Presentan

Dra Juana Ines Navarrete Martinez

Dr. David Cervantes Barragán
 Procesos metabólicos  Radiación ionizante
celulares  UV
◦ Hidrólisis  Químicos
◦ Oxidación
◦ Alquilación
◦ Bases mal apareadas

Inestabilidad genómica
Apoptosis
Senescencia

ENDÓGENO EXÓGENO
 Ruptura de doble cadena

Dimeros de Timina
Eventos que promueven apreamientos No A-T G-C

O6 metilguanina
 Mutación: cambio permanente de una
secuencia de bases del DNA que se puede
transmitir.

MUTACION

TIPO
-Sustitución EFECTO
-Sentido erróneo -Silenciosa
-Sin sentido -Deletérea
-Inserción -Ventajosa
-Deleción
 Cáncer…

 1 célula de mamífero

Millones de <1 lesión en 1000

Sistemas de reparación
lesiones al DNA se hace permanente

Energía
DSB
 S, G2  G1, G0, M
 Cromátide hermana es  90% mamíferos
el molde para reparar  Tiende a error: (no
la hebra homología en la
secuencia)
* pérdida de nucleótidos
* translocaciones
* fusiones

HR NHEJ
Recombinación homóloga Recombinación no homóloga
MRE11-RAD50-NBS1
 Rad 50

Falla hematopoyética
T vida
MRE11 linfomas

Radiosensibilidad
Alteración proliferación
 HR
NBS 1

Alt checkpoint S
 HR

Mantener integridad genoma

Viabilidad celular
Activación checkpoint
 DNA-PK (cinasas relacionadas)

ATM y Rad 3 RPA

relacionadas sensor

Miembro familia PIKKs

ATR Inicia respuesta al daño en la horquilla de replicación

ATM Fosforila diversas proteínas para la reparación
 MRN
• Síntesis de DNA
(DNApol )
+ helicasas (RECQL3)

• Rad 51 (filamento
Nucleoproteína)
• Rad 51/52 - anillo

• Ligasa (lig I)

• Resolvasa:
desintegra
uniones de holliday
 BRCA1 señalización reparación daño
 Fosforila por ATM, ATR y Chk2
 Interactúa complejo MRN en sitio DSB

 BRCA2 une a –Rad51 y fosforila Ser 3291 e

inhibe su unión

 Rec Q Helicasas BLM, REQ, WRN, RECQL4,

RECQL5
 AR 3:1000000
 Envejecimiento prematuro
 Degeneración neuronal prematura. RM progresivo
 Ataxia (inicio 1er o 2do año)
 Inmunideficiencia (B y T)
 Cáncer (60-180 veces)
 Epiteliales
 Linfomas
 Leucemias de células T
 Piel
 Telangiectasias
 Sensbilidad a rayos UV
 Laboratorio
◦ ↑ fetoproteína
 Gabinete
◦ IRM cerebral: cerebelo distrófico
 Cariotipo
◦ ¿Patognomónico?(10%)
 inv(7)(p14q35)
 t(14;14)(q11;q32
 Rupturas cromosómicas
 Portadoras
◦ ↑5 riesgo de Ca mama
 Más radiosensibles??
 Mastografía con protocolo normal
 Bloom Werner Rothmund Thompson

Helicasa RECQL3 RECQL2 RECQL4

Inmunodeficiencia Humoral NO NO
↓de Ig: A,G y M
Cáncer Leucemia Osteosarcoma Carcinoma cél basales
Linfoma Meningioma Carcinoma cél escamosas
Sarcoma osteogénico
Envejecimiento NO SI SI

Talla Baja postnatal Baja Baja

Fertilidad Azoospermia Hipogonadismo Criptorquidia

Criptorquidia Hipogonadismo
Infertilidad ♀
Piel Telangiectasias Escleroderma Poiquiloderma
↓↑pigmentación Fotosensible
Café con leche Atrofia
Fotosensible
Neurológico RM ocasional NO RM 13%

Citogenética Intercambio cromátides Poca respuesta a No

hermanas mitógenos
 Síndrome de Rothmund-
Thompson

Síndrome de Werner
Síndrome de Bloom
 MRN
70 80

Pkcs

complejo
ligasa
MMR
 Deleciones e inserciones pequeñas durante
replicación DNA
 Inestabilidad microsatélites
 Repara
 Un nucleótido mal apareado
 Repetidos

 Utiliza la hebra molde

 Si no puede reparar el daño promueve la
apoptosis
Detección nt
mal apareado

•Degrada hebra
Complejo
(exonucleasa 1 y
MutL-MutS
endonucleasa
verifica mal
FEN1)
apareado
•Resíntesis de la
hebra
•Sellado por
DNA ligasa
 HPNCC
 AD

MLH1, MSH2 70-80%

MSH6 10%
PMS1, PMS2, MLH3, EXO1
NER
 UV
 Químicos mutagénicos
 Quimioterapia

Modificaciones estructura
hélice
 Remueve lesiones a  Repara genes
través del genoma en transcritos
la estructura de la  (escaparon)
hélice

Transcription-coupled
Global genome NER
NER
GG-NER TC-NER
 AR 1:100 000
 Estimado 12.5 años

Falla crecimiento postnatal progresiva

Disfunción neurológica
Envejecimiento acelerado
 Desarrollo “in utero” normal
 Primer año inicia
 Cerebro  crecimiento (no disgenesia)

alteraciones migración neuronal

◦ Incremento ventricular
◦ Atrofia cerebelar
◦ Calcificaciones
◦ Desmielinización
 Apariencia  Pabellones
caquéctica (TCS) auriculares grandes
 Microcefalia  Sordera progresiva
 Hipogonadismo
extrema
 Cabello delgado  Marcha

 Ojos “hundidos” sustentación amplia

 Osteoporosis
 Nariz prominente
 Cataratas
 Disfunción neurológica Pronóstico pobre
 Microcefalia

Infecciones
Falla renal, hepática
Grupos complementación

CSB 80%
CSA .
 AR 1:100 000
 Inicio 2 años (sensibilidad)

◦ Pecas
◦ Qx

Sensibilidad a radiación UV
Defecto reparación DNA (UV)
 Riesgo 1000 veces
97% aparece en
mayor desarrollo

 zonas expuestas al sol
neoplasias SCC, BCC

 Mets 
 5% melanoma Atrofia párpados, pérdida
pestañas, opacidad corneal,
y/o vascularización.
 NEUROLÓGICO 20%
 Inicio 6 meses
 RM 80%
 25% espasticidad y ataxia
 Muerte neuronal cerebelo y otras áreas.

XP-D
XP-G

BER
 Reemplaza un
 Incorporación de 2 a
nucleótido sencillo 13 nucleótidos.

Short-patch BER Long-patch BER

Ogg1, Mutyh
 MUTYH-associated polyposis
 Mutaciones germinales MUTYH
 Adenomas colorectales y carcionomas
 Gen APC
 Hereditario  Esporádico
◦ Mutación homocigota de ◦ Mecanismo: perdida de
algún gen de AF función por metilación
 LAM
del promotor
 Cancer escamoso de cabeza
◦ Se ha observado en:
y cuello
 Cancer escamoso del sistema  Tumores de la granulosa
ginecologico  Cancer cervical
 Cancer de piel  Tumores escamosos de
 Cancer esofágico cabeza y cuello
 Tumores hepáticos  Tumores germinales de
 Tumores renales testiculo
◦ Mutaciones heterocigotas  Tumores pulmonares
aumentan riesgo para
ciertos canceres