (S1P) y del sistema Notch. Facultad de Ciencias Exactas y
Naturales. Universidad de Buenos Aires.
Contexto Histórico
• El trabajo de Schummer y cols publicado en 1999 se aplicó a 10
muestras de tumor y 6 de tejido normal, ensayando 21500 secuencias
de ADNc.
• El hallazgo más significativo fue la sobreexpresión de la proteína del
epidídimo humano (HE4)

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
Contexto
• En 2001, Welsh y cols dieron un paso adelante hacia una clasificación
molecular para el Cáncer de ovario.
• En ese trabajo, se usaron muestras de 27 adenocarcinomas serosos
papilares y se analizaron más de 6000 genes.
• También se analizó ARN de células B activadas y de células
endoteliales, en busca de patrones de expresión de activación de
respuesta inmune o angiogénesis.

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
• Los autores identificaron tres grupos de CO, con una expresión génica
diferencial:
• RIBOSOMAL
• ESTROMAL
• PROLIFERATIVO

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
Proteínas ribosomales
• Se sabe que p53 y RB tienen un rol regulador sobre las PR, y las
deleciones de estos genes también se acompañan de un aumento de
las PR.
• Más de una docena de PR son capaces de suprimir la proliferación
celular a través de la inhibición de MDM2, otras son capaces de
actuar sobre la respuesta inflamatoria.

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
Proteínas ribosomales
• RP L26 es capaz por sí misma de desencadenar apoptosis.
• RP L36A fomenta la formación de colonias y el crecimiento de líneas
celulares de hepatocarcinomas.
• En el trabajo de Welsh y cols. se identifica un aumento de la expresión
de 17 PR en un subgrupo de Cáncer de ovario

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
 • El trabajo encontró un aumento de la expresión de genes que
globalmente favorecen la proliferación celular.

Perfil
proliferativo

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
Genes asociados a ciclo celular
• Inducción de ciclo (CDC25B, CDC20, CKS-1, UBE2C)
• Iniciación de replicación (MCM6)

Ricciardelli C, Oehler MK. Diverse molecular pathways in ovarian cancer and their clinical significance. Maturitas. 2009 Mar 20;62(3):270-5. doi: 10.1016/j.maturitas.2009.01.001. Epub
2009 Feb 3. PMID: 19193504.
CLASIFICACIÓN MOLECULAR.
Carcinomas de tipo I.
Incluye las histologías
• Seroso de bajo grado
• Endometrioide de bajo grado
• Células claras y mucinoso.
Son frecuentes las alteraciones en KRAS o BRAF, ERBB2, CTNNB1,
PIK3CA, así como pérdida de funcion de genes supresores PTEN,
CDKN2A, ADRID1A.
A. Redondo Sánchez, B. Castelo Fernández, C. Gómez Raposo, P. Cruz Castellanos, Cáncer de ovario,Medicine -
Programa de Formación Médica Continuada Acreditado, Volume 12, Issue 34,2017,Pages 2024-2035,ISSN 0304-
5412.
• Carcinoma seroso de bajo grado Comparte con el HGSC la expresión
de WT-1 y RE, pero en este caso no suele alterarse la expresión de
p53.

• Se asocia a mutaciones en KRAS, BRAF o ambos en más de un 60%.

The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic

analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011).
https://doi.org/10.1038/nature10166
Carcinoma endometrioide
• 15-20% de forma sincrónica con un carcinoma de endometrio de
subtipo endometriode.
• El perfil inmunohistoquímico es similar al HGSC, y también se asocia a
mutación en TP53
• EL de bajo grado tiene un perfil similar al carcinoma endometrioide
de endometrio (expresión de RE, receptor de progesterona y negativo
para p16, p53 y WT-1) y puede presentar mutaciones en PTEN,
CTNNB1, PI3KA o inestabilidad de microsatélites.

Oncología ginecológica clínica Ed.9º por Disaia, Philip J.,. ISBN:

9788491133087 - Tema: Ginecología Y Obstetricia - Editorial:
ELSEVIER CASTELLANO
Carcinoma de células claras
• Tiene un peor pronóstico que el endometrioide y el HGSC, debido a su
menor sensibilidad al platino.
• Se asocia a un mayor riesgo trombótico y de hipercalcemia tumoral.
• Desde el punto de vista inmunohistoquímico se caracteriza por la
ausencia de expresión de WT-1 y RE; p53 puede expresarse.
• Puede presentar mutaciones en PTEN, PI3KA o inestabilidad de
microsatélites.

Oncología ginecológica clínica Ed.9º por Disaia, Philip J.,. ISBN:

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Carcinomas de tipo II
• Sinónimo de carcinoma seroso de ALTO GRADO
• Carcinomas infiferenciados, endometrioide de alto grado
• Carcinosarcoma
• Debutan con estadíos avanzados o metástasis.
• MUTACIÓN BRCA1 o BRCA2 casi exclusivas
• Otras: HGSC, P53.
Carcinoma seroso de alto grado
• La mayoría suele diagnosticarse en estadios avanzados.
• Desde el punto de vista inmunohistoquímico, destaca la expresión de
p53, WT-1, p16 y, en ocasiones, del receptor de estrógenos (RE).+

The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic

analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011).
https://doi.org/10.1038/nature10166
TIPO 1
P53
• Las mutaciones de p53
constituyen el cambio genético
más frecuente en el cáncer.

Laurence Zitvogel. Guido Kroemer. Oncoimmunology, A Practical Guide for Cancer Immunotherapy. Springer.
France. ISBN 978-3-319-62430-3. 2019
p53

Laurence Zitvogel. Guido Kroemer. Oncoimmunology, A Practical Guide for Cancer Immunotherapy. Springer.
France. ISBN 978-3-319-62430-3. 2019
Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
 P53
La expresión de p53 en la histogénesis está correlacionada en forma
inversa con el grado de diferenciación alcanzado.
Disminuye hacia la semana 16 al aumentar Bcl-2.

Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
P53

Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
HISTOGÉNESIS DEL
EPITELIO
SUPERFICIAL DEL
OVARIO Y p53
• El epitelio superficial
del ovario surge en
una etapa temprana
del desarrollo
embrionario, a partir
del epitelio de origen
mesodérmico que
recubre a la futura
gónada.
Oncología ginecológica clínica Ed.9º por Disaia, Philip J.,. ISBN: 9788491133087 - Tema: Ginecología Y Obstetricia - Editorial: ELSEVIER
CASTELLANO
Wnt-4
• Aparece en el embrión el epitelio superficial del ovario, originado del
epitelio celómico que reviste también a los conductos de Müller,
precursores de oviducto, endometrio y endocérvix.

Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
E-cadherina
• Gracias a la unión entre sus dominios extracelulares homólogos, la E-
cadherina promueve la adhesión de células adyacentes,
• En su dominio intracelular se acopla con las cateninas y proteínas de
adhesión que también se unen a la F-actina, para formar uniones
intercelulares adherentes en la membrana plasmática lateral.

Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
E-cadherina
• A medida que transcurre la diferenciación, disminuye la expresión de
la E-cadherina, al parecer debido a la regulación hormonal ejercida
por estrógenos y progesterona, hasta su inhibición total en el ovario
postnatal.

Chuaire-Noack, Lilian, Sánchez-Corredor, Magda Carolina, & Ramírez-Clavijo, Sandra. (2008). P53 y su papel en el
epitelio superficial del ovario: Revisión. Investigación Clínica, 49(4), 561-593.
CLASIFICACIÓN MOLECULAR

The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic

analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011).
https://doi.org/10.1038/nature10166
The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic analyses of ovarian
carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011). https://doi.org/10.1038/nature10166
The Cancer Genome Atlas (TCGA)
• En 2011 se publicó el estudio de The Cancer Genome Atlas (TCGA)
• (High Grade Serous Carcinoma –HGSC–)
• Del análisis de expresión génica realizado se propuso una clasificación
molecular en la que se diferenciaron 4 subtipos:
• Inmunorreactivo
• Diferenciado
• Proliferativo
• Mesenquimal
The Cancer Genome Atlas Research Network. Integrated genomic
analyses of ovarian carcinoma. Nature 474, 609–615 (2011).
https://doi.org/10.1038/nature10166
FACTORES
MOLECULA
RES
• En 1996 se publicó el primer estudio en el que se concluía que el
cáncer de ovario asociado a mutaciones germinales en el gen BRCA1
tenía un mejor pronóstico que el cáncer de ovario esporádico.

Pons Porrata, Laura María, García Gómez, Odalis, Salmon Cruzata, Acelia, Macías Navarro, Meydis
María, & Guerrero Fernández, Carlos M. (2021). Tumores de ovario: patogenia, cuadro clínico,
diagnóstico ecográfico e histopatológico. MEDISAN, 16(6), 920-931. 
• En el estudio de Tan et al., la tasa de respuestas completas a la
primera línea con platino casi se duplicaba en las pacientes con
mutación en BRCA con respecto a las no mutadas (81,8% frente a
43,2%)19.

Pons Porrata, Laura María, García Gómez, Odalis, Salmon Cruzata, Acelia, Macías Navarro, Meydis
María, & Guerrero Fernández, Carlos M. (2021). Tumores de ovario: patogenia, cuadro clínico,
diagnóstico ecográfico e histopatológico. MEDISAN, 16(6), 920-931. 
• Además, recientemente se ha observado que las mutaciones en BRCA
también podrían predecir una mayor sensibilidad a doxorrubicina
liposomal pegilada (DLP) y a trabectedina, además de aportar la base
racional de la eficacia de los inhibidores de poli-ADP ribosa
polimerasa (PARP).

Pons Porrata, Laura María, García Gómez, Odalis, Salmon Cruzata, Acelia, Macías Navarro, Meydis
María, & Guerrero Fernández, Carlos M. (2021). Tumores de ovario: patogenia, cuadro clínico,
diagnóstico ecográfico e histopatológico. MEDISAN, 16(6), 920-931. 
• En la actualidad, las mutaciones de los genes BRCA son los únicos
biomarcadores validados en cáncer de ovario, asociados tanto con el
pronóstico como con la respuesta a platino, a inhibidores de PARP, y
posiblemente a otros fármacos.

Pons Porrata, Laura María, García Gómez, Odalis, Salmon Cruzata, Acelia, Macías Navarro, Meydis
María, & Guerrero Fernández, Carlos M. (2021). Tumores de ovario: patogenia, cuadro clínico,
diagnóstico ecográfico e histopatológico. MEDISAN, 16(6), 920-931. 
• Debido a la gran variabilidad génica entre los diferentes subtipos
histológicos de cáncer de ovario, es difícil que un único biomarcador
pueda ser útil en todos los subtipos.

Pons Porrata, Laura María, García Gómez, Odalis, Salmon Cruzata, Acelia, Macías Navarro, Meydis
María, & Guerrero Fernández, Carlos M. (2021). Tumores de ovario: patogenia, cuadro clínico,
diagnóstico ecográfico e histopatológico. MEDISAN, 16(6), 920-931. 
DISEMINACIÓN, METÁSTASIS E
INVASIÓN
• El cáncer de ovario se propaga fundamentalmente por diseminación
peritoneal y otras formas son por extensión directa, linfática y
hematógena.

Oncología ginecológica clínica Ed.9º por Disaia, Philip J.,. ISBN:

9788491133087 - Tema: Ginecología Y Obstetricia - Editorial:
ELSEVIER CASTELLANO
Diseminación
• El crecimiento del cáncer epitelial de ovario es inicialmente de forma
local, invade la cápsula, el mesoovario y desprende células a la
cavidad abdominal, de manera que afecta órganos adyacentes o
metastiza en ganglios; también puede producir, excepcionalmente,
metástasis hematógenas.

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ELSEVIER CASTELLANO
. 

DISEMINACIÓN PERITONEAL
• PERINTONEAL: O siembra peritoneal es la forma más común
• La diseminación directa o por contigüidad
• SE PRODUCE AL ROMPER LA CÁPSULA, lo cual puede provocar daño
locorregional a todas las estructuras vecinas afecta generalmente a
las serosas de estos órganos; la linfática, altera con más frecuencia los
ganglios paraórticos.

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DISEMINACIÓN PERITONEAL

Los “stomata” vía

preferente para el drenaje
de fluidos, células,
partículas e incluso
gérmenes de la cavidad
peritoneal), en condiciones
fisiológicas

Aspectos funcionales del peritoneo como membrana de diálisis. Gotloib L., Shostak A., Wajsbrot V.
La diálisis peritoneal. Montenegro J., Olivares J., págs. 27-56.
Efecto de los medicamentos a nivel peritoneal
AUMENTO DE TRANSFERENCIA DE SOLUTOS
• Isoproterenol
• Nitroprusiato
• Dipiridamol
• Catecolaminas (norepinefrina, dopamina, ibopamina)
• Péptidos gastrointestinales (glucagón, secretina, colecistocinina)
• Otros vasodilatadores (hidralazina, diazósido, teofilina, fentolamina, histamina,
bradicinina)
• IECAS (enalapril, captopril) y Calcioantagonistas (verapamilo, diltiazem, nifedipino)
• Modulación de las Prostaglandinas
Aspectos funcionales del peritoneo como membrana de diálisis. Gotloib L., Shostak A.,
Wajsbrot V. La diálisis peritoneal. Montenegro J., Olivares J., págs. 27-56.
• Agentes activos sobre la superficie de membrana (docusato sódico,
citocalasina D)
• Diuréticos (furosemida)
• Agentes osmóticos en las soluciones de diálisis (aminoácidos,
icodextrina)

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AUMENTO DE ULTRA FILTRACIÓN
• Dopamina
• Secretina
• Anfotericina B
• Verapamilo
• Clorpromacina
• Bloqueadores de la reabsorción linfática (fosfatidilcolina, neostigmina,
dioctilsulfosuccinato sódico, betanecol)

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TRANSPORTE DE PERITONEO A
SANGRE
• Solutos de bajo PM
• Macromoléculas.

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• La obstrucción tumoral del drenaje linfático diafragmático contribuye
a la aparición de ascitis.

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DISEMINACIÓN
• HEMATÓGENA: Es excepcional, se presenta en fase tardía y afecta
fundamentalmente hígado, hueso y pulmón.

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DISEMINACIÓN
• En la mayoría de las pacientes con cáncer epitelial de ovario (75-
85%), se realiza el diagnóstico cuando la enfermedad ya ha
progresado a la cavidad peritoneal.

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DISEMINACIÓN
• Los tumores metastásicos de ovario pueden ser de útero, trompas,
mama o del aparato digestivo (tumor de Krukenberg).
• El cáncer metastásico en estos casos constituye de 1-1,5 % de todos
los tumores de ovario. 

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Cavidad peritoneal
Cavidad peritoneal
Conclusiones
• El ovario tiene cambios normales durante la ovulación que pueden
desencadenar en errores que se convertirían en un cáncer de ovario.
• Las principales moléculas asociadas son P53, WNT4,BCL.
• En la actualidad existen tratamientos dirigidos para algunas de los
cambios moleculares asociados a cáncer de ovario.