NEUROFIBROMATOSIS

Enfermedad de von recklinghausen

-1/3000 nacidos vivos
Gen NF1
50% mutaciones de novo, 80% origen paterno
Neurofibromina—cerebro, ME, SNP, tiene participacion en el ciclo celular, se
caracteriza por ser gen supresor de tumor
-Multisistemico
-Penetrancia completa
-Heterogeneidad variable

Mutacion de novo. Se prsenta por primera vez la mutacion

Neurofibroma. Tumor benigno en sn, se presenta mayormente en adultos.

Complicaciones óseas: escoliosis, displasia ventral. pseudoartrosis, estenosis de
vasos pulmonares, renales y cerebrales

ACONDROPLASIA MUTACION POR GANANCIA DE FUNCION

SINDROME DE NOONAN
1/ 2,500RN
Gen PTPN11
No confundir con sx de turner
Monogenica

-Baja estatura
-Frente amplia
-Ptosis palpebral
-Barbilla pequeña
-Cuello alado

Criptorquidia, sangrados, edemas, hipertelorismo mamario, cancer,

Estenosis pulmonar en -noonan
Coartacion de aorta- turner
Síndrome de Waardenburg
4 tipos:
1 y 3. PAX 3
2. MITF
4. Endotelina

No es albinismo, este es autosomico recesivo

-Sinofridia
-Heterocromia
-Sordera neurosensorial
-Mechon blanco
-Telecanto
-Vitiligo

OSTEOGENESIS IMPERFECTA
Grupo de trastornos
-1/10000
-COL1A1 Y COL1A2, Colageno 1
-12 tipos
90% de los casos defectos en colageno tipo 1, le
da fuerza al hueso
-Tipo 1 mas frecuente, se da por disminucion del
colageno, a diferencia del tipo 4 donde el colageno
esta mal ensamblado
-Deformidad esqueletica y fracturas oseas
Son las leves:
OI (leve) y IV (deformante con escleroticas normales)
-Fx multiples con trauma minimo

OII y OIII son las mas graves, especialmente la 2

-Fragilidad osea extrema
-Gran mortalidad perinatal y fetal
-Huesos wormianos (craneo) y aspecto en rosario (costillas)

OIII
-heterogenea y grave
-Rara vez puede heredarse AR
ENFERMEDAD POLIQUISTICA RENAL
-1/1000
PKD1 (90%) y PKD2 (diferente evolucion)
Enfermedad renal genetica mas frecuente
-Se suele presentar en adultez
-Penetrancia 100%
-Tipo 1 es mas frecuente y mas grave
-Poliquistinas- desarrollo fetal de estructuras
---Aumenta la proliferacion celular, apoptosis y
modificacion de matriz celular

Dx Us y clinica
-Hematuria
-Dolor lumbar
-Infecciones urinarias
-Litiasis renal
-Hipertension

Formacion progresiva de multiples quistes en riñon--mayor volumen--dererioro en

su funcion—IR terminal

SINDROME DE CHARGE
--1/10000 RN
Sindrome polimarfomativo congenito, provoca
malformaciones que se nace con ellas
C: Coloboma
H: Defectos cardiacos (heart)
A: Atresia de coana
R: Retraso del desarrollo y crecimiento
G: Anomalias genitales
E: Anomalias de las orejas (ear)

Gen CHD7
90% de novo
Superfamilia de genes
-Estructura de la cromtina
-Expresion genica en el desarrollo embrionario precoz
Haploinsuficiencia. Gen normal no es suficiente para compensar la mutacion
-Anomalia de pares craneales, 9 al 12

Trastornos autosómicos recesivos

Portador con portador
-25% no afectados RR
-50% Portadores no afectados Rr
-25% afectados rr

§ Mutaciones por perdida de función

§ Homocigoto verdadero. Los dos tienen la misma mutación y en el mismo

lugar
§ Heterocigoto compuesto. Los dos están mutados, pero en diferente lugar

Personas con trastornos AR raros suelen ser heterocigotos compuestos—excepción

de consanguíneos

ALBINISMO
Grupo de alteraciones genéticas en el metabolismo de melanina
1/20,000
-Oculocutaneo AR, 1 (1ª y 1B europeos) 2 y 3 africanos, 4
-Albinismo ocular AR o ligado a x

Dado que la melanina también es necesaria para el desarrollo normal de las fibras
ópticas, los albinos también pueden padecer nistagmo (movimiento ocular
incontrolado rápido), estrabismo (desviación del ojo respecto a su eje normal) y
agudeza visual reducida.

TALASEMIAS
Anemias autosómicas recesivas causadas por la síntesis deficiente de α-globina o
de β-globina. Una deficiencia relativa de α-globina causa la α-talasemia (MIM
141800), y una deficiencia relativa de la β-globina causa la β-talasemia (MIM
613985
Ventaja heterocigótica.
• Variación étnica en las frecuencias alélicas.
• Dosis génica.
• Heterocigoto compuesto.
Características fenotípicas principales
• Edad de inicio: infancia.
• Anemia hipocrómica microcítica.
• Hepatoesplenomegalia.
• Hematopoyesis extramedular.

Los síntomas suelen aparecer a los 2 años de vida, y aproximadamente el 80% de

los pacientes no tratados mueren antes de los 5 años.
Existen investigaciones clínicas sobre fármacos que aumentarían la expresión de la
hemoglobina fetal, lo que mejoraría la β- talasemia (aunque no la α-talasemia)

Anemia falciforme
La anemia falciforme (MIM 603903) es un trastorno autosómico recesivo de la
hemoglobina, en el que los genes de la subunidad β tienen una mutación de
cambio de sentido que causa la sustitución del ácido glutámico por valina en el
aminoácido 6.

Principios
• Ventaja heterocigótica.
• Mutación que confiere una nueva propiedad.
• Compuesto genético.
• Variación étnica de la frecuencia alélica.

Características fenotípicas principales

• Edad de inicio: infancia.
• Anemia.
• Infarto.
• Asplenia.

Los síntomas de los pacientes con anemia falciforme suelen iniciarse en los dos
primeros años de vida, con anemia, retraso en el desarrollo, esplenomegalia,
infecciones repetidas y dactilitis (hinchazón dolorosa de manos o pies por oclusión
de los capilares situados en los huesos pequeños. Los infartos por la obstrucción
de los vasos ocurren en muchos tejidos y causan infarto cerebral, síndrome de dolor
torácico agudo, necrosis papilar renal, autoesplenectomía, úlceras en las piernas,
priapismo, necrosis aséptica de huesos y pérdida de visión. Las oclusiones en los
vasos de los huesos causan crisis dolorosas. La asplenia funcional, producida por
infartos y otros factores poco comprendidos, aumenta la susceptibilidad a las
infecciones bacterianas, como la sepsis, la insuficiencia renal progresiva y la
insuficiencia pulmonar también son causas frecuentes de muerte en la cuarta y
quinta décadas de vida.

§ Los heterocigotos para la mutación (que presentan el llamado rasgo

falciforme) no tienen anemia y suelen ser clínicamente normales.

Xeroderma pigmentoso
Defecto del mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos

El xeroderma pigmentoso ocurre en todas las etnias y es un trastorno autosómico

recesivo de la reparación del DNA que causa una notable sensibilidad a las
radiaciones ultravioletas. El xeroderma pigmentoso está causado por mutaciones
que afectan a la subvía de reparación global del genoma o a la reparación por
escisión de nucleótido, o por mutaciones que afectan a la reparación
posreplicación

Principios
• Expresividad variable.
• Heterogeneidad genética.
• Complementación genética.
• Genes supresores de tumores cuidadores (caretaker tumour-supressor genes).

Características fenotípicas principales

• Edad de inicio: infancia.
• Sensibilidad a la luz ultravioleta.
• Cáncer de piel.
• Disfunción neurológica.

Los pacientes con xeroderma pigmentoso desarrollan síntomas generalmente a

una edad media de 1 a 2 años, aunque se inicia después de los 14 años en
aproximadamente el 5% de los pacientes. Los síntomas iniciales suelen
comprender la facilidad para las quemaduras solares, la fotosensibilidad aguda,
pecas y fotofobia. El daño cutáneo continuado causa el envejecimiento prematuro
de la piel, queratosis actínicas premalignas y neoplasmas benignos y malignos.
Casi el 45% de los pacientes desarrollan carcinomas de células basales o de
células escamosas, o de los dos tipos, y alrededor del 5% desarrollan melanomas.
Aproximadamente el 90% de los carcinomas ocurren en las zonas de mayor
exposición a los rayos ultravioletas, como la cara, el cuello, la cabeza y la punta de
la lengua.
Entre el 60% y el 90% de los pacientes experimenta anomalías oculares, como
fotofobia, conjuntivitis, blefaritis, ectropión y neoplasia. La degeneración neuronal
progresiva se caracteriza por sordera sensorioneural, retraso mental, espasticidad,
hiporreflexia o arreflexia, desmielinización segmentaria, ataxia, coreoatetosis y
oftalmoplejía supranuclear. La gravedad de los síntomas neurológicos suele ser
proporcional a la gravedad del déficit de reparación por escisión de nucleótido.
Las causas más frecuentes de muerte son el melanoma metastásico y el carcinoma
cutáneo de células escamosas.

Sordera (recesiva y dominante)

Alrededor de 1 de cada 500 a 1.000 neonatos presenta una deficiencia auditiva
congénita clínicamente significativa, que surge por defectos del aparato de
conducción en el oído medio o por defectos neurológicos.

Principios
• Heterogeneidad alélica con patrones de herencia dominante y recesiva.
• Cribado neonatal.
• Sensibilidad cultural para el asesoramiento genético.

Características fenotípicas principales

• Sordera congénita en la forma recesiva.
• Sordera progresiva en la infancia en la forma dominante.
Los déficits cognitivos no forman parte del trastorno

Entre las formas heredadas de sordera no sindrómica, las mutaciones de GJB2

están entre las causas más frecuentes. El gen GJB2 codifica la conexina 26, una
proteína de la familia proteica involucrada en la formación de uniones
intercelulares. La conexina 26 transforma las ondas sonoras en impulsos eléctricos.
La incapacidad de formar uniones intercelulares funcionales produce la pérdida de
la función coclear, pero no afecta al sistema vestibular ni al nervio auditivo.
La sordera autosómica dominante debida a mutaciones de GJB2 también se
produce. Se inicia en la primera infancia y se asocia con sordera neurosensitiva
progresiva, de moderada a severa, para las frecuencias altas.