Ansiolíticos e Hipnóticos

Psicofarmacología Elemental.

Prof. Javier De La Hera

Bibliografía
 El Sistema Nervioso Humano
• Aproximadamente
100.000 millones de
neuronas.
• Cada una con 10.000
interconexiones en
promedio.
• La estructura más
compleja en el
universo conocido.
 El Sistema Nervioso Humano
• Las neuronas se
comunican mediante
señales químicas en las
sinapsis.
• Cada neurona integra
señales químicas de
varias neuronas.
• Las señales químicas son
excitadoras o inhibidoras
 El Sistema Nervioso Humano
• Las moléculas
neurotransmisoras y sus
receptores son blancos
farmacológicos.
• La
neuropsicofarmacología
es un área vibrante de
investigación básica y
clínica.
 Reglas fundamentales.
• Diagnóstico correcto.

• Identificar síntomas
diana.

• Evaluar efectos en
síntomas diana y
efectos adversos.
 Principios elementales.
• Para el correcto uso de • Para el correcto uso de
fármacos hipnóticos fármacos ansiolíticos
hay que comprender la hay que estudiar la
fisiología normal del neurobiología de la
sueño y conocer lo ansiedad y sus
esencial del insomnio trastornos.
como problema
clínico.
 Fisiología del sueño.
• El dormir forma parte de los ritmos
circadianos normales del organismo.
• Las estructuras neuroanatómicas más
importantes se hallan en el tronco cerebral.
• Existe una arquitectura normal del sueño en
cuanto al funcionamiento neurobiológico.
 Etapas del Sueño
• Sueño NO-MOR
Etapa I
Etapa II
Etapa III y IV
(Sueño ondas lentas)

• Sueño MOR o REM

 Insomnio
• Incapacidad para conciliar y/o
mantener el sueño o percepción
subjetiva de ello.
• De conciliación: Latencia
prolongada para inicio del sueño
• De mantenimiento: Numerosos
despertares Disminución de la
duración del tiempo total de sueño.
• Fatiga, disforia, ansiedad, Falta de
energía, Disminución del nivel
de alerta
 Clasificación temporal del insomnio

• Insomnio agudo: Menor

o igual a 30 días

Agente ambiental o
situacional
• Insomnio crónico: Más
de 30 días.
Trastornos
psiquiátricos, ,
Enfermedades crónicas
Etiología
• Situacional
• Debido a enfermedad médica
• Debido a enfermedad
psiquiátrica
• Apnea del sueño
• Fármacos
• Trastorno del ritmo
circadiano
• Psicofisiológico
• Mioclono nocturno
 Insomnio
Terapia farmacológica

• El insomnio agudo debe ser tratado siempre.

• Usualmente en este caso no se requiere más de
unos pocos días o semanas de tto.
• El insomnio crónico requiere una evaluación
destinada a buscar las causas. El tto es más
complejo.
• No existe el hipnótico ideal.
 Hipnóticos
• Barbitúricos:
Pentobarbital Secobarbital Fenobarbital
• Agonistas de los receptores
benzodiacepínicos: Benzodiacepinas y
Compuestos “Z”
• Melatonina y agonistas
• Eszopiclone
• Otros: antipsicóticos, antidepresivos, etc.
 Sistema gabaérgico
• El ácido gama-aminobutírico (GABA) es el
principal neurotransmisor inhibitorio en el
encéfalo.
• Hay 3 receptores identificados: GABA A,
GABA B Y GABA C.
• Interesa conocer el receptor GABA A por su
relación especial con el sueño y la ansiedad.
 Sistema gabaérgico
• El receptor GABA A está asociado a un
canal para iones cloruro.
• Cuando se abre este canal la neurona se
hiperpolariza y se hace refractaria a generar
impulsos nerviosos.
• Se encuentran receptores GABA A en
regiones cerebrales vinculadas al sistema de
alerta y de ansiedad.
Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

2
2

2 1 2 5

α1 β2 γ2 α 5 β γ2
 Barbitúricos
• Moduladores alostéricos positivos de GABA
• No se utilizan actualmente para el insomnio
• Bajo índice terapéutico
• Intoxicación severa en sobredosis
• Interacciones medicamentosas
• Rápido desarrollo de tolerancia
• Elevado riesgo de fármaco dependencia
 Agonistas del receptor benzodiacepínico

• Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam

Flurazepam Nitrazepam otras
• Compuestos “Z”
Zopiclona Zolpidem Zaleplon
 Receptor benzodiacepínico
Receptor GABAA: 2 2 12

Tipo1 Tipo 2
BDZ1 BZ1 1 BDZ2 BZ2 2
1 2 2 5  2

Zaleplon Benzodiazepinas
Zolpidem Zoplicona
 Compuestos “Z”
• Menor potencial de abuso que las
benzodiacepinas
• Mínimo o nulo rebote, no obstante corta
duración de acción y T1/2
• No alteran la arquitectura del sueño
• No tienen utilidad clínica como
antiepilépticos, ansiolíticos o relajantes
musculares
• Potencian efectos de otros depresores
• Empeoran trastornos respiratorios asociados
al sueño
 Zoplicona
• Buena y rápida absorción por V.O
• Vida media: 3,5-6,5 horas
• Metabolismo hepático oxidativo
Genera metabolitos activos
Se excreta sin cambios por orina sólo un 5%
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 7,5mg
• Depresión mortal: > 90mg.
 Zolpidem
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V.O
• Metabolismo pre sistémico (F = 70%)
• Vida media: 2,4 - 3,2 horas
• Metabolismo hepático oxidativo
Metabolitos inactivos
Depuración disminuida en ancianos
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg
 Zaleplon (Sonata®)
Selectivo por receptor BZD1
• Buena y rápida absorción por V.O Alimentos
con contenido graso disminuyen velocidad de
absorción
• Metabolismo pre sistémico (F = 30%)
• Vida media: 1 hora
• Metabolismo hepático oxidativo
• Menos efectos colaterales que BDZ
• Dosis habitual: 5-10-20mg
Ancianos o metabolismo hepático afectado: 5mg
• Dosis > 20mg. : Embriaguez
 Zaleplon
• Desordenes inicio del Sueño
• Tratamiento sintomático en el transcurso
de la noche
 Hipnóticos
Etapas del sueño
Benzodiacepinas:
Etapa 1 Abolición etapas 3 y 4
Etapa 2 Latencia y Número ciclos MOR
Zolpidem y Zoplicona:
Incremento etapa 2 No sueño ondas lentas
 Agonistas del receptor benzodiacepínico

• Benzodiacepinas: Midazolam Triazolam

Flurazepam Nitrazepam otras
• Compuestos “Z”
Zopiclona Zolpidem Zaleplon
Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

2
2

2 1 2 5

α1 β2 γ2 α 5 β γ2
 Benzodiacepinas (BZDs)
hipnóticas
• Todas las BZDs tienen efecto hipnótico.
• La elección de una BZD se basa en sus
características farmacocinéticas.
• Clásicamente se usan el midazolam,
triazolam, nitrazepam y flurazepam.
• Actualmente hay mayor heterogeneidad en
la elección.
Implicaciones farmacocinéticas en el uso
de BZDs
• Duración de acción corta luego de dosis única debido a
redistribución
(Inclusive benzodiacepinas de T1/2 prolongada)
• Agentes de acción corta:
Poca o nula depresión residual(sentir efectos los
adversos)
• Benzodiacepinas de acción breve:
Provocan más rebote(triazolam mayormente)
• Hipnóticos de T1/2 prolongada tienden a acumularse y
provocar depresión residual(se ha dejado de usar el
flurazepam porque si V.media puede llegar hasta 20 hrs)
 Benzodiacepinas hipnóticas
Contraindicaciones y precauciones
• Apneas del sueño
• EPOC
• Ancianos
• Embarazadas
• Antecedentes depresión o abuso drogas Alcohólicos( ya que
tienen dependencia+riesgo)
• Uso de otros depresores del SNC
• Conductores, pilotos, controladores aéreos(concentracion,
habilidad)
• Son contraindicaciones delativas.
 Antidepresivos

• Tricíclicos (aminas terciarias)

Imipramina Amitriptilina
• Trazodona: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α1
• Mirtazapina: ISRS Antagonista 5HT2A Bloqueo α2
Bloqueo Histamina H1

Comorbilidad: Depresión
 Nuevos hipnóticos
• Melatonina y agonistas de sus receptores
Ramelteon (TAK-375)
Beta,metil,6-cloro,melatonina y BMS-
214778
• Eszopiclone(fración activa de la sopiclona,
isomero S)
 Melatonina
• Trastornos del sueño y del ritmo circadiano

• Horario nocturno de trabajo

Jetlag (viajes)
Ceguera (no sirven las claves-señales de luz
solar para la síntesis de ella)
Envejecimiento( la g.pineal secreta menos)
Insomnio primario
Niños hiperactivos con déficit de
atención( no evidencia)
 Receptores de melatonina
• MT1 Y MT2 acoplados a proteínas G (regulación en
el r.circadiano)
• MT3 acoplado a una quinona reductasa
• MT1: Hipotálamo y vasos sanguíneos
• MT2: Regulación de ritmos circadianos respuesta
inflamatoria y fisiología de la retina, así como
dilatación de las coronarias
• MT3: Respuesta inflamatoria
 Agonistas de melatonina
• Ramelteon (TAK-375)
Agonista de los receptores MT1 y MT2
T1/2 1,2h Metabolito 1-3h
• Beta,metil,6-cloro,melatonina
• BMS-214778.
• Usado para el insomnio de conciliación.
 Eszopiclone

• Isómero-S-de Zopiclona (FDA 2004)

Indicación dual:
Inducción y mantenimiento del sueño(para
los dos tipos de insomnios: de conciliación
y de mantenimiento.)
• T1/2: 5-7 horas
 Puntos a recordar…
• Hay que diagnosticar tipo y causa del insomnio.
• No existe el hipnótico ideal.
• Los compuestos Z preservan mejor la arquitectura del
sueño(si hay potencial de abuso pero menos que las
benzodiacepinas, si aparecen efectos adversos pero es
raro).
• Las BZD son la segunda(o 3ra) se usa de 1ra opción
cuando el insomnio es debido a problema de ansiedad)
mejor opción.
• El insomnio crónico requiere tto especializado usualmente.
 Ansiolíticos
Psicofarmacología clínica elemental.

Dr. Javier De La Hera

Dra. Ana Siso.
 Definición e importancia
• Los ansiolíticos son drogas usadas para
tratar problemas asociados a la ansiedad.
Idealmente, alivian o suprimen el síntoma
ansiedad sin producir sedación o sueño.

• Los trastornos por ansiedad ocupan el

primer lugar en la epidemiología
psiquiátrica mundial.
 Ansiedad normal y anormal
• Se denomina ansiedad a la sensación
subjetiva de aprehensión ante un peligro real
o aparente, acompañada de cambios físicos
de activación fisiológica (sist.simpático)
• Es normal en muchos casos.
• Es anormal cuando interfiere con el bienestar
de la persona y no cumple su función natural.
 Trastornos por ansiedad
• Incluyen las fobias simples, la ansiedad
generalizada, el pánico, la fobia social, el
trastorno obsesivo-compulsivo y otros.

• Los más frecuentes son las fobias simples y

los trastornos adaptativos con síntomas
ansiosos. El más alarmante es el trastorno
por pánico.
Ansiedad y Psiquiatría
 Neurobiología de la ansiedad
• Los principales neurotransmisores relacionados a la
ansiedad son la serotonina (5-HT), noradrenalina (NA) y el
ácido gama-aminobutírico (GABA)
• El sistema límbico y especialmente la amígdala procesan
centralmente la experiencia emocional de la ansiedad.
• La NA tiene un efecto general activador y la 5-HT se
relaciona a los circuitos de inhibición y evitación.
• El GABA actúa como inhibidor de los sistemas centrales
de la alerta y la ansiedad.
 Neuroanatomía de la ansiedad
Locus coeruleus Núcleos del rafe
NA 5-HT
GABA
Sistema Límbico
Complejo Septo-Hipocampo

Núcleo central de la Amígdala

Hipotálamo Locus coeruleus Núcleos del Rafe
Sustancia Gris Central Núcleos vagales
Conductuales Vegetativas
Alteraciones
Somáticas Endocrinas
 Neuroquímica de la
ansiedad(hipótesis)
• Disfunción de receptores 2(presinapticos ) inhibitorios
• Disfunción sistemas serotonérgicos(es la
principal)
• Anomalías estructurales receptor GABA
• Sustancias endógenas ansiógenas
 Clasificación de los Ansiolíticos
Benzodiacepinas
Azapironas: Buspirona
Antidepresivos: ISRS, ISRN, Tricíclicos.
Antiepilépticos: Tiagabina, Pregabalin,
Valproato
Antihistamínicos
Bloqueo autonómico: Neurolépticos
Bloqueadores 
Bloqueadores 
Benzodiacepinas
 Benzodiacepinas
• Descubiertas a fines de los
años 50.
• El clorodiacepóxido fue la
primera.
• Marcan el antes y el después
en el manejo de los
trastornos por ansiedad.
• Son más seguras que
barbitúricos y otros
compuestos usados con
anterioridad.
Benzodiacepinas y Compuestos “z”
Potencian acciones de GABA
Receptor BZD1 ω1 Receptor BZD2 ω2

2
2

2 1 2 5

α1 β2 γ2 α 5 β γ2
 Clasificación de las Benzodiazepinas
• Acción ultra breve : Midazolam (Doricum®)

• Acción corta: Triazolam (Somese®) Oxazepam (Vuscobrax®)

(< 6 horas)

• Acción intermedia: Lorazepam (Ativan®)

( > 6h < 24 h ) Alprazolam (Tafil®) Bromazepam (Lexotanil®)
Nitrazepam (Onirema®) Clonazepam (Rivotril)

• Acción prolongada : Clordiazepoxido (Librium®) (

24 horas ) Diazepam (Valium®) Flurazepam (Fluralema®)
Clorazepato (Tranxen®)
 Absorción de las benzodiazepinas
• Oral
> Lipo-solubilidad > rapidez absorción
Triazolam, Midazolam, Diazepam, Nordazepam

• Parenteral
IM: Lorazepam y Midazolam
EV: Diazepam, Lorazepam y Midazolam

• Rectal
Diazepam, Lorazepam.
 Distribución de las benzodiacepinas

• Alto % de unión a proteínas

plasmáticas
• No todas sus propiedades
dependen de la vida media.
• Redistribución las de alta
liposolubilidad
 Benzodiacepinas
Metabolismo
Diazepam Clordiazepoxido Clorazepato

Flurazepam Nordazepam Triazolam Alprazolam

N-hidroxi Midazolam
hidroxilaciones
N- Oxazepam
desalquil
Conjugación con ácido glucuronido

Lorazepam Oxazepam Temazepam

 Benzodiacepinas
Efecto ansiolítico
• Mayor efecto sobre los síntomas objetivos
• Pueden aumentar la irritabilidad y hostilidad
paradójicamente. En casos de daño cerebral
principalmente.
• De elección en trastornos adaptativos con ansiedad,
pánico inicialmente y ansiedad generalizada.
• Trastornos de pánico solo Alprazolam y Clonazepam.
 Benzodiacepinas
Otras acciones farmacológicas
• Acción relajante muscular
• Inducción del sueño
• Acción anticonvulsiva y
antiepiléptica
• Depresión respiratoria y/o
apnea
• Hipotensión y disminución del
gasto cardíaco
 Benzodiacepinas
Usos terapéuticos
• Ansiedad
• Insomnio
• Epilepsia y convulsiones
• Contracturas musculares
• Supresión de alcohol y
otros hipnóticos
• Trastornos somatomorfos
• Medicación pre-anestesia
 Efectos adversos de las benzodiacepinas
• Depresión central
• Amnesia anterógrada
• Reacciones paradójicas y de
desinhibición
• Deterioro de los procesos
cognoscitivos
• Confusión (Ancianos)
• Fenómeno de rebote
• Exacerbación de problemas
respiratorios
• Teratogénesis
• Desarrollo de tolerancia y
dependencia
 Benzodiacepinas
Desarrollo de tolerancia
• Efecto
hipnótico: 4
semanas
• Efecto
ansiolítico: 4
meses
 Benzodiacepinas

• > 4 semanas:
Inicio
dependencia física
• > 4 meses:

Tolerancia al
efecto ansiolítico
 Benzodiacepinas
Síndrome de abstinencia
• Disminución
progresiva de la dosis
Incremento
intervalo dosificación

• Benzodiacepina de
acción prolongada:
Clonazepam es
preferido.
 Flumazenil (Lanexat®)
Ro 151788
• Antagonista competitivo de los ligandos
al receptor benzodiacepínico

• Agonista parcial. Efectos anticonvulsivos

 Flumazenil
Cinética
• Administración por vía endovenosa
0,5mg/5ml

• Tmax: 30-60 min. T1/2: 1hora

 Flumazenil
Efectos adversos
• Agitación, confusión, mareos y nauseas
• Síndrome de abstinencia en dependientes
• Convulsiones y arritmias
(Benzodiacepinas + Antidepresivos tricíclicos)
 Buspirona
(Buspar®) (Dalpas®)
• Latencia de acción: 2 semanas
• Sin los efectos:
Hipnótico
Anticonvulsivo
Relajante muscular
Trastornos cognoscitivos
Sinergismo con otros depresores
 Buspirona
Mecanismo de acción
• Agonista parcial 5-HT1A
• Regulación de receptores 5-HT1A
• + autoreceptores - postsinápticos
• Regulación en – de los receptores 1
• Incrementa recambio DA y NA
• Metabolito activo bloquea los receptores 2
 Buspirona
Efectos adversos

• Mareos, vértigos, sudoración, etc.

• Miosis dosis-dependiente
• Disforia a dosis > 20mg.
 Ansiolíticos
Antidepresivos
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina, Paroxetina, Escitalopram,
Fluoxetina, Fluvoxamina
• Inhibidores duales de la captación de NE y
5HT Venlafaxina
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO
 Ansiolíticos Antidepresivos
Ansiedad generalizada
• Sertralina Paroxetina Escitalopram
Venlafaxina (FDA)
• Mirtazapina (Bloqueo receptores
presinápticos 5HT2A α2 y antagonista H1
• Antidepresivos tricíclicos
• Inhibidores de la MAO
 Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos de pánico
• Imipramina (Antidepresivo tricíclico)
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina (FDA)
• Benzodiacepinas: Alprazolam Clonazepam
 Ansiolíticos Antidepresivos
Trastornos obsesivos -compulsivos

• Clorimipramina (Antidepresivo tricíclico)

• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina Fluoxetina
Fluvoxamina (FDA)
 Ansiolíticos Antidepresivos
Fobia social

• Inhibidores de la MAO
• Inhibidores selectivos recaptación 5-HT
Sertralina Paroxetina (FDA)
• Venlafaxina
 Ansiolíticos
Antiepilépticos que incrementan la transmisión
gabaérgica
Valproato
Tiagabina
Inhibidor selectivo de la recaptación de GABA
Pregabalin
Modulador presináptico de la liberación de
neurotransmisores excitatorios
 Ansiolíticos

• Bloqueadores beta y alfa dos

Propranolol Atenolol Clonidina
• Antihistamínicos
Hidroxicina
• Neurolépticos: Quetiapina.
 Terapia farmacológica
de la ansiedad
• Inicio con la menor dosis recomendada
• Incremento progresivo de la dosis
• Debe dirigirse a tratar trastornos
específicos.