mentos mencionados, con valores intermedios o altos en dos ocasiones, 2527

con una diferencia de 12 semanas.

El diagnóstico diferencial se basa en la exclusión de otras causas here­
ditarias o adquiridas de trombofilia (cap. 112); anemia hemolítica Coombs­
positiva (cap. 96) y trombocitopenia (cap. 111). La livedo reticular con úl­
ceras dolorosas de extremidades pélvicas o sin ellas también puede ser
Trombosis venosa profunda 39
manifestación de trastornos que afectan: 1) la pared vascular, como el caso
Livedo reticular 24 de la poliarteritis nodosa, el SLE, la crioglobulinemia y los linfomas o 2) el
Embolia pulmonar 14 interior de los vasos, como trastornos mieloproliferativos, aterosclerosis,
Tromboflebitis superficial 12 hipercolesterolemia u otras causas de trombofilia.

......,......
11
Trombosis en otros sitios
>
Trombosis arterial y consecuencias TRATAMIENTO ::s.
Apoplejía
Engrosamiento y disfunción de válvulas cardiacas, vegetaciones
20
14
Síndrome de anticuerpos antifosfolípidos
Después de la primera crisis trombótica, se administra warfarina de mo­
..
CD
s::
de Libman-Sacks o ambos trastornos
do permanente a los pacientes con APS, en un intento de alcanzar el
Episodio isquémico transitorio 11 ,
Indice internacional normalizado (INR, International Normalized Ratio) ,..
a,
Isquemia del miocardio (infarto o angina) o trombosis en la 10 que varía de 2.5 a 3.5, sola o en combinación con 80 mg de ácido ace­ ....
o.
derivación coronaria tilsalicílico al día. Las complicaciones del embarazo se evitan por me­ CD

Ulceras de extremidades inferiores, gangrena de dedos o ambas 9 dio de una combinación de heparina con 80 mg de ácido acetilsalicílico
alteraciones cada 24 h. También es posible evitar los abortos con la administración
Trombosis arterial de las extremidades 7 de inmunoglobulina intravenosa (IVIg, intravenous immunoglobulin) a
Trombosis de arteria retiniana y amaurosis fugaz 7 razón de 400 mg/kg de peso al día durante 5 días; los glucocorticoides
Isquemia de vísceras u órganos o necrosis avascular de huesos 6
son ineficaces. Los pacientes con aPL sin complicaciones clínicas, po­
sitivos de forma simultánea para aCL, anti-B2GPI y LA o con SLE tie­
Demencia por múltiples infartos 3 nen riesgo de padecer episodios trombóticos y se tratan con 80 mg dia­
Manifestaciones neurológicas de origen incierto rios de ácido acetilsalicílico.
Migraña 20
Algunos sujetos con APS y pacientes con CAPS muestran crisis
trombóticas recidivantes a pesar de recibir anticoagulantes apropiados.
Epilepsia 7 En tales casos, puede ser beneficiosa la administración de IVIg a razón
Corea 1 de 400 mg/kg al día durante 5 días. Los individuos con CAPS que se
Ataxia cerebelosa 1 tratan en la unidad de cuidados intensivos no pueden recibir warfari­
Mielopatía transversa 0.5 na; en tal situación, habrá que utilizar dosis terapéuticas de heparina
de bajo peso molecular. En el caso de trombocitopenia y síndrome de
Manifestaciones renales por otras causas (trombosis de arteria 3 trombosis inducidas por heparina, son eficaces los inhibidores del fac­
o vena renal o glomérulos; hiperplasia fibrosa de la íntima)
tor X activado, ligado a fosfolípidos, como fondaparinux a razón de 7.5
Manifestaciones osteoarticulares mg por vía SC todos los días o rivaroxabán, en dosis de 10 mg adminis­
trados a diario por VO. Los fármacos mencionados se administran en
Artralgias 39
dosis fijas y no necesitan vigilancia constante; no se ha definido con
Artritis 27 precisión su inocuidad en el primer trimestre del embarazo.
Manifestaciones obstétricas (relacionadas con el número de embarazos)
Preeclampsia 10
AGRADECIMIENTO
El autor desea agradecer al Dr. P.G. Vlachoyiannopoulos sus aportaciones a este
Eclampsia 4
capítulo en la edición previa.
Manifestaciones fetales (relacionadas con el número de embarazos)
■ LECTURAS ADICIONALES
Pérdida fetal precoz (<10 semanas) 35 ANDRADE D, TEKTONioou M: Emerging therapies in antiphospholipid syn­
Pérdida fetal tardía (>10 semanas) 17 drome. Curr Rheumatol Rep 18:22, 2016.
Parto prematuro entre los productos nacidos vivos 11 MERASHLI Met al.: Antiphospholipid syndrome: An update. Eur J Clin In­
vest 45:653, 2015.
Manifestaciones hematológicas
Trombocitopenia 30
Anemia hemolítica autoinmunitaria 10

Fuente: Con autorización de R. Cervera et al.: Arthritis Rheum 46:1019, 2002.

■ DIAGNÓSTICO Y DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

351 Artritis reumatoide
Ankoor Shah, E. William St. Clair
Hay que considerar con gran detenimiento la posibilidad de que exista APS I
I
1

en casos de trombosis, apoplejía en personas <55 años de edad o compli­

caciones del embarazo, en presencia de livedo reticular o trombocitopenia.
En tales casos, habrá que medir los anticuerpos aPL. La presencia de uno
de los criterios clínicos y otro de laboratorio (como mínimo) aseguran el
diagnóstico, incluso en presencia de otras causas de la trombofilia. Los cri­
terios clínicos comprenden: 1) trombosis vascular definida por uno o más
episodios clínicos de trombosis arterial, venosa o de vasos finos, en cual­
quier tejido u órgano; y 2) en la mujer, complicaciones del embarazo que
se definen por: a) una muerte o más no explicadas de un feto morfológica­
mente normal o después de la décima semana de gestación; b) uno o más
nacimientos prematuros de un recién nacido morfológicamente normal
antes de cumplir 34 semanas de gestación, situación causada por eclamp­
sia, preeclampsia grave o insuficiencia placentaria o c) tres abortos espon­
táneos consecutivos, no explicados o más, antes de la décima semana del
embarazo. Los criterios de laboratorio incluyen: 1) LA; 2) anticardiolipina
(aCL, anticardiolipin); 3) anticuerpos contra B2GPI o los dos últimos ele-
INTRODUCCIÓN
La artritis reumatoide (RA, rheumatoid arthritis) es una enfermedad infla­
matoria crónica de origen desconocido que se caracteriza por poliartritis
simétrica y periférica y es la forma más común de artritis inflamatoria cró­
nica. Como la artritis reumatoide activa persistente ocasiona a menudo des­
trucción ósea y del cartílago articular con incapacidad funcional, es vital el
diagnóstico y tratamiento temprano e intensivo de la enfermedad antes de
que sobrevenga el daño. La artritis reumatoide es una enfermedad sisté­
mica que puede acompañarse de diversas manifestaciones extraarticulares,
como fatiga, nódulos subcutáneos, afectación pulmonar, pericarditis, neu­
ropatía periférica, vasculitis y anomalías hematológicas, que deben tratar­
se en consecuencia.
Los conocimientos acumulados en investigación básica y clínica en los
últimos 20 años han revolucionado los paradigmas contemporáneos para
el diagnóstico y el tratamiento de la RA. Se utilizan sistemáticamente jun-
 2528 to con el factor reumatoide, los anticuerpos séricos contra péptidos citru­
linados cíclicos (anti-CCP, cyclic citrullinated peptides) como biomarcadores
de importancia diagnóstica y pronóstica. Los progresos en las técnicas de
imagen han ampliado la capacidad del clínico para detectar inflamación
articular y destrucción en RA. Los aspectos teóricos de la enfermedad han
evolucionado de modo importante, con la identificación de nuevos genes
vinculados con la entidad patológica y de vías moleculares en la patogenia.
Se ha apreciado la importancia relativa de los mecanismos mencionados,
con los beneficios detectados de la nueva clase de tratamientos biológicos
altamente individualizados y a base de moléculas pequeñas. A pesar de es­
tos progresos, los conocimientos incompletos de las vías desencadenantes
de la enfermedad siguen siendo una barrera importante en la curación y
prevenc1on.
. ;

En los últimos 20 años, han sucedido mejorías notables en los puntos

finales de la enfermedad. En el presente, hay una frecuencia cada vez me­

=a
.... nor de las descripciones históricas de artritis invalidante. Gran parte de los
::s avances se atribuye a los mayores recursos terapéuticos y la adopción de la
s» intervención terapéutica temprana. Las modificaciones en los tratamien­

..
s» tos obligan a nuevas actitudes de los médicos de atención primaria, es de­
,..
o cir, la que exige el envío temprano de sujetos con artritis inflamatoria a un
....
o especialista reumatólogo, para el diagnóstico inmediato y el comienzo del

.. tratamiento. Sólo si se sigue tal plan, los pacientes obtendrán los mejores
u,
-e: resultados.
e,

aa MANIFESTACIONES CLÍNICAS
2.o� La incidencia de RA aumenta entre los 25 y los 55 años de vida, periodo
después del cual llega a un nivel de equilibrio hasta los 75 años de edad, FIGURA 351-1 Hinchazón de articulaciones metacarpofalángicas e interfalángicas
....
n para luego disminuir. Las manifestaciones iniciales típicamente son con­ proximales en la artritis reumatoide. (© 2018, Cortesía del American Col/ege of
o
u,
secuencia de la inflamación de articulaciones, tendones y bolsas sinoviales. Rheumatology lmage Bank.)

1g,..... El paciente suele señalar rigidez matinal temprana en las articulaciones,

que dura más de 1 h y que desaparece con la actividad física. D e modo ca­
neurológica. Las manifestaciones neurológicas raras veces constituyen sig­
s» racterístico, las primeras articulaciones afectadas son las pequeñas de ma­
g,. nos o síntomas iniciales de la afectación de ambas vértebras, pero pueden
o nos y pies. Los datos iniciales de la afectación articular pueden ser: mono­
evolucionar con el tiempo y mostrar inestabilidad progresiva de la primera
,,o
......
u, articular, oligoarticular (cuatro articulaciones o menos) o poliarticular (más
vértebra cervical sobre la segunda. La prevalencia de subluxación atlanto­
de cinco articulaciones), por lo común en una distribución simétrica. En el
axoidea ha disminuido en años recientes y aparece en <10% de los pacien­
comienzo, en algu nos sujetos con artritis inflamatoria habrá afectación de
::s tes. A diferencia de las espondiloartritis (cap. 355), la artritis reumatoide
1::s.... muy pocas articulaciones para clasificar el cuadro como artritis reumatoi­
de y así surge la artritis inflamatoria indiferenciada. Las personas con esta
rara vez altera las columnas torácica y lumbar. Las anomalías radiográficas
de la articulación temporomandibular surgen con frecuencia en perso­
g,. variante de la enfermedad que muy probablemente serán diagnosticadas
s» nas con la entidad patológica, pero rara vez ocasionan síntomas importan­
g,. con ella en fecha ulterior, tienen un número importante de articulaciones
tes o deficiencias funcionales.
dolorosas al tacto e hinchadas; en ellas, se identifica el factor reumatoide
Durante la evolución clínica de la artritis reumatoide, incluso antes de
(RF, rheumatoid factor) en suero o anticuerpos anti-CCP y la discapacidad
que comience la fase de inflamación articular (fig. 351-2) aparecen mani­
física alcanza grandes niveles.
festaciones extraarticulares hasta en 40% de los pacientes, incluso antes del
Una vez establecida la entidad patológica de la RA, las articulaciones
inicio de la artritis. Los pacientes con mayor propensión a mostrarlas tie­
más afectadas suelen ser las del carpo, las metacarpofalángicas (MCP, me­
nen el antecedente de tabaquismo, comienzo temprano de discapacidad
tacarpo phalangeal) y las interfalángicas proximales (PIP, proximal interpha­
física notable y factor reumatoide positivo en suero o anticuerpos contra
langeal) (fig. 351-1). En la enfermedad, también puede haber afectación de
CCP. Entre las manifestaciones extraarticulares más observadas están nó­
articulaciones interfalángicas distales (DIP, distal interphalangeal), pero sue­
dulos subcutáneos, síndrome de Sjogren secundario, nódulos pulmonares
le ser manifestación de osteoartritis concomitante. El signo definitorio fre­
y anemia. Investigaciones recientes han señalado disminución en la inci­
cuente de RA es la tenosinovitis de tendones flexores, lo cual hace que dis­
dencia e intensidad de (por lo menos) algunas manifestaciones extraarticu­
minuya el arco de movimiento, aminore la potencia de prensión y hace que
lares, en particular el síndrome de Felty y la vasculitis.
los dedos asuman posturas de contractura. La destrucción progresiva de
En las secciones siguientes, se describen con algún detalle las caracterís­
las articulaciones y las partes blandas puede ocasionar deformidades cró­
ticas sistémicas y extraarticulares más habituales de la artritis reumatoide.
nicas e irreversibles. La desviación cubital es consecuencia de la subluxa­
ción de las articulaciones MCP, con subluxación de la falange proximal
hacia la cara palmar de la mano. La hiperextensión de las articulaciones
■ SIGNOS Y SÍNTOMAS CONSTITUCIONALES
Los signos y los síntomas de este tipo incluyen pérdida de peso, fiebre, fa­
PIP con flexión de la articulación DIP (deformidad en "cuello de cisne"), tiga, malestar general, depresión y en los casos más graves, caquexia; éstos
flexión de la articulación PIP con hiperextensión de la articulación DIP (de­ casi siempre reflejan un grado intenso de inflamación e incluso anteceden
formidad en "botonero") y la subluxación de la primera articulación MCP a la aparición de síntomas articulares. Por lo regular, la presencia de fiebre
con hiperextensión de la primera articulación interfalángica (IP, interpha­ >38.3 ºC en cualquier momento de la evolución clínica debe despertar la
langea0 (deformidad en línea Z) también pueden ser consecuencia de da­ sospecha de vasculitis sistémica (véase adelante) o infección.
ño de los tendones, cápsula articular y otras partes blandas de las articu­
laciones pequeñas. La inflamación de la apófisis estiloides del cúbito y la ■ NÓDULOS
tenosinovitis del cubital anterior pueden ocasionar subluxación de la zona En 30 a 40% de los pacientes, aparecen nódulos subcutáneos y más a me­
distal del cúbito, con lo cual surge un signo llamado "movimiento de tecla­ nudo en quienes tienen actividad patológica muy intensa, el epítopo com­
do de piano" de la apófisis estiloides de ese hueso. La afectación de articu­ partido vinculado con la enfermedad (véase adelante), factor reumatoide
laciones metatarsofalángicas (MTP, metatarsophalangeal) en los pies es un en suero positivo y signos radiográficos de erosiones articulares. Estudios
signo temprano de la enfermedad, pero por lo regular surge más tarde la de cohorte más recientes sugieren una reducción en la prevalencia de nó­
inflamación crónica del tobillo y las regiones mesotarsianas, lo cual puede dulos subcutáneos, quizá relacionada con el tratamiento más temprano y
ocasionar el llamado pie planovalgo ("plano"). Las articulaciones grandes, con el uso de fármacos modificadores de la enfermedad. Los nódulos, al
que incluyen las de rodillas y los hombros, suelen alterarse ya en la fase ser palpados, tienen consistencia firme y no son dolorosos; están adheri­
establecida de la enfermedad, aunque quizá permanezcan asintomáticas dos al periostio, a tendones o bolsas sinoviales y aparecen en zonas del
durante muchos años desde el comienzo. esqueleto sometidas a traumatismo o irritación repetitiva, como antebra­
La anomalía atlantoaxoidea de la columna cervical es un elemento im­ zo, prominencias sacras y tendón de Aquiles. También pueden manifes­
portante, por su capacidad de originar mielopatía compresiva y disfunción tarse en pulmones, pleuras, pericardio y peritoneo. D e forma caracterís-

Neurológica: mielopatía cervical
Hematológicas: anemia de
enfermedades crónicas, neutropenia,
esplenomegalia, síndrome de
Felty, leucemia de linfocitos
granulares grandes, linfoma
Oculares: queratoconjuntivitis seca,
�
lli epiescleritis, escleritis
.�---Bucales: xerostomía, periodontitis
Pulmonares: derrames pleurales,
nódulos pulmonares, neumopatía
intersticial, vasculitis pulmonar,
y bronquiectasias por tracción. En ambos casos, 2529
en las pruebas de función pulmonar, se advierte
un perfil restrictivo (p. ej., disminución de la ca­
pacidad pulmonar total) con reducción en la
capacidad de difusión del monóxido de carbono
(DLeo). La presencia de ILD conlleva un mal pro­
nóstico, que se asocia con incremento de 10% en
la mortalidad. El pronóstico no es tan insatisfac­
torio como el de la fibrosis pulmonar idiopática
(p. ej., la neumonitis intersticial usual) porque la
ILD, que es consecuencia de RA, reacciona de

neumonía "organizada"
-�
�����!--Cardiacas: pericarditis,
cardiopatía isquémica, miocarditis,
cardiomiotomía, arritmias e
insuficiencia mitral
Renales: nefropatía
membranosa, amiloidosis
Digestivas: vasculitis
secundaria
Óseas: osteoporosis Endocrinas: hipoandrogenismo
�-cutáneas: nódulos reumatoides,
púrpura y piodermia gangrenosa
..
manera más favorable que la ILD idiopática, a los >
inmunodepresores (cap. 287). Los nódulos pulmo­
::s.
....
..
nares pueden ser solitarios o múltiples. El síndro­
,......
me de Caplan es una variedad infrecuente de no­ CD
dulosis pulmonar que se caracteriza por la aparición s::
de nódulos y neumoconiosis después de la expo­
,..
a,
sición a silicio. Otros signos pulmonares menos ha­
bituales incluyen bronquiolitis y bronquiectasias.
....
o.
CD
■ MANIFESTACIONES CARDIACAS
La afectación de corazón más frecuente se loca­
liza en el pericardio. Sin embargo, en <10% de
los sujetos con RA aparecen manifestaciones clí­
nicas de la pericarditis, a pesar del hecho de que
puede detectarse la afectación pericárdica prácti­
camente en 50% de estos pacientes, por medio de
ecocardiograma o en estudio de necropsia. La car­
diomiotomía, que constituye otra manifestación
clínicamente importante de RA, puede ser conse­
cuencia de la miocarditis necrosante o la granulo­
matosa, de arteriopatía coronaria o de disfunción
diastólica. Asimismo, dicha alteración puede ser
subclínica y se identifica sólo por ecocardiografía
o MRI del corazón. En contadas ocasiones el mio­
cardio puede tener nódulos reumatoides o estar
infiltrado por amiloide. El reflujo mitral constitu­
ye la valvulopatía más común en RA y tiene una
frecuencia mayor que la observada en la pobla­
ción general.

FIGURA 351-2 Manifestaciones extraarticulares de la artritis reumatoide.
tica, los nódulos son benignos aunque pueden ser parte de un cuadro de
infecciones, úlceras y gangrena.
■ SÍNDROME DE SJOGREN
El síndrome secundario de Sjogren (cap. 354) se define por la presencia de
queratoconjuntivitis seca o xerostomía, que acompañan a otras conjunti­
vopatías, como la artritis reumatoide. En promedio, 10% de los individuos
con RA tiene el síndrome secundario de Sjogren.
■ MANIFESTACIONES PULMONARES
La pleuritis, es la manifestación pulmonar más común de RA, puede pro­
ducir dolor pleurítico y disnea y también frote pleural y derrame. El derra­
me pleural tiende a ser exudativo con cantidades mayores de monocitos y
neutrófilos. La variante de neumopatía intersticial (ILD, interstitial lung di­
sease) también puede aparecer en sujetos con RA y es anticipada por sig­
nos, como tos seca y falta progresiva de aire (disnea). La ILD puede vincu­
larse con el tabaquismo, y por lo regular se identifica en individuos con una
mayor actividad patológica, aunque se puede diagnosticar incluso en 3.5%
de pacientes antes de que se manifiesten los síntomas articulares. Estudios
recientes han demostrado la prevalencia general de ILD en artritis reuma­
toide de hasta 12%. El diagnóstico se plantea fácilmente por medio de los
datos de CT de alta resolución del tórax, que muestra opacificación infil­
trativa en la periferia de ambos pulmones. La neumonía intersticial usual
(UIP, usual interstitial pneumonia) y la neumonía intersticial inespecífica
(NSIP, non-specific interstitial pneumonia) son los principales patrones his­
tológicos y radiológicos de la ILD. La UIP causa cicatrización progresiva
de los pulmones que produce cambios en la CT de tórax con un patrón en
panal de abejas en la periferia y en las porciones inferiores de los pulmo­
nes. Por el contrario, los cambios radiográficos más comunes en NSIP
son opacidades bilaterales y relativamente simétricas, en vidrio despuli­
do, con un patrón reticular fino asociado con disminución de volumen
■ VASCULITIS
En forma típica la vasculitis reumatoide (cap. 356)
aparece en personas con enfermedad muy dura­
dera, positividad de RF en suero, e hipocomple-
mentemia. La incidencia global disminuyó significativamente en la última
década, a <1 % de los pacientes. Los signos cutáneos varían e incluyen
petequias, púrpura, infartos de dedos, gangrena, livedo reticular y, en ca­
sos graves, úlceras grandes y dolorosas de extremidades inferiores. Las
úlceras vasculíticas, difíciles de diferenciar de las causadas por insuficiencia
venosa, se pueden tratar con buenos resultados con inmunodepresores
(que obligan al uso de citotóxicos en casos graves) y también por injertos
de piel. Tal vez surjan polineuropatías sensitivomotoras, como la mono­
neuritis múltiple, junto con la vasculitis reumatoide sistémica.
■ MANIFESTACIONES HEMATOLÓGICAS
En enfermos de RA, suele surgir anemia normocítica normocrómica y es
la anomalía más frecuente de la sangre. El grado de anemia corresponde
al de la inflamación y también se relaciona con las concentraciones séricas
de proteína C reactiva (CRP, C-reactive protein) y velocidad de eritrosedimen­
tación (ESR, erythrocyte sedimentation rate). En la RA, puede haber recuen­
tos mayores de plaquetas, porque se trata de un reactivo de fase aguda. En
la enfermedad, es rara la trombocitopenia mediada por mecanismos in­
munitarios.
El síndrome de Felty se define por la tríada clínica de neutropenia, es­
plenomegalia y RA nodular y se observa en <1 % de los pacientes, aunque
la incidencia al parecer ha disminuido gracias a la estrategia terapéutica
más intensiva de las artropatías. De manera típica, afecta en las etapas
tardías de la RA grave, y es más frecuente en caucásicos que en otros gru­
pos raciales. La leucemia de linfocitos granulares grandes T (T-LGL, T cell
large granular lymphocyte leukemia) puede tener un cuadro clínico inicial
similar y a menudo aparece junto con RA. La T-LGL se caracteriza por
proliferación clonal crónica inconstante de células LGL, que ocasiona neu­
tropenia y esplenomegalia. A diferencia de lo observado en el síndrome
de Felty, la T-LGL puede aparecer de manera temprana en la evolución de
2530 RA. La leucopenia independiente de tales trastornos es poco común y por
lo regular proviene de la farmacoterapia.
■ LINFOMA
Los datos de grandes estudios de cohortes han indicado un incremento de
dos a cuatro veces en el riesgo de linfoma en sujetos con RA en compara­
ción con lo observado en la población general. El tipo histopatológico más
común de linfoma es el difuso de linfocitos B grandes. El peligro de que
surja linfoma aumenta si la persona muestra una notable actividad patoló­
gica (de la enfermedad) o el síndrome de Felty.
■ ENTIDADES PATOLÓGICAS CONCOMITANTES
Además de las manifestaciones extraarticulares, algunos padecimientos
que se acompañan de RA contribuyen a la morbilidad y la mortalidad del
trastorno. Es importante mencionarlos porque modifican el tratamiento
reciben por largo tiempo glucocorticoides pueden presentar hipoandro­
genismo, por inhibición de la secreción de LH y hormona foliculoestimu­
lante (FSH, follicle-stimulating hormone) por la hipófisis. Los niveles bajos
de testosterona pueden culminar en osteoporosis, y por tal razón, los varo­
nes con hipoandrogenismo pueden ser considerados como elegibles para
recibir andrógeno como medio de reposición.
EPIDEMIOLOGÍA
La artritis reumatoide a escala mundial afecta 0.5 a 1 % de la población de
adultos. Hay pruebas de que en decenios recientes ha disminuido la inci­
dencia global de RA y la prevalencia continúa igual, porque los sujetos con
la enfermedad viven más tiempo. La incidencia y la prevalencia de RA va­
rían con la localización geográfica, en sentido global y en algunos grupos
étnicos dentro de un país (fig. 351-3). Por ejemplo, en algunos estudios, las

=
de la enfermedad crónica. tribus estadounidenses nativas Yakima, Pima y Chippewa muestran tasas
....
::s de prevalencia cercanas a 7%. A diferencia de ello, muchos estudios pobla-
Enfermedades cardiovasculares Son la causa más frecuente de muer­ ,,
s» cionales de Africa y Asia indican tasas de prevalencia de RA menores, en
te en individuos con RA. La incidencia de arteriopatía coronaria y de ateros­
límites de 0.2 a 0.4%.

..
s» clerosis carotídea es mayor en las personas que tienen dicho padecimiento
,..
o que en la población general, incluso después de controlar los factores co­
A semejanza de otras muchas enfermedades autoinmunitarias, la RA
....
o munes de riesgo cardiaco, como hipertensión, obesidad, hipercolesterole­ afecta con mayor frecuencia a mujeres que a varones, con una proporción

..
u, de 2 a 3:1. Como dato interesante, los datos de investigaciones de RA en
-e: mia, diabetes y tabaquismo. Además, la insuficiencia cardiaca congestiva ,,
algunos países de Latinoamérica y Africa indican un predominio todavía
(que incluye disfunción sistólica y diastólica) aparece con frecuencia casi
e, mayor de la enfermedad en mujeres, en comparación con varones, con pro­
dos veces mayor en personas con RA que en la población general. La pre­
a sencia de concentraciones mayores de marcadores inflamatorios séricos al
porciones de 6 a 8:1. Ante dicha preponderancia del género femenino, se
a parecer confiere mayor riesgo de enfermedad cardiovascular en dicha po­ han planteado teorías que explican la participación posible del estrógeno
2.
o� blación.
en la patogenia de la enfermedad. Muchas de las teorías se orientan a la
....
n
participación de los estrógenos para intensificar la respuesta inmunitaria.
o Osteoporosis La osteoporosis es más frecuente en personas con RA Por ejemplo, algunas investigaciones experimentales han indicado que el
u,
que en la población de edad y género iguales y las tasas de prevalencia son estrógeno estimula la producción del factor de necrosis tumoral a (TNF-a),
de 20 a 30%. El "entorno" inflamatorio de la articulación probablemente una citocina importante en la patogenia de la RA.
....
g,.
s» se propaga al resto del organismo e induce pérdida ósea generalizada, al
g,. activar los osteoclastos. También contribuyen a la osteoporosis factores,
o CONSIDERACIONES GENÉTICAS
,,o
......
u, como el empleo de glucocorticoides por largo tiempo y la inmovilidad por
la discapacidad. Hay mayor posibilidad de que surjan fracturas de la ar­ Por más de 30 años, se ha reconocido que los factores genéticos con­
ticulación coxofemoral en los individuos con RA y representan elementos tribuyen a la aparición e intensidad de RA. La posibilidad de que un
::s anticipatorios importantes de agravamiento de la discapacidad y de la tasa pariente de primer grado de un enfermo comparta el diagnóstico de
de mortalidad con dicha enfermedad. RA es dos a 10 veces mayor que en la población general. Sin embargo,
....
::s
g,.
subsiste incertidumbre en cuanto al grado en que la genética interviene en
s» Hipoandrogenismo Los varones y las posmenopáusicas con artritis los mecanismos causales de RA. El patrón de herencia se encuentra en el
g,. reumatoide tienen menores concentraciones séricas medias de testostero­ intervalo de 40 a 50% y tiene casi la misma proporción de individuos con
na, hormona luteinizante (LH, luteinizing hormone) y dehidroepiandroste­ anticuerpos positivos y negativos. El cálculo de la influencia genética pue­
rona (DHEA, dehydroepiandrosterone) en comparación con las poblaciones de variar de un estudio a otro, a causa de las interacciones del gen con el
testigo. Por tal razón, se planteó la hipótesis de que el hipoandrogenismo entorno.
interviene en la patogenia de la RA o sea consecuencia de la respuesta Los alelos que confieren de modo indudable el máximo riesgo de RA
inflamatoria crónica. También es importante saber que las personas que están dentro del complejo mayor de histocompatibilidad (MHC, majar his-

Antepasados europeos:
HLA-DRB1:
Noruega: 0.4%
*0401
*0404 1no Unid �li-l Bulgaria:
*0301 -1.1% 0.2-0.6%

*0101
España: India:
PTPN22: europeos 0.2-0.8% 0.1-0.4% Japón:
Estados
STAT4: estadounidenses Grecia: 0.2-0.3%
0.7-1.3% Jamaica:
TNFAIP3: estadounidenses 0.3-1%
1.9-2.2% Hong Kong:
TRAFI/CF: estadounidenses
0.1-0.5%
CTLA4: europeos
Arabia Saudita
Liberia: 0.1-0.2%
Antepasados asiáticos 2-3%
HLA-DRB1: Brasil: Java:
0.4-1.4% 0.1-0.
*0401 (este de Asia)
Lesotho:
*0405 Sudáfrica:
1. 7-4.5%
*0901 Uaponeses, malasios y coreanos) 2.5-3.6%

PADl4
CD244

Otros:
CD40
FIGURA 351-3 Tasas de prevalencia global de artritis reumatoide (RA) con relación genética. Se incluyen en esta selección los principales alelos genéticos relacionados
con RA. Las mutaciones del antígeno leucocítico humano (HLA)-DRB1 aparecen de forma global, pero algunos alelos se han vinculado con RA sólo en algunos grupos étnicos.
tocompatibility complex). Se ha calculado que 13% del riesgo genético de RA
se encuentra en el interior de dicho locus. Gran parte del riesgo (probable­
mente no todo) depende de la variación alélica en el gen HLA-DRBl que
codifica la molécula en la cadena B de MHCII. Los alelos de HLA-DRBl,
que se vinculan con la enfermedad, comparten una secuencia de ami­
noácidos en posiciones 70-74 en las terceras regiones hipervariables de
la cadena de HLA-DRB, llamada epítopo compartido (SE, shared epitope).
La persona que porta los alelos SE genera anticuerpos contra CCP y mues­
tra un peor pronóstico. Algunos de estos alelos HLA-DRBl conllevan un
elevado riesgo de enfermedad (*0401), en tanto que en otros el riesgo es
más moderado (*0101, *0404, *1001 y *0901). Como aspecto adicional, se
observa variación regional. Por ejemplo, en Grecia, en que la frecuencia
de RA al parecer es menor que la que prevalece en países del occidente de
Europa, la susceptibilidad a mostrar RA se ha vinculado con el alelo SE
*0101. En comparación, los alelos *0401 o *0404 se detectan en 50 a 70%
de sujetos del norte de Europa y constituyen los alelos de riesgo predomi­
nantes en dicho grupo. Los alelos SE susceptibles a mostrar la enferme­
dad, y que son más comunes en asiáticos y en particular japoneses, corea­
nos y chinos, son *0405 y *0901. Por último, la sensibilidad para padecer
la enfermedad en poblaciones estadounidenses nativas, como los indios
Pima y Tlingit en que la prevalencia de RA puede alcanzar 7%, se relaciona
con el alelo SE *1042. El riesgo de RA que confieren dichos alelos SE es
menor en afroestadounidenses e hispanoestadounidenses que en perso­
nas con antepasados europeos.
Los estudios de vinculación a nivel del genoma (GWAS, genomic wide
association studies) han permitido la identificación de algu nos genes sin
relación con MHC que contribuyen a la sensibilidad de padecer RA. Los
GWAS se basan en la detección de polimorfismos de un solo nucleótido
(SNP, single-nucleotide polymorphisms), que permiten el estudio de la estruc­
tura genética de enfermedades complejas, como la artritis reumatoide. Den­
tro del genoma humano, se identifican unos 10 millones de SNP comunes
que consisten en 3 000 millones de pares de bases. Por norma, los GWAS
identifican sólo las variantes frecuentes, en particular aquellas cuya frecuen­
cia es >5% en la población general.
De forma global, han surgido algunos aspectos interesantes de los es­
tudios GWAS en RA. En primer lugar, algunos de los loci que no perte­
necen a MHC identificados como alelos de riesgo de RA ejercen sólo un
efecto pequeño en tal variable (riesgo); también contribuyen al riesgo de
que surjan otras enfermedades autoinmunitarias, como diabetes mellitus
tipo 1, lupus eritematoso sistémico y esclerosis múltiple. En segundo lu­
gar, aunque muchos de los vínculos diferentes de HLA se han descrito en
personas con anticuerpos positivos contra CCP, se conocen algunos loci de
riesgo que son peculiares de la enfermedad sin anticuerpos contra CCP.
En tercer lugar, los alelos de riesgo varían de un grupo étnico a otro. En
cuarto lugar, los loci de riesgo se sitúan más bien en genes que codifican
proteínas que intervienen en la regulación de la respuesta inmunitaria. Sin
embargo, los alelos de riesgo identificados por GWAS sólo explican en la
actualidad casi 5% del riesgo genético, y ello sugiere que quizá se identifi­
quen variantes raras de otras clases de variantes de DNA como las que se
observan en el número de copias que contribuyen en grado significativo al
modelo de riesgo global.
En fecha reciente, datos atribuibles a SNP obtenidos de un metaanáli­
sis de GWAS indicaron sustituciones de aminoácidos en el locus de MHC
vinculado independientemente con el riesgo de RA, situado en las posi­
ciones 11, 71 y 74 en HLA-DRBl; la posición 9 de HLA-B y la posición 9 de
HLA-DPBl. Los aminoácidos en posiciones 11, 71 y 74 están en el surco de
unión antigénica de la molécula de HLA-DRBl, lo cual destaca que las po­
siciones 71 y 74 formaron parte del epítopo original "compartido".
Entre los mejores ejemplos de genes fuera de MHC que contribuyen al
riesgo de RA, está el gen que codifica la proteína tirosina fosfatasa fuera
del receptor 22 (PTPN22); este gen muestra frecuencia variable de un pa­
ciente a otro en diferentes partes de Europa (p. ej., de 3 a 10%), pero no se
le identifica en personas con antepasados del Lejano Oriente. PTPN22 co­
difica tirosina fosfatasa linfoide, proteína que regula la función de linfoci­
tos T y B. La herencia del alelo de riesgo relativo a PTPN22 produce una
ganancia de función en la proteína que, según hipótesis, culminaría en la
selección anormal de linfocitos autorreactivos T y B por parte del timo, y
al parecer se vincula exclusivamente con una enfermedad con positividad
de anticuerpos contra CCP. Otro alelo de riesgo que codifica una enzima
que interviene en la conversión de arginina a citrulina y que, según algu­
nos planteamientos, interviene en la aparición y evolución de anticuerpos
contra antígeno citrulinado, es el gen de peptidil arginina deiminasa de
tipo IV (PADJ4). Sólo en poblaciones asiáticas el polimorfismo de dicho
gen se ha vinculado con RA. En fecha reciente se demostró polimorfismo
en la apolipoproteína M (APOM) en población de Asia oriental con incre-
mento en el riesgo de artritis reumatoide y dislipidemias, independiente 2531
de la actividad de la artritis reumatoide.
La epigenética es el estudio de rasgos hereditarios que modifican la
expresión génica, pero no alteran la secuencia de DNA. Podría aportar un
vínculo entre la exposición ambiental y la predisposición a mostrar la en­
fermedad. Los mecanismos más estudiados incluyen las modificaciones
de histona después de traducción, y la metilación de DNA. Son escasos los
estudios de fenómenos epigenéticos, pero se ha demostrado que los per­
files de metilación de DNA difieren entre los sujetos con RA y los testi­
gos sanos, y también son diferentes en pacientes con osteoartritis. Los
microRNA son fragmentos de RNA no codificante que funcionan como
reguladores postranscripcionales de la expresión génica y representan me­
canismos epigenéticos adicionales que podrían influir en las respuestas
>
::s.
.... .....
celulares. Se han identificado varios microRNA que contribuyen al fenoti­
po activado de los fibroblastos sinoviales, como miR146a o miR155.
....
fn
CD
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FACTORES DEL ENTORNO •...
Además de la predisposición genética se ha dicho que en la patogenia de
RA intervienen muy diversos factores del entorno y de ellos, el más repro­
....
CD
ducible es el tabaquismo. Innumerables estudios de cohorte y con testigos
han demostrado que tal adicicón confiere un riesgo relativo de que aparez­
ca RA, de 1.5 a 3.5. En particular, las mujeres que fuman cigarrillos tienen
un riesgo de casi 2.5 veces mayor, de presentar RA, riesgo que persiste
incluso 15 años después de interrumpir el consumo de tabaco. El gemelo
que fuma está expuesto a un riesgo significativamente mayor de RA que
su gemelo monocigoto, y en teoría tendría el mismo riesgo genético que el
que no fuma. Como dato interesante el riesgo proveniente del tabaquismo
se centra casi exclusivamente en RF y en enfermedad con anticuerpos con­
tra CCP positivos. Sin embargo, no se ha demostrado que la interrupción
del tabaquismo, a pesar de que tiene muchos beneficios en la salud, mejo­
re la actividad patológica.
Los investigadores han comenzado a buscar de manera intensiva cau­
sas infecciosas de RA después de que en 1931 se descubrió que el suero
de sujetos con dicha enfermedad aglutinaba cepas de estreptococos. Algu­
nos virus, como el de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus), han generado
enorme interés en los últimos 30 años por su amplísima distribución, ca­
pacidad de persistir muchos años en el hospedador y vinculación frecuen­
te con manifestaciones artríticas. Por ejemplo, los títulos de anticuerpo
IgG contra antígenos de EBV en sangre periférica y saliva son notablemen­
te más abundantes en individuos con RA que en la población general. Se
ha detectado DNA de EBV en el líquido sinovial y en células sinoviales de
enfermos con RA. Las pruebas de dichos vínculos en gran medida son cir­
cunstanciales y por ello ha sido posible implicar directamente a la infección
como causa de la artritis reumatoide.
Estudios recientes sugieren que la periodontitis puede participar en la
patogenia de la artritis reumatoide. Múltiples estudios proporcionan evi­
dencia de un vínculo entre la artritis reumatoide con anticuerpos positivos
contra CCP, el tabaquismo, enfermedad periodontal y el microbioma bu­
cal, en específico Porphyromonas gingivalis. Se ha emitido la hipótesis de
que la respuesta inmunitaria contra P. gingivalis puede desencadenar el de­
sarrollo de artritis reumatoide y que la inducción de los anticuerpos contra
CCP es consecuencia de la citrulinación de residuos de arginina en tejidos
humanos por acción de la enzima peptidil arginina deiminasa (PAD). P.
gingivalis es la única bacteria bucal conocida que porta esta enzima. Algu­
nos estudios han demostrado una relación entre los anticuerpos circulan­
tes contra P. gingivalis y la artritis reumatoide, así como la relación entre
esos anticuerpos y los familiares de primer grado con riesgo para esta en­
fermedad.
HISTOPATOLOGÍA
La RA afecta el tejido sinovial, el cartílago y el hueso subyacentes. La mem­
brana sinovial que cubre gran parte de las superficies articulares, vainas
tendinosas y bolsas, de modo normal consiste en una capa fina de tejido
conjuntivo. En las articulaciones, ésta queda enfrente del hueso y el cartí­
lago, "une" las superficies óseas contrarias y se inserta en las regiones pe­
riósticas cercanas al cartílago articular; se compone de dos tipos celulares
que son los sinoviocitos tipo A (derivado de macrófagos) y los sinoviocitos
tipo B (derivado de fibroblastos). Los fibroblastos sinoviales constituyen
los componentes más abundantes y producen los compuestos estructura­
les de las articulaciones, que abarcan colágeno, fibronectina y laminina, así
como otros constituyentes extracelulares de la matriz sinovial. La capa que
está debajo del revestimiento consiste en vasos sanguíneos y unas cuantas
células mononucleares dentro de una trama laxa de tejido conjuntivo. El
líquido sinovial, que es un ultrafiltrado de la sangre, se difunde por el teji­
do subsinovial, a través de la membrana sinovial y de ahí al interior de la
 2532 cavidad articular; sus compuestos constitutivos principales son hialuro­
nano y lubricina. El primero es un glucosaminoglucano que contribuye a
la naturaleza viscosa del líquido sinovial y, junto con la lubricina, lubrica la
superficie del cartílago articular.
Los signos patológicos definitorios de la RA son la inflamación y la
proliferación sinoviales, las erosiones focales de hueso y el adelgazamien­
to del cartílago articular. La inflamación crónica causa hiperplasia de la
membrana sinovial y la formación de pannus, una membrana celular en­
grosada que contiene sinoviocitos del tipo de los fibroblastos y tejido fibra­
vascular reactivo a la granulación que invade el cartílago y el hueso subya­
cente. El infiltrado inflamatorio está compuesto de no menos de seis tipos
celulares: linfocitos T y B, plasmacitos, células dendríticas, células cebadas
y en menor proporción, granulocitos. Los linfocitos T abarcan 30 a 50% de
la infiltración y otras células explican el resto; la organización topográfica
de éstos es compleja y varía de un paciente a otro con RA. Muy a menudo,
....
::s
los linfocitos están organizados de manera difusa entre las células "resi­
dentes" hísticas; sin embargo, en algunos casos, los linfocitos B y T y las
=
IV células dendríticas forman niveles mayores de organización, como folícu­
los linfoides y estructuras similares a centros germinales. Los factores de
....... crecimiento
o secretados por fibroblastos y macrófagos sinoviales inducen
la formación de vasos sanguíneos nuevos en la capa sinovial inferior y se
o
u, encargan de aportar sangre para satisfacer las mayores necesidades de oxí­
'<
...CD geno y nutrición exigidas por los linfocitos infiltrantes y el tejido sinovial
s:: en expans1on.
. /
B El daño estructural al cartílago mineralizado y al hueso subcondral es
a mediado por el osteoclasto, célula gigante multinucleada que se identifi­
2.
o� ca por su expresión de CD68, por fosfatasa ácida resistente a tartrato, por
....
\Q
n la catepsina K y el receptor de calcitonina. Surge en la zona limítrofe de
o
u,
pannus y hueso y al final forma lagunas de resorción. Tales lesiones se lo­
calizan de manera típica en el sitio en que la membrana sinovial se inserta
¡!o. en la superficie perióstica en los bordes de los huesos cercanos al reborde
.... de cartílago articular y en los sitios de fijación de ligamentos y vainas ten­
o.
IV
o dinosas. Dicho fenómeno posiblemente explica por qué las erosiones en
u, huesos suelen aparecer en sitios radiales de las articulaciones MCP yux­
'1'
o
....... tapuestos a los sitios de inserción de tendones, ligamentos colaterales y
membrana sinovial. Otra forma de pérdida ósea es la osteopenia periar­
::s
1 ticular que surge en articulaciones con inflamación activa. Se ha acompa­
ñado de adelgazamiento sustancial de las trabéculas óseas, en las metáfisis
.... de huesos y puede ser consecuencia de inflamación de la cavidad de la
::s
o.
o. médula ósea. Estas lesiones se identifican en las MRI, en las cuales se ma­
IV
nifiestan en la forma de alteraciones de señales en la médula ósea junto a
las articulaciones inflamadas. Su señal, de manera característica, indica
que tienen abundante agua y poca grasa y son compatibles con tejido in­
flamatorio fuertemente vascularizado. Las lesiones de médula ósea suelen
ser el fenómeno anticipatorio de las erosiones de hueso.
La capa cortical que separa la médula ósea del pannus invasor es rela­
tivamente delgada y sensible de penetración por parte de la membrana
sinovial inflamada. Las lesiones de médula ósea que se identifican en las
MRI, se acompañan de una respuesta endóstica que se caracteriza por la
acumulación de osteoblastos y depósito de osteoide. Por tanto, en años
recientes, el concepto de patología articular en RA se ha ampliado de mo­
do que incluya la cavidad de la médula ósea. Por último, la osteoporosis
generalizada que es consecuencia del adelgazamiento del hueso trabecu­
lar en todo el cuerpo es una tercera modalidad de osteopenia observada
en pacientes de RA.
El cartílago articular es tejido avascular compuesto de matriz especia­
lizada de colágenos, proteoglucanos y otras proteínas; está organizado en
cuatro regiones precisas que son las zonas del cartílago superficial, medio,
profundo y calcificado y los condrocitos constituyen la única célula que
compone dichas capas. En los estudios originales, se consideraba que el
cartílago es tejido inerte, pero se sabe que es tejido altamente reactivo y que
reacciona a los mediadores de inflamación y factores mecánicos los que, a
su vez, alteran el equilibrio entre la anabolia y la catabolia del cartílago. En
la RA, las áreas iniciales de degradación del cartílago están yuxtapuestas
al pannus sinovial. La matriz cartilaginosa se caracteriza por la pérdida
generalizada de proteoglucano, que es más identificable en las zonas su­
perficiales junto al líquido sinovial. La degradación del cartílago también
se manifiesta en la zona pericondrocítica y en regiones vecinas al hueso
subcondral.
PATOGENIA
Es posible que los mecanismos patógenos de la inflamación sinovial sean
consecuencia de una interrelación compleja de factores genéticos, ambien­
tales e inmunitarios que origina disregulación del sistema inmunitario y
una transgresión de la autotolerancia (fig. 351-4). No se han dilucidado
con precisión los elementos que desencadenan los activadores y los facto­
res genéticos y ambientales que alteran el sistema inmunitario. Sin embar­
go, se han acumulado conocimientos cada vez más detallados de la imagen
molecular de los mecanismos en que se basan las respuestas inflamatorias
crónicas y la destrucción del cartílago articular y del hueso.
En la RA al parecer la fase preclínica se caracteriza por transgresiones
o soluciones de continuidad de la autotolerancia. Dicha idea se ha reforza­
do por el hallazgo de que autoanticuerpos como los del RF y contra CCP
se pueden identificar en el suero de pacientes, muchos años antes de
que se manifieste y detecte la enfermedad clínica. Sin embargo, los puntos
de acción antigénicos de tales anticuerpos contra CCP y RF no se restrin­
gen a las articulaciones, y sigue siendo punto de especulación su parti­
cipación en la patogenia de la enfermedad. Los anticuerpos contra CCP se
dirigen contra péptidos desaminados, que son consecuencia de la modifi­
cación después de la traducción, por parte de la enzima PADI4. Recono­
cen reacciones que contienen citrulina en diversas proteínas de matriz co­
mo filagrina, queratina, fibrinógeno y vimentina y aparecen en mayores
niveles en el líquido sinovial, que en el suero. Se identifican otros autoan­
ticuerpos en una minoría de pacientes de RA, aunque también se detectan
en el marco de otros tipos de artritis. Se ligan a un conjunto diverso de au­
toantígenos que comprenden el colágeno tipo II, gp-39 de cartílago de hu­
manos, agrecan, calpastatina, BiP (proteína ligadora de inmunoglobulina)
y glucosa-6-fosfato isomerasa.
En teoría, los estimulantes ambientales podrían "sinergizar" a otros fac­
tores para hacer que se manifieste la inflamación en la RA. Las personas
que fuman tienen mayor citrulinación de proteínas en el líquido broncoal­
veolar que las que no fuman. Por esa razón, se ha planteado que la expo­
sición a largo plazo al humo de tabaco podría inducir la citrulinación de
proteínas celulares en los pulmones y estimular la excreción de un neoepí­
topo capaz de inducir autorreactividad, situación que a su vez ocasionaría
la formación de complejos inmunitarios y la inflamación articular. La ex­
posición a polvo de silicona y aceite mineral que poseen efectos "coadyu­
vantes" se ha vinculado también con mayor peligro de que surja RA con
anticuerpos contra CCP positivos. De la misma forma, los patógenos pe­
riodontales, como P. gingivalis, pueden tener una función patógena y con­
tribuir a la citrulinación de las proteínas celulares en la cavidad bucal.
Además del posible vínculo entre el microbioma bucal y la artritis reuma­
toide, los investigadores están poniendo su atención en la microbiota in­
testinal y si la alteración de su composición puede predisponer a la enfer­
medad.
Cabría plantearse la forma en que los microorganismos o sus produc­
tos participan en los fenómenos desencadenantes de la RA. El sistema
inmunitario es alertado respecto de la presencia de infecciones microbia­
nas, por medio de los receptores tipo Toll (TLR, Toll-like receptors). Se cono­
cen unas 10 variantes de TLR en seres humanos que reconocen diversos
productos microbianos que incluyen los lipopolisacáridos de la superficie
de las bacterias y las proteínas de choque térmico (TLR4), lipoproteínas
(TLR2), virus bicatenarios de RNA(TLR3) y DNA de CpG no metilado, de
bacterias (TLR9), TLR2, -3 y -4 expresados de modo abundante por fibro­
blastos sinoviales en las etapas incipientes de RA y cuando se unen a sus
ligandos que incrementan la producción de citocinas proinflamatorias.
Tales fenómenos podrían amplificar las vías inflamatorias de RA, pero no
se ha dilucidado la participación específica de los TLR en la patogenia de
la enfermedad.
La patogenia de RA se basa en el concepto de que los linfocitos T auto­
rreactivos inducen la respuesta inflamatoria crónica. En teoría, éstos po­
drían surgir en la artritis reumatoide, de una selección central anormal
(tímica) por defectos de la reparación de DNA, que originan un desequili­
brio entre la muerte y la vida de los linfocitos T o de anomalías en el apa­
rato de señales celulares que disminuyen el umbral de activación de linfo­
citos T. De modo similar, la selección alterada del repertorio de linfocitos
T en la periferia podría causar "transgresión" o pérdida de la tolerancia de
los linfocitos T. Los datos a favor de tales teorías se han obtenido de estu­
dios de artritis en modelos murinos. No se ha demostrado que los indivi­
duos con RA posean una selección tímica alterada de linfocitos T o anoma­
lías en las vías apoptóticas que regulan la muerte celular. Es probable que
por lo menos la moderada estimulación en el interior de la articulación,
causada por el hecho de que los linfocitos T en la membrana sinovial ex­
presan un fenotipo de superficie, indique la exposición antigénica previa
y muestre datos de expansión clona!. Como aspecto de interés, los linfoci­
tos T de sangre periférica obtenidos de individuos con RA muestran un
signo característico (huella) de envejecimiento prematuro que afecta de mo­
do predominante a los linfocitos T "vírgenes" o que no habían tenido con­
tacto con antígenos. En estos estudios, los datos más interesantes han sido
la desaparición de las secuencias teloméricas y la disminución del número
 2533

......,......
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..
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s::
,..
a,
....
o.
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IFN-y, TNF-a IL-17A, IL-17F,

Li nfotoxina-� TNF-a ' IL-6 '
GM-CSF

/:FN-y,
IL15, GM-CSF,
-�-- L17
TNF-a
IL-6 ' IL-8
FGF,
RF, TGF-�

�1y�
Anti-CCP Ab IL-1 ' IL-6 ' IL-18

"------..MMP

TH
Pre-08

I \ I
RANK-L L
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�ti ti
1
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'

"' f(]RANK

Pre-OC

"------.. Catepsina K

FIGURA 351-4 Mecanismos fisiopatológicos de la inflamación y la destrucción articular. La predisposición genética junto con factores del entorno pueden inducir la apari­
ción de artritis reumatoide (RA) con activación ulterior de linfocitos T de la membrana sinovial. Los linfocitos T CD4+ se activan por intervención de células presentadoras de
antígeno (APC), gracias a interacciones entre el receptor de linfocitos T y el antígeno del péptido de complejo de histocompatibilidad de clase 11 (MHC) (señal 1) con estimula­
ción conjunta a través de la vía de CD28-CD80/86 así como otras vías (señal 2). En teoría, los ligandos que se unen a los receptores tipo Toll (TLR) pueden estimular todavía
más la activación de APC dentro de la articulación. Los linfocitos T CD4+ sinoviales se diferencian en linfocitos T H 1 y T H 17 y cada uno tiene características propias de citocinas.
A su vez, los linfocitos T H CD4+ activan los linfocitos By, de ellos, algunos están destinados a diferenciarse en plasmocitos productores de autoanticuerpos. Complejos inmu­
nitarios, posiblemente compuestos de factores reumatoides (RF) y anticuerpos, contra péptidos citrulinados cíclicos (CCP) que pueden formarse dentro de la articulación y ac­
tivar la vía del complemento y amplificar la inflamación. Los linfocitos efectores T estimulan a los macrófagos sinoviales (M) y los fibroblastos (SF) para secretar mediadores
proinflamatorios, entre los cuales está el factor de necrosis tumoral a (TNF-a) y este último factor incrementa el número de moléculas de adherencia en las células endotelia­
les y así induce la penetración de leucocitos en la articulación. También estimula la producción de otros mediadores inflamatorios, como las interleucinas 1 (IL-1), IL-6 y el fac­
tor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos (GM-CSF). El TNF-a también tiene una función decisiva para regular el equilibrio entre la osteólisis y la osteogénesis;
incrementa la expresión dickkopf-1 (DKK-1) para después internalizar los receptores de Wnt en precursores de osteoblastos. Wnt es un mediador soluble que induce la osteo­
blastogénesis y la formación de hueso. En la artritis reumatoide, queda inhibida la formación de hueso a través de la vía de Wnt tal vez por la acción de las mayores concen­
traciones de DKK-1. El TNF-a, además de impedir la formación de hueso, estimula la osteoclastogénesis. Sin embargo, por sí mismo no basta para inducir la diferenciación de
precursores de osteoclastos (Pre-OC) hasta llegar a osteoclastos activados capaces de erosionar el hueso. La diferenciación en osteoclastos obliga a contar con el factor es­
timulante de colonias de macrófagos (M-CSF) y el activador de receptor del factor nuclear KB (RANKL) que se une a RANK en la superficie de Pre-OC. El activador de receptor
de ligando del factor nuclear KB (RANKL) dentro de la articulación proviene más bien de células de estroma, fibroblastos sinoviales y linfocitos T. La osteoprotegerina (OPG)
actúa como un receptor "simulado" de RANKL y con ello inhibe la osteoclastogénesis y la osteólisis. FGF, factor fibroblástico de crecimiento; IFN, interferón; TGF, factor trans­
formador de crecimiento; A b, anticuerpos.
2534 de nuevos linfocitos T por el timo. Es un dato desconcertante, pero no se
sabe la forma en que las anomalías generalizadas de linfocitos T desenca­
denarían una enfermedad sistémica en que predomina la sinovitis.
Hay pruebas importantes que refuerzan la participación de los linfoci­
tos T CD4+ en la patogenia de RA. En primer lugar, el correceptor CD4 en
la superficie de los linfocitos T se une a sitios invariantes en las moléculas
de MHC de clase 11 y estabiliza el complejo de receptor de linfocitos T/pép­
tido/MHC durante la activación de linfocitos T. El epítopo compartido en
las moléculas de MHC de clase II constituye un factor de riesgo de RA, y
se deduce que la activación de linfocitos T CD4+ pudiera intervenir en la
patogenia de la enfermedad. En segundo lugar, los linfocitos T CD4+ sin
memoria abundan en el tejido sinovial de pacientes de RA, y podrían in­
tervenir por un mecanismo de "complejo de culpa". En tercer lugar, se ha
demostrado que los linfocitos T CD4+ son importantes en el comienzo de
la artritis en modelos animales. En cuarto lugar, algunos de los tratamien­
=a
.... tos orientados a linfocitos T (no todos) han mostrado eficacia clínica en la
::s enfermedad. En conjunto, estas pautas de prueba sugieren que los linfoci­
Al tos T CD4+ asumen importancia neta en "concertar" la respuesta inflama­
..
toria crónica en RA. Sin embargo, otros tipos celulares como los linfocitos
,..
Al
o T CDS+, los citolíticos naturales (NK) y los linfocitos B aparecen en el teji­
....
o do sinovial y pudieran influir en las respuestas patogénicas.
.. En la articulación reumatoide, por medio de mecanismos de contacto
u,
'< intercelular y la liberación de mediadores solubles, los linfocitos T activa­
e,
s:: dos estimulan a los macrófagos y a los sinoviocitos similares a fibroblastos,
aa para generar mediadores proinflamatorios y proteasas que inducen la res­
2.
o�
puesta inflamatoria sinovial y destruyen el cartílago y el hueso. La activa­
ción de linfocitos T CD4+ depende de dos señales: 1) la unión del receptor
....
\Q
n del linfocito T al péptido-MHC en células presentadoras de antígeno, y
o
u,
2) la unión de CD28 a CDS0/86 en las células presentadoras de antígeno.
1 Los linfocitos T CD4+ también ayudan a los linfocitos B que a su vez gene­
ran anticuerpos que pudieran inducir más inflamación en la articulación.
.... El modelo previo centrado en linfocitos T para la patogenia de RA se basó
g.
lo en el paradigma impulsado por Ttt l, que se obtuvo de estudios que indica­
,,
..
u,
ron que los linfocitos T CD4+ colaboradores (TH) se diferenciaban en los
o grupos Ttt l y Ttt2, cada uno con sus perfiles característicos de citocinas. Se
....
::s advirtió que las células TH1 generan, de forma predominante, interferón y
as::
(IFN-y); linfotoxina p y TNF-a, en tanto que las células TH2 secretan en
forma predominante interleucinas -4, -5, -6, -10 y -13. El descubrimien­
.... to reciente de otro subgrupo de células TH, la línea TH17 ha revolucionado
::s
g.
Al
g. los conceptos respecto a la patogenia de RA. En los humanos se induce
a los linfocitos T vírgenes o indiferenciados para diferenciarse en linfocitos
TH17, al exponerlos al factor transformador de crecimiento p (TGF-P), a
IL-1, IL-6 e IL-23. Con la activación los linfocitos Ttt17 secretan diversos
mediadores proinflamatorios como IL-17, IL-21, IL-22, TNF-a, IL-26, IL-6
y el factor estimulante de colonias y granulocitos-macrófagos (GM-CSF;
granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). Se han acumulado prue­
bas sustanciales obtenidas de modelos animales y de humanos, de que
IL-17 interviene de forma importante no sólo para inducir la inflamación
articular sino también para destruir cartílago y hueso subcondral. No obs­
tante, el secukinumab, un anticuerpo contra los receptores de IL-17 no
mostraron beneficio clínico significativo en estudios clínicos de fase II que
incluyeron a pacientes con artritis reumatoide, lo que puso en duda la im­
portancia de IL-17 en la perpetuación de la inflamación articular en esta
enfermedad.
En el sistema inmunitario han evolucionado mecanismos para "opo­
nerse" a las posibles respuestas inflamatorias dañinas mediadas por in­
munidad, desencadenadas por agentes infecciosos y otros inductores. En­
tre tales regu ladores negativos están los linfocitos T (Treg) reguladores,
producidos en el timo e inducidos en la periferia para suprimir la infla­
mación mediada por mecanismos inmunitarios. Se caracterizan por la ex­
presión superficial de CD25 y la transcripción del factor de transcripción
P3 (FOXP3) y orquestan tolerancia dominante por medio del contacto con
otras células inmunitarias y la secreción de citocinas inhibidoras como
TGF-P, IL-10 e IL-35. Al parecer los linfocitos Treg son heterogéneos y con
capacidad de suprimir clases diferentes de las respuestas inmunitarias
(TH1, Ttt2, TH17 ). En la RA, son contradictorios y no concluyentes los datos
de que el número de Treg es deficiente en comparación con el observado en
testigos sanos y normales. Algunos datos de experimentación sugieren que
la actividad supresora de Treg se pierde a causa de la expresión disfuncional
del antígeno 4 linfocítico T citotóxico (CTLA-4; cytotoxic T lymphocyte anti­
gen 4), pero la naturaleza de los defectos de Treg en la RA, en caso de existir,
no se ha dilucidado.
Citocinas, quimiocinas, anticuerpos y señales de peligro endógenas se
unen a receptores en la superficie de células inmunitarias y estimulan una
cascada de señales intracelulares que amplifican la respuesta inflamatoria.
Las moléculas señalizadoras y sus "asociados" de unión en tales vías son
el punto de acción de fármacos de moléculas pequeñas diseñadas para in­
terferir en la transducción de señales y bloquear tales asas inflamatorias
de refuerzo. Entre los ejemplos de moléculas señalizadoras en las vías in­
flamatorias trascendentales están los transductores de cinasa Janus OAK)/
señales y activadores de transcripción (STAT); tirosina cinasa esplénica
(Syk); proteínas cinasas activadas por mitógeno (MAP Ks; mitogen-activated
protein kinases) y factor KB nuclear (NF-Kb). Las vías cruzadas muestran no­
tables interacciones y aparecen en muchos tipos celulares. Algunos trans­
ductores de señales como JAK3 que se expresan predominantemente en
células hematopoyéticas e intervienen en forma decisiva en la respuesta
inflamatoria en RA.
Los linfocitos B activados también intervienen de manera importante
en la respuesta inflamatoria crónica. Ellos dan origen a los plasmacitos, los
cuales, a su vez, generan anticuerpos que incluyen el de RF y los anti-CCP.
Los factores reumatoides pueden formar grandes complejos inmunitarios
dentro de la articulación que contribuyen al proceso patológico al fijar
complemento e inducir la liberación de quimiocinas proinflamatorias y qui­
moatrayentes. En modelos murinos de artritis, los complejos inmunitarios
que contienen RF y también los que poseen anticuerpos contra CCP, esta­
blecen sinergia con otros mecanismos para exacerbar la respuesta inflama­
toria en la membrana sinovial.
A menudo se considera que la RA es una enfermedad inducida por ma­
crófagos porque dicho tipo de célula es la productora predominante de
citocinas proinflamatorias dentro de la articulación. Las citocinas proin­
flamatorias básicas liberadas por los macrófagos sinoviales comprenden
TNF-a y las interleucinas 1, 6, 12, 15, 18 y 23. Los fibroblastos sinoviales,
que constituyen el otro gran tipo celular en dicho microentorno, generan
las citocinas IL-1 e IL-6 así como TNF-a; este último es una citocina indis­
pensable en los aspectos biopatológicos de la inflamación sinovial. Aumen­
ta el número de moléculas de adherencia en las células endoteliales, lo cual
estimula la penetración de leucocitos en el microentorno sinovial, tam­
bién activa los fibroblastos sinoviales, estimula la angiogénesis, induce las
vías de sensibilización de receptores de dolor e impulsa la osteoclastogé­
nesis. Los fibroblastos secretan metaloproteinasas de la matriz (MMP, ma­
trix metallo proteínases) y también otras proteasas encargadas primordial­
mente de la degradación del cartílago articular.
La activación de osteoclastos en el sitio del pannus está vinculada de
modo esencial con la aparición de erosión focal de hueso. El receptor acti­
vador del ligando KB del factor nuclear (RANKL, receptor activator of nu­
clear factor KB ligand) es expresado por las células de estroma, los fibroblas­
tos sinoviales y los linfocitos T. El RANKL después de unirse a su receptor,
el RANK, en los progenitores de osteoclastos estimula la diferenciación de
estas células y la resorción de hueso. La actividad del RANKL es regula­
da por la osteoprotegerina (OPG, osteoprotegerin), un receptor "fingido"
del RANKL que bloquea la formación de osteoclastos. Los monocitos en la
membrana sinovial actúan como precursores de los osteoclastos y, si se ex­
ponen al factor estimulante de colonias de macrófagos (M-CSF, macropha­
ge colony-stimulating factor) y a RANKL, se fusionan para formar policario­
nes llamados proosteoclastos. Dichas células precursoras experimentan
diferenciación hasta convertirse en osteoclastos con la membrana "festo­
neada" característica. Las citocinas, como TNF-a, IL-1, IL-6 e IL-7, intensi­
fican la expresión de RANKL en la articulación y con ello inducen la osteo­
clastogénesis. Los osteoclastos también secretan catepsina K, que es una
cisteína proteasa que degrada la matriz ósea por separación de colágeno.
La estimulación de los osteoclastos también contribuye a la pérdida ósea
generalizada y la osteoporosis.
La mayor osteólisis es sólo parte del cuadro evolutivo de RA dado que
la menor formación de hueso interviene de manera decisiva en el remo­
delamiento de hueso en sitios de inflamación. Datos recientes indican que
la inflamación suprime la osteogénesis. La citocina proinflamatoria TNF-a
interviene de manera definitiva en la supresión activa de la formación de
hueso al intensificar la excreción de dickkopf-1 (DKK-1), que constituye un
inhibidor importante de la vía Wnt que actúa para estimular la diferencia­
ción de osteoblastos y la formación de hueso. El sistema Wnt es una fami­
lia de glucoproteínas solubles que se unen a los receptores de superficie
celular conocidos como proteínas vinculadas con el receptor de lipopro­
teínas de baja densidad (LDL, low-density lipoprotein) y "rizadas" (fz) y es­
timulan la proliferación de células. En modelos animales, las mayores con­
centraciones de DKK-1 se acompañan de menor formación de hueso, en
tanto que la inhibición de DKK-1 protege de daño estructural en la articu­
lación. Las proteínas Wnt también inducen la formación de OPG y con
ello anulan la resorción de hueso, situación que destaca su participación
básica como reguladores estrictos del equilibrio entre la resorción y la for­
mación de hueso.
 teriana subaguda y las hepatitis By C. Asimismo, el RF sérico puede de­ 2535
- . reumatoide tectarse en 1 a 5% de la población sana.
PUNTUACION La presencia de anticuerpos contra CCP en suero tiene, en promedio,
Afectación de Una articulación grande (hombro, codo, cadera, o la misma sensibilidad que la presencia de factor reumatoide, para el diag­
articulaciones rodilla o tobillo) nóstico de RA. Sin embargo, su especificidad diagnóstica se acerca a 95%,
2-10 articulaciones grandes 1 de modo que una prueba positiva de anticuerpos contra CCP al inicio de
1-3 articulaciones pequeñas (MCP, PIP, IP del pul- 2 la artritis inflamatoria es útil para diferenciar RA, de otras modalidades
gar, MTP, carpos) de artritis. También hay utilidad mayor en las pruebas para detectar la
4-10 articulaciones pequeñas 3 presencia de RF y anticuerpos anti-CCP, porque algunos sujetos con RA
>10 articulaciones (como mínimo 1 articulación 5 muestran RF positivo, pero anticuerpos anti-CCP negativos y viceversa.
pequeña) La presencia de factor reumatoide o de anticuerpos anti-CCP conlleva im­
Análisis sero- Negatividad de RF y de ACPA o portancia pronóstica y en ella los anticuerpos contra CCP muestran la ma­
yor eficacia para anticipar resultados peores.
>
::s.
.... ..,......
..
lógicos Nivel positivo bajo de RF o de anticuerpos contra 2
CCP (�3 veces el ULN)
Positividad grande de RF o de anticuerpos contra 3
■ ANÁLISIS DEL LÍQUIDO SINOVIAL
CCP (>3 veces el ULN)
De manera típica, el líquido sinovial de individuos con RA refleja el estado CD
s::
inflamatorio. El recuento de leucocitos en dicho líquido puede variar mu­
Reactivos de CRP y ESR normales o cho pero, en general, varía de 5 000 a 50 000 células/µL, en comparación ,..
a,
fase aguda CRP o ESR anormales 1 con el recuento de leucocitos <2 000 células/µL en un cuadro no inflama­ ....
o.
Duración de <6 semanas o torio como la osteoartritis. A diferencia del tejido sinovial, el tipo celular CD
los síntomas >6 semanas 1 predominante en el líquido sinovial es el neutrófilo. Desde el punto de vis­
ta clínico, el análisis de líquidos sinoviales es más útil para confirmar la
Nota: Los criterios presentes intentan clasificar a los pacientes recién diagnosticados que
tienen como mínimo una articulación con sinovitis clínica definida que no se puede expli­ presencia de la artritis inflamatoria (a diferencia de la osteoartritis), en tan­
car por otra enfermedad. La puntuación >6 cumple con las condiciones para declarar al to que al mismo tiempo descarta la infección o la artritis inducida por cris­
cuadro como RA definida. tales, como en la gota o la pseudogota (cap. 365).
ACPA, anticuerpos contra péptidos citrulinados; CCP, péptidos citrulinados cíclicos; CRP,
proteína C reactiva; ESR, velocidad de eritrosedimentación; IP, articulación interfalángica; ■ ESTUDIOS DE IMAGEN DE ARTICULACIONES
MCP, articulación metacarpofalángica; MTP, articulación metatarsofalángica; PIP, articula­ Estos estudios constituyen un recurso útil para el diagnóstico de RA y tam­
ción interfalángica proximal; RF, factor reumatoide; ULN, límite normal alto. bién para se guir la evolución del daño articular. La modalidad más común
Fuente: D Aleta ha et al.: Arthritis Rheum 62:2569, 2010. es la radiografía simple, pero con ella es escasa la visualización de las es­
tructuras óseas y las deducciones en cuanto al estado del cartílago articular
con base en el angostamiento del espacio interarticular. La MRI y las técni­
DIAGNÓSTICO cas ecográficas tienen la utilidad adicional de detectar cambios en partes
El diagnóstico clínico de RA se basa en gran medida en los signos y sínto­ blandas, como sinovitis, tenosinovitis y derrames; asimismo, poseen ma­
mas de la artritis inflamatoria crónica y los resultados de análisis de labora­ yor sensibilidad para identificar anomalías óseas. En la práctica, el clínico
torio y estudios radiográficos aportan información complementaria impor­ casi siempre depende de las radiografías simples para el diagnóstico y la
tante. En 2010, en el intento por lograr la colaboración entre el American vigilancia de las articulaciones afectadas. Sin embargo, en casos elegidos,
College of Rheumatology (ACR) y la European League Against Rheuma­ la MRI y la ecografía aportan más datos diagnósticos que orientarán en las
tism (EULAR), se revisaron los criterios de clasificación de la RA del ACR decisiones clínicas. La angiografía musculoesquelética con Doppler de po­
de 1987 a fin de esclarecer el diagnóstico temprano, con el objeto de iden­ tencia se utiliza cada vez más en la práctica reumatológica para detectar
tificar a pacientes que podrían beneficiarse de la introducción temprana sinovitis y erosión ósea.
del tratamiento"modificador de la enfermedad" (cuadro 351-1). La aplica­
ción de los criterios recién revisados genera una puntuación de O a 10 y la Radiografías simples De forma clásica, en la artritis reumatoide el sig­
puntuación >6 cumple con las exigencias o normas para definir la RA. Los no radiográfico inicial es la osteopenia periarticular. Sin embargo, en la
nuevos criterios de clasificación difieren en algunos renglones de los anti­ práctica tal signo es difícil de identificar en las radiografías simples y en
particular con las nuevas radiografías digitalizadas. Otros datos en las ra­
guos. Incluyen una prueba positiva de anticuerpos contra péptidos citrulina­
dos cíclicos como una sola entidad que conlleva mayor especificidad para diografías simples incluyen edema de partes blandas, disminución simé­
el diagnóstico de la enfermedad en comparación con la prueba positiva de trica del espacio articular y erosiones subcondrales, más a menudo en el
factor reumatoide. Los criterios más nuevos de clasificación no toman en carpo y las manos (MCP y PIP) y los pies (MTP). En estos últimos, en pri­
consideración si el paciente muestra nódulos reumatoides o daño articular mer lugar se buscan signos en la cara lateral del quinto MTP pero también
en las imágenes radiográficas, porque dichos datos rara vez se producen en puede haber afectación simultánea de otras articulaciones MTP. Los estu­
la etapa incipiente de RA. Es importante destacar que los nuevos criterios dios radiográficos de RA en fase avanzada pueden detectar signos de des­
del ACR-EULAR de 2010 son"criterios de clasificación" a diferencia de los trucción intensa que incluyen subluxación y colapso articulares (fig. 351-5).
�
"criterios diagnósticos" y permiten diferenciar a pacientes en la etapa inicial MRI Esta posee mayor sensibilidad para hallar sinovitis y derrames ar-
de la enfermedad, con una gran posibilidad de evolucionar y llegar a la mo­ ticulares, así como los cambios incipientes en hueso y médula ósea. Dichas
dalidad crónica de ella, con sinovitis y daño articular persistente. La pre­
sencia de erosiones articulares en las radiografías o nódulos subcutáneos
puede orientar el diagnóstico en etapas ulteriores del padecimiento.

DATOS DE LABORATORIO
Los individuos con trastornos inflamatorios sistémicos como la RA, a me­
nudo muestran inicialmente incremento de marcadores inflamatorios in­
específicos como la velocidad de eritrosedimentación o de la proteína C
reactiva. Es importante detectar RF y anticuerpos anti-CCP en suero para
diferenciar la RA de otros trastornos poliarticulares, aunque la fiebre reu­
mática carece de especificidad diagnóstica y puede surgir junto con otros
cuadros inflamatorios crónicos en los cuales la artritis se destaca entre las
manifestaciones clínicas.
En el suero de sujetos con RA, se identifican los isotipos IgM, IgG e IgA
del factor reumatoide, aunque el isotipo IgM es el que miden más a menu­
do los laboratorios comerciales. El factor reumatoide tipo IgM en suero se
ha detectado en 75 a 80% de los sujetos con RA; como consecuencia, aun­
que no se le detecte, ello no descarta la presencia de la enfermedad. Tam­
bién se le identifica en otras conjuntivopatías como el síndrome primario FIGURA 351-5 Radiografías en que se advierte la progresión de erosiones en la ar­
de Sjogren, el lupus eritematoso sistémico y la crioglobulinemia esencial ticulación interfalángica proximal.(© 2018, Cortesía del American Co//ege of Rheu­
mixta tipo II y también en infecciones crónicas, como la endocarditis bac- matology.)
 2536 anomalías en tejidos blandos también aparecen antes de encontrar modi­
ficaciones óseas en las radiografías. Se ha identificado como un signo in­
cipiente de la artropatía inflamatoria, la presencia de edema en médula
ósea, la cual permite identificar la aparición ulterior de erosiones en las ra­
diografías simples y en la MRI. Los principales factores que limitan su uso
en la práctica diaria son su costo y disponibilidad.
Ecografía La ecografía, que incluye la variante Doppler de color, tiene
la capacidad de detectar más erosiones que las radiografías simples, en
particular, en articulaciones fácilmente accesibles. Detecta con bastante
certeza la sinovitis, que incluye intensificación de los vasos intraarticula­
res que denota inflamación. La experiencia del técnico es determinante en
la utilidad de la ecografía; tiene la ventaja de que se puede llevar el equipo
con facilidad, no presenta el inconveniente de radiación y es menos costo­
sa en comparación con la MRt factores que la tornan atractiva como ins­
trumento clínico.
=
....
::s EVOLUCIÓN CLÍNICA
La evolución natural de la RA es compleja e influyen factores, como la edad
s»
,..
o
de inicio, el género, el genotipo, el fenotipo (p. ej., manifestaciones ex­
....... traarticulares o variantes de RA) y trastornos concomitantes, todo lo cual
o hace de ella una entidad patológica verdaderamente heterogénea. No hay
u,
una forma sencilla de anticipar el curso clínico. Es importante saber que
-e:
...e, incluso 10% de los pacientes con artritis inflamatoria que cumplen con los
aa criterios de clasificación de RA propios de ACR pasará por una fase de re­
misión espontánea en un lapso de 6 meses (en particular, pacientes sero­
2.o� negativos). Sin embargo, la mayor parte de los sujetos mostrará caracte­
rísticas de actividad patológica persistente y progresiva que se activará
....
\Q
n y desactivará en cuanto a la intensidad con el paso del tiempo. Una mino­
o ría de enfermos muestra episodios explosivos intermitentes y repetitivos
a
u,
de artritis inflamatoria, intercalados con periodos de inactividad patológi­
e,
....
g.
s»
ca. Por último, a veces se observa una modalidad en particular intensa de
RA en unos cuantos enfermos con evolución inexorable de artropatía ero­
g.
o siva intensa, aunque la evolución muy destructiva es menos frecuente en
...,o
u,
la época actual.
....... La discapacidad, medida por el Health Assessment Questionnaire (HAQ)
::s incluye el empeoramiento gradual de la discapacidad con el paso del tiem­
1::s.... po, en casos de falta de control de la actividad patológica y evolución de
la enfermedad. La discapacidad puede ser consecuencia del componente
g. vinculado con la acción de la enfermedad que puede ser reversible con el
s»
g. tratamiento y el componente relacionado con el daño articular, causado por
los efectos acumulativos y en gran medida irreversibles de degradación de
cartílago y hueso. En la etapa incipiente, la magnitud de la inflamación
articular constituye el elemento determinante de la discapacidad, en tanto
que en etapas ulteriores, el grado de daño articular es el factor contribuyen­
te predominante. Estudios previos han demostrado que >50% de los suje­
tos con RA no puede trabajar 10 años después de haber comenzado la en­
fermedad; sin embargo, en fecha reciente se han señalado cifras mayores
de empleo y menor ausentismo laboral con el uso de tratamientos más nue­
vos e intervenciones terapéuticas más tempranas.
La tasa de mortalidad global en la RA es dos veces mayor que en la po­
blación general y la cardiopatía isquémica constituye el origen más frecuen­
te de fallecimiento, seguida de infecciones. La mediana de la esperanza de
vida se acorta en un promedio de 7 años en varones y 3 años en mujeres
en comparación con las poblaciones testigo. Los sujetos con mayor peligro
de que se acorte la supervivencia son los que muestran afectación extraar­
ticular sistémica, baja capacidad funcionat estado socioeconómico bajo,
nivel educativo bajo y utilización de prednisona por largo tiempo.
TRATAMIENTO
Artritis reumatoide
La intensidad de la actividad patológica y clínica en sujetos con RA
refleja la "carga" global de inflamación y es la variable que más influye
en las decisiones terapéuticas. La inflamación articular es el elemento
inductor del daño articular y la causa más importante de discapacidad
funcional en las fases incipientes del trastorno. Algunos índices com­
puestos han sido elaborados para valorar la actividad de la enfermedad
clínica. Los criterios de mejoría del ACR 20, 50 y 70 (que corresponden
a la mejoría del 20, 50 y 70% en el número de articulaciones afectadas,
la valoración de la intensidad de la enfermedad por parte del médico y
el paciente, la escala de dolor, las concentraciones séricas de reactivo
de fase aguda [ESR o CRP] y la valoración funcional de la discapacidad
por medio de un cuestionario autoaplicado por el paciente) constituyen
un índice compuesto con una variable de respuesta dicotómica. Los cri-
terios de mejoría según el ACR suelen utilizarse en investigaciones clí­
nicas como un punto final para comparar la proporción de personas que
reaccionaron, entre los grupos de tratamiento. A diferencia de ellos, la
DAS (Disease Activity Score); el SDAt K (Simplified Disease Activity In­
dex) y el CDAI (Clinical Disease Activity Index) constituyen índices con­
tinuos de actividad de la enfermedad. Estas calificacioes se utilizan ca­
da vez más en la práctica clínica para observar el estado del trastorno
y, en particular, para corroborar la respuesta al tratamiento.
Algunos adelantos en los últimos 20 años han cambiado el panora­
ma terapéutico en la RA e incluyen: 1) el empleo del metotrexato como
fármaco antirreumático modificador de la enfermedad (DMARD, disea­
se-modifying antirheumatic drug), y de primera elección para tratar RA
incipiente; 2) la obtención de productos biológicos nuevos muy efica­
ces que se pueden utilizar solos o en combinación con el metotrexato, y
3) la superioridad probada de los regímenes combinados con DMARD
en comparación con el metotrexato solo. Los fármacos utilizados para
tratar RA se dividen en categorías generales: antiinflamatorios no este­
roideos (NSAID, nonsteroidal anti-inflammatory drugs); glucocorticoides,
como la prednisona y la metilprednisolona; fármacos habituales como
los DMARD y DMARD biológicos (cuadro 351-2). En algunos pacien­
tes con RA el tratamiento adecuado es con un solo DMARD como el
metotrexato, pero en muchos casos es necesario utilizar un régimen
combinado con DMARD que pueden variar en sus componentes du­
rante el transcurso del tratamiento, según las fluctuaciones en la acti­
vidad de la enfermedad y la aparición de efectos tóxicos y trastornos
concomitantes.
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDEOS
Se consideraron como elementos básicos del tratamiento antirreumá­
tico, pero hoy día se les considera como complementos para tratar los
síntomas que no controlan otras medidas. Los NSAID tienen propie­
dades analgésicas y antiinflamatorias. Los efectos antiinflamatorios de
estos fármacos provienen de su capacidad de inhibir de forma no selec­
tiva la ciclooxigenasa (COX)-1 y la COX-2. Los resultados de investigacio­
nes clínicas sugieren que estos antiinflamatorios tienen una eficacia ca­
si similar entre ellos, pero la experiencia sugiere que algunas personas
reaccionan de manera preferente a un fármaco en particular. El empleo
a largo plazo debe llevarse al mínimo ante la posibilidad de efectos ad­
versos, como gastritis, úlcera péptica y deterioro de la función renal.
GLUCOCORTICOIDES
Pueden controlar la actividad patológica en la RA por diversos meca­
nismos. En primer lugar, su dosis de administración puede ser baja o
moderada para obtener un control rápido de la enfermedad antes de
comenzar el tratamiento totalmente eficaz a base de DMARD, que sue­
le durar semanas o meses para obtener efectos. En segundo lugar, a ve­
ces se emprende un ciclo de entre 1 y 2 semanas con glucocorticoides
para tratar exacerbaciones agudas y la dosis y la duración dependen de
la intensidad de la exacerbación. Tal vez esté justificada la administra­
ción de dosis pequeñas por largo tiempo (5 a 10 mg/día) de prednisona
o su equivalente para controlar la actividad patológica en pacientes con
una respuesta inadecuada a DMARD. Se ha demostrado en estudios
prospectivos que la administración de dosis pequeñas de prednisona
retrasa la evolución radiográfica de las artropatías; sin embargo, es im­
portante comparar con enorme cuidado los beneficios con los riesgos.
Las mejores prácticas llevan al mínimo el empleo de dosis pequeñas de
prednisona a largo plazo, ante el peligro de osteoporosis y otras compli­
caciones; sin embargo, en muchos casos es inevitable utilizar la predni­
sona por periodos largos. Se necesitan a veces grandes dosis de gluco­
corticoides para tratar las manifestaciones extraarticulares intensas de
RA, como la enfermedad intersticial pulmonar. Por último, si el pacien­
te tiene una o pocas articulaciones con inflamación activa, se considera
la inyección intraarticular de un glucocorticoide de acción intermedia,
como el acetónido de triamcinolona. Esto puede permitir el control rá­
pido de la inflamación en el marco de un número escaso de articulacio­
nes afectadas. Hay que tener enorme cuidado para descartar de forma
adecuada la infección articular, porque a menudo remeda la exacerba­
ción de la RA.
Una de las complicaciones a largo plazo importantes del uso de
prednisona por largo tiempo es la osteoporosis. Con base en los fac­
tores de riesgo del paciente, lo que incluye dosis total de prednisona,
duración del tratamiento, género, grupo étnico y densidad mineral
ósea, podría ser apropiado el tratamiento con bisfosfonatos para la pre­
vención primaria de la osteoporosis inducida por glucocorticoides. Se
sabe que el uso de la prednisona agrava el peligro de úlcera péptica,
 2537

,
EFECTOS TOXICOS OTROS EFECTOS
FARMACO DOSIS GRAVES ADVERSOS FRECUENTES VALORACION INICIAL VIGILANCIA SERIADA
Hidroxicloroquina 200-400 mg/día, VO Daño retiniano irreversible Náusea Exploración de los ojos Estudios del fondo de ojo
(<5 mg/kg de peso) Cardiotoxicidad Diarrea en personas >40 años y campimetría c/12 meses
Discrasias sanguíneas Cefalea de edad o que han teni-
do una oftalmopatía
Exantema
Sulfasalazina Inicial: 500 mg VO 2 veces al día Granulocitopenia Náusea Valores de CBC, LFT y CBC c/2 a 4 semanas en
Fase de sostén: 1 000-1 500 mg c/12 h Anemia hemolítica (con Diarrea G6PD los primeros 3 meses y
deficiencia de G6PD) después cada 3 meses

......,......
Cefalea
Metotrexato 10-25 mg e/semana VO o por vía sub- Hepatotoxicidad Náusea CBC, LFT CBC, concentración de

..
cutánea Mielodepresión Diarrea Conjunto de pruebas para creatinina, LFT c/2 a 3
Acido fólico, 1 mg/día para disminuir identificar hepatitis viralª meses
/

Infección Estomatitis/úlcera de la en
efectos tóxicos Neumonitis intersticial boca Radiografías de tórax CD

Embarazo (categoría X) Alopecia a

Fatiga ,..
Leflunomida 10-20 mg/día Hepatotoxicidad Alopecia CBC, LFT CBC, creatinina, LFT c/2-3 ....
Mielodepresión Diarrea Conjunto de pruebas pa- meses CD

Infección ra hepatitis viralª

lnhibidores de lnfliximab: 3 mg/kg por vía IV en las
TNF-a semanas O, 2 y 6 para seguir c/8 se-
manas. Se puede aumentar la dosis
hasta llegar a 10 mg/kg c/4 semanas
Etanercept: 50 mg SQ e/semana o
25 mg SQ c/2 semanas
Adalimumab: 40 mg SQ e/tercera
semana
Golimumab: 50 mg SQ e/mes
Certolizumab: 400 mg SQ en las se-
manas O, 2 y 4 para seguir con
200 mg e/tercera semana
Abatacept Dosis basada en el peso:
<60 kg: 500 mg
60-100 kg: 750 mg
>100 kg: 1 000 mg
Dosis por vía IV en las semanas
O, 2 y 4 y después seguir c/4 semanas
o
125 mg SQ semanalmente
Anakinra 100 mg SQ al día
Embarazo (categoría X)
Riesgo de infecciones por
bacterias y hongos t
Reactivación de TB latente
Riesgo de linfoma t (con-
trovertido)
Lupus farmacoinducido
Déficit neurológico
Igual que la anterior
Igual que la anterior
Igual que la anterior
Igual que la anterior
Riesgo de infecciones por
bacterias y virus t
Riesgo de infecciones bac- Reacción en el sitio de in-
terianas y virales t yeccIon
Reacción durante la admi- Cutirreacción con PPD LFT periodico
nistración en goteo intra-
venoso
t Pruebas de función he-
pática Reacción en el sitio
de inyección
Reacción
.,
en el sitio de in- Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en el si-
yeccIon tio de inyección
Reacción
.,
en el sitio de in- Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en el si-
yeccIon tio de inyección
Reacción
. ,
en el sitio de in- Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en el si-
yeccIon tio de inyección
Reacción
.,
en el sitio de in- Cutirreacción con PPD Vigilar reacciones en el si-
yeccIon tio de inyección
Cefalea Cutirreacción con PPD Vigilar en busca de reac-
Náusea ciones en la venoclisis
Cutirreacción con PPD CBC e/mes durante 3 me-
CBC con recuento dife- ses para seguir con el es-
. /

Reactivación de TB latente Cefalea rencial tudio c/4 meses durante

un ano
N

Neutropenia
Vigilar en busca de reaccio-
nes en el sitio de inyección
Rituximab 1 000 mg por vía IV x 2 en los días O Riesgo de infecciones bac- Exantemas CBC CBC a intervalos regulares
y14 terianas y virales t Fiebre Conjunto de pruebas
Se puede repetir el ciclo c/24 serna- Reacción a la venoclisis para detectar hepatitis
nas o mas Citopenia viralª
Farmacoterapia anticipatoria a base Reactivación de la hepati-
de 100 mg de metilprednisolona para tis B
aplacar la reacción a la venoclisis
Tocilizumab 4-8 mg/kg Riesgo de infección Cutirreacción con PPD CBC y LFT a intervalos re-
8 mg/kg IV e/mes Reacción a la venoclisis guiares
o Aumento de LFT
162 mg SQ en semanas alternas Dislipidemia
(<100 kg de peso) Citopenias
162 mg SQ semanalmente (>100 kg
de peso)
Tofacitinib 5 mg VO 2 veces al día Riesgo de infección Infecciones de vías respi- Cutirreacción de PPD Medir CBC, LFT y líquidos
u Incremento de LFT ratorias superiores a intervalos regulares
11 mg VO al día Dislipidemia Diarrea
Neutropenia Cefalea
Nasofaringitis
ª Conjunto de pruebas para hepatitis viral: antígeno de superficie de hepatitis B y anticuerpos contra el virus de hepatitis C.
CBC, biometría hemática completa; DMRD, fármacos antirreumáticos modificadores de la enfermedad; GGPD, glucosa-6-fosfato deshidrogenasa; IV, intravenoso; LFT, pruebas de función
hepática; PPD, derivado proteínico purificado; SQ, subcutáneo; TB, tuberculosis.
2538 en particular si se emplean también NSAID, pero no se han publicado
guías basadas en evidencia sobre el uso de medios profilácticos contra
la úlcera del tubo digestivo en dicha situación.
ANTIRREUMÁTICOS MODIFICADORES DE LA ENFERMEDAD
Los DMARD reciben su nombre por la capacidad de lentificar o evitar
la progresión estructural de la RA. Los DMARD corrientes incluyen
hidroxicloroquina, sulfasalazina, metotrexato y leflunomida; su acción
inicia casi después de 6 a 12 semanas. El metotrexato es el más indicado
para tratar RA y es el fármaco de base en casi todas las combinaciones
terapéuticas. Se aprobó para el tratamiento de la RA en 1988 y conti­
núa como el punto de referencia en cuanto a eficacia y seguridad para
los nuevos tratamientos modificadores de la enfermedad. El metotre­
xato, en las dosis utilizadas para tratar RA, estimula la liberación de
adenosina de las células y produce un efecto antiinflamatorio. La efi­
=a
cacia clínica de la leflunomida, inhibidor de la síntesis de pirimidina,
....
::s al parecer es similar a la del metotrexato; se ha demostrado en investiga­
ciones perfectamente diseñadas que es eficaz para tratar RA como fár­
Al
maco único o en combinación con el metotrexato y otros DMARD.
,..
Al
of La hidroxicloroquina es semejante a los DMARD en cuanto a que
....
ll■
o
su acción comienza lentamente, pero no se ha demostrado que retrase
u, la progresión radiográfica de la enfermedad, por lo que no se le con­
'< sidera un verdadero DMARD. En la práctica clínica, por lo común se
ll■f
e, utiliza la hidroxicloroquina para tratar la enfermedad benigna incipien­
s::
aa te o como complemento en combinación con otros DMARD. La sulfasa­
lazina se utiliza de forma similar; en investigaciones comparativas con
2.o� asignación al azar, se ha señalado que disminuye la progresión radiográ­
....
n
fica de la enfermedad. La minociclina, las sales de oro, la penicilamina,
o la azatioprina y la ciclosporina se han utilizado en el tratamiento de la
u,
RA con grados diversos en los resultados; sin embargo, hoy en día se
utilizan poco, por su eficacia inconstante o por características desfavo­
....
g.
rables en cuanto a los efectos tóxicos.
o PRODUCTOS BIOLÓGICOS
,,o
u,
En los últimos 10 años, han aparecido DMARD biológicos que han re­
....
ll■f
::s
volucionado el tratamiento de la RA (cuadro 351-2). Son productos pro­
as:: teínicos diseñados sobre todo para actuar en citocinas y moléculas de
superficie celular. Los inhibidores del factor de necrosis tumoral fue­
....
::s
g.
ron los primeros productos de esta categoría aprobados para tratar la
Al RA. Poco después, recibió aprobación la anakinra, un antagonista del
g. receptor de IL-1; sin embargo, sus beneficios han sido relativamente
pequeños en comparación con otros productos de esta categoría y rara
vez se usan en el tratamiento de la RA, ya que se dispone de otros pro­
ductos más eficaces. Los miembros más nuevos de esta clase son aba­
tacept, rituximab y tocilizumab.
Fármacos anti-TNF La obtención de inhibidores del TNF fue estimu­
lada originalmente por el dato experimental de que el TNF es un me­
diador crítico de etapas sucesivas de la inflamación articular. En el
presente, en Estados Unidos se ha aprobado el uso de cinco compues­
tos que inhiben el TNF-a para tratar la RA. Se conocen tres anticuerpos
monoclonales anti-TNF diferentes. El infliximab es un anticuerpo mo­
noclonal quimérico ( en parte murino y en parte humano) en tanto que
el adalimumab y el golimumab son anticuerpos monoclonales huma­
nizados. El certolizumab pegol es un fragmento Fe libre pegilado de un
anticuerpo monoclonal humanizado que muestra especificidad en su
unión por TNF-a. Por último, el etanercept es una proteína soluble de
fusión que comprende el receptor 2 de TNF en una unión covalente con
la fracción Fe de IgGl. Todos los inhibidores del TNF, en estudios com­
parativos con asignación al azar, han demostrado disminución de sig­
nos y síntomas de RA, alentamiento de la evolución radiográfica del
daño articular y mejoría de la función física y la calidad de vida. De
forma típica, los fármacos contra TNF se utilizan en combinación con
metotrexato como fármaco base; esta combinación farmacológica con la
cual se obtiene beneficio máximo en muchos casos, suele ser la etapa
siguiente para tratar sujetos con respuesta inadecuada a la administra­
ción de metotrexato. Para utilizar como fármacos únicos, se han apro­
bado etanercept, adalimumab, certolizumab pegol y golimumab.
Se evitan los anti-TNF en sujetos con infección activa o con antece­
dente de hipersensibilidad a ellos, y están contraindicados en pacien­
tes de hepatitis B crónica, o insuficiencia cardiaca congestiva clases 111/
IV. Un aspecto de preocupación importante es el mayor peligro de in­
fección, incluida la bacteriemia grave, en particular micosis por micro­
organismos oportunistas y reactivación de tuberculosis latente. Por esta
razón, todos los pacientes deben someterse a detección de tuberculosis
latente con base en lineamientos nacionales antes de iniciar cualquier
tratamiento contra TNF (cap. 173). En Estados Unidos, se practican
pruebas de tuberculina; se inyecta en el plano intradérmico el deri­
vado proteínico purificado (PPD, purified protein derivative); si surgen
reacciones cutáneas >5 mm, se supone que el paciente tuvo una expo­
sición previa al bacilo de la tuberculosis y se valora en busca de enfer­
medad activa; el paciente recibirá tratamiento con base en los resulta­
dos. Podría no ser apropiado el análisis de liberación de IFN-y para la
detección, ya que algunos datos sugieren una menor tasa de resultados
negativos falsos y positivos falsos con la prueba de liberación de IFN-y
en comparación con las pruebas cutáneas con PPD en pacientes trata­
dos con corticosteroides. Pese a que una combinación de pruebas cu­
táneas con PPD y análisis de liberación de IFN-y pueden ofrecer mayor
sensibilidad para fines de detección, no existen guías de consenso.
Anakinra Es la forma artificial del antagonista de receptor IL-1 natu­
ral. Ha tenido uso limitado en el tratamiento de RA, pero se ha reavi­
vado el interés por éste últimamente, como recurso eficaz en algunos
síndromes hereditarios raros que dependen de la producción de IL-1,
que comprenden enfermedad inflamatoria de comienzo neonatal, sín­
drome de Muckle-Wells y criourticaria familiar, así como artritis infla­
matoria sistémica de inicio juvenil y enfermedad de Still de la vida
adulta. Es importante no combinar la anakinra con cualquier fármaco
contra TNF, ante la gran tasa de infecciones graves observadas con di­
cho régimen en un estudio en seres humanos.
Abatacept Es una proteína de fusión soluble que consiste en el domi­
nio extracelular del antígeno 4 de linfocitos T citotóxicos humanos
(CTLA-4, cytotoxic T lymphocyte-associated antigen 4) unido a la fracción
modificada de IgG humana. Este fármaco inhibe la coestimulación de
linfocitos T al bloquear las interacciones de CD28-CD80/86 y también
puede inhibir la función de células que presentan antígeno, por seña­
les inversas a través de CD80 y CD86. En estudios en seres humanos, el
abatacept disminuye la actividad de la enfermedad, lentifica la evolu­
ción radiográfica de daño y mejora la discapacidad funcional. Muchos
enfermos reciben el fármaco en combinación con metotrexato u otros
DMARD, como la leflunomida. La administración de abatacept se ha
vinculado con mayor riesgo de infección.
Rituximab Este es un anticuerpo monoclonal quimérico contra CD20,
molécula de superficie celular expresada por muchos linfocitos B ma­
duros. Actúa al agotar el número de linfocitos B, que a su vez hace que
disminuya la respuesta inflamatoria, por algún mecanismo desconoci­
do. Estos mecanismos pueden incluir disminución de los autoanticuer­
pos, inhibición de la activación de linfocitos T y alteración de la produc­
ción de citocinas. Se ha aprobado el rituximab para tratar RA resistente,
en combinación con metotrexato y se ha demostrado que es más eficaz
en sujetos con enfermedad seropositiva que en aquellos con la modali­
dad seronegativa. La administración de rituximab se ha vinculado con
reacciones leves o moderadas a la solución en venoclisis y también por
un mayor riesgo de infección. Como aspecto notable, han surgido seña­
lamientos aislados de un trastorno cerebral que puede ser letal, que
es la leucoencefalopatía multifocal progresiva (PML, progressive multi­
focal leukoencephalopathy), con la administración del fármaco, aunque
al parecer en enfermos con RA el riesgo absoluto de tal complicación
es muy bajo. Muchos de los casos surgieron contra un "fondo" de expo­
sición previa o actual de otros inmunodepresores potentes.
Tocilizumab Es un anticuerpo monoclonal humanizado dirigido con­
tra la membrana y las formas solubles del factor de IL-6. La citocina
proinflamatoria IL-6 interviene en la patogenia de RA, con efectos no­
civos en la inflamación y el daño articulares. La IL-6 se une a su recep­
tor y activa las vías de señales intracelulares que alteran la respuesta de
fase aguda, la producción de citocina y la activación de osteoclastos.
Datos de investigaciones en seres humanos han corroborado la eficacia
clínica del tocilizumab contra RA, como fármaco único y en combina­
ción con metotrexato y otros DMARD. La administración de dicho an­
ticuerpo monoclonal se ha acompañado de mayor riesgo de infección,
neutropenia y trombocitopenia; sin embargo, las anomalías hematoló­
gicas al parecer son reversibles cuando se interrumpe el consumo del
mismo. Además, se ha demostrado que incrementa la concentración
de colesterol de LDL; sin embargo, no se sabe si tal efecto en los valo­
res de lípidos agrava el peligro de que surja y evolucione enfermedad
aterosclerótica.
INHIBIDORES MICROMOLECULARES
Algunos pacientes no responden adecuadamente a los DMARD co­
rrientes o a los productos biológicos, y por esa razón, se han estudiado
otras moléculas terapéuticas para cubrir tal deficiencia. En fecha re­
ciente, el desarrollo galénico en RA orientó la atención hacia las vías
de señalización intracelulares que transducen las señales positivas de
las citocinas y otros mediadores inflamatorios que crean asas de retro­
alimentación positiva en la respuesta inmunitaria. Se pretende que
con tales DMARD sintéticos se obtenga la misma eficacia que los pro­
ductos biológicos en una presentación ingerible.
Tofacitinib Es un inhibidor micromolecular que inhibe de manera pre­
dominante JAKl y JAK3 que median las señales de los receptores que
vienen de las citocinas vinculadas con la cadena-y común, IL-2, -4, -7,
-9, -15 y -21 y también IFN-y e IL-6. Todas las citocinas mencionadas
intervienen en la inducción de la activación de linfocitos T y B y tam­
bién en la inflamación. Se demostró en estudios clínicos con asignación
al azar donde los testigos recibieron placebo, que el tofacitinib VO,
mejoró los signos y los síntomas de RA en grado significativo, en com­
paración con el placebo. Las principales acciones adversas incluyen
incremento de los niveles séricos de transaminasas que denotan daños
del hígado, neutropenia, hipercolesterolemia e incremento de la crea­
tinina sérica. Su uso se ha vinculado también con un mayor riesgo de
infecciones. El tofacitinib se utiliza como fármaco único o en combina­
ción con el metotrexato.
TRATAMIENTO DE LAS MANIFESTACIONES EXTRAARTICULARES
En términos generales, el tratamiento de la RA modifica de forma fa­
vorable las manifestaciones extraarticulares y parece que el tratamien­
to intensivo en etapas tempranas de la enfermedad puede, en primer
lugar, evitar su aparición. Sin embargo, la ILD relacionada con RA pue­
de ser particularmente difícil de tratar porque algunos de los DMARD
utilizados para el tratamiento de la RA se asocian con toxicidad pulmo­
nar como metotrexato y leflunomida. Para el tratamiento de la ILD re­
lacionada con artritis reumatoide se han utilizado dosis elevadas de
corticosteroides y fármacos inmunodepresores auxiliares como azatio­
prina, micofenolato mofetilo y rituximab.
ESTUDIO DEL PACIENTE
Artritis reumatoide
Hoy en día se considera obsoleto el tratamiento piramidal original para
la RA y ha evolucionado y planteado nuevas estrategias que se centran
en algunos objetivos: 1) tratamiento temprano e intensivo para evitar
el daño y la discapacidad articulares; 2) modificación frecuente del tra­
tamiento con uso de combinaciones cuando así convenga; 3) indivi­
dualización del tratamiento en un intento de llevar al máximo la res­
puesta y al mínimo las reacciones adversas, y 4) en la medida de lo
posible, alcanzar la remisión de la actividad clínica de la enfermedad.
Un cúmulo importante de pruebas refuerza la adopción de la estrate­
gia intensiva.
Como se mencionó, el metotrexato es el DMARD de primera línea
para el tratamiento inicial de RA moderada o grave. Si con dicho fár­
maco no se obtiene mejoría adecuada, se puede cambiar el tratamien­
to DMARD, por transición a un régimen por combinación eficaz. Las
combinaciones eficaces comprenden: metotrexato, sulfasalazina e hi­
droxicloroquina (esquema triple VO); metotrexato y leflunomida y me­
totrexato y algún producto biológico. Por ejemplo, se ha demostrado
que la combinación de metotrexato y un producto contra TNF, en estu­
dios con asignación al azar y comparativos, fue mejor que sólo el meto­
trexato, además de reducir los signos y síntomas de la enfermedad, y
también para retrasar la evolución del daño articular estructural. En el
mejor de los casos no hay precisión para saber de manera anticipada
qué paciente terminará por mostrar daño articular en los estudios ra­
diológicos, aunque la mayor posibilidad de que surja daño de ese tipo
lo indican algunos factores como el incremento del nivel sérico de re­
activos de fase a guda, la "gran carga" de inflamación articular y la pre­
sencia de enfermedad erosiva.
En el año 2015, el American College of Rheumatology (ACR) actua­
lizó y publicó sus guías para el tratamiento de la RA. Tales esquemas
diferencian entre las personas con RA temprana ( enfermedad que ha
durado <6 meses) y los pacientes de RA establecida y resaltan el uso del
tratamiento dirigido a objetivos y la necesidad de cambiar o añadir tra­
tamientos para la enfermedad persistente moderada/muy activa. Por
ejemplo, en pacientes con RA temprana que han tenido actividad de
la enfermedad persistente moderada/elevada con monoterapia con un
DMARD, el médico tratante debe considerar incrementar a un trata-
Fuente: Adaptado de DT Felson et al.: Arthritis Rhieum 63:573, 2011.
2539
miento combinado o modificar a un tratamiento con anticuerpos contra
TNF con o sin metotrexato o bien, administrar un compuesto biológico
no antagonista de TNF con o sin metotrexato. Como se ha demostrado
que un tratamiento inicial más intensivo (p. ej., tratamiento combinado
con DMARD) proporciona mejores resultados a largo plazo en compa­
ración con el inicio de metotrexato solo, el método habitual es iniciar
el metotrexato y escalar con rapidez el tratamiento (p. ej., después de
3 a 6 meses) a un tratamiento combinado con DMARD, anticuerpos
contra TNF o un fármaco biológico sin acción sobre TNF en ausencia
de una respuesta terapéutica adecuada.
..
>
Algunos pacientes tal vez no mejoren con un producto anti-TNF o
no toleren sus reacciones adversas. Las personas que reaccionan ini­ ::s.
....
..
cialmente a un fármaco anti-TNF y que más tarde empeoran, pueden ,..
....
beneficiarse del cambio a otro anti-TNF o un tratamiento biológico al­ fn
ternativo con un mecanismo de acción diferente. Algunos estudios su­ e,
gieren cambiar a otro fármaco contra TNF o a un tratamiento biológico
alternativo con diferente mecanismo de acción o bien, a un régimen •,..
terapéutico convencional con DMARD. ....
o.
Investigaciones también han indicado que el esquema triple VO e,
(hidroxicloroquina, metotrexato y sulfasalazina) es una primera etapa
razonable para tratar RA temprana que incluye su uso con una estrate­
gia de incremento en casos en que se comenzó el tratamiento sólo con
el metotrexato y a los 6 meses se combinó con hidroxicloroquina y sul­
fasalazina si no se logró control adecuado de la enfermedad.
El objetivo óptimo del tratamiento es alcanzar un estado clínico que
se defina como de baja actividad de la enfermedad, aunque muchos
enfermos nunca logran la remisión pese a los esfuerzos por alcanzar­
la. Los índices compuestos, como la DAS-28 (Disease Activity Score 28)
son útiles para clasificar situaciones en que la enfermedad tiene poca
acción y está en remisión; sin embargo, son instrumentos poco preci­
sos y ello se debe a las limitaciones de la exploración clínica de las ar­
ticulaciones, en la cual la sinovitis de poca intensidad tal vez no sea
detectada. La remisión completa se ha definido con bastante precisión
como la ausencia total de todo tipo de inflamación articular y extraar­
ticular y de la actividad inmunitaria vinculada con RA. Sin embargo,
en la práctica clínica es difícil demostrar que se ha llegado a tal situa­
ción. En un intento por estandarizar y simplificar la definición de re­
misión en investigaciones en seres humanos, el ACR y la EULAR crea­
ron dos definiciones operativas provisionales de remisión en la artritis
reumatoide (cuadro 351-3). Cabe considerar que una persona está en
fase de remisión si: 1) cumple con todos los criterios clínicos y de labo­
ratorio incluidos en el cuadro 351-3 o 2) tiene un índice simplificado de
actividad de enfermedad (SDAI) <3.3. Se calcula el SDAI al sumar el
número de articulaciones dolorosas e hinchadas (28 articulaciones); la
valoración global hecha por el paciente (escala del O al 10); la valoración
global efectuada por el médico (escala del O al 10) y la concentración de
proteína C reactiva (en mg/100 mL). La definición anterior de remisión
no considera la posibilidad de sinovitis subclínica o que el solo daño pu­
diera ocasionar dolor a la palpación o hinchazón de la articulación. Si
no se toman en consideración los aspectos semánticos de las definicio­
nes, a pesar de todo, los criterios anteriores de remisión son útiles para
establecer el nivel de control de la enfermedad que posiblemente cul­
mine en progresión mínima o nula de daño estructural y discapacidad.
FISIOTERAPIA Y DISPOSITIVOS DE ASISTENCIA
En todos los pacientes se inicia fisioterapia que incluya ejercicio y acti­
vidad física. El entrenamiento por ejercicios dinámicos, la fisioterapia
integral de enfoque comunitario y la actividad física asistida (conceder
CUADRO 351-3 Definición provisional del American College Of
Rheumatology y de la European League Against Rheumatism
(ACR/EULAR) de la remisión de la artritis reumatoide
En cualquier punto cronológico, el paciente debe cumplir con los siguientes requi­
sitos:
Tener <1 articulaciones dolorosas
Tener <1 articulaciones hinchadas
Proteína e reactiva <1 mg/100 ml
Valoración global por parte del paciente <1 (en una escala de 0-10)
o
En cualquier punto cronológico, el paciente debe tener una puntuación <3.3 del
Índice Simplificado de Actividad de Enfermedad.
2S40
importancia a 30 min de actividad moderadamente intensa casi todos
los días por semana) mejora la potencia muscular y el estado percibido
de buena salud. Las ortesis para tratar el valgo doloroso disminuyen el
dolor de pies y la discapacidad y las limitaciones funcionales resultan­
tes. El uso juicioso de ortesis del carpo también reducirá el dolor; sin
embargo, sus beneficios quizá sean superados por la disminución del
uso de las manos (destreza) y un efecto variable en la potencia de pren­
sión manual.
INTERVENCIÓN QUIRÚRGICA
Los métodos quirúrgicos pueden mejorar el dolor y la discapacidad en
la RA y en particular en las manos, las muñecas y los pies, de manera
característica, después de que las medidas médicas han sido ineficaces
y con ellos se logran grados variables de buenos resultados a largo pla­
zo. En el caso de articulaciones grandes, como rodillas, cadera, hom­
bros o codos, una opción en la artropatía avanzada es la artroplastia
articular total. Se cuenta con pocas opciones quirúrgicas para tratar la
afectación de las articulaciones de la mano, de menor tamaño. La pró­
tesis más usada en caso de artroplastia de MCP son los implantes de
silicona que por lo común se colocan en sujetos con menor arco de mo­
vimiento, notables contracturas de flexión, dolor articular de MCP y
anomalías radiográficas y desviación cubital intensa. La artrodesis y la
artroplasia total de la muñeca se utilizan sólo en individuos con enfer­
medad grave que muestran notable dolor y deficiencia funcional inten­
sa. Los dos métodos al parecer tienen igual eficacia desde el punto de
vista de la analgesia y la satisfacción del enfermo. Se cuenta con innu­
merables opciones quirúrgicas para corregir el hallux valgus en el an­
tepié que incluyen artrodesis y artroplastia, así como artrodesis sobre
todo en caso de dolor resistente en la parte posterior del pie.
OTRAS CONSIDERACIONES TERAPÉUTICAS
Embarazo Se sabe que incluso 75% de las mujeres con RA tiene mejo­
ría global de los síntomas durante el embarazo, pero éstos se exacer­
ban después del parto. Las exacerbaciones durante la gestación suelen
tratarse con dosis pequeñas de prednisona; es probable que los DMARD
más inocuos durante el embarazo sean la hidroxicloroquina y la sulfa­
salazina. El metotrexato y la leflunomida no están indicados durante la
gestación por sus capacidades teratógenas en animales y seres huma­
nos. La experiencia acumulada con los agentes biológicos no ha sido
suficiente para hacer recomendaciones específicas de empleo durante
el embarazo. De manera ideal debe evitarse su uso, pero en algunos ca­
sos puede tener precedencia el control de una artritis reumatoide acti­
va durante el embarazo.
Pacientes de edad avanzada La RA aparece incluso en 33% de enfer­
mos después de los 60 años de edad; sin embargo, los ancianos reciben
tratamiento menos intensivo por aspectos de preocupación, como el
mayor riesgo de efectos farmacológicos tóxicos. Los estudios sugieren
que los DMARD corrientes y también los agentes biológicos tienen
igual eficacia e inocuidad en sujetos de menor edad y de mayor edad.
Ante los cuadros patológicos coexistentes, muchos sujetos de edad
avanzada tienen mayor peligro de infección. El envejecimiento también
causa disminución gradual de la función renal, al grado de que aumen­
te el riesgo de que surjan efectos secundarios con el uso de NSAID y
de algunos DMARD, como el metotrexato; la función renal debe ser un
aspecto importante antes de administrarlo, porque es eliminado en gran
medida por los riñones. Para disminuir los riesgos de efectos adversos,
a veces se necesita disminuir las dosis de metotrexato y así cubrir la dis­
minución de la función renal que suele surgir entre el séptimo y el oc­
tavo decenios de la vida. El metotrexato no se utiliza si el paciente tie­
ne una concentración de creatinina sérica > 2 mg/100 mL.
CONSIDERACIONES MUNDIALES
En países en desarrollo, se ha observado un aumento en la inci­
dencia de enfermedades crónicas no transmisibles como la diabe­
tes, los trastornos cardiovasculares y la RA, en un medio de extre­
ma pobreza y gran frecuencia de enfermedades infecciosas, así como poco
acceso a instituciones modernas de atención de la salud. En tales áreas, los
pacientes se retrasan mucho más para que se les diagnostique la enferme­
dad y para tener acceso a los especialistas, razón por la cual, cuando llegan
a ser atendidos por personal de salud, la enfermedad tiene mayor activi­
dad y la discapacidad es mayor. Además, el riesgo de infección sigue sien­
do un problema grave en el tratamiento de la RA en países en desarrollo
por la inmunodepresión que conlleva el uso de glucocorticoides y muchos
de los DMARD. Por ejemplo, en algunos de esos países, se advierte un
incremento sustancial en la incidencia de tuberculosis en pacientes some­
tidos a tratamiento de RA, porque es necesario llevar a la práctica métodos
más globales y amplios de detección inicial, así como el uso más liberal de
isoniazida en comparación con el observado en países desarrollados. La
mayor prevalencia de las hepatitis B y C, así como del virus de inmunode­
ficiencia humana (VIH) en estas naciones en desarrollo también impone
graves problemas. Se ha observado reactivación de la hepatitis viral con el
uso de algunos DMARD, como el rituximab. Asimismo, el menor acceso a
los antirretrovirales puede limitar el control de la infección por VIH y, con
ello, la selección de tratamientos a base de DMARD.
A pesar de los graves problemas comentados, el médico debe intentar
el tratamiento temprano de la RA en los países en desarrollo con los recur­
sos con que cuente. Es posible obtener de modo razonable hidroxicloro­
quina, sulfasalazina y metotrexato en todo el mundo y se pueden utilizar
como fármacos únicos o en combinación con otros más. En países desarro­
llados, va en aumento el uso de agentes biológicos y también en otras zo­
nas diversas, aunque su empleo es frenado por el alto costo; los protocolos
nacionales restringen su uso y subsisten las preocupaciones por el riesgo
de infecciones por microorganismos oportunistas.
RESUMEN
La estrategia terapéutica para la RA ha revolucionado de forma impresionan­
te por la ampliación del conocimiento sobre su patogenia y su tratamiento.
Los resultados en pacientes de RA son mucho mejores en comparación
con los que se obtenían antes de contar con modificadores biológicos; hoy
en día, un número cada vez mayor de pacientes en comparación con lo ob­
servado en épocas pasadas puede evitar la discapacidad notable y seguir
en sus labores, aunque en muchos casos se necesitan modificaciones del
entorno. La necesidad de tratamiento oportuno e intensivo de RA y tam­
bién visitas frecuentes de vigilancia de la farmacoterapia, tiene consecuen­
cias para el sistema de atención de la salud. Los médicos familiares o de
atención primaria y los reumatólogos deben estar preparados para traba­
jar de forma concertada y alcanzar los objetivos ambiciosos de la mejor
práctica. En muchas situaciones, los reumatólogos han modificado sus téc­
nicas de una manera que concede prioridad absoluta a las consultas de
todo paciente recién diagnosticado con artritis inflamatoria temprana.
Los regímenes terapéuticos de la RA se han tornado cada vez más com­
plejos al ampliarse de modo rápido los elementos de los recursos terapéu­
ticos. Es necesario que el médico familiar y el reumatólogo por igual vigilen
con gran cuidado a los pacientes sometidos a dichos tratamientos, para lle­
var al mínimo el peligro de efectos adversos e identificar de manera rápida
cualquier complicación de la inmunodepresión crónica. Asimismo, la pre­
vención y el tratamiento adecuados vinculados con la RA, como la cardio­
patía isquémica y la osteoporosis, posiblemente se beneficien de la prácti­
ca "conjunta", ante la utilidad de la atención multidisciplinaria.
Es importante que no cesen las investigaciones que busquen nuevos
tratamientos de mayor eficacia y con mejores características de inocuidad
y que investi guen estrategias terapéuticas que permitan controlar a la en­
fermedad con mayor rapidez y alcanzar un estado cercano a la remisión.
Sin embargo, es posible que la prevención y la curación de la RA necesiten
de adelantos y ampliación de los conocimientos de la patogenia del tras­
torno. Los conocimientos pueden provenir de estudios genéticos que iden­
tifiquen vías de suma importancia en los mecanismos de la inflamación
articular. Igualmente ambicioso sería alcanzar la meta de identificar bio­
marcadores que permitirán la práctica de medicina personalizada para la
atención de sujetos con artritis reumatoide.
■ LECTURAS ADICIONALES
CATRINA Al et al.: Lungs, joints and immunity against citrullinated proteins
in rheumatoid arthritis. Nature Rev Rheumatol 10:645, 2014.
ERICKSON AR et al.: Clinical features of rheumatoid arthritis, in Kelley and
Firestein's Textbook of Rheumatology, 10th ed, Firestein GS et al. (eds). Phi­
ladelphia, Elsevier, 2017, pp 1167-1186.
MclNNES IB, ScHETT G: The pathogenesis of rheumatoid arthritis. N Engl J
Med 365:2205, 2011.
MoRELAND LW et al.: A randomized comparative effectiveness study of oral
triple therapy versus methotrexate plus etanercept in early aggressive
rheumatoid arthritis: The Treatment of Early Aggressive Rheumatoid
Arthritis Trial. Arthritis Rheum 64:2824, 2012.
SINGH JA et al.: 2015 American College of Rheumatology Guideline for the
Treatment of Rheumatoid Arthritis. Arthritis Rheumatol 68:1, 2016.
YARvvooD A, HrnzINGA T W, WoRTHINGTON J: The genetics of rheumatoid ar­
thritis: Risk and protection in different stages of the evolution of RA.
Rheumatology (Oxford) 55:199, 2016.