Hiperglucemia post-agresión

y
Resistencia a la Insulina

Prof. Dr. Abelardo García de Lorenzo y Mateos

Cátedra de Medicina Crítica y Metabolismo
Deplección de antioxidantes Resistencia
Resistenciaaalala
insulina
insulina

Estrés Oxidativo
Estrés Oxidativo

Inflamación
Inflamación
ADMA BH4 Hiperglucemia
Hiperglucemia

Dislipemia
Dislipemia
Disfunción
endotelial
 Epi – Norepinefrina RI + Inhibición de liberación

Anciano Déficit de insulina

Obeso Resistencia a la Insulina
Gravedad metabólica Exceso de contrareguladoras

Alto aporte de HdC Captación inadecuada de G

Pancreatitis aguda-crónica Déficit de insulina

Inflamación-Infección grave Resistencia a la Insulina

Hipotermia Déficit de insulina

Uremia Resistencia a la Insulina

Cirrosis Resistencia a la Insulina

Hipoxia Déficit de insulina

Coursin DB. Et al. Perioperative diabetic and hyperglycemic management issues. Crit Care Med 2004; 32(S):116-25
 Fisiopatología de la
hiperglucemia

van den Berghe G.

Molecular biology: A timely tool for further unraveling the “diabetes of stress”
Crit Care Med 2001; 29:910-9111

Saberi F, Heyland D, Lam M et al.

Prevalence, incidence, and clinical resolution of insulin resistance in critically ill patients: An observational study
JPEN 2008; 32:227-235
 AGRESIÓN

Hemorragia Infección

Estrés

Aumento de la actividad simpática Aumento de hormonas contrareguladoras

Catecolaminas Cortisol
Cortisol

Inhibición
Inhibición de
de la
la Reducción de la
Secreción de insulina Sensibilidad a la insulina

Aumento del catabolismo

Diabetes
Deficit de insulina + Glicogenolisis + Desnutrición
Lipolisis
Insulinoresistencia Gluconeogénesis perioperatoria
Cetogénesis
Proteolisis

Hiperglucemia Pérdida proteínas Cetosis

 Estrés metabólico. CATEGORÍAS

1 2 3
Grado de Estrés

N orina g/d 5-10 10-15 > 15

Glucemia mg/dl 125  25 150  50 200  50

Indice de VO2 130  10 140  10 160  10

ml/mn/m2
Resistencia a No Si/No Si

Insulina
¿RQ? 0,85 0,85 0,85-1
 AGRESIÓN
RESPUESTA LOCAL
Citocinas

Fase I

Macrofagos Cels. Endoteliales

RESPUESTA PARACRINA / AUTOCRINA

ALTERACIÓN EN LA HOMEOSTASIS Fase II

SIRS Fase III

Endocrino Hematologico Corazón Pulmon Renal

Cerebro Higado GI
Metabolico
MOD/MOF
 SDMO/SFMO metabólico
Hidratos de Carbono

 Neoglucogénesis incrementada
 Intolerancia a la glucosa
 Resistencia a la insulina
 Aumento de la razón lactato:piruvato
Condiciones preexistentes
•diabetes mellitus
•obesidad
•cirrosis
•pancreatitis
•edad avanzada
•hipokaliemia
Intervenciones clínicas
•NE y NP
•sol. de glucosa
•medicación (corticoides,
vasopresores …)
•diálisis
•reposo en cama

Condiciones preexistentes
•diabetes mellitus
•obesidad
•cirrosis
•pancreatitis
•edad avanzada
•hipokaliemia
Intervenciones clínicas Hormonas contrareguladoras
•NE y NP
•sol. de glucosa
•glucagón
•medicación (corticoides, vasopresores …) •glucocorticoides
•diálisis •hormona de crecimiento
•reposo en cama •catecolaminas

Alteraciones en el metabolismo de los

hidratos de carbono
•aumento de las demandas periféricas
de glucosa
•aumento del débito hepático de
glucosa
Condiciones preexistentes •aumento de la Resistencia a la
•diabetes mellitus Insulina
•obesidad
•cirrosis
•déficit relativo de insulina
•pancreatitis
•edad avanzada
•hipokaliemia
Citocinas inflamatorias
•IL-1, IL-6, TNF-α
 Aumento de la producción hepática de
glucosa: AAs + glicerol + lactato (Cori)
 Resistencia a la insulina

• Glucagón
• Catecolaminas
• Glucocorticoides
 Insensibilidad a la insulina:
– indirectamente: estimulo de las hormonas contrareguladoras

– directamente: inducción de SOCS-3 (decrece el IRS1 y su

asociación con el p85) + regulación negativa del PPAR-
 Resistencia a la Insulina
Hiperglucemia con Hiperinsulinemia

TRAUMA SEPSIS CIRUGÍA

Glucemia 153  42 139  59 125  46

insulinemia (3-22 U/ml ) = 36  16

Consecuencias Clínicas
 Hiperglucemia, glucosuria, VCO2
 Aumento de AGLs y glicerol
 Catabolismo, empleo de aminoácidos
neoglucogénicos, disminución de las Igs
 Alteración de la inmunidad
 Extensión de la lesión neural postisquemia
 Neuropatía periférica
 Morbimortalidad
 Alteraciones de la función inmune en hiperglucemia

 Adherencia
 Quimiotaxis
 Fagocitosis
 Estrés oxidativo
 Actividad microbicida
 Glicosilación inmunoglobulinas y complemento
Marik PE, Raghavan M. Stress-hyperglycemia, insulin and immunomodulation in sepsis
Intensive Care Med 2004; 30:748-56
Componente del Efecto
sistema inmune

PMN Alt de la fagocitosis

Alteración de la quimiotaxis
Disminución de la actividad bactericida
Disminución de la adherencia
Aumento de la apoptosis
Linfocitos y monocitos Disminución de la respuesta
Alteración de la quimiotaxis
Alteración de la fagocitosis
Disminución de la explosión (burst) respiratoria
Inmunoglobulinas Glicosilación no enzimática
Concentraciones disminuidas de IgA, IgG, IgM
Colectinas (SP-A, SP-D) Glicosilación no enzimática
Alteración de la opsonización
 Hyperglycemia: an
independent marker of in-
hospital mortality in
patients with undiagnosed
diabetes.
Umpierrez GE, Isaacs SD,
Bazargan N, You X, Thaler
LM, Kitabchi AE.
J Clin Endocrinol Metab
2002; 87: 978–8
 Fatal sepsis Patients staying pe
alive

(n a = 7) (n a = 15)

Group membership (O /M)b 4d/3 7d/8 NS

Total Burn surface Area % 42 ± 7.5 36 ± 3.0 NS

Abbreviated Burn Severity Index 9.57 ± 0.69 8.33 ± 0.33 NS

Inhalation trauma n (%) 6 (86%) 10 (67%) NS

Age (yrs) 57.1± 6.12 38.6±3.45 0.012

Hyperglycemiac at baseline n (%) 5 (71%) 0 (0%) 0.001

Glycemia changes (mg/dL) (D6-D1) 129.5 ± 65.0 55.5 ± 21.5 NS

C Reactive Protein at baseline (mg/dL) 126 ± 13.2 118 ± 8.9 NS

Fibrinogen at baseline (mg/dL) 691 ± 58 612 ± 31 NS

Interleukin-6 at baseline (pg/L) 174 ± 117 103 ± 33 NS

Interleukin-6 % changes (pg/L) (D6-D0) 77 ± 110 -62 ± 9 0.035

García de Lorenzo A. Br J Nutr 2005

Hiperglucemia y Terapia con Insulina
Control Intensivo de la Glucemia en
paciente no-Crítico
 VADT (no efectos significativos sobre eventos
cardiovasculares, muerte, complicaciones microvasculares)
 ACCORD (aumento de mortalidad; suspensión del
estudio)
 ADVANCE (reducción en progresión de la
albuminuria)
 Boord JB, Greevy RA, Braithwaite SS, et al.
Evaluation of hospital glycemic control at US Academic Medical Centers
J Hosp Med 2009; 4:35-44

 37 hospitales universitarios
 1.718 adultos (glucemia > 180 mg/dl x 2 veces consecutivas en 24
h o tratamiento con insulina durante la hospitalización)
 79 % diabéticos conocidos
 Subóptimo control de la glucemia

 La hiperglucemia era habitual (50 %)

 Solo el 25 % de los pacientes estaban controlados
 Se objetivaba hipoglucemia grave en el 2,8 %

• La glucemia media era significativamente mas baja en la

UCI que en la planta de hospitalización o en los cuidados
intermedios
Control Intensivo de la Glucemia en
paciente Crítico
Estricto (tight) o Intensivo (intensive)

80 – 110 mg/dl
 van den Berghe G, Wouters P, Weekers F et al.
Intensive insulin therapy in critically ill patients.
NEJM 2001; 345:1359-67

glucemia 80 - 110 mg/dl

solo cuando glucemia > 215 mg/dl

(180-200 mg/dl)
 Reducción de la mortalidad hospitalaria (34 %)

+
Reducción del 46 % en la incidencia de infección
hematológica y del MOF de origen séptico
Quirúrgicos (CEC)
Reducción del 41 % en la incidencia de FRA
(diálisis o HF)

Reducción del 50 % en las transfusiones

Reducción del 44 % en la polineuropatía

 ¿ Fácil de conseguir ? ¿Sin problemas?

- 14,7 a 30 %. Hipoglucemia: 0,4 a 1,2 %

- 26,4 a 34,3 %. (p< .001)

 Domonosde B et al. Aggressive glucose control: Initial implementation in ICU. Crit Care Med 2002;
30S:108ª
 Chant C et al. Simplified insulin infusion nomogram in critically ill patients: A pilot study. Crit Care Med
2002; 30S:108A
 van den Berghe G, Wouters PJ, Bouillon R et al.
Outcome benefit of intensive insulin therapy in the critically ill: Insulin dose
versus glycemic control.
Crit Care Med 2003:31:359-66

< 110 mg/dl

110-150 mg/dl
> 150 mg/dl
Case mix
Riñon (resultados positivos):
 Schetz M, Vanhorenbeek I, Wouters PJ, Wilmet A, Van den Berghe
G. Thight blood glucose control is renoprotective in critically ill
patients. Nat Clin Pract Nephrol 2008; 19:571-8

 Schetz M, Bove T, Morelli A, et al. Prevention of cardiac surgery-

associated acute kidney injury. Int J Artif Organs 2008; 31:179-89

Coagulación (resultados negativos):

• Langouche L, Meersseman W, Vander Perre S …… Van den Berghe
G. Effect of insulin therapy on coagulation and fibrinolysis in medical
intensive care patients. Crit Care Med 2008; 36:1475-80
  Europeo GLUCOCONTROL
 Alemán VISEP

HIPOGLUCEMIA

 Devos P, Preiser JC, Melot C. Impact of thight glucose control by intensive insulin therapy on ICU mortality and the
rate of hypoglycaemia: final results of the Glucocontrol study. Intensive Care Med 2007; 33(S2):S189

 Brunkhorst FM, Engel C, Bloos F, et al. and the German Competence Network Sepsis (SepNet) . Intensive insulin
therapy and pentastarch resuscitation in severe sepsis. N Eng J Med 2008; 358:125-39
 Wiener RS, Wiener DC, Larson RJ. Benefits and risks of thight
glucose control in critically ill adults: a meta – analysis
JAMA 2008; 300:933-44

In critically ill adult patients, thight

glucose control is not associated with
significantly reduced hospital mortality but
is associated with an increased risk of
hypoglycemia
 Crit Care Med 2008; 36:3190-7

La terapia intensiva con insulina:

 no se asocia con mayor supervivencia
 se asocia a mas hipoglucemia
 no se puede recomendar su aplicación universal
Crit Care Med 2008; 36:3008-13
Crit Care Med 2008; 36:3008-13
monitorización continua de la glucosa (GV);

van den Berghe-2001 vs. van den Berghe-2006:

• ITT: 103 ± 19 C: 153 ± 33

vs.
• ITT: 119 ± 29 C: 153 ± 31

Kanekei M et al. Crit Care Med 2008

 Australiano NICE-SUGAR

hipoglucemia +
MORTALIDAD

 NICE-SUGAR. Intensive versus conventional glucose control in critically ill patients. N Eng J Med 2009; 360: 1283-
97
Estricto (tight) o Intensivo (intensive)

80 – 110 mg/dl

No, por que no se puede

No, por que no se ¿debe?
 De Graaf MJ, Spronk PE, Schultz MJ.
Strict Glycemic Control:
Not If and When, but Who and Who
Vincent JL (ed).
Yearbook of the Intensive Care and Emergency Medicine Springer, Berlin
2008;502-13

… let us start the easy way first: simply implement

exactly what Van den Berghe et al showed to be
beneficial for ICU patients and effective in daily
practice i.e., a simple protocol, which forms a
solid basis for ICU nurses to apply strict glycemic
control
 Vriesendorp TM, DeVries JH, Hoekstra JH.
Hypoglycemia and strict glycemic control in critically ill patients.
Curr Opin Crit Care Med 2008; 14:397-402

Hypoglycemia should be avoided in critically ill patients,

but not at the cost of less stringent glycemic control

[algoritmos computarizados]
¿ a todos los críticos ?
La hiperglucemia se correlaciona bien con la
gravedad de la agresión en pacientes
críticos quirúrgicos pero no en pacientes
críticos médicos
 Además, en estos últimos la incidencia de
hipoglucemia es mayor debido a alteración de
la producción hepática de glucosa a pesar de
la RI

Kaneki M et al. Crit Care Med 2008

 Schlienger JL, Pradignac A, Vinzio S, et al.
Hyperglycemia in the critically ill: meaning and treatment.
Press Med 2008

….. su beneficio sigue en controversia

especialmente en el ACVA, IAM y sepsis
severa

Krinsley JS. The severity of sepsis: yet another factor influencing glycemic control.
Crit Care 2008; 12_194 doi:10.1186/cc7111
 Vriesendorp TM, DeVries JH, Hoekstra JH.
Hypoglycemia and strict glycemic control in critically ill patients.
Curr Opin Crit Care Med 2008; 14:397-402

DM, sepsis, shock, fallo hepático,

depuración renal
 ¿ quizás
-solo- a los
críticos quirúrgicos ?
 Manzanares W, Aramendi I. Hiperglucemia de estrés y su control con insulina en el paciente
crítico: evidencia actual. Med Intensiva 2010; 34:273-81

 Griesdale DEG, de Souza RJ, van Dam Rm et al. Intensive insulin therapy and mortality
among critically ill patients: A meta-analysis including NICE-SUGAR study data. CMAJ 2009;
180:821-7
¿ como hacerlo ?
 2008

< 150 mg/dl (1C)

AACE & ADA. Diabetes Care, mayo 2009
2009
otras ¿medicaciones?
Tiazolidinedionas (diabetes tipo II).

Reducen la RI uniéndose al PPAR-

(peroxisome proliferator-activated receptors-)

• Troglitazona
• Rosiglitazona

Poco interés en la situación de resistencia aguda a la insulina

The
The impact
impact of
of music
music onon
hypermetabolism
hypermetabolism inin critical
critical illness
illness

Nelson
NelsonA,
A,Hartl
HartlW,W,Jauch
JauchKW,
KW,etetal.
al.
Curr
CurrOpin
OpinClin
ClinNutr
NutrMetab
MetabCare
Care2008;
2008;11:790-4
11:790-4
Música
Músicaclásica
clásica: :reduce
reduceelelcortisol
cortisol

Pacientes
Pacientescríticos
críticosestables
estables
hemodinámicamente
hemodinámicamentepara paraprevenir
prevenirlala
hipercortisolemia
hipercortisolemia

Música
Músicatecno
tecno: :aumenta
aumentalas
lasbeta-endorfinas
beta-endorfinas, ,lala
norepinefrina,
norepinefrina,elelACTH
ACTHyyelelcortisol
cortisol

Pacientes
Pacientescríticos
críticos
hemodinámicamente
hemodinámicamenteinestables
inestablescomo
como
terapia
terapiaadjunta
adjuntaaalos
losvasopresores
vasopresoresyy
aminas
aminas
prevención
 El pretratamiento con HdC (po, iv)
[o el aporte de insulina durante la agresión]
puede prevenir la RI

 Menor reducción (47 %) en la disponibilidad de la glucosa corporal total

 Menor resistencia a la insulina (58 %)
 No incremento de la disponibilidad de glucosa no-oxidativa
 Menor velocidad de oxidación grasa

Crowe 1984. Nygren & Thorell & Ljungqvist desde 1994

 20 pts adultos. 63  10 años. H:M = 8:1. CEC
Glucosa 0,3 g/kg/h (3 horas) + Insulina 0,8 mU/kg/min
Longarela A, Olarra J, Suarez L, García de Lorenzo A. Clin Nutr 2005

Grupo Glucosa: no variación entre pre y postoperatorio

Grupo Control:

AA totales p < 0,009

AA glucogénicos p < 0,007

AA cetogénicos p < 0,007
AA glucocetogénicos p < 0,0074
dieta específica
  Las dietas especificas para diabetes … son bien toleradas y seguras
 Las fórmulas con contenido moderado/alto en grasas monoinsaturadas vs. las fórmulas
estándar:

 producen una menor respuesta glucémica

postprandial que las ricas en hidratos de carbono
(A), aunque sin modificar los parámetros de
control glucémico a largo plazo (B)
 no tienen efectos significativos sobre el colesterol
2006 total, HDL, ni triglicéridos
Riobó P, Sanz A
 en algunos estudios, generalmente en casos de
[García de Lorenzo (ed)]
hiperglucemia de estrés, han demostrado
disminuir los requerimientos de insulina (C)
 De Azevedo et al, J Crit Care, 2009
Una estrategia de restricción de carbohidratos es más segura y
tan eficiente como la terapia intensiva con insulina en los
pacientes críticos

Métodos
• Pacientes con 2 o más mediciones de glucosa > 150 mg/dl en las
12 h previas a la admisión en UCI médicas y quirúrgicas
• Diseño prospectivo, aleatorizado, controlado, con 2 grupos
• Grupos de tratamiento:
– CRS: Solución intravenosa sin glucosa + fórmula enteral. Inyecciones
subcutáneas de insulina 4 veces diarias. Objetivo de glucemia < 180 mg/dl
– IIT: Solución salina glucosada para hidratación + fórmula enteral (también
fórmula específica para la diabetes). La insulina intravenosa continua se
ajustó para mantener niveles de glucemia < 150 mg/dl
 Total de
  pacientes       Grupo en UCI > 5 d
CRS IIT CRS IIT
  (n = 169) (n = 168) P   (n = 103) (n = 98) P
Uso de insulina, días

Mediana 5 4 0.2 9 7
Dosis de insulina
(UI/d)
Mediana 2 52 <0.001 2.1 56.5
Nivel de glucemia
(mg/dl)
Mediana 144 133.6 0.003 148 133.6

Hipoglucemia, n (%) 6 (3.5) 27 (16.0) <0.001   5 (4.8) 22 (22.2) <0.001

Los resultados de este estudio mostraron que una fórmula

específica para la diabetes fue una forma efectiva de controlar
los niveles de glucemia en pacientes hemodinámicamente
estables internados en UCI
Glutamina
funciones metabólicas

 Transporte de N inter-órganos
 Amoniogénesis renal (EAB)
 Resistencia a la insulina
 Precursor en la síntesis de
• Glutation
• Nucleótidos
 Regulador en:
• Síntesis de glucógeno
• Turnover proteico
 Productor de :
• Orn, Cit, Arg,Tau y Ala,
L-alanyl-L-glutamine dipeptide-supplemented total parenteral
nutrition reduces infectious complications and glucose intolerance
in critically ill patients: The French controlled, randomized,
double-blind, multicenter study
Dechelotte P, Hasselmann M, Cynober L, et al
Crit Care Med 2006;34:598-604

El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0,5 g/kg/d) se asocia a:

 menor incidencia de complicaciones infecciosas

(neumonía; p<0,05)
 mejor tolerancia metabólica (menor hiperglucemia y mas
bajos requerimientos de insulina; p<0,05)
The effect of L-alanyl-L-glutamine dipeptide supplemented total
parenteral nutrition on infectious morbidity and insulin sensitivity
in critically ill patients

Grau T, Bonet A, Miñanbres E et al

Crit Care Med 2011; 39:1263-1268

El aporte de Gln (iv, Ala-Gln a 0,5 g/kg/d) se asocia a:

 menor incidencia de complicaciones infecciosas

(neumonía, p<0,02; infección urinaria, p<0,04)
 mejor control glucémico (p<0,04)
Parenterally administered dipeptide alanyl-glutamine prevents
worsening of insulin sensitivity in multiple-trauma patients

Bakalar B, Duska F, Pachl J et al

Crit Care Med 2006; 34:381-6

El aporte de Gln ayuda al control glucémico de los pacientes

críticos al mejorar la situación de resistencia a la insulina

 externalización de la GLUT 4
 corregulando genes que codifican los enzimas insulin-
dependientes
 aumento directo del efecto de la insulina sobre los enzimas
reguladores
CONCLUSIÓN
La hiperglucemia es una constante en la
situación de agresión
Su principal causa es una insensibilidad relativa a la
acción de la insulina (RI) de origen multifactorial
Es un buen marcador del grado de agresión
metabólica
Tiene trascendencia clínica: morbi-mortalidad
El control ¿estricto? de las cifras de glucemia se acompaña de beneficios
clínicos mensurables
Las maniobras de prevención de la RI son eficaces
La manipulación dietética, con NE, se demuestra efectiva en el control de la
glucemia
Give Your Patient a Fast Hug (at Least) Once a Day
Vincent JL 
Crit Care Med  2005;33:1225-9

….. pero no muy estricto

Muchas gracias por su atención

GdL