UNIVERSIDAD PRIVADA FRANZ TAMAYO

FACULTAD CIENCIAS DE LA SALUD

MEDICINA

” SÍNDROME DE SOTOS:
SOBRECRECIMIENTO CON FENOTIPO
RECONOCIBLE”

INTEGRANTES:
 CONDORI TICONA, Deibith Amilkar.
 MENA PAREDES, Luis Israel.
 DE LA BORDA LANZA, Jacqueline Denisse.

DOCENTE:
 DRA. CYNTHIA ESPERANZA LOAYZA MARTINEZ
LA PAZ – 2023

0
 íNDICE

RESUMEN 4

CAPÍTULO I

INTRODUCCIÓN 6

Sobrecrecimiento 6

ANTECEDENTES 8

JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA 9

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 10

OBJETIVOS 11

 Objetivo general 11

 Objetivos específicos 11

CAPÍTULO II

MARCO TEÓRICO 13

SÍNDROME DE SOTOS 13

 Historia 13

 Prevalencia 13

 Gen NSD1 14

 Características Clínicas 15

 Problemas perinatales y postnatales 17

 Signos neurológicos 18

- Sistema Nervioso Central (SNC) 18

- Sistema Nervioso Periférico 18

 Características esqueléticas y ortopédicas 18

1
  Anomalías cardiacas 19

 Anomalías oftalmológica 19

 Riesgo de tumorogénesis 19

 Función intelectual 19

- Características cognitivas 19

- Características psicomotoras 19

- Características del lenguaje y habla 19

 Características conductuales 20

DIAGNÓSTICO 20

 Polymerase Chain Reaction (PCR) 21

 Heteroduplex 21

 Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA) 21

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL 22

 Síndrome X-Frágil 22

 Síndromes de sobrecrecimiento 22

- Síndrome de Beckwith-Wiedemann 22

- Síndrome de Weaver 22

- Síndrome de Nevo 23

- Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba 23

- Síndrome Marshall-Smith 23

- Síndrome de Perlman 24

- Síndrome Simpson-Golabi-Behmel 24

- Síndrome de Marfan 24

- Síndrome de Macrocefalia-cutis-marmorata-telangiectasia
25
2
 - Síndrome de Klinefelter (XXY, XXXY) 25

 Otras enfermedades 25

- Hijos de madre diabética 25

- Neurofibromatosis tipo 1 25

- Acromegalia y Gigantismo Hipofisario 25

- Tumor andrenogenital 26

- Enfermedades de depósito 26

- Lipodistrofia o lipoatrofia de diabetes 26

- Talla alta constitucional o familiar 27

- Síndrome de Gorlin 27

MANEJO DEL PACIENTE 27

 Desarrollo y conducta 27

 Neurología 28

 Neoplasias 28

 Cardiología 28

 Oftalmología 29

 Crecimiento y alimentación 29

 Pruebas complementarias 29

ARTÍCULO - CASO CLÍNICO 31

CASO CLÍNICO 33

CONCLUSIONES 39

GLOSARIO 40

BIBLIOGRAFÍA 48

ANEXOS 50

3
RESUMEN

El Síndrome de Sotos, descrito en 1964, es un trastorno de sobrecrecimiento con

una configuración craneofacial característica y una alteración neurológica progresiva
junto a un retraso mental, además de otras alteraciones menos distintivas:
cerebrales, cardiacas, urogenitales, oftalmológicas y neoplásicas. En la inmensa
mayoría de los casos se trata de una alteración genética del gen NSD1, por lo que el
diagnóstico de confirmación requiere su estudio. Al igual que en nuestro caso
clínico, en el manejo de estos pacientes será imprescindible el abordaje
multidisciplinar y un seguimiento intensivo.
PALABRAS CLAVES: Síndrome de Sotos. Hibridación genómica comparativa. Gen NSD1.

ABSTRACT:
Sotos syndrome, described in 1964, is characterized by overgrowth, a distinctive
craniofacial configuration, and a non-progressive neurological disorder with mental
retardation, besides other abnormalities: brain, cardiac, urogenital, ophthalmologic
and neoplastic. In the vast majority of cases this is a genetic disorder of the NSD1
gene, so the diagnosis of confirmation requires its study. The management by a
multidisciplinary team will be essential as well as an intensive monitoring of this kind
of patients, just like our case.
KEYWORDS: Sotos syndrome. Comparative genomic hybridization. NSD1 gene.

4
CAPÍTULO I

5
INTRODUCCIÓN

El Síndrome de Sotos (SS) es un trastorno de crecimiento de origen genético de

herencia autosómica dominante, descrito por primera vez en 1964 por Juan F. Sotos,
un endocrinólogo alicantino que trabajaba en los Estados Unidos, que publicó una
serie de cinco pacientes que presentaban un crecimiento rápido desde el nacimiento,
retraso del desarrollo intelectual (sobre todo a nivel cognitivo y perceptivo-motor),
facies peculiar y alteraciones cerebrales. El cuadro clínico lo denominó “gigantismo
cerebral”, enfatizando el sobrecrecimiento tanto corporal como de la cabeza. Sin
embargo, es posible que no fuese el Dr. Sotos el primero en describir el síndrome,
sino el doctor Bernard Schlensinger en el año 1931, al referir una paciente con
características propias de esta enfermedad. [1]
El Síndrome de Sotos se caracteriza por un acelerado crecimiento prenatal y
postnatal. El crecimiento postnatal es más notable en los primeros cuatro años de
vida y por este motivo se incluye dentro de los síndromes de sobrecrecimiento
infantil. Irónicamente, este rápido desarrollo a menudo se acompaña de retrasos en
el desarrollo motor, del lenguaje, social y cognitivo o dificultades de aprendizaje.
Afortunadamente, en la preadolescencia la diferencia comienza a cerrarse.
Desde el momento en el que el Dr. Sotos descubrió el síndrome se han descrito
bastantes casos, pero el diagnóstico clínico no es fácil, debido a cierta variabilidad en
el fenotipo de los pacientes. En 1994, Cole y Hughes publicaron un estudio en el que
sugerían los siguientes criterios de diagnóstico clínico como los más relevantes:
apariencia facial característica, perímetro cefálico y estatura pre- y postnatal por
encima del percentil 97, edad ósea adelantada y retraso del desarrollo psicomotor.
Propusieron que la ausencia de alguno de los 4 criterios anteriores supondría la
imposibilidad de hacer un diagnóstico claro, y éste sería muy dudoso si el caso no
presentase dos de estos criterios principales. En el 2005, Tatton-Brown et al.,
publicaron un estudio de asociación genotipo-fenotipo en 266 pacientes con
alteraciones en NSD1 y pudieron determinar que la apariencia facial característica,
el sobrecrecimiento postnatal y el retraso mental estaban presentes en más del 90%
de estos pacientes. [24]
El Síndrome de Sotos se considera una enfermedad rara (prevalencia 1DE) (Tatton-
Brown et al., 2005), aunque es uno de los trastornos de sobrecrecimiento más
comunes tras el Síndrome de Beckwith-Wiedemann y el Síndrome de Marfan. Se
desconoce su prevalencia exacta, pero se estima en 1 de cada 14.000 recién
nacidos. Aunque se puede transmitir de padres a hijos con herencia autosómica
dominante, la gran mayoría de los casos se producen por mutación de novo.
Sobrecrecimiento
El SS está considerado como un Síndrome de Sobrecrecimiento Infantil. Es un
proceso sumamente complejo ya que depende de múltiples factores genéticos,
hormonales y ambientales, y todos ellos juegan un papel relevante (del Valle
Domínguez, 2008). El crecimiento pre- y postnatal tiene, como cualquier parámetro
biológico, un grado de variabilidad notable, existiendo un amplio intervalo de valores

6
considerados dentro de la normalidad. Las variables antropométricas
preferentemente utilizadas en la práctica clínica son la medición del peso, talla y
perímetro cefálico. El sobrecrecimiento se puede definir por valores, de cualquiera
de los anteriores parámetros (talla, peso y PC), situados dos desviaciones
estándar (DE) por encima de la media o más, para la población de referencia, o por
encima del percentil 95 para la edad y sexo correspondiente. La mayoría de los
trastornos de sobrecrecimiento son causados por un incremento en el número de
células (hiperplasia), aumento del tamaño celular (hipertrofia), o del intersticio, o bien
una combinación de estos tres factores (Cohen, 1989). Actualmente se tiene
constancia de numerosos trastornos de sobrecrecimiento, habiéndose identificado un
nutrido número de factores causantes, tanto genéticos como hormonales, pero hasta
la fecha se han elucidado los mecanismos patogénicos implicados en una minoría
de éstos, ya que la etiopatogenia y bases moleculares de las anomalías que cursan
con sobrecrecimiento son muy complejas y parcialmente conocidas (Del Valle
Domínguez, 2008). [12]
Existe una gran diversidad y heterogeneidad de características asociadas a los
distintos trastornos y síndromes de sobrecrecimiento, por lo que es difícil hacer
una clasificación de distintos rasgos comunes asociados a estas afecciones. Sin
embargo, los diferentes cuadros de sobrecrecimiento generalizado en el nacimiento,
suelen compartir algunas características, que incluyen:
- Peso con incremento proporcional al aumento de la altura.
- El sobrecrecimiento no suele ser el único hallazgo clínico, sino que va
acompañado de otras anomalías.
- Asociación con frecuencia a cierto grado de retraso mental
- Riesgo aumentado de neoplasias en diferentes tejidos (Cohen, 2002)

7
ANTECEDENTES

El síndrome de Sotos es un síndrome de sobrecrecimiento caracterizado por tres

rasgos principales especialmente distintivos, como son la forma facial, la
macrocefalia y los diferentes grados de dificultad en el aprendizaje.

El síndrome de Sotos fue descrito por Juan Sotos en 1964 quien describió 5 niños
con sobrecrecimiento, problemas de aprendizaje y una apariencia facial
característica. La prevalencia del síndrome es de aproximadamente 1 en 14.000
nacidos vivos. Es uno de los síndromes de sobrecrecimiento más frecuentes, siendo
probablemente el segundo en frecuencia luego del Síndrome de Beckwith
Wiedemann

Otros rasgos comunes en la enfermedad son: sobrecrecimiento durante la infancia,

edad ósea avanzada, presencia de anomalías cardiacas y genitourinarias, ictericia e
hipotonía neonatal, convulsiones y escoliosis. La frecuencia de tumores es baja. El
síndrome de Sotos es una enfermedad relativamente común, aunque se desconoce
la incidencia estimada exacta al nacimiento.

Las mutaciones y deleciones de NSD1, una histona metiltransferasa implicada en la

regulación transcripcional, son las responsables de al menos el 75% de los casos de
Sotos. Este gen, descubierto recientemente, está localizado en el cromosoma 5q35.
La gran mayoría de las anomalías del gen NSD1 son de novo, y hay algunos casos
que son familiares.

La derivación a especialistas en genética para la evaluación, seguimiento y

asesoramiento de los pacientes con síndrome de Sotos es mandatoria.

8
JUSTIFICACIÓN DEL PROBLEMA

En 2002 se descubrió que las mutaciones en el gen NSD1 del cromosoma 5, eran
responsables de un gran número de casos de síndrome de Sotos. Al contrario que
muchas de las alteraciones genéticas del desarrollo, este síndrome puede no ser
evidente al nacimiento, necesitando meses o incluso años para ser diagnosticado.

En la mayoría de los casos del síndrome de Sotos no se conoce el tipo de herencia,

si bien se sospecha un origen genético. Sin embargo, en algunos casos
excepcionales, cuando se encuentran antecedentes familiares positivos, se puede
demostrar herencia autosómica dominante.

La gran mayoría de los individuos con este síndrome acaban teniendo un desarrollo
cercano a la normalidad, alcanzando en edades adultas una capacidad intelectual,
psíquica y motora adecuada para su entorno social. Por esto último, lo más
importante en este tipo de cuadros, es distinguirlos de otros de características
parecidas, pero de consecuencias probablemente más importantes, como el FRAXA,
el síndrome de Weaver o incluso el Marfan.

9
PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

El crecimiento en el hombre es un proceso sumamente complejo ya que depende de

múltiples factores genéticos, hormonales y ambientales, y todos ellos juegan un
papel relevante. Los diversos estudios y observaciones sobre las anomalías
caracterizadas por hipercrecimiento o velocidad de crecimiento excesiva (además de
los realizados sobre hipocrecimiento armónico) ilustran esta complejidad del
crecimiento humano y el amplio número de genes y factores reguladores que
intervienen en el desarrollo de un crecimiento normal y proporcionado. El crecimiento
pre- y postnatal tiene, como cualquier parámetro biológico, un grado de variabilidad
notable, existiendo un amplio intervalo de valores considerados dentro de la
normalidad. Las variables antropométricas preferentemente utilizadas en la práctica
clínica son la medición del peso, talla y perímetro cefálico. El sobrecrecimiento o
hipercrecimiento se puede definir por valores, de cualquiera de los anteriores
parámetros (talla, peso y perímetro cefálico), situados dos desviaciones estándar
(DE) por encima de la media o más, para la población de referencia [Weaver, 1994],
o por encima del percentil 95 para la edad y sexo correspondiente. El
sobrecrecimiento puede ser generalizado cuando la mayoría o todas las variables
antropométricas mensurables, de crecimiento y desarrollo, están aumentadas. El
sobrecrecimiento es localizado o regional, cuando afecta sólo a una parte o una o
varias regiones del cuerpo. La mayoría de los trastornos de hipercrecimiento son
causados por un incremento en el número de células (hiperplasia), aumento del
tamaño celular (hipertrofia), o del intersticio, o bien una combinación de estos tres
factores [Cohen, 1989]. [10]
Actualmente se tiene constancia de numerosos trastornos de hipercrecimiento,
habiéndose identificado un nutrido número de factores causantes, tanto genéticos
como hormonales, pero hasta la fecha se han elucidado los mecanismos
patogénicos implicados en éstos, ya que la etiopatogenia y bases moleculares de las
anomalías que cursan con hipercrecimiento son muy complejas y parcialmente
conocidas.
La incidencia de cada trastorno o síndrome de sobrecrecimiento varía enormemente,
pudiendo ser tan común como 1 de cada 1000 – 1500 recién nacidos, o tan frecuente
como una tasa inferior a 1 de cada millón de recién nacidos.
Por ello es importante identificar la caracterización molecular y fenotipo que causa el
hipercrecimiento de células en el Síndrome de Sotos y diagnósticos diferenciales. [18]

10
OBJETIVOS

OBJETIVO GENERAL

Distinguir el fenotipo causante del sobrecrecimiento y caracterización molecular en el

Síndrome de Sotos.

OBJETIVOS ESPECÍFICOS

 Estudiar de la región 5q35 y análisis mutacional de NSD1 en un grupo de

pacientes con hipercrecimiento y diagnóstico clínico probable o seguro de
Síndrome de Sotos.

 Evaluar y determinar criterios clínicos mayores para el diagnóstico de

Síndrome de Sotos.

 Verificar y analizar alteraciones de genes y regiones candidatas a influir

en el crecimiento, en aquellos pacientes con sobrecrecimiento sin
mutaciones en NSD1.

11
CAPÍTULO II

12
MARCO TEÓRICO

SÍNDROME DE SOTOS
Historia
El síndrome de Sotos (SS) es un trastorno de sobrecrecimiento autosómico
dominante, descrito en 1964 por Juan F. Sotos y colaboradores [Sotos et al., 1964].
Inicialmente se le dio el nombre de “gigantismo cerebral” (término en desuso), en
alusión a la alta frecuencia con que se hallan dilataciones ventriculares en el cerebro
de los pacientes afectos de esta condición. Sin embargo, es posible que no fuese el
doctor Sotos el primero en describir esta enfermedad, sino el doctor Bernard
Schlesinger en el año 1931, al referir una paciente con características propias de
esta enfermedad. Desde entonces se reportaron bastantes casos, pero el
diagnóstico clínico no es fácil, debido a cierta variabilidad en el fenotipo de los
pacientes. En 1994, Cole y Hughes publicaron un estudio en el que sugerían los
siguientes criterios de diagnóstico clínico como los más relevantes: apariencia facial
característica, perímetro cefálico y estatura pre- y postnatal por encima del percentil
97, edad ósea adelantada y retraso del desarrollo psicomotor. Propusieron que la
ausencia de alguno de los 4 criterios anteriores supondría la imposibilidad de hacer
un diagnóstico claro, y éste sería muy dudoso si el caso no presentase dos de estos
criterios principales. En el año 2002, Kurotaki et al., descubrieron que la
haploinsuficiencia del gen NSD1 era la principal causa del síndrome de Sotos. En
posteriores artículos de diferentes autores, se ha constatado que las mutaciones o
deleciones del gen NSD1 están presentes en alrededor del 70% de los pacientes con
un diagnóstico clínico de síndrome de Sotos. En el 2005, Tatton-Brown et al.,
publicaron un estudio de asociación genotipo-fenotipo en 266 pacientes con
alteraciones en NSD1 y pudieron 17 determinar que la apariencia facial
característica, el sobrecrecimiento postnatal y el retraso mental estaban presentes en
más del 90% de estos pacientes. [7]

Prevalencia
El síndrome de Sotos se considera una enfermedad rara (prevalencia 1DE) [Tatton-
Brown et al., 2005]. La altura y el peso tienden a normalizarse hacia la pubertad. No
obstante, los hombres adultos suelen superar la media en 11 cm y las mujeres en 6
cm. [Root et al., 2006] La edad de la menarquia en las mujeres es normal o está
ligeramente adelantada [Agwu et al., 1999]. 18 la edad ósea adelantada es una
característica común presente en al menos el 76% de los pacientes [Tatton-Brown et
al., 2005]. [2]
El Síndrome de Sotos es el resultado de un gen dominante. Concretamente el gen
NSD1 que se encuentra localizado en la banda q35 del cromosoma 5. Este
descubrimiento surge a raíz del hallazgo de una paciente con SS que portaba una
translocación reciproca t(5;8) (q35;q24.1) (Imaizumi et al., 2002),en la que se llegó a
la identificación del gen NSD1 en el punto de rotura 5q35 de dicha translocación,
13
encontrándose posteriormente mutaciones y deleciones submicroscópicas que
afectaban a este gen en otros pacientes (Kurotaki et al., 2002). Todas las mutaciones
encontradas ocurren en un único alelo y son hipomórficas, indicando que es la
haploinsuficiencia del gen NSD1 la principal causa del SS. A partir del 2002, más de
300 individuos con anomalías en NSD1 han sido citados en la literatura (Kurotaki et
al., 2003; Türkmen, 2003; Kamimura, 2003; Douglas, 2003; Rio, 2003; Melchior,
2003; Nagai, 2005; Cecconi, 2005; Tatton-Brown, 2005). Estos estudios confirman
que el SS está originado por la haploinsuficiencia del gen NSD1, bien por deleciones
o por mutaciones puntuales causantes de pérdida de función. En Japón, las
microdeleciones en 5q35, de 1,9 Mb, son la causa más frecuente del SS (más del
50%). Fuera de Japón, las microdeleciones son más infrecuentes, sumando apenas
el 10% de los casos, predominando las mutaciones puntuales “de novo” causantes
de pérdida de función. En población japonesa, la mayoría de las microdeleciones
son idénticas, estando los puntos de rotura proximal y distal flanqueados por
duplicaciones segmentarias (DSs), lo que hace suponer que la deleción no ocurre al
azar sino mediada por estos bloques de alta homología por el mecanismo de
recombinación homóloga no alélica (Kurotaki et al., 2003). Es más, se ha detectado
que, en todos los padres de pacientes con esta microdeleción de 1,9 Mb, existe una
inversión entre bloques que favorecería el mal alineamiento y recombinación
homóloga no alélica. Es posible que esta variante genómica sea más frecuente en
población japonesa, lo que explicaría su mayor tasa de microdeleciones (Visser et
al., 2005). El estudio japonés, realizado por Kobe y Med en 2006, demostró que
alrededor del 40% de los afectados mostraban deleciones; de hecho, más de un gen
estaba ausente en la mayoría de los pacientes. En los EE.UU. y el Reino Unido,
sólo un 10% de los pacientes con SS mostraron deleciones en el gen. En cambio,
estos pacientes mostraron una alta frecuencia de pequeños cambios dentro del
código genético NSD1. Y en todas las poblaciones, en un 10% de los niños
diagnosticados con SS no se demostró ningún cambio en NSD1. Esto sugiere que
otros genes pueden estar involucrados en la cascada del desarrollo que causa el SS,
o que a veces el gen NSD1 no está funcionando aunque aparezca completo. En
estudios de correlación fenotipo- genotipo, parecen desprenderse diferencias clínicas
entre los pacientes con microdeleciones y aquellos con mutaciones puntuales. Hay
una mayor incidencia de anomalías cardiacas y genitourinarias en los pacientes con
microdelección, parecen tener un retraso mental más acusado y el sobrecrecimiento
es menos evidente que en los pacientes con mutaciones puntuales (Douglas et al.,
2003; Rio et al., 2003). [15]
El Dr. Cole y sus colegas en el Reino Unido (1994) llegaron a las siguientes
conclusiones a partir de pruebas realizadas en cientos de pacientes y familiares en
su estudio de síndromes de crecimiento excesivo:
- El 90% de los pacientes con diagnóstico de Sotos mostraron mutaciones en
NSD1.
- El 10% de los pacientes con diagnóstico de “posible Sotos” o “similar a Sotos”
mostró mutaciones en NSD1. Casi sin excepción, todos estos pacientes tenían la
apariencia facial típica y la cabeza grande, pero eran más bajos de lo esperado
14
 para Sotos, o no tenían una edad ósea avanzada.
- Ninguno de los pacientes sin la apariencia facial típica de Sotos mostró mutaciones
en NSD1.
- Los únicos padres con mutaciones en NSD1 también tenían la apariencia física del
síndrome de SS.
El gen NSD1 no es parte de ninguna de las otras condiciones de crecimiento
excesivo conocidas, tales como el síndrome de Beckwith-Wiedemann o el síndrome
de Weaver.

 Gen NSD1

El gen NSD1 (Nuclear Receptor Set-Domain-containing protein), es un gen

localizado en el brazo largo del cromosoma 5 en la región q35.3. El gen NSD1
consta de 23 exones, de los cuales el primero no se traduce, que ocupan una
región genómica de 161.854 pares de bases, y se expresa como un ARNm de 8,5
kilobases que codifica una proteína de 2.696 aminoácidos con múltiples dominios
funcionales. Las anomalías en NSD1 son específicas del SS. Aunque se han
descrito ocasionalmente anomalías en NSD1 en otros síndromes de
sobrecrecimiento, como en el síndrome de Weaver.

Estructura del gen NSD1

 Características Clínicas

El excesivo crecimiento pre y postnatal, que tiende a normalizarse con la llegada de

la edad adulta (Cole y Hughes, 1994), es un hallazgo clínico muy característico. El
sobrecrecimiento prenatal es una alteración muy común en todos los pacientes, tanto
en peso y longitud o talla como en perímetro craneal, siendo la talla el parámetro
más importante e indicativo, incrementada más dos DE por encima de la media para
edad y sexo en el 85% de los neonatos (Root et al., 2006). Durante la infancia y
hasta la pubertad, el excesivo crecimiento continúa siendo uno de los signos clínicos
principales: al menos un 90% de los individuos afectos presentan bien una estatura o
un perímetro cefálico, o ambos, igual o por encima del percentil 98 (Tatton-Brown et
al., 2005)
La altura y el peso tienden a normalizarse hacia la pubertad. No obstante, los
hombres adultos suelen superar la media en 11 cm y las mujeres en 6 cm (Root et

15
al., 2006). La edad de la menarquia en las mujeres es normal o está ligeramente
adelantada (Agwu et al., 1999). La pubertad se inicia en límites normales. La edad
ósea generalmente está adelantada respecto a la edad cronológica y acorde con la
edad de estatura, característica común presente en al menos el 76% de los
pacientes (Tatton-Brown et al., 2005). Esta edad avanzada de los huesos produce
una erupción dentaria precoz. [27]

A) Paciente con 6 meses de edad con apariencia típica del Síndrome de Sotos.
B) Mismo paciente con 4 años. (Scientific Electronie Library Online)

Con frecuencia tienen los pies y las manos muy grandes en relación con su cuerpo,
siendo los pies planos o colapsados hacia dentro, problema muy común en esta
población. Tras los estudios de Sotos y sus colaboradores, Hook y Reynolds en
1967 añaden a las investigaciones datos interesantes sobre el tamaño
inusitadamente grande de manos y pies en los casos estudiados del SS. El análisis
del patrón metacarpofalángico (MCPP) lo describieron en 1985 Butler et al. para
poder diferenciarlo del de los niños sin alteraciones. La medida de cada hueso de la
mano es significativamente mayor que la media de los niños normales. Los huesos
distales son comparativamente más cortos que los proximales. Los huesos más
largos son la segunda y tercera falange proximales y el más corto es la quinta
falange distal (Olivo Gonzalvo, 1990). Las falanges están más desarrolladas que los
huesos del carpo.

 Características faciales

La apariencia facial característica o “gestalt”, parece ser el rasgo fenotípico de

mayor relevancia para el diagnóstico clínico, siendo la característica más clara del
SS, especialmente durante los primeros años de vida. En los primeros años de la
vida la cara es redonda y, a medida que van creciendo, se va alargando (Opitz,
1998), describiéndose posteriormente, en ocasiones, la forma de la cara como una

16
 “pera invertida”:

Rasgos craneofaciales característicos de SS

- Macrocefalia - Mejillas y nariz sonrojadas.

- Dolicocefalia - Paladar ojival
- Frente prominente, abombada. - Puente nasal plano

- Hipertelorismo aparente. - Sensación de calvicie frontoparietal

- Fisuras palpebrales. - Barbilla puntiaguda

- Nariz antevertida. - Pabellones auriculares grandes

En definitiva, existe una configuración facial característica del SS que los genetistas
clínicos experimentados pueden reconocer como tal, especialmente entre el primer y
sexto año de vida del paciente.

17
 Rasgos cráneo-faciales en niños con Síndrome de Sotos (Scientific Electronie Library Online)

 Problemas perinatales y postnatales

En el periodo neonatal es muy frecuente la hipotonía, la ictericia prolongada y las

dificultades de alimentación, hallazgos presentes en aproximadamente el 70% de los
pacientes (Tatton-Brown et al., 2005). Durante las siguientes semanas o meses es
notable la lentitud en el desarrollo del bebé. La alimentación sigue siendo un
problema para muchos. Más adelante, según avanzan en edad, en ocasiones,
aparece un descontrolado apetito que puede provocar obesidad en la adolescencia.
Se ha descrito la asociación con la enfermedad celiaca en casos aislados. En
edades tempranas suelen ser usuales las infecciones respiratorias superiores e
infecciones de orina. En alrededor del 15% de los casos se encuentran problemas
urinarios, especialmente el reflujo vesicouretral (Cole and Hughes, 1994; Tatton-
Brown et al., 2005). También son frecuentes la otitis media de repetición que
produce sordera de conducción y que en muchas ocasiones conlleva
procedimientos quirúrgicos para su resolución. [6]

 Signos neurológicos

Los rasgos neurológicos los vamos a clasificar teniendo en cuenta donde se localiza:
 Sistema Nervioso Central (SNC): A través de las imágenes obtenidas por
tomografía computerizada (TAC) o resonancia nuclear magnética (RNM) se
observa dilatación de los ventrículos cerebrales, sin hipertensión intracraneal.
Puede detectarse también disgenesia del cuerpo calloso y macrocisterna
magna (Chen, 2002), persistencia del cavum septi pellucidi y cavum vergae
(Gusmao Melo et al., 2002). Pueden presentar defectos en la manera en que
las células del cerebro se movilizaron durante el desarrollo en el útero
(anormalidades migratorias), resultando ser “estáticas”, es decir, no mejoran
ni empeoran con el tiempo.
En múltiples pacientes se han descrito problemas neurológicos como
convulsiones; aproximadamente la mitad de los casos son de origen febril
(Valle Domínguez, 2008). Curiosamente, las mediciones revelan que las
personas con SS tienen un tamaño normal del cerebro para su edad, pero un
tamaño del cráneo más grande de lo normal. Estas mismas imágenes del
cerebro pueden también mostrar una variedad de situaciones aparentemente
no relacionadas con el SS, como puede ser la evidencia de “hemorragia
intracraneal”, infartos, infecciones o heridas.
En el nacimiento son niños con una marcada hipotonía, lo que influye
negativamente en la alimentación de muchos neonatos, aproximadamente
entre un 40- 50%, y también se aprecia en algunos neonatos reflujo (Anderson
et al., 2000).
Paulatinamente va detectándose una pobre coordinación y torpeza motora
que pueden mejorar con la edad. Están más alterado los movimientos gruesos
que los finos. Paradójicamente puede existir hiperreflexia, sobre todo en las

18
 piernas y, en ocasiones, clonus (Opitz, 1998; Cole, 1990) [20]

 Sistema Nervioso Periférico: Los problemas de curvaturas anómalas de la

columna también afectan aproximadamente a un tercio de los pacientes
(Tatton-Brow et al., 2005) con una gran variabilidad en cuanto a su severidad.

 Características esqueléticas y ortopédicas

Con frecuencia tienen pies y manos grandes, siendo los pies planos un problema
muy común en estos pacientes. Los problemas de curvaturas anómalas de la
columna también afectan aproximadamente a un tercio de los pacientes [Tatton-
Brown et al., 2005] con una gran variabilidad en cuanto a su severidad.

 Anomalías cardiacas

La presencia de alteraciones cardiacas congénitas es diez veces más frecuente

que en la población general. Se ha estimado una frecuencia del 21- 25% de
anomalías cardiacas congénitas en los pacientes con SS frente al 0,6- 1% en
población normal (Tatton-Brown et a., 2005). El defecto congénito más frecuente
es el ductus arterioso persistente con o sin defecto del septo atrial (Faravelli,
2005). Se han descrito distintas patologías: comunicación interauricular e
interventricular, atresia o estenosis pulmonar y tricuspídea, taquicardia
supraventricular, etc. (Opitz, 1998).

 Anomalías oftalmológica

Se ha observado que algunos casos de SS cursan con alteraciones oftalmológicas

como: atrofia macular, disfunción del cono bilateral, displasia septo-óptica,
megaloftalmos, palidez del disco óptico, cataratas, estrabismo, nistagmus.

 Riesgo de tumorogénesis

Con relativa frecuencia, los síndromes de sobrecrecimiento se asocian a la

presencia de neoplasias. Es interesante destacar que los datos recientes
muestran que alrededor del 30% de los tumores son neoplasias hematológicas
(linfoma o leucemia), siendo estas más frecuentes que el tumor de Wilms o el
neuroblastoma. Además, las neoplasias extraabdominales parecen ser más
frecuentes (60-70%) que las intraabdominales (30- 40%) (Lapunzina, 2005).

 Función intelectual

La mayoría de los pacientes (97%) presentan dificultades de aprendizaje, pero el

grado de retraso cognitivo es bastante variable pudiendo oscilar desde ligero a
moderado y rara vez severo, con un amplio espectro de cociente intelectual de 20 a
120 (Cole y Hughes, 1994):
 Características cognitivas: Intelectualmente, pueden presentar desde
graves problemas de aprendizaje hasta retraso mental, que puede variar de
leve a grave en el 85% de los pacientes (Ruggieri y Arberas, 2003). Las
mayores dificultades se detectan en el procesamiento verbal, con problemas
19
 para encontrar la palabra adecuada y larga latencia para responder. También
se han descrito dificultades en la memoria a corto plazo, en el razonamiento
abstracto y en la escritura. Un gran número de niños con SS acuden a
escuelas de integración con apoyos, pero un porcentaje inferior requiere
beneficiarse de una educación más especializada.
 Características psicomotoras: Se aprecia un retraso en el desarrollo
psicomotor (Rutter, 1991) debido, en la mayor parte de los casos, a una fuerte
hipotonía. Esta hipotonía acentúa el retraso en el control cefálico, sedestación,
gateo, bipedestación, marcha sin ayuda…Las actividades locomotoras, como
agarrar, jugar con objetos, balbucear, realizar expresiones faciales, etc.,
también sufren retraso. Todo esto tiene como consecuencia, en algunos
casos, la lentitud y dificultades en el control de esfínteres y habilidades de
autosuficiencia, como comer, vestirse. En la realización de las gráficas
también se observa lentitud y torpeza. A pesar de todas estas dificultades se
aprecia un mejor desarrollo de las habilidades motoras finas y gruesas a
partir de los años escolares, así
como problemas de coordinación motora que, asimismo, se reducen al ir
llegando a la adolescencia y la edad adulta. En algunos casos la hipotonía
puede dificultar su desarrollo autónomo. En general, parece que el desarrollo
psicomotor grueso está más afectado que el desarrollo psicomotor fino.
 Características del lenguaje y habla: La mayoría de los niños con SS
presentan un retraso significativo en el lenguaje expresivo. De este modo, el
lenguaje receptivo suele ser más avanzado que el expresivo, lo que puede
favorecer cierta frustración a la hora de manifestar sus deseos, intenciones,
pensamientos… Con el tiempo, los niños muestran una notable mejoría en el
desarrollo del discurso y más aún si ha habido un tratamiento específico. [11]

 Características conductuales

Debido a una fuerte labilidad emocional, a la falta de control de impulsos, a su

presencia física diferente y a la hipotonía, suelen aparecer dificultades de integración
social (Sarimski, 2003) que, por consiguiente, también afecta a la adquisición y
mejora de habilidades sociales que permitan al niño un mejor conocimiento del
mundo. Los principales problemas conductuales que se han descrito en estos niños
son agresividad, berrinches, fuertes rabietas, reacciones fóbicas, rituales, ansiedad
de separación y pánico ante nuevas situaciones.

DIAGNÓSTICO

Los dos componentes principales de una evaluación diagnóstica en el

Síndrome de Sotos son el examen clínico y los estudios moleculares. Se recopilará
información sobre su historia médica, su desarrollo, se elaborará un árbol
genealógico, con la información proporcionada por los padres. Se tomarán
medidas del peso, talla y perímetro cefálico, de las orejas y de las manos, así como
20
de determinados rasgos faciales como la distancia entre los extremos interiores y
exteriores de los ojos. Igualmente, se observará si el niño cumple con los rasgos
físicos propios del SS (dolicocefalia, frente prominente y abombada…) o de otros
posibles síndromes que se encuentran incluidos dentro del diagnóstico diferencial.
Se recabará información sobre la posibilidad de cualquier marca de nacimiento o
cambios en la piel y se observará los genitales externos. En la misma consulta
también se pondrá especial interés en su forma de caminar, moverse, desarrollo del
lenguaje, interaccionar con los demás, etc.
Sin embargo, no hay criterios clínicos diagnósticos formales publicados para el SS,
sino que este síndrome solo se puede sospechar por la presencia de las
características clínicas descritas anteriormente, especialmente el gestalt, el
crecimiento excesivo y la discapacidad en el aprendizaje, presentes en el 90% de los
individuos afectados (Tatton-Brown et al 2005).
Para establecer el diagnóstico de certeza en un individuo afectado se han de
realizar un estudio genético a través de pruebas moleculares:
- Polymerase Chain Reaction (PCR): técnica que permite al laboratorio
realizar millones de copias de un trozo de ADN en la zona NSD1. Habrá dos
juegos de copias de esta zona, un juego por cada cromosoma. El
siguiente paso consiste en comparar los genes copiados con una secuencia
estándar. La opción más detallada y de coste más elevado consiste en
realizar un secuenciado de ADN en toda la región. Esto proporciona una
lectura más exacta de las bases de ADN. Pero, la mayoría de los laboratorios
estudia solamente el código de los genes de aquellas áreas que serán
convertidas en proteína. Este proceso identificará la mayoría de los cambios
genéticos importantes en NSD1, pero puede no detectar cambios que ocurren
fuera de las zonas de codificación y que pueden afectar la funcionalidad del
gen.
- Heteroduplex: los laboratorios pueden también centrarse en secuencias de
código específicas a través de esta prueba. Con esta técnica, las copias de
ADN son fragmentadas y calentadas ligeramente de forma que los hilos
dobles se rompan en hilos sencillos. Cuando la mezcla se enfría, los hilos
sencillos encuentran sus parejas y vuelven a formar hilos dobles. Sí un gen es
“normal” y el otro no lo es, los hilos de estos dos genes intentarán juntarse
pero no serán capaces de hacerlo adecuadamente. Estos emparejamientos
fallidos serán visibles e indicarán problemática, la cual es luego secuenciada.
Otra opción consiste en exponer el ADN copiado a enzimas que lo rompen en
sitios específicos y luego separan las piezas por longitud. Si el patrón
resultante es diferente del estándar, es probable que exista una mutación y
ésta puede ser estudiada.
- Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification (MLPA): es una técnica
de biología molecular que permite identificar pérdidas o ganancias de material
genético, atendiendo a la normalización de las áreas de cada pico con
respecto a un control sano. Se centrarían los estudios en el gen NSD1.
21
De no encontrarse mutación en el gen, es probable que la prueba no fuera capaz de
detectar ese cambio particular en el gen. También es posible que algún otro error al
nivel celular esté interfiriendo con la producción adecuada de NSD1. O puede ser
que algún otro gen, aún no descubierto, también cause SS. Si los estudios del
laboratorio confirman la afectación en el gen NSD1, el SS se confirma, y la
realización de estudios en otros miembros de la familia revelará si alguien más es
portador del mismo cambio. [11]
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL

 Síndrome X-Frágil: Es la segunda causa de retraso mental reconocida

después del síndrome de Down y la primera causa de trastorno de
aprendizaje en los varones. Se calcula que afecta a 1/1.250 varones y 2.000
mujeres con retraso mental, y que un 8% de los niños con trastornos de
aprendizaje están afectados (Wilson and Coole, 2000). Es denominado así
por la fragilidad que tiene el cromosoma X (Xq27.3) y es un síndrome de
expansión de trinucleótidos (Lubs, 1969; Heitz et al., 1991). Desde el punto
de vista fisiopatológico, este síndrome se debe a la existencia de una
porción del ADN anormalmente metilada y de mayor tamaño (expandida) en
el cromosoma X. Desde el punto de vista clínico, los varones presentan un
fenotipo orientador, aunque no específico, con peso alto al nacimiento,
macrocefalia, cara alargada, mentón prominente, frente alta, orejas grandes,
laxitud ligamentosa y macroorquidismo de aparición en la pubertad. Las
mujeres a menudo no muestran señales exteriores de portar el gen. El
diagnóstico se confirma a través de pruebas cromosómicas o moleculares. Al
ser más común, esta condición debe ser descartada antes de realizar un
diagnóstico de SS.

 Síndromes de sobrecrecimiento:

- Síndrome de Beckwith-Wiedemann: Es un síndrome de

sobrecrecimiento caracterizado por macrosomía, macroglosia, cuerpo
largo con músculos abdominales hipotónicos, arrugas debajo de los
ojos, pliegues anómalos en las orejas, marcas de nacimiento en la
frente y párpados, organomegalia y anomalías del desarrollo (en
particular defectos de la pared abdominal con onfalocele). También
pueden padecer durante la infancia hemihiperplasia y hipoglucemia
(Lapunzina, 1999), así como un riesgo incrementado de sufrir tumores
calculado entre el 5% y el 10% (Porteus et al., 2000). Pueden llegar a
presentar retrasos en el desarrollo leves y problemas de lenguaje
relacionados principalmente con el tamaño de la lengua. La incidencia
de este síndrome está estimada en 1 de cada 14.000 nacimientos
(Arroyo et al., 1999). La mayoría de los casos de Beckwith-Wiedemann
son esporádicos (85%), no obstante, alrededor del 15% se
corresponden con formas familiares.

Se trata de una enfermedad multigénica causada por una mala

22
 regulación de la expresión génica en la región cromosómica 11p15. Es
casi tan común como el SS

- Síndrome de Weaver: Esta alteración se caracteriza por un

sobrecrecimiento pre- y postnatal, retraso en el desarrollo, hipertonía,
edad ósea adelantada, camptodactilia y apariencia facial característica,
consistente en una frente alta y ancha, hipertelorismo, línea media del
labio superior prominente y larga y micrognatia. Además estos
pacientes suelen presentar uñas de implantación profunda, llanto ronco
y de tono bajo y yemas de los dedos prominentes (Cole et al., 1992;
Opitz et al., 1998; Proud et al., 1998). Se desconoce la causa molecular
subyacente, aunque se han encontrado algunas mutaciones en NSD1
en pacientes con este síndrome (Douglas et al., 2003). Muchas
características del fenotipo de los pacientes afectos de este trastorno
se asemejan mucho a las presentes en los afectos de SS, lo que ha
llevado a pensar que ambos trastornos son variantes alélicas, pero
actualmente se considera que son dos entidades distintas, pues
estudios realizados en series más largas de pacientes con síndrome de
Weaver no han evidenciado alteraciones en el gen NSD1 (Douglas et
al., 2003; Türkmen et al., 2003; Taton-Brown et al., 2005). Se
desconoce la prevalencia de este trastorno, aunque se cree que su
incidencia es muy baja, con alrededor de 50 casos reportados en la
literatura, la mayoría de ellos esporádicos, aunque se han identificado
dos familias afectas con un patrón de herencia autosómico dominante.
- Síndrome de Nevo: estos sujetos presentan crecimiento excesivo
desde el nacimiento, edad ósea avanzada, cráneo alargado y angosto,
orejas largas y mal formadas, manos y pies largos, extensión limitada
de las coyunturas, edema en el momento de nacer, retraso severo
motor y mental. Extremadamente raro; herencia recesiva.
- Síndrome de Bannayan-Riley-Ruvalcaba: Este trastorno es una
enfermedad autosómica dominante que causa macrocefalia, lipomas
múltiples, pólipos intestinales, retraso del desarrollo, malformaciones
vasculares y nevus pigmentarios localizados en los genitales en los
pacientes varones. Aproximadamente la mitad de los pacientes sufren
hipotonía y retraso mental moderado o severo. Los pacientes presentan
también un riesgo aumentado de sufrir cáncer
- Síndrome Marshall-Smith: Las características principales de este
trastorno son: edad ósea adelantada, retraso mental, anomalías
faciales y dificultades de crecimiento postnatal. Se incluye dentro de los
síndromes de sobrecrecimiento ya que los recién nacidos presentan
una talla alta y edad ósea adelantada, aunque con la edad manifiestan
una tendencia a peso bajo con un crecimiento lento. Este síndrome se
asocia a varios signos dismórficos como frente prominente, ojos
23
 protuberantes, escleróticas azules, micrognatia y narinas antevertidas.
Los síntomas clínicos son graves, con dificultadas para alimentarse,
déficit de crecimiento y una gran tendencia a contraer infecciones
respiratorias. El pronóstico es pobre y el trastorno suele tener un
desenlace fatal en los primeros años de vida (Adam et al., 2005). Se
desconoce la causa de este síndrome, pero por su ocurrencia
esporádica, se piensa que es debida a mutaciones dominantes de
novo. Aun no se ha determinado la prevalencia de este síndrome
aunque se han reportado poco más de 30 casos en la literatura.
- Síndrome de Perlman: Se trata de un trastorno de sobrecrecimiento
autosómico recesivo caracterizado por gigantismo fetal,
visceromegalia, facies inusual, hamartomas renales bilaterales, con
nefroblastoma y tumor de Wilms. Se trata de un trastorno
extremadamente infrecuente habiéndose descrito alrededor de 25
casos hasta la fecha (Lapunzina et al., 2001). Por el momento se
desconoce el mecanismo de sobrecrecimiento y la alteración genética
subyacente, no habiéndose encontrado ninguna alteración
cromosómica ni genética en los pacientes estudiados.
- Síndrome Simpson-Golabi-Behmel: Este síndrome es una
enfermedad recesiva de herencia ligada a X, causado por mutaciones
que afectan al gen GPC3 (Xq26) (Pilia et al., 1996; Veugelers et al.,
1998). Aunque presenta una amplia variabilidad clínica, se caracteriza
por un sobrecrecimiento pre- y postnatal, organomegalia,
malformaciones múltiples de la línea media, anomalías cardiacas
congénitas, riñones alargados, produciendo en ocasiones los
problemas respiratorios o los defecto en el corazón que conllevan la
muerte en los recién nacidos. Retraso mental variable, rasgos faciales
dismórficos consistentes en facies tosca, macroglosia, macrostomia y
mala oclusión dental. Bajo tono muscular, con un paso torpe. La Rx
simple de tórax muestran cambios en las costillas y la espina dorsal.
Los pacientes presentan un riesgo aumentado de neoplasia, sobre todo
tumor de Wilms, neuroblastoma y hepatoblastoma (Rodríguez-Criado
et al., 2005). Este trastorno presenta un solapamiento clínico destacado
con el síndrome de Beckwith- Wiedemann.
- Síndrome de Marfan: Este síndrome consiste en una alteración del
tejido conectivo que afecta al esqueleto humano, con elongación de los
huesos tubulares, y alteraciones en el sistema cardiovascular y el
sistema ocular. Los pacientes suelen ser altos y estructura delgada, los
dedos de las manos y de los pies son extremadamente largos, con
cráneo angosto, moderada laxitud articular, dientes apiñados,
escoliosis y lordosis torácica. La capacidad intelectual y de aprendizaje
son usualmente normales. La esperanza de vida de estos pacientes
suele estar mermada por complicaciones cardiovasculares.
Este trastorno autosómico dominante es provocado por mutaciones en
24
 el gen FBN1 (15q21), la mayoría de ellas mutaciones puntuales. Se ha
definido un síndrome de Marfan tipo II o Loeys Dietz por el hallazgo de
mutaciones en los genes TGFBR1 (9q33) y TGFBR2 (3p22) en algunos
pacientes en los que previamente no se habían encontrado mutaciones
afectando al gen FBN1, estos pacientes presentan un fenotipo bastante
similar al producido por el síndrome de Marfan clásico, aunque no
presentan anomalías oculares y su esperanza de vida parece ser
menor. El síndrome de Marfan tiene una incidencia de 1 de cada
15.000 recién nacidos.
- Síndrome de Macrocefalia-cutis-marmorata-telangiectasia: Los
pacientes con esta alteración autosómica dominante presentan un
cuadro con macrocefalia, retraso mental, telangiectasia congénita, cutis
marmorata y sobrecrecimiento, además de otras anomalías como
hemihipertrofia, hemangioma del labio y/o philtrum, sindactilia,
anomalías del tejido conectivo y retraso del desarrollo (Lapunzina et al.,
2004). Se desconoce hasta la fecha la causa genética y por tanto el
mecanismo de sobrecrecimiento.
- Síndrome de Klinefelter (XXY, XXXY): Los varones con esta
afectación cromosómica tienden a presentar una talla alta.
Fenotípicamente son individuos altos y delgados, con piernas
relativamente largas, con tendencia hacía la obesidad. En algunos
casos, se observa a partir de la pubertad signos de hipogonadismo e
infertilidad y un aumento moderado en el tamaño de los senos.
Circunferencia normal de la cabeza. Algunas veces se pueden notar
dificultades en el aprendizaje. En las variantes de síndrome de
Klinefelter con más de dos cromosomas X, el fenotipo resulta más
llamativo con un desarrollo sexual más deficiente y retraso mental
acusado. La incidencia de este síndrome se situaría en torno a 1
de cada 1.000 recién nacidos. [17]
- Otras enfermedades:

 Hijos de madre diabética: El exceso de azúcar en la corriente

sanguínea de la madre tiende a producir niños macrosómicos y,
por lo tanto, partos más difíciles. La circunferencia de la cabeza
está proporcionada al tamaño del cuerpo. El tamaño del cuerpo
y los patrones de crecimiento se hacen normales alrededor del
año de edad.
 Neurofibromatosis tipo 1: Presencia de manchas de
nacimiento múltiples de color café, pecas en las axilas,
neoplasias cutáneas. Tumores a lo largo de la envoltura
nerviosa, algunas veces en los órganos. Pequeños tumores
(nódulos de Lisch) en el iris del ojo. La esfera cognitiva-
intelectual puede ser normal o limitada. Convulsiones y posible
deterioro en el sistema auditivo. Pueden tener la circunferencia
25
 de la cabeza ligeramente aumentada. No se espera un
crecimiento excesivo y la herencia dominante.
 Acromegalia y Gigantismo Hipofisario: Ambas enfermedades
son provocadas por una secreción excesiva de hormona de
crecimiento o somatotropina (GH), debida a un adenoma de la
glándula pituitaria o hipófisis. Existen además casos originados
por hiperplasia del lóbulo anterior hipofisario o adenohipófisis.
En algunos casos muy excepcionales la acromegalia puede ser
debida a la secreción hormonal ectópica asociada a cáncer de
ovario, tiroides, páncreas o broncopulmonar. La enfermedad
puede ocurrir aislada o asociada a otros trastornos. Se cree
que aproximadamente un 40% de los
adenomas pituitarios tienen mutaciones somáticas mosaicos en
el gen GNAS1 (20q13.2) (Thakker et al., 1993; Hayward et al.,
2001). Aunque la mayoría de los casos son esporádicos,
también se han descrito formas familiares de predisposición de
baja penetrancia, habiéndose encontrado en algunos pacientes,
mutaciones germinarles en el gen AIP (11q13) (Vierimaa et al.,
2006). Los pacientes afectos presentan hipertrofia de las
extremidades, talla alta y una facies tosca característica.
Además la secreción excesiva de hormona de crecimiento
puede acarrear problemas cardiacos, diabetes y envejecimiento
avanzado del sistema óseo; no se espera bajo tono ni retraso en
el desarrollo. El diagnóstico se realiza en base al cuadro clínico
y a través de la demostración de la secreción aumentada de
GH.
 Tumor andrenogenital: Anormalidad en una de las glándulas
que controlan los ciclos y el crecimiento, o desarrollo de un
tumor que imita estas funciones. Hay una excesiva producción
hormonal, resultando en un crecimiento anormal en el tamaño,
pubertad precoz y envejecimiento avanzado del sistema óseo.
La cabeza usualmente está proporcionada al tamaño del
cuerpo. No suele haber hipotonía ni retraso en el desarrollo
psicomotor.
 Enfermedades de depósito (Sanfilippo, Hurler, Hunter):
Enzimas cruciales que son esenciales están ausentes,
causando acumulación de derivados en diferentes órganos
incluyendo el cerebro. Inicialmente hay una apariencia y
desarrollo normal, seguido por deterioro físico y mental.
Alargamiento temprano de la cabeza, crecimiento excesivo. Más
tarde, escoliosis, rigidez de las articulaciones, tosquedad en los
rasgos físicos, fallos en el crecimiento, cambios en el
comportamiento y retraso mental. Los exámenes urinarios y de
sangre pueden identificarlo. Herencia recesiva o vinculada a X.
26
  Lipodistrofia o lipoatrofia de diabetes: La lipodistrofia incluye
un grupo infrecuente de anomalías que se caracterizan por la
ausencia parcial o generalizada de tejido adiposo desde el
nacimiento o la infancia
temprana y una resistencia severa a la insulina. Existen tanto
formas generalizadas como parciales. Los pacientes con
lipodistrofia generalizada congénita, también conocida como
síndrome de Berardinelli-Seip, suelen presentar gigantismo
y una aceleración de la velocidad de crecimiento por
desórdenes de tipo endocrinológico, elementos acromegaloides,
mandíbula prominente y edad ósea adelantada (Garg et al.,
2004). En la lipodistrofia congénita generalizada, se han
identificado mutaciones transmitidas de forma autosómica
recesiva en los genes AGPAT2 (9q43.3) y BSCL2 (11q13), que
provocan el trastorno.
 Talla alta constitucional o familiar: La herencia genética
individual da como resultado una gran estatura alta y/o una
cabeza grande, sin aparentes anormalidades de
funcionamiento. Algunas veces otros miembros de la familia
muestran un patrón similar; de vez en cuando, un miembro
particular de una familia ha recibido una mezcla de genes del
padre y de la madre, lo cual hace a esa persona
excepcionalmente alta, aún en comparación con otros miembros
de la familia. No se espera un desarrollo retrasado ni bajo tono
muscular.
 Síndrome de Gorlin (carcinoma celular nevoide):
Macrocefalia, hidrocefalia ocasional, rostro amplio, frente
prominente y cejas y pestañas pobladas, algunas veces
encontradas sobre un puente nasal ancho; hipertelorismo
medio. Mentón prominente con queratocistis odontogénica,
dientes malformados con tendencia a caries. Hombros caídos y
angostos, cambio en las costillas, nudillo del dedo del anillo
superficial, envejecimiento normal del sistema óseo. Depósitos
de calcio en el cerebro, los ovarios y en otros órganos. Junto
con la pubertad aparecen manchas oscuras en la piel con
tendencias a cambios cancerosos, aumento de oportunidades
para otros tumores. Intelecto usualmente normal. Herencia
dominante. [13]

MANEJO DEL PACIENTE

Una vez sospechado y/o confirmado el diagnóstico de SS es pertinente tener en
cuenta que estos niños requieren de seguimiento prospectivo específico, cada al
menos 4 meses, para anticiparse a las probables complicaciones o alteraciones
27
asociadas:

 Desarrollo y conducta

 Evaluación: Todo paciente con SS necesita una evaluación exhaustiva

cognitiva con el fin de desarrollar un apropiado programa educacional en
función de su grado de afectación, así como la evaluación de los aspectos
conductuales de estos pacientes (habilidades comunicativas, desarrollo
socioemocional, procesos cognitivos, estilo de aprendizaje, capacidad de
respuesta al medio, habilidades de juego, las características de su entorno
familiar y social)
Además, habrá que realizar pruebas de audición como en cualquier otro
niño no afecto.
 Tratamiento: En el área motora, tan pronto como se observe un retraso en
el desarrollo motor es imprescindible la intervención fisioterapéutica y/o de
terapia ocupacional. En el área comunicativa-lingüística puede ser necesario
un logopeda. Para el tratamiento de trastornos de la conducta hay
discrepancia entre Europa y USA, puesto que la primera se inclina más a
favor de la terapia conductual y la segunda, hacia tratamiento
farmacológico.

 Neurología:

 Evaluación: es necesario un cuidadoso examen neurológico de base desde

el momento mismo del diagnóstico pudiéndose completar el estudio con
visitas rutinarias con el neurólogo, puesto que debe realizarse un EEG en
caso de que halla evidencia de convulsiones o crisis de ausencia. La
realización de una RM puede ayudar para descartar una hidrocefalia, pero
no es necesario como prueba de rutina.
 Tratamiento: Fisioterapia y terapia ocupacional pueden aportar beneficios
en el tratamiento precoz de la hipotonía y posible descoordinación futura.

 Neoplasias:

 Evaluación: El hecho de estar aumentado el riesgo de aparición de algunas

neoplasias no justifica la realización de cribados ni determinación de
marcadores tumorales de rutina.
 Tratamiento: Si se identifica una neoplasia, esta será tratada de igual
manera que el resto de la población.

 Cardiología:

 Evaluación: Inicialmente no está justificado realizar ecocardiogramas de

28
 rutina en el SS, aunque podría ser apropiado una evaluación general por
parte del cardiólogo en el momento del diagnóstico.
 Tratamiento: El manejo de los posibles defectos cardíacos no difiere del
resto de la población.

 Oftalmología:

 Evaluación: A la vista de las numerosas afectaciones visuales que pueden

tener estos pacientes, es necesario acudir al especialista en el momento del
diagnóstico, así como en cualquier otro momento en el que el paciente
presente dificultades visuales.
 Tratamiento: Los métodos estándar para el tratamiento de la disminución
de la agudeza visual y del estrabismo son igualmente efectivos.

 Crecimiento y alimentación:

 Evaluación: La monitorización longitudinal del crecimiento, edad ósea y

pubertad, puede ser beneficioso a partir de los 7-8 años ya que puede
orientarnos sobre la posible evolución que puede tomar su crecimiento.
 Tratamiento: No se ha justificado la intervención de Endocrinología durante
los primeros 10 años de vida. Es posible que durante los primeros meses de
vida sea necesario la utilización de sondas nasogástricas debido a la
dificultad para la alimentación que tienen estos pacientes (succión
defectuosa, hipotonía, inmadurez)

 Pruebas complementarias:

 Realizar seguimiento seriado de la glucemia en el período neonatal.

 Realizar 1 vez al año hemogramas completos (descartar enfermedades
linfoproliferativas) y determinación sérica de alfa- fetoproteína, gonadotrofina
coriónica y catecolaminas.
 Realizar ecografías abdominales en forma trimestral para diagnóstico
precoz de tumor abdominal oculto hasta por lo menos los 5 años.
 Realizar estudio de orina completa para detección precoz de tumor de
Wilms con frecuencia de al menos 1 vez al año durante los primeros 4 años
de vida.
 Realizar radiografía de tórax anualmente.
 Realizar ecografía cerebral de base y mientras la fontanela esté permeable.
 Realizar scanner de abdomen o tórax si existe nefromegalia o imagen
sospecha abdominal o torácica.
 Realizar ecografía abdominal temprana. Con frecuencia pueden hallarse
alteraciones renales y debe descartarse neoplasias ante el hallazgo de
cualquier en abdomen o riñones.

29
 Es imprescindible contar con una neuroimagen (TAC o RNM cerebral) en
los primeros 12 meses de vida para descartarse anomalías anatómicas
del SNC.
 A menudo es conveniente realizar un EEG de base, aunque no se hayan
detectado convulsiones o ausencias. [20]

30
ARTÍCULO - CASO CLÍNICO

ARTÍCULO

Fenotipo clínico mixto de deleción y duplicación de la región del síndrome de Sotos:

microdeleción 5q35.2-q35.3 detectada por microarreglo de hibridación genómica
comparativa

Héctor A. Loeza-Sierra, Héctor A. López-Santos y Dulce M. Castro-Coyotl

Facultad de Medicina, Benemérita Universidad Autónoma de Puebla; Centro de

Rehabilitación e Inclusión Infantil Teletón Puebla; Universidad de la Salud del Estado de
Puebla. Puebla, Puebla, México

Resumen

Introducción: El síndrome de Sotos es una enfermedad hereditaria caracterizada por el

sobrecrecimiento prenatal y posnatal, con edad ósea avanzada, facies característica y
retraso del desarrollo.

Caso clínico: Se reporta el caso de un paciente con síndrome de Sotos y

manifestaciones clínicas no descritas previamente, diagnosticado por microarreglos de
hibridación genómica comparativa. Se detectó la duplicación de un gen y la deleción de 43
genes, entre los que se encuentran NSD1, gen asociado al síndrome de Sotos. La pérdida y
la ganancia de estos otros genes pueden explicar las características atípicas en este
paciente.

Conclusiones: Por las características atípicas, el microarreglo de hibridación genómica

comparativa fue una herramienta útil para el diagnóstico. Las alteraciones cromosómicas
encontradas en este paciente demuestran la heterogeneidad clínica de las
enfermedades genómicas.

Palabras clave: Síndrome de Sotos. Hibridación genómica comparativa. Gen NSD1.

Mixed clinical phenotype of deletion and duplication of the Sotos syndrome region:
5q35.2-q35.3 microdeletion detected by CGH array

Abstract Background:

Sotos syndrome is an inherited disease characterized by pre- and postnatal overgrowth

with advanced bone age, characteristic facies, and developmental delay.

Case report: We report the case of a patient with Sotos syndrome and clinical manifestations
not described previously, who was diagnosed comparative genomic hybridization
arrangements (CGH array). The duplication of a gene and the deletion of 43 genes were
31
identified, among which is the NSD1 gene, associated with Sotos syndrome. The gain and
loss of these other genes may explain the atypical characteristics present in the patient.

Conclusions: Due to its atypical characteristics, the CGH array was a useful tool for
diagnosis. The chromosomal alterations found in this patient demonstrate the clinical
heterogeneity of genomic diseases.

Keywords: Sotos syndrome. Comparative genomic hybridization. NSD1 gene

Fecha de recepción: 20-10-2020 Fecha de aceptación: 30-03-2021 DOI:

10.24875/BMHIM.20000325

Introducción

El síndrome de Sotos (OMIM #117550) es una enfermedad hereditaria poco frecuente, con
una prevalencia de 1:15,000. Se caracteriza por un sobrecrecimiento prenatal y posnatal,
con edad ósea avanzada, facies características y retraso del desarrollo, además de
macrodolicocefalia, protuberancia frontal, escasez de cabello frontoparietal, aparente
hipertelorismo y fisuras palpebrales descendentes. También se describen problemas de
comportamiento, anomalías congénitas cardiacas, ictericia neonatal, anomalías renales,
escoliosis y convulsiones. Debido a que las dificultades psicomotoras son más aparentes
durante la infancia, el síndrome de sobrecrecimiento puede pasar desapercibido en edades
más avanzadas. Es importante señalar que la apariencia facial característica o gestalt
(cara redonda, frente prominente y abombada, hipertelorismo aparente, fisuras
palpebrales descendentes, paladar ojival, puente nasal plano, sensación de calvicie
frontoparietal, barbilla puntiaguda y pabellones auriculares grandes) es uno de los criterios
diagnósticos más específicos del síndrome. Este síndrome está causado por
haploinsuficiencia del gen NSD1 (localizado en 5q35), secundaria a mutaciones puntuales o
deleciones en el 90% de los casos. En pocos casos reportados se han descrito
microdeleciones del locus 5q35, en el que está ubicado el gen.

Este gen codifica para una histona metiltransferasa implicada en la regulación

transcripcional. La delimitación del síndrome y el diagnóstico se basan en las
características clínicas y la historia evolutiva, y se con- firman con pruebas moleculares que
evidencien mutaciones capaces de afectar el funcionamiento del gen NSD15. Las técnicas
más utilizadas para el diagnóstico son la hibridación in situ fluorescente (FISH, fluores-
cent in situ hybridization) y la ampliación de sondas múltiples dependientes de ligación
(MLPA, multiplex ligationdependent probe amplification). Los estudios de arreglo de
hibridación genómica comparativa (CGH, comparative genomic hybridization) permiten
una caracterización de las anomalías más precisa que la FISH y la MLPA, ya que
permiten el diagnóstico de síndromes de microdeleción (involucro de varios genes) con
puntos de rotura atípicos que pueden ser no detectables por estas dos técnicas.

El arreglo de hibridación genómica comparativa permite explorar simultáneamente la dosis

de ADN en múltiples loci del genoma, al comparar las cantidades relativas de ADN de dos
32
genomas (control y paciente) marcados con fluorocromos distintos, que se unen con
fragmentos de ADN de secuencia conocida o «sondas» fijadas a un portaobjetos o
soporte de vidrio. El color de la fluorescencia en cada punto del arreglo informa sobre la
cantidad relativa de cada ADN y permite inferir la presencia de ganancias o pérdidas en
regiones concretas del genoma.

CASO CLÍNICO

Varón de 4 años en el momento de la evaluación clínica. Se reportaron los siguientes

antecedentes de importancia: producto de gesta 2, con padres de 35 y 40 años en el
momento del embarazo, previamente sanos, no consanguíneos; hermano de 5 años,
sin comorbilidad ni malformaciones. Durante el embarazo, la madre cursó con adecuado
control prenatal; presentó infección de vías urinarias en el sexto mes de embarazo. El
paciente se obtuvo a las 34 semanas de gestación por parto eutócico, con peso de 2550 g,
talla de 50 cm y Apgar 7/9. Fue hospitalizado durante 17 días por dificultad respiratoria,
hiperbilirrubinemia, hemorragia subependimaria izquierda, plexos coroides engrosados,
foramen oval de 2.5 mm, conducto arterioso permeable e hipertensión pulmonar. A los 2 días
de vida se detectó sepsis neonatal, con datos de hipotonía generalizada y succión débil. A
las 3 semanas de vida presentó datos de neumonía por broncoaspiración (por mal manejo
de la succión y la deglución), misma que se repitió a los 4 meses de vida. Se detectaron
datos de escoliosis a los 6 meses, por lo que se inició tratamiento. A los 3 años y 5
meses de edad, el servicio de reumatología pediátrica y hematología le diagnosticó
síndrome antifosfolípido (detectado por datos de anemia hemolítica, trombocitopenia y
presencia de anticuerpos anticardiolipina y anticoagulante lúpico). Por asociación se
descartó la presencia de lupus eritematoso sistémico. Actualmente, el paciente se
encuentra en tratamiento con ácido acetilsalicílico y glucocorticoides.

Con retraso en el desarrollo psicomotor, inicio de la dentición a los 7 meses, sostén

cefálico al octavo mes, sedestación e inicio de monosílabos a los 15 meses,
bipedestación a los 3 años y marcha a los 3 años y 8 meses, el paciente acude a
valoración por escoliosis y retraso global del neurodesarrollo.

En la exploración física se detecta peso de 14,200 g (percentil 3-10), talla de 97.5 cm

(percentil 10-25) y perímetro cefálico de 53.5 cm (> percentil 97). Así mismo, se observa
macrocefalia, cara triangular, frontal amplio, cabello de implantación alta, puente nasal
deprimido, nariz corta, filtrum largo, micrognatia, cuello sin alteraciones, tórax en quilla con
asimetría por elevación del hemitórax izquierdo, exploración cardiopulmonar sin
compromiso, columna con escoliosis dorsal izquierda grave, abdomen sin megalias,
genitales fenotípicamente masculinos, y miembros torácicos y pélvicos simétricos,
íntegros e hipotróficos. [26]

Se realizó una comparación entre las características de este paciente y aquellas más
comunes en el síndrome de Sotos (Tabla 1).

33
 Tabla 1. Características clínicas del paciente con síndrome de Sotos.

Características del síndrome de Sotos Paciente

Alteraciones estructurales del sistema nervioso central Presente

Anomalías de la alimentación y reflujo Presente

Anomalías tiroideas Presente

Cardiopatías Presente

Coloración rosada de las mejillas y la nariz Presente

Dificultades para el aprendizaje Presente

Dolicocefalia Presente

Electroencefalograma anormal Presente

Escoliosis Presente

Fisuras palpebrales hacia abajo Presente

Frente prominente con línea de implantación del cabello alta Presente

Habilidades motoras finas retrasadas Presente

Hiperbilirrubinemia al nacimiento Presente

Hipotonía Presente

Infecciones respiratorias frecuentes Presente

Macrocefalia Presente

Mentón prominente y puntiagudo Presente

Paladar alto Presente

Retraso en el desarrollo Presente

Retraso en el lenguaje Presente

Constipación o megacolon Ausente

Convulsiones Ausente

Crecimiento acelerado durante la infancia Ausente

Edad ósea avanzada (> p97) Ausente

Erupción prematura de dientes Ausente

Estrabismo y nistagmo Ausente

Hemihipertrofia Ausente
34
Intolerancia a la glucosa Ausente

Luxaciones de caderas, pie equino varo Ausente

Manos y pies exageradamente grandes Ausente

Peso y talla incrementados al nacimiento Ausente

Trastornos de la conducta Ausente

Tumores Ausente

Los resultados de los estudios paraclínicos fueron los siguientes: radiografía de columna con
escoliosis dorsolumbar de convexidad izquierda y vértebra transicional lumbosacra;
electroencefalograma anormal por lentificación, desorganización en forma generalizada;
tomografía de cráneo con datos de inmadurez cerebral; ecocardiograma con conducto
arterioso permeable e hipertensión pulmonar moderada (actualmente ya con cierre por
cateterismo); serie esofagogastroduodenal con moderado reflujo gastroesofágico;
ultrasonido abdominal que muestra riñones con ligera dilatación de las pelvicillas; hígado
con quiste simple de 11 × 6 × 12 mm y volumen de 0.4 mm3, y tiempo de tromboplastina
parcial de 348.6 segundos. A los 13 meses de edad cronológica, la edad ósea fue de 3
meses, y a los 20 meses, de 12 meses.
Se realizó cariotipo en linfocitos de sangre periférica mediante la técnica convencional y
microarreglo de hibridación genómica comparativa. El cariotipo se reportó normal 46, XY
[30 metafases revisadas]. Por otro lado, el microarreglo de hibridación genómica
comparativa detectó las variaciones que se resumen en la tabla 2. La fórmula cromosómica
según la nomenclatura ISCN 2013 es la siguiente: arr3q26.1(165,187,477-
165,822,834)x3,5q35. 2-q35.3(175,571,962-177,422,761)x1.
Se detectó una duplicación de 0.635 Mb en la región cromosómica 3q26.1 (Figura 1).

35
 Figura 1. Imagen representativa de la región 3q26.1, una duplicación de 0.635 Mb
que involucra al gen BChE, no relacionado con el fenotipo del paciente. (Fuente:
reporte de resultados del laboratorio de referencia, Genos Médica Centro
Especializado en Genética, realizado con el software Genoglyphix).

Esta duplicación no se ha encontrado descrita en la bibliografía ni en las bases de datos

consultadas. El único gen involucrado en la duplicación es BChE, el cual está asociado con
deficiencia de butirilcolinesterasa (OMIM #177400), que sigue un patrón de herencia
autosómica recesiva. El fenotipo al que se asocia no coincide con el que muestra el
paciente, por lo que es probable que esta duplicación no se asocie con la clínica que
presenta.
La deleción contiene 43 genes, entre los que se encuentra NSD1, lo que se considera con
significado clínico ya que coincide con la región asociada común- mente al síndrome de
Sotos (Tabla 2). Los 42 genes restantes no se han asociado a ningún síndrome
específico.
Tabla 2. Variaciones detectadas en el arreglo de hibridación genómica comparativa

Cambio Localización Tamaño Genes contenidos

(Mb)

Duplicación 3q26.1 0.635 Butirilcolinesterasa

Deleción 5q35.2-q35.3 1.851 43 genes

36
DISCUSIÓN
El síndrome de Sotos es una condición de sobrecrecimiento infantil que fue descrita por
primera vez en 1964 por Juan Sotos, aunque el primer paciente puede que se informara en
1931. Los cuatro principales criterios diagnósticos fueron establecidos en 1994 por Cole y
Hughes, basándose en la evaluación sistemática de 41 casos típicos: sobrecrecimiento con
edad ósea avanzada, macrocefalia, apariencia facial característica y dificultades de
aprendizaje.
Aunque este síndrome tiene un patrón de herencia autosómica dominante, el 95% de los
casos se deben a mutaciones genéticas de novo.
Los rearreglos cromosómicos pueden producir des- equilibrios, ya sea pérdidas o ganancias
de información genética, que pueden ocasionar algún fenotipo específico. De acuerdo
con lo descrito, el fenotipo de las ganancias o duplicaciones es menos grave que el de un
paciente que presenta deleciones. La duplicación de la región 5q34-q35.3 se ha asociado
con un fenotipo inverso del síndrome de Sotos por contener el gen NSD1 en triple dosis. El
síndrome se caracteriza por talla baja, microcefalia, alteraciones en el aprendizaje,
discapacidad intelectual de leve a moderada, problemas de comportamiento, dismorfias
faciales, anomalías esqueléticas, craneosinostosis, defectos cardiacos, criptorquidia,
hernias inguinales y edad ósea retrasada. El tamaño de la micro duplicación es de
aproximadamente 2.0 Mb.
Se encontró una deleción de 1.851 Mb en la región 5q35.2-q35.3, con un tamaño y una
localización similares a los reportados en micro duplicaciones en el paciente del presente
caso. Presenta un fenotipo mixto, con características de microdeleción, como son
macrocefalia, retraso en el lenguaje, habilidades motoras finas retrasadas, escoliosis,
hiperbilirrubinemia, anomalías en la deglución al nacimiento, datos de reflujo
gastroesofágico y electroencefalograma anormal, y con características de duplicación, como
retraso en la edad ósea, retraso en el desarrollo y cardiopatía. Así mismo, el paciente
cuenta con algunas otras características no encontradas en ninguno de los dos
síndromes, como peso y talla dentro de los parámetros normales al nacimiento. Lo anterior
permite ampliar el espectro fenotípico del síndrome de Sotos, ya que los pacientes pueden
presentar un traslape de características al tener una alteración en la región 5q35.2-q35.3,
independientemente de que se trate de una pérdida o una ganancia de material genético, lo
cual se ha reportado en otros síndromes, pero no en el de Sotos.
No se encontró información en la literatura sobre la relación de este síndrome con el
síndrome antifosfolípido. Las mutaciones en el gen F12 (que se encuentra contenido en la
región de deleción en este paciente) producen tiempos de coagulación prolongados, lo que
puede explicar el tiempo de tromboplastina parcial aumentado.
Los pacientes con síndrome de Sotos tienen un riesgo adicional para el desarrollo de
neoplasias, como neuroblastoma, teratoma sacrococcígeo, leucemia linfoblástica aguda y
tumor de Wilms, que son los más comúnmente asociados. En el caso presentado, el
paciente no cuenta con ningún dato de desarrollo de estos tumores, aunque se mantiene
37
en vigilancia en las consultas de seguimiento.
El microarreglo de hibridación genómica comparativa resulta una herramienta útil para el
diagnóstico, y además permite delimitar una correlación genotipo - fenotipo más detallada. Las
alteraciones cromosómicas encontradas en este paciente demuestran la heterogeneidad
clínica de las enfermedades genómicas. [26]

38
CONCLUSIONES

En un breve resumen podemos inferir que las principales aportaciones y

conclusiones de este trabajo son:

- La haploinsuficiencia del gen NSD1 es la principal causa de SS. Aunque

existe un importante grado de soleamiento clínico con el síndrome de
Weaver, las alteraciones del gen NSD1 no parecen ser la causa de esta otra
patología.
- Las alteraciones patogénicas predominantes detectadas de tipo puntual
(70%) frente a los grandes reordenamientos genómicos (las microdeleciones
afectado a todo el gen NSD1.
- Casi todas las mutaciones puntuales afectando a NSD1 son “sin sentido”,
dando lugar a codones de stop prematuros y son producidas de novo. Así
mismo una porción importante de ellas tiende a localizarse en el exón 5 del
gen.
- La estructura genómica de 5q35 donde incluye DSs complejas flanqueando
la región que contiene el gen NSD1. El dinamismo evolutivo sugiere la
posibilidad de que existan variantes polimórficas entre poblaciones
humanas.
- Las grandes diferencias en la frecuencia de microdeleciones podrían
sustentarse en la existencia de variantes polimórficas entre poblaciones que
pueden condicionar diferentes susceptibilidades a las mutaciones
genómicas.
- El tamaño de las microdeleciones tiende a ser muy parecido en la mayoría
de los pacientes portadores, estando los puntos de rotura flanqueados por
DSs. Lo que parece claramente indicativo de que estas deleciones no se
producen por azar sino mediadas por estos bloques de alta homología por el
mecanismo de recombinación homóloga no alélica.
- Los criterios clínicos mayores para el diagnóstico de SS son la
apariencia facial característica, el sobrecrecimiento y el retraso mental.
- Dadas las similitudes y dificultades para un certero diagnóstico clínico de
algunos de los trastornos de sobrecrecimiento, sugerimos un protocolo de
evaluación clínica y varios estudios genéticos, encabezados por un estudio
de alteración de dosis génica en varios loci candidatos (con los kits de
MLPA no comerciales que hemos desarrollado) por su rapidez y coste,
previo a otros estudios de mutaciones puntuales.

39
GLOSARIO

 ADN:
Abreviación de Ácido Desoxirribonucléico. Es la forma de almacenamiento de
nuestro material genético. Todas las instrucciones para la producción de nuestras
proteínas están codificadas en nuestro ADN.
 Alelo:
Una de las diversas formas de un gen en un locus o de un marcador particular en
un cromosoma. Diferentes alelos de un gen producen variaciones en las
características hereditarias.
 Amplificación
Copias repetidas de un fragmento del ADN.
 Angiogénesis
Formación de nuevos vasos a partir de la vasculatura existente secundaria a la
migración y proliferación de las células endote liales.
 APC
Gen de la Poliposis Adenomatosa Familiar. Rara enfermedad he reditaria
autosómica dominante. Se localiza en el cromosoma 5q21-q22.
 Apoptosis
También conocida como muerte celular programada. Mecanismo activo de
muerte celular en el que la degradación del ADN y la destrucción nuclear
preceden a la pérdida de la integridad de la membrana plasmática y la necrosis
celular.
 ATM
Gen localizado en el cromosoma 11q22 y cuya mutación pro- duce la Ataxia
Telangiectasa, enfermedad neurológica progresiva autosómica recesiva.
 Autosómico dominante
Un gen en uno de los autosomas, que si está presente producirá casi siempre una
enfermedad o rasgo específico. La probabilidad de pasar el gen (y por lo tanto la
enfermedad) a los hijos, es de 50:50 en cada embarazo.
 BRAF

40
 Codifica una serina/treonina quinasa que, inducida por factores de crecimiento y
mediada por RAS, activa la cascada RAS/RAF/MEK/ERK implicada en la
proliferación celular.

 Brazo p
El brazo corto de un cromosoma.
 Brazo q
El brazo largo de un cromosoma.
 BRCAPRO
Programa informático que emplea las estadísticas para predecir si una persona va
a tener una mutación (cambio) hereditaria en los genes BRCA1 y BRCA2.
 BRCA1
Gen 1 del cáncer familiar de mama/ovario. Implicado en cáncer de mama
hereditario y en el cáncer ovárico. Se localiza en el cromosoma 17q21.
 BRCA2
Gen 2 del cáncer familiar de mama/ovario. Implicado en el cáncer de mama
hereditario. Se localiza en el cromosoma 13q12.3.
 Cariotipo
Es el ordenamiento en base al número y morfología de la cons titución
cromosómica de un individuo. En el caso de los huma- nos es 46XX en el sexo
femenino y 46XY en el sexo masculino.
 CDH1
Gen de la caderina 1 (caderina epitelial o E-caderina). Está implicado en el
carcinoma gástrico familiar. Se localiza en el cromosoma 16q22.1.
 Cebadores (Primers)
Una secuencia corta de oligonucleótidos que se une en forma complementaria
específica a una cadena única de ácido nu cléico e inicia la síntesis de esa
cadena en presencia de ADN polimerasa y nucleótidos en una reacción de
PCR.
 Centrómero
La porción de un cromosoma que separa los brazos cortos y largos del mismo.
 “Checkpoint”
Elemento regulador de las transiciones de cada fase del ciclo celular.

41
 Citogenética
Análisis de la estructura, función y alteraciones de un cromo- soma.
 Clonación
Aislamiento de una secuencia específica del ADN.

 Codón
Un triplete de nucleótidos que codifican para un aminoácido.
 Congénito
Presente desde el nacimiento.
 Consejo Genético
Proceso para asesorar a individuos y familias que tienen una enfermedad
genética o el riesgo de tenerla.
 Constitucional
Presente en cada célula del organismo.
 Cromatina
Las proteínas y otros materiales que componen la estructura de los cromosomas
junto con el ADN.
 Cromosoma
Una cadena larga de ADN que contiene información genética. Nuestros
cromosomas (46 en los humanos) residen en el núcleo dentro de cada una de
nuestras células.
 Deleción
Un tipo especial de mutación que consiste en la pérdida de un fragmento de ADN
de un cromosoma. La deleción de un gen o de parte de un gen puede ocasionar
una enfermedad o una ano malía.
 Diagnóstico preimplantacional (DGP)
Es el estudio del ADN de embriones humanos para seleccionar los que cumplen
determinadas características y/o eliminar los que portan algún tipo de defecto
congénito.
 Disomía
Dos copias de un cromosoma (También aplicable a una copia (monosomía) y
a tres copias (trisomía).
 Dominante
42
 Una alteración en la que solo se necesita un alelo en un locus para un efecto
fenotípico.
 Esporádico
Por ejemplo, un cáncer que aparece en una persona que no es portadora de
una mutación germinal.
 Exón
Región del ADN de un gen que codifica para una parte de la proteína. Están
intercalados entre secuencias no codificantes o intrones.
 Fenocopia
Un individuo que padece la enfermedad pero que no tiene la mutación que la
predispone (caso esporádico).
 Fenotipo
Rasgos o características visibles de un organismo. Los rasgos fenotípicos no son
necesariamente genéticos.
 Gameto
Huevo o esperma.
 Gen
La unidad física y funcional de la herencia, que se pasa de padres a hijos. Los
genes están compuestos por ADN y la mayoría de ellos contiene la información
para elaborar una proteína específica.
 Gen supresor
Gen cuya pérdida de función induce un fenotipo tumoral.
 Genoma
Componente genético de una célula.
 Genómica
Estudio de grupos de genes y sus interacciones funcionales.
 Genotipo
La información hereditaria codificada por el ADN. La identidad genética de un
individuo que no se muestra como características externas.
 Germinal(mutación)
En el ADN de cada célula y heredado de los padres.
 Haplotipo

43
 La combinación de alelos en un solo cromosoma en varios loci unidos.
 Heterocigoto
Que posee dos formas diferentes de un gen en particular; cada una heredada de
cada uno de los progenitores.

 Hereditario
Transmitido a través de los genes, de padres a hijos.
 HNPCC (Hereditary Non Polyposis Colorectal Cancer)
Cáncer colorrectal hereditario no polipósico que engloba al Sín drome de Lynch I y
II. Autosómica dominante.
 Homocigoto
Que posee dos formas idénticas de un gen específico heredadas de cada uno de
los progenitores.
 Intrón
Es una secuencia no codificadora de DNA que separa a dos exones.
 Línea germinal
Son las células que descienden de células precursoras, las cuales se desarrollan
para formar óvulos y espermatozoides.
 Locus (Loci)
Posición específica de un gen en un cromosoma.
 MEN 1
Gen de la neoplasia endocrina múltiple tipo 1. Autosómica do minante. Implicado
en el adenoma de paratiroides / pituitaria, carcinoma de las células de los islotes
y tumores carcinoides. Se localiza en el cromosoma 11q13.
 MEN 2
Neoplasia endocrina múltiple 2. Autosómica dominante. Raro síndrome
caracterizado por la presencia de carcinoma medular de tiroides, feocromocitoma
e hiperparatiroidismo. RET es el gen de susceptibilidad de MEN 2 localizado en
el cromosoma 10q11.2.
 Microsatélite
Secuencias de ADN de longitud variable formada por repeticiones de una
secuencia corta de nucleótidos.
 MLH1
44
 Gen implicado en cánceres colorectales, endometriales y ováricos. Se localiza en
el cromosoma 3p21.3.
 MLPA (Multiplex Ligation-dependent Probe Amplification):
Consiste en el cribado de determinadas regiones del ADN mediante el estudio de
sondas que hibridarán en diferentes puntos de la región de interés, se ligarán 2 a
2 y posteriormente se amplificarán utilizando el mismo par de primers. Mediante
un análisis de fragmentos y aprovechando la diferencia de tamaño de cada una
de las sondas debido a un fragmento cebador de tamaño, se podrán identificar
perdidas o ganancias de material genético, atendiendo a la normalización de las
áreas de cada pico con respecto a un control sano.
 MMRPRO
Modelo estadístico que calcula la posibilidad de un individuo de ser portador
de una mutación en los genes MLH1, MSH2 y MSH6.
 Mosaico
Presencia de diferentes genotipos.
 MSH2
Gen implicado en los cánceres colorectal, endometriales, y ováricos. Se localiza
en el cromosoma 2p22-p21.
 Mutación
El cambio de un gen de una forma normal a otra alterada.
 NF1
Gen de la Neurofibromatosis tipo 1 (síndrome de von Reckling- hausen). Se
localiza en el cromosoma 17q11.2.
 NF2
Gen de la Neurofibromatosis tipo 2. Se localiza en el cromo- soma 22q12.2.
 Nucleótido
Uno de los componentes estructurales o unidades constituyen- tes del ADN o del
ARN. Un nucleótido consta de una base (adenina, timina, guanina, uracilo o
citosina), más una molécula de azúcar y una de ácido fosfórico.
 Oligonucleótido
Secuencia de ADN de cadena simple de longitud corta.
 Oncogén
Un gen defectivo que ha sufrido mutaciones y toma parte en la causa del
crecimiento tumoral. Son formas alteradas de genes que normalmente están
45
 involucrados en estimular la división celular.
 PARP
poli ADP-ribosa polimerasa; enzima implicada en la reparación de excisión de
bases, principal mecanismo de reparación de ro- turas de cadenas simples de
ADN.

 PCR (Polymerase Chain Reaction):

Proceso de amplificación de secuencias específicas de ADN mediante una
técnica específica.
 “Pedigree”
Árbol familiar.
 Penetrancia
La probabilidad (alta o baja) de que una enfermedad pueda ocu rrir como
resultado de la presencia de una mutación predisponente.
 Pérdida de Heterozigosidad
Pérdida de un alelo en un locus heterozigótico reduciéndolo a hemizigótico.
 Poligénico
Determinado por múltiples genes y en general también por factores no genéticos.
 Polimorfismos
Es la existencia de dos o mas alelos de un gen presentes en una población, en
una frecuencia significativa. Se pueden emplear para evaluar patrones de
herencia familiar.
 PREMM 1,2
Modelo estadístico que calcula la posibilidad de un individuo de ser portador
de una mutación en los genes MLH1 y MSH2.
 Probando
EL caso inicial en un árbol familiar a través del cual se determina una familia con
un trastorno genético.
 Proteína
Una molécula compuesta por una o más cadenas de aminoácidos. Las proteínas
desempeñan una amplia gama de actividades vitales en la célula.
 Proteómica
El proteoma de un organismo se refiere a todas las proteínas co dificadas por el
46
 genoma del organismo. Debido al hecho de que un gen puede llevar a la
producción de varias proteínas dife rentes, este número es mayor que el número
de genes presen- tes.
 Protoncogen
Un gen que funciona para promover la división celular. Cuando estos genes están
mutados ellos producen varios productos que promueven la división celular de
una manera anormal.
 PTEN:
Gen implicado en el síndrome de Cowden, algunos hamartomas, gliomas, y
cánceres de próstata y endometrio. Se localiza en el cromosoma 10q23.3.
 Recesivo
Un desorden en el que el gen solo puede ejercer un efecto fenotípico si ambos
alelos están alterados.
 Reordenamiento
Eliminación, transferencia o multiplicación de segmentos de ADN.
 Replicación
Proceso de duplicación del material genético, llevado a cabo por el ADN
polimerasa.
 SNPs (Single Nucleotide Polimorphism)
Polimorfismos de un solo nucleótido. Son variaciones comunes de una sola
base que ocurren en el ADN humano y que se pue- den emplear para rastrear
patrones de herencia familiar.
 Telómero
La estructura presente al final de un cromosoma.
 Transcripción
Proceso de síntesis de una cadena de ARN a partir de una ca- dena de ADN y
llevado a cabo por ARN polimerasa.
 Translación
Conversión del ARN en proteína.
 Translocación
Ruptura y reunión de un segmento de ADN de un cromosoma a otro.
 Trisomía
La presencia de tres copias de un cromosoma específico.
47
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49
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%3DrFQo7orulhoJ

50
ANEXOS

Análisis genotípico en el locus NSD1 en pacientes y familiares directos

Marcadores Padre Paciente Madre Interpretación Hermano 1 Hermano2

Familia SS1
SSCAcen 205 205/209 209 H 205/209
SSCA2 148/144 148/144 144/142 H
SSCA3 160/158 160/158 158 H
SSCA4 168/119 168/119 119 H 119
SSCA6 221/217 221/209 209 H
SSCAtel 204 204/198 198/202 H 204/202
Familia SS2
SSCAcen 208/210 208/188 188/208 H
SSCA2 144/147 144 144 NI
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121 121 121 NI
SSCA6 221/231 221 221/217 NI
SSCAtel 204/198 204/202 202 H
Familia SS3
SSCAcen 208/210 210 H 208/210
SSCA3 158 158 158 NI 158
SSCA4 119/121 119/121 121/168 H 121/168
SSCA6 213 213 213/209 NI
SSCAtel 204 204/202 202/204 H 204
Familia SS4
SSCA2 147/151 147/143 143/147 H 147/143
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/166 119/168 168/119 H 119/168
SSCA6 213 213/209 209/217 H
Familia NW

51
 SSCAcen 218/191 218/208 208 H
SSCA2 A/B A/C C/C H
SSCA3 160/162 160 160 NI
SSCA4 122/124 122/124 122/124 H
SSCA5 262 262/258 258/264 H
SSCA6 221 221/209 209/223 H
Familia SS6
SSCA2 143/147 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/168 H
SSCA6 220/208 220/208 208/201 H
Familia SS8
SSCA2 147 147/149 149/147 H 147
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121 121 121/119 NI
SSCA6 222 222/218 218/212 H
Familia SS9
SSCA2 147/149 147 147/143 NI
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 168/119 168/119 119 H
SSCA6 212/218 212/208 208 H

Marcadores Padre Paciente Madre Interpretación Hermano 1 Hermano2

Familia SS10
SSCA2 143/147 143/147 147 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/121 121/168 H
SSCA6 209/215 209/215 215/213 H
Familia SS11
SSCA2 145/147 145/143 143/147 H 147/143
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121 121/119 119/168 H 121/119
SSCA6 213/209 213 213/217 NI

52
 Familia SS12
SSCA2 146 146 146 NI 146 146
SSCA3 158/160 158/160 158/160 H 160
SSCA4 119/168 119/168 119/168 H 119/168 119/168
SSCA6 205 205/221 221/213 H
Familia SS13
SSCA2 148/146 148/142 142/144 H 148/142
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/168 119 119/168 NI 119
SSCA5 257/261 257 257 NI 257
SSCA6 213 213/221 221/213 H 213/221
Familia SS14
SSCA2 147/143 147 147 NI 143/147
SSCA3 158/166 158 158 NI 166/158
SSCA4 119/168 119/168 168/119 H 168/119
SSCA5 259/257 259/257 257 H 257
SSCA6 213/230 213 213/217 NI 230/213
Familia SS15
SSCA2 144/146 144/146 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119 119/121 121/168 H 119/168
SSCA6 205 205/217 217/213 H
Familia SS16
SSCA2 138/142 142/146 146/154 H 142/154
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/168 119 119/168 NI 119/168
SSCA6 214/224 214/206 206/210 H
Familia SS17
SSCA2 146 NI
SSCA3 160/166 H
SSCA4 119/168 H
SSCA6 207 NI
Familia SS18

53
 SSCA2 146/142 146 H
SSCA3 158 158 NI
SSCA4 119/121 119/121 H
SSCA6 210 210/218 NI
Familia SS19
SSCA2 146 146/142 142/146 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/121 119/121 119/121 H
SSCA6 223/209 223/231 231/215 H

Marcadores Padre Paciente Madre Interpretación Hermano 1 Hermano2

Familia SS20
SSCA2 146 146 146 NI
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 168/121 168/123 123/119 H
SSCA6 209/218 209/227 227/201 H
Familia SS21
SSCA2 144/146 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 119/168 H
SSCA6 213/233 H
Familia SS22
SSCA2 148/152 146/152 H
SSCA3 158 158 158/160 NI
SSCA4 119/168 119/168 H
SSCA6 205/213 213/217 H
Familia SS23
SSCA2 146 146 146 NI
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 168/121 168/121 121 H
SSCA6 213/220 213/211 211/221 H

54
 Familia SS24
SSCA2 144/146 144/146 146 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 168/119 168/121 119/121 H
SSCA6 215/209 215/227 221/227 H
Familia SS25
SSCA2 142/146 142/146 146 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/121 119/121 121/168 H
SSCA6 209/219 209/227 227/213 H
Familia SS26
SSCA2 146/162 146 146 NI
SSCA3 158/160 158/160 158/160 H
SSCA4 119 119/168 168/119 H
SSCA6 209 209/213 213/209 H
Familia SS27
SSCA2 142/146 142/156 156/142 H
SSCA3 158 158 158/160 NI
SSCA4 121/168 121 121/168 NI
SSCA6 209 209/225 225/230 H
Familia SS28
SSCA2 140/142 140/146 144/146 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/168 119/121 121/119 H
SSCA6 201/209 201/217 217/213 H
Familia SS29
SSCA2 147/153 147/153 147/153 H
SSCA3 158/166 158/166 H
SSCA4 119 119 119/168 NI
SSCA6 235/217 235/217 217/213 H
Familia SS30
SSCA2 146/142 146/142 142/144 H
SSCA3 158 158 NI

55
 SSCA4 119 119/121 121/168 H
SSCA6 213/209 213/223 223/211 H

Marcadores Padre Paciente Madre Interpretación Hermano 1 Hermano2

Familia SS31
SSCA2 142/146 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 119/121 H
SSCA6 205/225 H
Familia SS32
SSCAcen 209 209/207 207/209 H
SSCA2 142/144 142 144 DM
SSCA3 158 158 158/160 NI
SSCA4 121 121 121 NI
SSCA5 253/257 257 255 DM
SSCA6 221/235 235 213/225 DM
SSCAtel 198/202 202/204 204 H
Familia SS33
SSCA2 142 142/146 NI
SSCA3 158 158 NI
SSCA4 119/168 119/168 H
SSCA6 205/209 205/209 H
Familia SS34
SSCA2 148/146 148/154 154/148 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 119/121 119/134 134/119 H
SSCA6 209/213 209 209/197 NI
Familia SS35
SSCA2 148 148 148 NI
SSCA3 158/168 158 158 NI 158/168
SSCA4 121 121/168 168/121 H 121/168

56
 SSCA6 223 223/217 217/209 H 223/209
Familia SS36
SSCA2 148 148/144 144/148 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121 121/119 119/121 H
SSCA6 219/209 219/213 213/221 H
Familia SS37
SSCA2 142/146 142/146 146 H
SSCA3 158/160 158 158/160 NI
SSCA4 121/168 121 121 NI
SSCA6 213/221 213/209 209/235 H
Familia SS38
SSCAcen 203/207 203/207 207/205 H 203/207
SSCA2 144/152 146 146 DP 146/152
SSCA3 158 158 158 NI 158
SSCA4 121/168 121 119/121 NI 121/168
SSCA5 257/259 259 259/261 NI 259
SSCA6 213/225 223 223/213 DP 223/225
SSCAtel 204 204 204 NI 204
Familia SS39
SSCA2 146 146/138 138/144 H
SSCA3 160/158 160/158 158 H
SSCA4 121/119 121 121/119 NI
Familia SS40
SSCA2 148 148 NI
SSCA3 158/160 158/160 H
SSCA4 121/168 121/168 H
SSCA6 239/243 243/231 H

Marcadores Padre Paciente Madre Interpretación Hermano 1 Hermano2

Familia SS41
SSCA2 146/144 146 146 NI

57
SSCA3 158 158 158/160 NI
SSCA4 119/168 119/168 119/168 H
SSCA6 225/209 225/205 205/213 H
Familia SS42
SSCA3 158/166 158/166 H
SSCA4 119/121 119/121 H
SSCA6 217/235 235/223 H
Familia SS43
SSCA2 148/150 148/144 144/148 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121 121/119 119/121 H
SSCA6 227/219 227/209 209/211 H
Familia SS44
SSCA2 148 148/144 144/142 H 148/144
SSCA3 158 158 158 NI 158
SSCA4 119/121 119 119 NI 119
SSCA6 213/235 213/197 197/217 H 213/197
Familia SS45
SSCA2 142 NI
SSCA3 158/160 H
SSCA4 119 NI
SSCA6 209/221 H
Familia SS46
SSCA2 142/144 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 119/164 H
SSCA6 213 NI
Familia SS47
SSCA2 148 NI
SSCA3 158 NI
SSCA4 121 NI
SSCA6 215/223 H
Familia SS48

58
SSCA2 142/146 142 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 121/119 119/168 H
SSCA6 209 209 NI
Familia SS49
SSCA2 148 148/144 144 H
SSCA3 158 158 158 NI
SSCA4 121/168 121 121/123 NI
SSCA6 213/209 213 213/218 NI
Familia SS50
SSCA2 144/148 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 119/168 H
SSCA6 216/221 H
Familia SS51
SSCA2 148/146 148/146 146 H
SSCA3 158 NI
SSCA4 121/168 121/168 121/168 H
SSCA6 229/209 229/205 205/235 H

59
60