5/6/2014
El cosmos es lo que es, lo que fue y lo que ser
Carl Sagan
BIOLOGIA MOLECULAR DEL
CANCER
DIAZ SILVA, VICTOR
HEMATOLOGO CLINICO
MASTER ONCOLOGIA MOLECULAR
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Qu pretendemos?
Impulsar el conocimiento del mundo de la
biologa molecular a travs de la descripcin
de algunos fenmenos conocidos en el origen
del cncer
Fomentar la investigacin de nuevas
estrategias diagnosticas y teraputicas entre
los clnicos y los bilogos moleculares
CNCER Y SUS HITOS
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ONCOGENES Y GENES SUPRESORES
Proliferacin
celular.
El equilibrio
entre los genes
supresores
y los oncogenes
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Retrovirus y oncogenes
Mecanismos inductores
Adiccin celular tumoral. Nuevo fenmeno que
explica la proliferacin de las clulas tumorales
Gen
Her-2
Ciclina D1
K-Ras mut
K-Rasv
b-caterina
Ciclina E
b-Raf mut
MITF
Tipos de Tumor
cncer de mama
Cncer esfago, colon, pncreas, nasofarngeo, linfoma manto
Cncer pancreatico
Cncer pancreatico
Cncer de colon
cncer hepatico
melanoma
melanoma
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Oncogenes en clulas madre
tumorales
Receptores de tirosin kinasa y su vinculo con gen
RAS permiten que se activen los segundos
mensajeros
RAS y sus multiples efectos sobre las
celulas
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La actividad Ras esta autoregulada por GTPasa
Los genes supresores
Retinoblastoma (Rb) regula
el ciclo celular
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p53 (guardian del genoma)
y su autorregulacin por
MDM2
El doble golpe de Knudson
Los principales genes supresores y su
expresion fenotipica tumoral
Sndrome de Cncer Familiar
Sndrome Li-Fraumeni
Retinoblastoma Familiar
Tumor de Wilms
Neurofibromatosis Tipo 1
Neurofibromatosis Tipo 2
Poliposis Adenomatosa Familiar
Cncer de seno familiar
Cncer de seno familiar
Neoplasia endocrina mltiple tipo
1
Sndrome de von Hippel-Lindau
Sndrome de Cowden
Gen
P53
RB1
WT1
NF1
NF2
Funcin
regulacin del ciclo celular, apoptois
regulacin del ciclo celular
regulacin transcripcional
cataliza inactivacin de RAS
unin entre la membrana celular y
la actina del citoesqueleto
APC
sealizacin por molculas de adhesin al ncleo
BRCA1 control del ciclo celular, control de degradacin
de protenas, reparacin de DNA daado y
regulacin de transcripcin; interacta con Rad51
en la reparacin del DNA
BRCA2 regulacin de transcripcin de genes involucrados
en la reparacin del DNA y recombinacin homologa
MEN1 reparacin de uniones en una hebra del DNA
VHL
PTEN
regulacin de transcripcin elongacin por la
activacin de un complejo ligasa ubiquitina
fosfoinositol 3-fosfatasa, protena
tirosinfosfatasa
Cromosoma
17p13.1
13q14.1-q14.2
11p13
17q11.2
22q12.2
5q21-q22
17q21
Tipos de Tumor
tumores cerebrales, sarcomas, leucemia, cncer de seno
retinoblastoma, sarcoma osteognico
cncer de rin peditrico
neurofibromas, sarcomas, gliomas
tumores de clulas de Schwann, astrocitomas, meningiomas,
ependimomas
cncer de colon
cncer de seno y ovario
13q12.3
cncer de seno y ovario
11q13
adenomas paratifoideos y pituitarios, tumores celulares de
islotes, carcinoides
canceres renales, hemangioblastomas, feocromocitomas, angioma de
retina
gliomas, cncer de seno, cncer de tiroides, carcinoma escamoso
de cabeza y cuello
3p26-p25
10q23.3
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Finalmente, se ha reconocido algunos
oncogenes y genes supresores en los tumores
humanos
Categoria
Gen
Funcion
Alteracion
c-ras, c-myc, c-src, c-fos, cjun
Factores de
transcripcion y
trasduccion
Aumento de su
funcion
II
p53, Rb, apc, p16, p21,
Wnt
Puntos de control del
ciclo celular.
Crecimiento y
proliferacion
Degradacion o
perdida de funcion
III
Bcl-2, bax
p53, TNF, Fas
Inhibicion apoptosis
Induccion apoptosis
Expresion ganancia de
la funcion
Degradacion o
perdida de la funcion
ESTABILIDAD GENOMICA
Fenotipo mutador. Alteracion en el sistema de
reparacion del AND que permite favorecer las
mutaciones
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Epigenetica. El control por encima de las mutaciones o
alteraciones geneticas y regulan sus funciones.
Acetilacion y metilacion.
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El cancer es una enfermedad cromosomica
Perfil
cromosomico de
un cancer de
colon. Dao en
multiples
cromosomas
MUERTE CELULAR
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La apoptosis tiene dos vias. Intrinseca sin mediar
receptores y afecta a la mitocondria. Extrinseca
requiere receptores de la muerte.
CELULA NORMAL
CELULA NEOPLASICA
Estimulacin de un oncogen
Estrs oxidativo
Pro caspasa X
IAP
caspasa
TRAIL
TRAIL
APOPTOSIS
APOPTOSIS
La necrosis es un proceso que permite liberar
biomoleculas inflamatorias y puede tener una
regulacion genetica. Podria ser un bloqueo tumoral.
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Autofagia. Es una destruccion celular con mayor
regulacion genetica inducida por biomoleculas.
Podria servir como control antitumoral.
INMORTALIDAD
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Acortamiento del telomero: senescencia,
crisis y muerte
La senescencia esta regulada por genes p53 y Rb
y sus reguladores.
La inmortalidad
favorece las
mutaciones
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Celula tumoral y su entorno
Angiogenesis
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Invasion y metastasis
E-cadherina
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Trasformacion epidermica
mesenquimal
Nuevos topicos en la biogenesis
molecular del cancer
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La inestabilidad genomica de las celulas tumorales hace
que tengan un comportamiento heterogeneo
Alteraciones metabolicas y su vinculo
con los hitos del cancer
Algunos genes alteran las moleculas del metabolismo
celular tumoral. Una condicion especial de estas es
GLICOLISIS AEROBICA
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Actividad de las celulas inflamatorias
Actividad de las celulas inflamatorias
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Los estimulos o noxas afectan a un progenitor
comun y se asegura su permanencia en el tejido
tumoral con identicas cualidades
Heterogeneidad y la presencia de celulas madre
tumorales (CSC) explica la resistencia a tratamiento o la
invasion y metastasis
Se han identificado marcadores de CSC en los
tumores humanos que permiten afirmar la
teoria de la celulas madre como origen del
cancer. Esta teoria tiene sus retractores.
Marcadores moleculares asociados con
identificacion de celulas madres
tumorales
Tipo de tumor
CD34
Leucemia aguda
CD44
Mama
CD133
Cerebro, colon, mama, melanoma
ABCB5
Melanoma
ALDH, CD24
Mama
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TECNICAS DE ESTUDIO
Inmunohistoquimica
Cultivo celular
Matrices de tejidos
Fish colorimetrico
Analisis genetico
Hibridacion in situ
Cariotipo en banda G
Cariotipo multicolor
Hibridacion genomica comparada (HCG)
TECNICAS DE ESTUDIO
Analisis de ARN
Extraccion de ARN
PCR cuantitativa
Microarrays
Mi-ARN
Analisis de proteinas
Citometria de flujo
Arrays de proteinas
Proteomica 2D
Espectofotometro de masas
Vivimos en una sociedad profundamente
dependiente de la ciencia y la tecnologa;
en la que nadie sabe nada de estos temas.
Ello constituye una frmula segura para el
desastre En algn sitio algo increble
espera ser descubierto
Carl Sagan
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Chial, H. Proto-oncogenes to oncogenes to cancer. Nature Education 2008.
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