Genética y genómica del cáncer

El cáncer es la forma más virulenta de neoplasia: desbalance entre la proliferación y la muerte celular.
Necesariamente maligna, capacidad de invadir los tejidos próximos y lejanos.

Principales tipos de cáncer

 Sarcomas: tejido mesenquimal.

o Benigno: hemangioma (vasos), Malignos: angiosarcoma (vasos).
 Carcinomas: tejido epitelial.
o Benigna: adenomas, Malignos: adenocarcinomas.
 Hematopoyéticos y linfoides.

Categorización: sitio, tipo de tejido, apariencia histológica, grado de malignidad, aneuploidía cromosómica,
mutaciones de los genes y anormalidades en la expresión.

Sitios más comunes de metástasis dependen del tipo de cáncer.

Metástasis Tumor
Cerebro pulmones, mama, melanoma, colon, riñón.
Hígado Colon, estomago, páncreas.
Huesos Próstata, mama, riñón, tiroides, pulmones,

Bases genéticas del cáncer.

Mutaciones pasajeras vs mutación “conductora” driven.

Mutación conductora Mutación pasajera

Mutaciones que ocurren frecuentemente en el Después de la mutación conductora.
mismo tipo de cáncer y posiblemente son las Mutaciones que se encuentran por medio de
causa o son responsables de su progresión. secuenciación en el tejido del tumor, pero son
al AZAR.
Regulación normal de los genes vs alteración en la regulación de los genes.

Tipos de mutaciones conductoras.

 Cambio en un solo nucleótido o inserción/deleción pequeña.

 Mutaciones cromosómicas y subcromosomicas: translocaciones.
 Amplificación de genes.

Diferencia entre factores genéticos y ambientales en el cáncer.

Cáncer de mama.
Cáncer de estómago
 (+) nulíparas.
 (+) Grupos socioeconómicos bajos.
 (+) América del norte y Europa del Oeste.
 (+) Irritantes en la dieta.
 ( - ) Multíparas.
 (+) Agentes ambientales: nitratos.
 ( - ) Menarquia tardía
 (+) Japoneses o chinos.
 ( - ) Japoneses o chinos.

Ambientales: Radiación (Hiroshima y Nagasaki, leucemias), químicos carcinogénicos (tabaco, carcinoma hepatocelular).
Factores virales también pueden dar cáncer: producen
proteínas parecidas a los oncogenes.

 Oncogénicos: hepatitis B y C.
 Retrovirus: retro trascripción, oncogenes.

Variaciones en genes que te llevan al cáncer.

Oncogenes.

 Protooncogén: genes normales que cuando mutan se vuelven conductores de alteraciones que aumentan su
actividad, y se los llama oncogenes.
 Solo necesito que 1 de los 2 alelos este dañado para que te de cáncer.
 Funciones de oncogenes celulares (c-onc)
o Expresión anormal de un gen: proteína que altera la regulación o es hiperactiva, expresión anormal de
genes.
o Alteraciones en genes: translocaciones.
o Homólogos a oncogenes virales (v-onc).

 Aberraciones cromosómicas.
o TRANSLOCACIONES.
 Leucemia mieloide crónica. (cromosoma Filadelfia): Se crea un nuevo gen, gen quimérico:
fusión BCR (cromosoma 22) en la región amino y ABL (cromosoma 9p) en la región carboxi.
 Linfoma de Burkitt. (cromosoma 8p): Sobreexpresión de MYC (cromosoma 8) hasta 10 veces
porque esta muy cerca de la inmunoglobulina (H) de cadena pesada (cromosoma 14)
o AMPLIFICAION ONCOGENICA.
 Múltiples copias de un gen.
 Cáncer de mama (ERBB2), cáncer de pulmón (L-MYC), MYC, resistencia a metotrexato.

Tipos de oncogenes según su función.

1. Tienen muchos factores de crecimiento. Ejemplos factor de crecimiento.

2. Alteraciones en los receptores de factor de crecimiento.
3. Factores de transducción de señal intracelular (se activan solas)
4. Proteínas nucleares unidas a ADN (se unen directamente y se
transcriben solas).
5. Factores del ciclo celular y apoptosis. (deleción o metilación)
 Unión a receptor de F. crecimiento.
 v-SIS oncogén: parte de la subunidad B del
crecimiento derivado de plaquetas. (+) d. celular.
 homólogos al F. crecimiento fibroblasto. (HST
cáncer de estómago. INT-2 melanoma maligno).
Ejemplos receptores de factores de crecimiento.
 Dominios de tirosina quinasa: ERBB
(epidérmico). ERBB2 (HER2, cáncer de
estómago, páncreas y ovario.)
Ejemplos factores de transducción de señal intracelular.
 Fosforilación de serina, treonina, tirosina. Activa las vías de la
cascada RAS-MAPK.
 Ciclo GDP-CTP: intermediarios de tirosina quinasa asociada a
membrana a serina treonina quinasas.
 Proteínas localizadas en el núcleo que controlan el ciclo
células, replicación ADN y expresión de genes.

Ejemplos factores del ciclo celular y apoptosis.

 Regulación anormal del ciclo celular G1, G2 o M.
 F.crecimiento.
Pérdida de F. apoptóticos (BCL2 oncogén).

Proteínas nucleares a ADN.

 ADN de cadena doble o simple.

 Activaciones o supresión de secuencias de ADN vecinas.
 c-MYC: une a secuencias de caja potenciadora, recluta histona acetiltransferasas, resulta en proliferación celular.

Genes supresores de tumores.

 Intervienen en el ciclo celular evitando la proliferación de células dañadas (retinoblastoma, P53)

 Requiere el daño de 2 alelos para dejar de funcionar.

Hipótesis “Two-hit”

La persona nace sana y Los padres tenían algo

los padres no tienen la dañado, la persona nace
mutación, después la con un alelo dañado, luego
persona desarrolla la se daña el 2do alelo y les
mutación da cáncer

Retinoblastoma
¿Cómo se daña el otro? Gen RB1: proteína nuclear p105 – b.
 Regula el ciclo celular.
 Mutación simple.  Forma un complejo con inhibidor de
 Deleción de genes. regulación de oncogén de un F. transcripción
 Recombinación E2F (síntesis de ADN)
mitótica.  Anormal p105 – b: retinoblastos no se
 No – disyunción y reduplicación. diferencian normalmente.
 Cáncer infantil altamente maligno desarrollado
 Perdida del cromosoma en no – disyunción mitótica.
en las células retinales. (familiar: bilateral o
 Silenciamiento epigenético.
multifocal en un ojo, esporádico: un ojo).

TP53
 Guardian del genoma. Permite pasar del
G1 a S.
 Activador de apoptosis.
 Mutación más común en cáncer:
o 20-25% cáncer de mama.
o (+) 50% vejiga, colon, pulmón.
o Carcinoma hepatocelular.
o Negativo dominante.
Epigenética y cáncer.

 Silencia la expresión de un gen.

 Mantiene la estabilidad del genoma.
 Hipometilación:
o Perdida de impronta: se expresan genes que normalmente deberían estar silenciados.
o Ruptura cromosómica.
o IGF2/H19. (solo papá) se produce exageradamente.
 Hipermetilación:
o Silencia genes supresores de tumores.
o Etapas tempranas de cáncer colónica.
 Longitud telomérica y cáncer.
o Múltiples repeticiones en tándem: TTAGGG.
o 150 – 200 nucleótidos.
o Telomerasa: reconoce 3´ activa el cáncer.
o Cada división celular se pierden repeticiones.
o Telómeros cortos: envejecimiento temprano (ataxia telangiectasia).