GENETICA MEDICA

Alicia Díaz Kuan

Médico Genetista
Docente del Departamento de Ciencias Preclínicas y de Apoyo
FAMED – Alberto Hurtado
Competencias
1.Reconocer las principales características del genoma humano
2.Reconocer la clasificación general de las enfermedades genéticas.
Conocer analíticas que confirman diagnósticos genéticos.
3.Enumerar las principales características de las enfermedades
asociadas a herencia multifactorial
4. Identificar las principales características de las enfermedades
asociadas a herencia monogénica no clásica
Competencia 1
• Reconocer las principales características del genoma humano
 • Acido desoxiribonucleico
• 3 billones de pares de bases
ADN
Acido Desoxiribonucleico

Purinas Pirimidinas
Adenina timina
guanina citosina

Azúcar: Deoxiribosa

Fosfodiester

Dos hebras antiparalelas

3´-5´
5´-3´
El contenido de ADN en un núcleo celular es: +1 metro aprox.!!!!
Heterocromatina: bien empaquetada
Eucromatina: suelta, transcripción activa
• De toooooodo el genoma, sólo el 1-1.5% corresponde a ADN codificante, 20000
genes aprox
Familias de genes: Secuencias de ADN que codifican polipéptidos con
secuencias de aminoácidos similares .
• Beta-globinas
• Genes de receptor olfatorio
• Inmunoglobulinas

• Más de la mitad del genoma corresponde a regiones repetitivas

• Derivadas de transposones: LINES, SINES
• Pseudogenes, genes no funcionales
• Duplicaciones segmentarias
• Repeticiones - polimorfismos
 Promotores de genes tejido-
específicos:
Caja TATA
Caja CAT

Los promotores de housekeeping

genes, como BRCA1, son ricos en
islas CpG

ncRNA
RNA polimerasa lee de 5 a 3’. La
hebra antisentido es la plantilla va
en dirección 3-5’

RNA splicing!
RNA splicing
 RNA splicing!

Proteínas y subproductos mucho mayor

que 20000, Debido a:
ncRNA • Regulación de la expresión génica
• Transcritos alternos de un mismo gen
• Splice-variants múltiples y según tejidos
• Modificación post-translacional
ncRNA
• ARN no codificante, no produce proteínas
• Tiene función reguladora, silenciadora, interviene en enfermedad
• miRNA son ncRNA pequeños que suprimen la traducción de proteínas
Familia de Genes, Ej Inmunoglobulinas

• Genes que codifican las cadenas

ligeras (kappa y gamma) y
pesadas de Ig están en
cromosomas 2,22,14

• Gran diversidad ocurre por:

• Recombinación somática
• Splicing de ARN variable en la
unión V-J
• Mutación somática
V: región variable; D: región diversa; J: región Junctional
(unión); C: región constante
Cambio de Clases de Ig
De IgM a IgG o a IgA

Recombinación somática afecta

a un segmento del ADN, forma
un bucle y lo corta

El ADN eliminado corresponde a

la región C de la cadena pesada
de IgM para crear IgG
Requiere de Factores de Elongación:
EF1: Une a tRNA cargados
EF2: facilita la translocación del
aminoácido a la cadena peptídica

Proceso que requiere ATP, mucha

energía!!
El código genético
Distribución de proteínas
• Algunas van a membranas, al citoplasma, a compartimentos, etc
Modificación post-translacional
• Proteínas que van al lisosoma: llevan manosa-6-fosfato. Si falla, da
lugar a mucolipidosis tipo II
• Glicosilación de proteínas: van a RER. Si falla, da desórdenes
congénitos de la glicosilación
• Proteoglicanos: si falla reciclaje glicopéptidos, se acumulan en el
lisosoma, ocasionando MPSs
Centrómeros:
Secuencias repetitivas que sirven de ancla para
proteínas que conforman el huso mitótico

Telómero: secuencias repetitivas en los extremos de

los cromosomas. Contiene su propia telomerasa, ARN
que sirve como plantilla para elongar a los telómeros
sin necesidad de usar ADN. ¨Protege¨ regiones
codificantes
 Caso
OMIM
• Varón de 36 años con
hipertensión portal, fibrosis
pulmonar, trombocitopenia y
canas prematuras. Aspecto físico
de 50 años. Sospecha de
Diskeratosis Congénita, antes
llamado Síndrome de Telómeros
cortos.
Caso - continuación

Diagnóstico: Diskeratosis Congénita

Mutaciones-Variaciones
Patogénicas
Competencia 2.
Reconocer la clasificación general de las enfermedades genéticas. Conocer
analíticas que confirman diagnósticos genéticos.
Relación de todas las mutaciones
• www.hgmd.org
• OMIM
 • Variación en una base SNP
single nucleotide
polymorphism

Variaciones neutrales o
Polimorfismos
• www.hapmap.org
Prevalencia de mutaciones
Tipos
• Sustitución de nucleótidos
• Transiciones: T a C, C a T, A a G, G a A
• Transversiones: T a A,G; A a T,C; G a C, T; C a G, A
Mecanismo de Sustituciones
• La gran mayoría: Citosinas tienden a metilarse, se convierten en 5
metilcitosinas. Estas se desaminan y se convierten en timinas
• Silentes:
• No altera la secuencia de aminoácidos
• Pero:
• Crea un ARN inestable?
• Crea una proteína inestable?
Mutación Sin sentido o Missense
• Un cambio de letra del ADN lleva a un cambio de un codón: cambio
de aminoácido
• Niño de 1 año, sin antecedentes de importancia, presenta
convulsiones. Macrocefalia. Desarrollo: se sienta, pero aún no gatea
ni camina. Dice mama-dada
• Resonancia magnética de cerebro: hemorragia intracraneal. Sin
antecedente de trauma
• Ventrìculos dilatados
• Exámenes: acidosis metabólica, C5 alto en acilcarnitinas
• Diagnóstico: Acidura glutárica tipo 1
Sustitución de
una glicina por
una arginina
Mutaciones de pare o nonsense
• Cambio de nucleótido lleva a la traducción de un codón de pare
• Varón de 4 años con hipotonia identificada a los 6 meses de vida
En terapia
• Caminó al año y medio, pero ahora se cansa al correr y tiene
dificultad para subir escaleras
• Habla normal, sociable, juega
• Pantorrillas pseudohipertrofiadas.
• CPK 2000
• Diagnóstico: Distrofia muscular de Duchenne
• Nonsense-mediated decay
• La mutación de pare o nonsense produce una proteína incompleta,
que es degradada. Así no hay producto del alelo mutado. Produce
haploinsuficiencia. Ej enfermedades autosómico dominantes.
Neurofibromatosis
tipo I
Mutación en gen NF1

Autosómica dominante
Mutaciones en el Splicing Site
• En el margen de exon-intron
Cambio de marco de lectura
O Frameshift
Ocurren por
deleciones o
duplicaciones que
trasladan el marco de
lectura
Microdeleciones - microinserciones
• Slipped-mispairing model:
• Resbalón - Hibridación errónea
Competencia 2
Reconocer la clasificación general de las enfermedades genéticas.
Conocer analíticas para confirmar diagnósticos genéticos.
Clasificación de enfermedades genéticas
• Anomalía de cromosomas
• Variación del número de copias
• Enfermedades epigenéticas
• Enfermedades mendelianas – herencia mendeliana
• Enfermedades Mitocondriales
• Enfermedades multifactoriales
• Enfermedades de herencia no mendeliana
Cromosomas
Cromosoma

Brazo corto p

Centrómero

Brazo largo q
Tipos de cromosomas por la longitud de sus
brazos
• Metacéntricos: 1, 3, 19,
20
• Acrocéntricos: 13, 14,
15, 21, 22
• Submetacéntricos: el
resto

Bandas G: tinción Giemsa

Bandas oscuras: pocos genes
Bandas claras: más genes
La trisomía 21 es la 1era causa de
discapacidad
intelectual No heredada
Trisomía 21
• 95% producto de no disyunción
• A mayor edad materna, mayor riesgo
De no disyunción
• Error esporádico
Trisomia 21
• 2.5% por translocación robertsoniana
• La mitad es heredada de uno de los
Progenitores.
• Hacer cariotipo a los padres
• Puede ser heredado
Trisomia 18
Síndrome de Edwards o
Trisomia 18
• Posición de dedos
• Occipucio prominente
• Pequeños para edad
• Facies peculiar
• Retraso psicomotor severo
• Pocos sobreviven el 1er año
de vida
Trisomia 13 o Síndrome de Patau
• Aplasia cutis
• Fisuria labio palatina
• Múltiples anomalías congénitas
• Retraso motor severo
• Muy pocos sobreviven el año de
vida
• 47,XX,+13
Cariotipo de un portador: 45,XY, t(13;14)
El portador de una translocación balanceada ocurre en 1 en 600 personas. Tiene un riesgo alto de
perdida gestacional y de concebir bebes con anomalia de cromosomas
Cromosoma derivado

Padre portador de
46,XY,t(4,22)(p16;q11.2)
Sindrome de Turner, 45,X
Ej. Síndrome de Turner
• Cuello alado
• Estatura baja
• Tórax en escudo
• Inteligencia normal
• Ausencia de menstruación y
caracteres sexuales femeninos
• Infertilidad
Síndrome de Turner
Recién nacida con microcefalia, llanto
agudo, parecido al maullido de un gato

Deleción 5p o síndrome de Cri Du Chat

Triploidia

3n

La triploidía puede originarse por diferentes

mecanismos; los más comunes son:
1) La fecundación de un óvulo por dos
espermatozoides, simultáneamente.
2) La división anómala de la célula que originó el
óvulo, con permanencia del cuerpo polar.
Tetraploidia
4n
Anillo 7
FISH: hibridación fluorescente in situ

Robbins Basic Pathology Ed 2018 Clinical Key

Anomalías de cromosomas no visibles al
microscopio
• <5 megabases
Variación del número de copias: Deleciones y
Duplicaciones
• Deleción: pérdida
• Duplicación: ganancia

• Mecanismo
Recombinación
homóloga no alélica
CMA: Chromosomal Microarray
• Detecta anomalía de cromosomas no visible al microscopio (<5Mb)
• Método: CGH: hibridación genómica comparada
 Sindrome de Williams

Discapacidad intelectual, hipotonía,

retraso motor, hipoacusia, talla baja,
cocktail-party personality
Diagnóstico: Síndrome de Digeorge
Conceptos para recordar
Malformación

• Defecto en la forma, estructura y

número de órganos y tejidos que están
presentes al nacimiento
• Ej. Síndrome de Treacher-Collins
• Mutación en TCOF1
• AD

Wonder. Lions Gate Entertainment 2017

Langman 13ª Ed.
https://www.adelaidenow.com.au/business/sa-business-journal/worlds-most-famous-treacher-
collins-sufferer-inspires-zack-2-of-mannum/news-story/5a7737ac9d0591122a8448b087567c65
 Deformación
• Fuerzas mecánicas intrauterinas que
distorsionan estructuras fetales normales

Ej: Pie equinovaro, producto de oligohidramnios ,

anomalía uterina estructural o embarazo gemelar
 Disrupción

• Destrucción de tejidos normales

• Ej. Síndrome de Bandas amnióticas

Constricciones
Displasia

• Organización anormal de las

células de un tejido
• Ej. Displasia esquelética
• Acondroplasia:
• Frente abultada
• Puente nasal deprimido
• Rizomelia
• Dedos en tridente
• Sobreactivación de FGFR3
Tyrion Lannister – Game of thrones HBO
Asociación
• Dos o más MCM de sistemas diferentes que se presentan en
forma simultánea en el individuo, relacionadas con una frecuencia
mayor de la esperada por el azar. No tiene causa conocida.
• VACTER
• OEIS
VACTER o VACTERL
• V: értebra
• A: ano imperforado
• C: anomalía Cardiaca
• T E: Fístula Traqueoesofágica
• R: Renal
• L: Limb (extremidades)

• Esporádico
https://www.researchgate.net/figure/Figure1-Radiology-of-a-2-year-old-boy-
diagnosed-with-VACTERL-association-Preoperative_fig1_301335439
 OEIS
• Onfalocele
• Extrofia de cloaca
• Ano imperforado
• Defectos espinales

• Esporádico
• En caso genitales ambiguos y no se
sepa el sexo del bebé:Hacer cariotipo
Secuencias
• Consecuencia de una MC primaria mayor
• Secuencia de Potter
• Secuencia de Pierre Robin
Secuencia de Potter
Recién Nacido con Secuencia Pierre Robin: micrognatia,
glosoptosis, fisura palatina

Langman 13ª Ed.

Goldenhar
• Microsomia Hemifacial • Goldenhar
• No hay causa conocida
• Esporádico
• Hacer examen audiológico

Anotia, apéndices preauriculares,

asimetría facial, macrostomía
Microtia
Malformaciones Congénitas Menores
• Alteran en forma leve el fenotipo sin afectar la función del órgano
o tejido y de fácil reparación quirúrgica
• Polidactilia
• Apéndices preauriculares
• Angiomas planos
• Manchas hiperpigmentadas
Herencia Mendeliana
 Herencia Autosómica Dominante
Autosómica dominante

A a

a Aa aa

a Aa aa

A: Alelo dominante
Autosómica Dominante
Retinoblastoma
• Gen afectado Rb
• Riesgo alto de
retinoblastoma, double hit
• AD

Robbins Basic Pathology Clinical Key Ed 18

 Autosómica
Herencia AutosómicaRecesiva
Recesiva

B b

B BB Bb

b Bb bb
Fibrosis Quística
• AR
• Gen CFTR

Robbins Basic Pathology Clinical Key Ed 18

 Ligada a X

X x

x Xx xx

y Xy xy
• Algunas condiciones ligadas a X son dominantes, donde las mujeres
hacen el cuadro clínico, no hay varones afectados. Porque se piensa
que son letales en varones, no llegan a nacer
• Ej. Sindrome de Rett, mutación en el gen MECP2
• Microcefalia
• Convulsiones
• Regresión
• “lavado de manos”
Hemofilia A
Competencia 3
Enumerar las principales características de las enfermedades asociadas a herencia
multifactorial
HERENCIA MULTIFACTORIAL
 Enfermedades

Genéticas Multifactoriales Adquiridas

Cromosómicas
Ej. Digeorge Infecciones
Factores ambientales
Monogénicas +
Ej. Fibrosis Quística Predisposición genética
Poligénica
Atípicas Accidentes
Ej. Beckwith-Wiedemann
 Diabetes mellitus
Hipertensión
Infarto de miocardio
Ejemplos de
Enfermedades Asma
Multifactoriales
Fisura Labiopalatina
Displasia de cadera
Espina bífida
• Los defectos congénitos aislados o no sindrómicos
Sin afección de otro órgano

Son multifactoriales
Enfermedades Multifactoriales
• Son las más comunes
• Poligenicas
• Siguen un espectro: leves, moderadas, severas en forma de un
continuum
Si el índice de grasa corporal estuviera codificado en 3 genes, siendo AA, BB,CC
los genotipos que dan el índice más alto, la distribución de las posibles
combinaciones de alelos dan origen a una curva normal de Gauss (Emery and
Rimoin )

Factores modificantes:
Dieta
Actividad física
Medicamentos
Cómo determinar si un rasgo físico es
genético?
• Agregación familiar
• Estudio de gemelos monocigóticos
• Comparten los mismos genes
• Separados al nacer: divorcio, adopción
• Concordantes: tienen el mismo rasgo, carga genética es determinante
• Discordantes: no tienen el mismo rasgo, ambiente juega un rol importante
• Uso de casos-controles
Concordancia: tener la misma enfermedad o rasgo

Tasa de concordancia entre gemelos MZ y DZ

Concordancia %
Desorden MZ DZ
Epilepsia no traumática 70 6
Esquizofrenia 46 15
Fisura labiopalatina 30 2
Lupus eritematoso sistémico 22 0
Cómo encontrar a los genes
asociados a enfermedades
comunes?
• Somos idénticos en 99.9% de ADN
• Ese 0.1% de diferencia guarda a aquellas variantes que nos
predisponen a ciertas enfermedades
• Cómo encontrarlas?
Análisis de ligamiento
• Ligamiento o Linkage
• Es la tendencia a que
dos loci cercanos entre
sí (en el mismo
cromosoma) tienden a
cosegregarse juntos

Supongamos que los polimorfismos 3-2 están

asociados a color de ojos verde, el resto de
polimorfismos está asociado a color de ojos pardo
GWAS
Enfermedad común-Variable común
• Ahora sabemos que muy pocas
variables comunes confieren
susceptibilidad y heredabilidad
Enfermedad común-Variable rara
• Entendemos que la
susceptibilidad y heredabilidad
surge de la combinación de
variables frecuentes y raras
• + una influencia ambiental
GWAS
• Antes en microarrays
• Ahora usa Next Generation Sequencing (NGS o Next Gen)
Cómo sospechar que una enfermedad es
genética más que multifactorial?
• Edad de inicio: temprana en comparación a la mayoría de casos
• Mas de dos familiares en línea directa afectados en generaciones
contiguas
Caso clínico
• Mujer de 40 años, en buen estado de salud, busca asesoría genética
porque su padre y abuelo tuvieron demencia de Alzheimer.
• Quiere saber su riesgo

• Qué preguntas haría a la paciente?

• La paciente está interesada en hacer un estudio genético que analice
todos los genes asociados a demencia, porque desea conocer si la
demencia familiar tiene un carácter hereditario

• Quién es el miembro de la familia con quién empezaría el estudio?

Apolipoproteína E: APOE
• Limpia los remanentes de lipoproteínas de baja densidad
• Forma placas de amiloide vistas en Demencia
• Isoformas: E2, E3, E4
• Riesgo alto para Alzheimer temprano: E4/E4
Resultado de Panel de Genes para demencia

APOE: E3/E4
Asesoría genética
• Riesgo de hacer demencia algo mayor que el resto de la población o
0.3 veces más

• Alelo E4: puede aumentar el riesgo, pero no predispone a hacer

Demencia en un 100%
Afroamericanos e hipertensión
• Afroamericanos tienen una prevalencia de hipertensión más alta que
blancos.
• Variantes del gen Angiotensina asociados a mayor retención de sal.
• Hipótesis: deshidratación e infecciones intestinales durante esclavitud
adaptaron el sistema renina-angiotensina-aldosterona para retener sal.
• Años después, afroamericanos portadores de estas variantes están
expuestos a dietas ricas en sodio, que sobrecargan el RAA y desencadenan
hipertensión.

Williams et al. World J Cardiol. 2014 Sep 26; 6(9): 878–889

• Susceptibilidad genética – angiotensina

• Ambiente: dieta rica en sodio

• Consecuencia: Hipertensión
 Fisura Labio Palatina
• Aislada o no sindrómica
es multifactorial
• Frecuente en nuestra
población
• Pocos loci y variantes han
sido asociados con fisura
labiopalatina
Investigation of dominant and recessive inheritance models in genome-wide association studies data of nonsyndromic
cleft lip with or without cleft palate.

Böhmer AC, Gölz L, Kreusch T, Kramer FJ, Pötzsch B, Nöthen MM, Jäger A, Mangold E, Knapp M, Ludwig KU.

Birth Defects Res. 2018 Mar 1;110(4):336-341. doi: 10.1002/bdr2.1144. Epub 2017 Nov 14.

Birth Defects Res A Clin Mol Teratol. 2014 Apr;100(4):307-13. doi: 10.1002/bdra.23221. Epub 2014 Mar 13.
Nonsyndromic cleft lip with or without cleft palate in arab populations: genetic analysis of 15 risk loci in a
novel case-control sample recruited in Yemen.
Aldhorae KA1, Böhmer AC, Ludwig KU, Esmail AH, Al-Hebshi NN, Lippke B, Gölz L, Nöthen MM, Daratsianos
N, Knapp M, Jäger A, Mangold E.
Anomalías Congénitas del Corazón
• En forma aislada o no sindrómica: mayoría es multifactorial
 Casi todas las
enfermedades comunes
son multifactoriales

Conclusiones
Multifactorial:
predisposición genética +
factores ambientales
Competencia 4
Identificar las principales características de las enfermedades asociadas a herencia
monogénica no clásica
Herencia no Mendeliana
Repetición de trinucleótidos o Expansión de
tripletes (Repeat Expansion)
• CGG CGG CGG CGG CGG
• Fragil X: 1era causa de discapacidad intelectual heredada
• Normal menor a 50 repeticiones
• Premutación de 50-200
• Mutación más de 200
• Expansión en meiosis materna
• Anticipación: síntomas más severos e inicio temprano a mayor nro
de repeticiones
Distrofia Miotónica:
Nro normal de repeticiones: 5-34
Más de 50: cuadro clínico
Más de 1000: forma neonatal severa

Una mujer embarazada tiene distrofia miotónica. Tiene dos hijos sanos y ella tiene una
forma leve de DM. Si el bebe es un niño:
a. El bebe no esta en riesgo de tener DM
b.El bebe tiene un riesgo bajo de tener DM porque sus hermanos están saludables
c.Si el bebe tiene DM será una forma más leve que la de su madre
d.Si el bebe tiene DM tiene un riesgo alto de estar afectado con mayor severidad
que su madre
Enfermedad de Huntington

Genereviews
Enfermedad de Huntington
Herencia Mitocondrial
Mitocondria

https://nbihealth.com/protect-mitochondria-protect-health/
ADN mitocondrial
• Mitocondria: fabrica energía, genera ATP
• Tienen un ADN circular que codifica algunas
proteínas mitocondriales
• Resto codificado en el núcleo
• Código genético algo diferente: tienen 22 tRNA,
en vez de 32 tARN que tiene el núcleo. 1tARN
mitocondrial cubre más codones
• UGA PARE en el núcleo, es triptófano en la
mitocondria
• Las proteínas mitocondriales son codificadas por
genes que se sobreponen
Heredograma
Mitocondrial
 Efecto de dilución
Por qué • Espermatozoide contiene 100 copias de
heredamos mtDNa y oocito unas 100000
solamente las Ubiquitinización del mtDNA
mitocondrias paterno
maternas?
Cuello de botella: mtDNA
excluye alelos paternos menores
 • HOMOPLASMIA
MITOCONDRIAS IGUALES

• HETEROPLASMIA
Mezcla de mitocondrias
normales con mitocondrias
mutadas

Mutaciones
Mitocondriales

http://hihg.med.miami.edu/code/http/modules/education/Design/Print.asp?CourseNum=2&LessonNum=4
demyelynating
 Herencia Mitocondrial:
Ej: síndrome de Leigh, Melas,
neuropatía óptica de Leber
• Herencia mitocondrial:
transmite la madre, hijos e
hijas pueden hacer el cuadro
clínico

Mutaciones del ADN

mitocondrial
Niña de 10 meses, con historia de hipotonía y retraso del desarrollo. Luego de fiebre, presenta
desinterés por alimentarse, letargia, poca respuesta. En emergencia se evidencia acidosis metabólica
anion gap elevado con lactato elevado. En resonancia magnética de cerebro se ve imágenes
compatibles con lesión en sus tancia blanca en ganglios basales. Hace paro cardiaco. Fallece.
Epigenética
• Modificaciones del ADN y proteínas que definen los perfiles de
expresión génica de los tipos celulares en diferentes momentos del
ciclo celular
• Disrupción de este mecanismo lleva a enfermedades endocrinas,
neurológicas, cáncer
Metilación del ADN
Metilación del ADN
• Genes improntados
• Genes ligados a X silenciados
• Retrotransposones
• Silenciamiento específico
Acetilación
Reprogramación Epigenética
• Espermatozoide y Óvulo
tienen Diferentes patrones
de metilación
• La reprogramación de la
metilación ocurre luego de la
fecundación y durante el
desarrollo embriónico
• La mayor parte el genoma diploide requiere de alelos maternos y
paternos activos
• Determinados loci están improntados: metilados y silenciados según
sean maternos o paternos
Regulación epigenética de la Inactivación de X
• Descubierta por Mary Lyon en 1961
• Hombres XY, Mujeres XX
• XIC centro de inactivación de X
• XIST
• Impronta del X paterno en tejidos extraembriónicos
• Luego se borra y reestablece al azar en la células de masa interna
• Incluye metilación de CpG, hipoacetiladores, etc
Corpúsculo de Barr
• Inactivación de un cromosoma X: Cuando el
gen XIST está activo
• Heterocromatina sexual
• Si 46,XX: 1 corpúsculo de Barr
• Si 47,XXX?
• Si 47,XXY?
• Si 48,XXXX?
• TSIX: RNA antisentido de XIST, mantiene al X activado activo

• Un pequeño porcentaje de genes en el X inactivo escapa de la

inactivación. Ej SHOX
• + de 80 genes asociados a intelecto se ubican en X
• Activación al azar de X
• Mujeres: mosaico para X
Epigenética y reproducción asistida
• Efecto en oocitos recolectados?
• Fertilización in vitro
• Mayor incidencia de Beckwith Wiedemann y Angelman
• Culpa del tratamiento o alteración propia de los gametos ?
Epigenética e influencia intraútero e infancia

http://www.abc.es/ciencia/abci-carino-madre-cambia-hijo-
201803222013_noticia.html#ns_campaign=rrss-
inducido&ns_mchannel=abc-
es&ns_source=fb&ns_linkname=noticia.foto&ns_fee=0
Epigenética e influencia intraútero e infancia
• Stress, medicinas, etc prenatal
• Afecto (caricias, cargar al bebé): regula positivamente el hipocampo y
receptor de glucocorticoides
IMPRONTA GENOMICA -
imprinting
• http://www.geneimprint.com
• Algunos loci son sujetos a impronta: crecimiento y neurodesarrollo
• Algunos loci requieren de la activación de sólo el alelo paterno
• Otros loci requieren la activación de sólo el alelo materno
• IC: centros de impronta
Tumores androgenéticos: mola hidatidiforme
• Mola completa: fecundación de un ovocito vacío+ 1 espermatozoide,
rara vez 2. Cariotipo 46,XX . Unidisomía uniparental
• Unidisomia uniparental (UDP) genoma proveniente de un solo
progenitor

• Vigilancia para garantizar que se haya removido por completo, sino

coriocarcinoma

• No confundir con mola parcial: 69,XXX triploidia, etc.

Tumores ginegenéticos
• Teratoma: proliferación de células
con unidisomia uniparental
materna
• Por activación partenogenética de
ovocito luego de meiosis 1
Epimutaciones
• Recién nacido de 4.5 kg macrosómico, lengua grande o macroglosia,
hernia umbilical, hoyuelos preauriculares y surcos en lóbulos de las
orejas, hace hipoglicemia luego de nacer
• Diagnóstico: Síndrome de Beckwith Wiedmann
SINDROME DE BECKWITH WIEDEMANN
Materno: Pérdida de metilación en KCNQ1 silencia CDK1NC
Materno: Ganancia de metilación en H19 silencia a H19 y activa a IGF2
UPD paterno: H19 metilado en dos alelos, dos alelos IGF2 activos
Disomia Uniparental
Prader-Willi Angelman
(UPDmat cromosoma 15) (UPDpat cromosoma 15)
• Hipotonia • Hipotonia
• Bajo peso en 1eros meses por • Convulsiones
lactancia difícil • Retraso motor, ausencia de habla
• Infancia: hiperfagia, obesidad, • Facies Característica
hipotonía, manos y pies pequeños,
hipogonadismo, retraso motor, • Microdeleción cromosoma 15
retraso del habla, DI materno
• Microdeleción cromosoma 15
paterno
Disomia Uniparental
Prader-Willi (UPDmat cromosoma 15)Angelman (UPDpat cromosoma 15)
La región 15q11-q13
• Es una región improntada
• Si se pierde el alelo paterno ocasiona el síndrome de Prader Willi (1)
• Si se pierde el alelo materno ocasiona el síndrome de Angelman (2)
• Mecanismo de pérdida: Microdeleción

• Casos más raros: UDP materna origina Prader Willi, UDP paterna
origina Angelman
 Mecanismo
de Formación
de UPD
Rescate Trisómico

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK5191/box/disease_example-215/?report=objectonly
 Mecanismo
de Formación
de UPD
Rescate Monosómico

https://www.nature.com/articles/gim200144
Implicaciones Clínicas de la UPD
• Si hereda sólo un cromosoma portador de un alelo recesivo y su
copia, el individuo es un homocigoto para esta manifestación y hace
la enfermedad: Ej: caso reportado en 1988 de Fibrosis quística
• Ciertas regiones son susceptibles de impronta genómica, es decir,
expresión diferencial del alelo materno o el paterno. Ej: Síndrome de
Angelman: por disomia uniparental paterna
MOSAICISMO
• Existencia de dos o más líneas celulares en un individuo. El grupo celular diferente puede
contener una anomalía de cromosomas o una alteración monogénica

https://bwc.nhs.uk/download.cfm?doc=docm93jijm4n2024 https://kidskunst.info/34/05209-genetic-mosaicism.htm
 Gonadal
• Las líneas celulares
distintas sólo se
encuentran en gametos

TIPOS DE Somático

MOSAICISMO • Las líneas celulares diferentes

se encuentran distribuídas en
distintas proporciones en
diferentes tejidos
SÍNDROME DE KLINEFELTER MOSAICO
 Niña de 4 años con nódulos múltiples distribuidos en zona izquierda del tronco que envuelve el dermatoma
posterior. Ausencia de manchas café con leche y pecas axilares. Ausencia de nódulos de Lisch. Inteligencia
normal, desarrollo psicomotor normal. Biopsia de un nódulo torácico: Neurofibroma.

Diagnóstico: Neurofibromatosis segmentaria

Causada por una mutación somática del gen NF1

Ma, D.-L., & Hu, J. (2015). Segmental Neurofibromatosis. New England Journal of Medicine, 372(10), 963–963. doi:10.1056/nejmicm1403193
Terapia génica
 Transplante de stem cells
pluripotenciales inducidas

Células maduras del paciente son inducidas

a stem cells pluripotenciales

Estas células son modificadas con

CRISPR/CAS para corregir el gen afectado

Inyectadas en el hígado

Zabulica, M.; Jakobsson, T.; Ravaioli, F.; Vosough, M.; Gramignoli,R.; Ellis, E.; Rooyackers, O.; Strom,S.C. Gene Editing
Correction of a Urea Cycle Defect in Organoid Stem Cell Derived Hepatocyte-like Cells. Int. J. Mol. Sci. 2021, 22, 1217.
https://doi.org/10.3390/ijms22031217
Shinya Yamanaka – Premio Nobel Medicina
2012

Investigador de células embrionarias

Luego de ser padre y ver crecer a sus hijas, "cualquier

ovocito fecundado puede desarrollarse y convertirse
en un ser humano”

Junto a John Gurdon, Ideo la forma de convertir células

adultas en totipotenciales, es decir, revertir su
diferenciación, así evitan el uso de células
embrionarias
Proteína recombinante
• Arginasa1 recombinante: potencial disminución de niveles de
arginina en Deficiencia de ARG1
• Usada en cáncer para depletar arginina

Hum Mol Genet . 2015 Nov 15;24(22):6417-27. doi: 10.1093/hmg/ddv352.

 ARN mensajero
• Ingresa a hepatocitos y usa maquinaria celular par fabricar la proteína faltante
• En ensayo: OTC mRNA y Arg1 mRNA

https://www.vedantu.com/question-answer/messenger-rna-is-produced-in-
anucleus-bgolgi-class-11-biology-cbse-5fc0a06088ddad03f6a29dbe Mol Ther. 2018 Mar 7;26(3):801-813. doi: 10.1016/j.ymthe.2017.12.024.
Terapia Génica