CASOS CLINICOS

 CIRUGIA GENERAL
 URGENCIAS
 PEDIATRA
 GINECOLOGIA
 MEDICINA FAMILIAR
 MEDICINA INTERNA

José Miguel Olivera García

UNIVERSIDAD
VERACRUZANA
FACULTAD DE MEDICINA CD MENDOZA VERACRUZ
 CASO CLINICO DE PEDIATRIA

ANÁLISIS DEL SÍNDROME DE NOONAN: A PROPÓSITO DE UN

CASO CLÍNICO

RESUMEN:

El Síndrome de Noonan fue descrito por Noonan y Ehmke. Es una anomalía congénita
multisistémica, relativamente común en individuos con rasgos faciales distintivos, baja
estatura y enfermedad cardíaca congénita, generalmente estenosis pulmonar. Es un
trastorno autosómico dominante y heterogéneo con patrón de herencia materno, con una
incidencia de 1: 1000-2500 nacimientos. Las manifestaciones clínicas han sido bien
documentadas en la literatura, basando el diagnóstico clínico en las mismas y siendo
confirmado genéticamente en el 75% de los casos. El abordaje y tratamiento del
Síndrome de Noonan varía dependiendo de la edad y la intensidad de las manifestaciones
clínicas en cada individuo. El propósito del presente artículo es realizar una revisión en la
literatura del Síndrome de Noonan y el reporte de un caso de un paciente masculino de 8
años de edad, evaluado multidisciplinariamente, con diagnóstico clínico y genético de
Síndrome de Noonan. Se discuten los diversos hallazgos clínicos y las alteraciones
genéticas asociadas con esta mutación, así como el manejo y abordaje realizados

INTRODUCCIÓN

El síndrome de Noonan (SN) es una enfermedad de origen genético relativamente

frecuente cuyas manifestaciones fundamentales son la talla baja, la cardiopatía congénita
y un fenotipo facial característico.
La causa del síndrome de Noonan y de otras enfermedades clínicamente solapadas como
el síndrome de Noonan con lentiginosis múltiple (anteriormente llamado síndrome
LEOPARD), el cardiofaciocutáneo o el síndrome de Costello, son mutaciones en genes
que codifican para proteínas de la vía de señalización de las RAS-MAPKinasas. Debido a
este sustrato común este grupo de enfermedades son denominadas colectivamente
«rasopatías». A pesar de los avances genéticos de las últimas décadas, cerca de 20% de
pacientes no tienen causa genética identificada, y el diagnóstico sigue siendo clínico.
El síndrome de Noonan se caracteriza por una alta heterogeneidad clínica y genética, con
afectación variable, y cambiante con la edad, de múltiples órganos y sistemas. Debido a
esta variabilidad es fundamental que los médicos involucrados en su cuidado estén
familiarizados con sus manifestaciones y conozcan las recomendaciones de seguimiento,
incluido el seguimiento del crecimiento y desarrollo. Hasta la fecha los escasos datos de
crecimiento con GH a talla adulta dan resultados de ganancia de talla moderados,
semejantes a los obtenidos en el síndrome de Turner.
La hiperactivación de la vía RAS-MAPK como base común de esta familia de
enfermedades brinda una oportunidad única para el desarrollo de tratamientos dirigidos a
la etiología de estos trastornos.
PRESENTACIÓN DEL CASO CLÍNICO
Paciente masculino de 8 años y 10 meses de edad quien es referido a la consulta de
endocrinología por talla baja e inadecuado crecimiento desde la etapa de lactante.
Producto de II gesta, embarazo simple a término, progenitores no consanguíneos.
Obtenido por cesárea segmentaria bajo anestesia peridural por desproporción feto -
pélvica. Peso y talla al nacer normal, periodo neonatal sin eventualidad. A los 5 meses
presentó reflujo gastroesofágico ameritando medidas antirreflujo. Asociándose déficit
psicomotor posteriormente retardo franco del lenguaje, por lo que ameritó evaluación por
neurología infantil con estudios de RM cerebral normal y el EEG fue reportado como
anormal leve. Ameritó fisioterapia. Pruebas audiometrías: normales, estudios metabólicos
en IDEA: normales. Intervención quirúrgica orquidopexia y herniorrafia (hernia umbilical).
La evaluación por cardiología fue normal y por oftalmología se concluye con miopia–
astigmatismo. Examen físico: Peso: 15,2 kg

Diagnósticos planteados: 1) Talla baja armónica no familiar en estudio. 2) Síndrome

dismórficos en estudio. Se solicitó pruebas hormonales como TSH, T4 libre, IGF-1 y
niveles de plomo sérico, encontrándose normales. Evaluación por nefrología infantil:
acidosis metabólica con anión gap elevado: Acidosis extrarrenal con respuesta renal
adecuada a la acidosis. Cocientes urinarios normales, por lo tanto no ameritó tratamiento.
Amerito evaluación por la unidad de genética del Centro nacional de genética humana y
experimental del Instituto de Medicina Experimental de la UCV, concluyéndose en:
síndrome de Noonan con una neomutación autosómica dominante (siendo esporádico y
con fenotipo discreto); considerando que los estudios cromosómicos carecen de valor
excepto en las niñas por la similitud con el síndrome de Turner. Por lo que todos los
rasgos externos inusuales del paciente, aunque inespecíficos, alrededor de la talla baja
como criterio preponderante, forman parte del patrón clásico. Incluyendo frecuentemente:
hernias, criptorquidia, reflujo gastro-esofágico, trastorno de refracción, trastorno de la
mordida o mal oclusión, diferentes grados de déficit psicomotor e intelectual. Entre las
sugerencias realizadas, destacan: evaluación por endocrinología, ortodoncia y ecografía
cardiaca rutinaria

.
DISCUSIÓN
El Sindrome de Noonan (SN) es una entidad relativamente común pero con un gran
subdiagnóstico, condición que nos motivó a revisar el caso. El gen se encuentra
localizado en el cromosoma 12q22 y se hereda en forma autosómica dominante,
afectando a hombres como mujeres por igual, con una expresividad muy variable. En la
actualidad se estima que el 50% de los SN son mutaciones de novo. Lo que sugiere una
alta tasa de mutaciones en esta secuencia específicamente en el genoma humano.
Presenta heterogenecidad genética. Se han descrito 4 tipos de mutaciones en estos
genes PTPN11, SOS1, RAF1 y KRAS. Se cree que el 50% son debido a mutación tipo
“sin sentido” en el gen, PTPN11. EL PTPN11 codifica para el no-receptor de tipo proteína
tirosina fosfatasa citoplasmática SHP2, lo cual significa en una “ganancia de la función” ,
resultando en una exacerbación de la función original, la cual es un transductor de señal
intracelular . Esta proteína intervine en la vía de señalización intracelular RAS-MAPK,
implicada en el control del crecimiento, diferenciación, migración y apoptosis celular.
Molécula clave en la respuesta celular de los factores de crecimiento, hormonas,
citoquinas y moléculas de adhesión celular, siendo también importante en la
valvulogénesis semilunar. Las características faciales consisten en una cara con forma
triangular, ptosis palpebral, hipertelorismo, estrabismo divergente, defectos de ambliopía,
pliegue epicántico, orejas con implantación baja, puente nasal ancho y pterygium colli. Los
rasgos faciales pueden irse suavizando con el edad, siendo menos evidentes en los
adultos. El tórax puede presentar pectum excavatum o carinatum y escoliosis. El 68% de
los pacientes presentan cardiopatías; de los cuales el 50% son de estenosis displástica de
la válvula pulmonar; los defectos septales en un 20% y un 20-30% presentan cardiopatía
hipertrófica, obstructiva y no obstructiva; la cual se presenta en el momento de nacer o en
el período de lactante o niñez. A nivel del abdomen se observa en un 25% de los
pacientes con hepatoesplenomegalia. La anomalía genitourinaria mas común es la
criptorquidia en un 50% y el 50% de los varones presentan infertilidad , mientras que la
función ovárica es normal, por lo que la transmisión madre-hijo es mucho más frecuente.
A nivel de las articulaciones presentan hipermovilidad, cúbitus valgus y retraso en la
madurez ósea de 2 años. En la piel se puede encontrar linfedema, queratosis folicular en
cara y superficies extensoras, múltiples léntigos o nevos.

El diagnóstico diferencial es el Síndrome de Turner, Leopard, cutáneo cardio-facial, fetal

por hidantoína o embriopatía por hidantoína y Neurofibromatosis Tipo I . Debido a que
estos síndromes cuentan con patologías cardiacas múltiples, es importante para el
diagnóstico diferencial tomar en cuenta estas alteraciones. Lo ideal es lograr dar un
enfoque holístico a estos pacientes con atención multidisciplinaria del paciente. Se
recomienda el asesoramiento genético si existen antecedentes familiares de este
síndrome. No hay un tratamiento único para el SN. El tratamiento se centra en los
problemas que se presentan. La hormona del crecimiento se ha utilizado con éxito en el
SN para tratar la estatura baja. El pronóstico depende de la extensión y gravedad de los
síntomas existentes. La morbimortalidad depende de la cardiopatía de fondo. Entre
algunas de las complicaciones podemos tener autoestima baja, dificultades sociales
relacionadas con las anomalías físicas, infertilidad masculina en los que presentan
criptorquidia bilateral, acumulación de líquido en los tejidos corporales (linfedema,
higroma quístico), estatura baja y problemas de aprendizaje. Es indispensable que estos
niños lleven un control estricto por un médico y en las clínicas de desarrollo
BIBLIOGRAFÍA:

 Raven KA. The Rasopathies. Annu Rev Genomics Hum Genet 2013; 14:355-369.
 Roberts AE, Allanson JE, Tartaglia M, Gelb BD. Noonan Syndrome. Lancet 2013;
381:333-342.
 Noonan JA. Hypertelorism with Turner phenotype. A new syndrome with congenital
heart disease. Am J Dis Child. 1968; 116:373-380.