MICROANGIOPATÍAS TROMBÓTICAS PRIMARIAS Y SECUNDARIAS-

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL.
Las MAT son un conjunto de procesos que cursan con una alteración del endotelio
vascular y formación de microtrombos, que presentan hallazgos característicos como
anemia hemolítica microangiopática con esquistocitos en el extendido de sangre
periférica- elevación LDH y haptoglobina sérica baja trombocitopenia de intensidad
variable( <150.000 cel/mm3 o disminución > 25% del conteo inicial) y falla orgánica
principalmente en riñón y cerebro. Pueden ser hereditarias o adquiridas, y se clasifican en
primarias y secundarias.
Las MAT primarias son aquellas que ocurren de manera espontánea sin una causa
subyacente asociada; por ejemplo, la púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) debida a
deficiencia de ADAMTS13, En estas condiciones hay un defecto heredado o adquirido que
promueve cambios a nivel vascular, como edema de células endoteliales y del espacio
subendotelial, engrosamiento de la pared del vaso y microtrombos de plaquetas en
arteriolas pequeñas y capilares.

Por su parte, las MAT secundarias se dan en el contexto de enfermedades sistémicas

subyacentes y están asociadas a enfermedades neoplásicas, infecciosas, metabólicas,
autoinmunes y gestacionales, entre otras.

Los síndromes de microangiopatías trombóticas comparten algunas características

clínicas, pero cada una de ellas tiene una fisiopatología y manejo terapéutico distintos. Las
MAT son un grupo de patologías que afectan el endotelio vascular y se caracterizan por la
presencia de anemia hemolítica microangiopática no inmune y trombocitopenia, que son
producidas por la formación de trombos de plaquetas y la fragmentación mecánica de los
glóbulos rojos a su paso por la microcirculación.
CLASIFICACIÓN ORIENTADA A LA ETIOLOGÍA Y LA ASOCIACIÓN CLÍNICA

DIAGNOSTICO DIFERENCIAL DE LAS MAT PRIMARIAS:

SINDROME HEMOLITICO UREMICO:

2 son las variantes de SUH identificadas. La forma más frecuente, normalmente de buen
pronostico, va precedida de un cuadro de diarrea hemorrágica y aparece tras una
infección´ n, habitualmente intestinal por cepas de E. coli productora de toxina Shiga
(STEC SUH), aunque también pueden ocasionar un SUH sin diarrea asociada a ciertas
cepas de Streptococcus pneumoniae. La segunda variante supone el 5-10% de todos los
SUH, se asocia a alteraciones congénitas (o más rara vez adquiridas) de la vıa alternativa
del complemento y se denomina SUHa.

SHU ASOCIADO A INFECCIÓN:

Es más común´ n en niños menores de 5-6 años y en la variante más frecuente su
aparición se debe a la acción de las toxinas liberadas por ciertos microorganismos,
especialmente E. coli O157:H7 y el serotipo 1 de Shigella dysenteriae (S. dysenteriae), y su
curso clínico es normalmente autolimitado. Los gérmenes suelen penetrar en el
organismo por vía digestiva a través´ s de alimentos contaminados, proliferando en la luz
intestinal y adhiriéndose a las celulas epiteliales de la mucosa del colon, donde liberan
toxinas que lesionan el tejido subyacente y la vascularización´ n, produciendo una diarrea
hemorrágica. Atravesada la barrera intestinal, las toxinas son transportadas por neutro´
filos, monocitos y plaquetas hasta la microcirculación renal, donde estimulan la liberación
de citocinas como el tumor necrosis factor a (TNF-a, «factor de necrosis tumoral a»), la
interleucina 1 (IL-1) y la IL-6 a partir de los monocitos y las células del glomérulo y del
epitelio renal. Esto facilita su internalización en las células endoteliales de los capilares
glomerulares, ce´ lulas mesangiales y celulas epiteliales glomerulares y tubulares. Una vez
dentro de las células, la subunidad A de la toxina Shiga inhibe la subunidad 28S del
ribosoma y, por tanto, la síntesis proteica, lo que conduce a la apoptosis y la lesión del
endotelio renal. Esta lesión endotelial facilita la aparición de un estado protrombótico
local con un incremento en la adhesión plaquetaria y la aparición de microtrombos ricos
en fibrina.

MANIFESTACIONES CLINICAS:
En el 80% de los casos derivados de infección por E. coli O157: H7 suele ir precedido por
una diarrea sanguinolenta, a menudo muy dolorosa. Entre una y 2 semanas después
aparece el cuadro de MAT y la insuficiencia renal, habitualmente prerrenal. Puede haber
casos con diagnóstico tardío, con plaquetas normales y solo anemia residual. Los síntomas
neurológicos se pueden presentar en el 20% de los niños y en el 50% de los adultos e
incluyen confusión, diplopía, disfagia, parálisis facial, coma, convulsiones y muerte. Otras
manifestaciones extrarrenales incluyen compromiso cardiovascular (infarto agudo de
miocardio, falla cardíaca congestiva y miocardiopatía dilatada), hemorragia pulmonar,
isquemia intestinal y perforación, pancreatitis, diabetes mellitus y colecistitis.

DIAGNOSTICO:

1. MAT INDUCIDA POR NEUMOCOCO: El diagnóstico se realiza por detección del

antígeno Thomsen- Friedenreich en eritrocitos y una prueba positiva de Coombs,
que es única para este tipo MAT.
2. MAT INDUCIDA POR SHIGELLA: Cultivo no es una prueba sensible, especialmente
si la recolección de muestras se retrasa ya que las bacterias generalmente solo
están presentes durante unos pocos días. PCR para genes de la toxina Shiga 1/2 o
(ELISA) se recomienda detectar la toxina Shiga 1/2 en las heces. Detección
 serológica de anticuerpos anti-LPS frente a E. coli (inmunoglobulina M [IgM]
positiva/título creciente de IgG) puede también sugieren infección.

TRATAMIENTO:
Reanimación con líquidos, el control de la presión arterial y la diálisis permanecen el pilar
del tratamiento para STEC-HUS. Agentes antimotimotilidad deben evitarse porque
aumentan el riesgo de SHU. El uso de antibióticos es controvertido en la mayoría de los
centros. Algunas clases de antibióticos (por ejemplo, fluoroquinolonas) aumentar
drásticamente la producción y el lanzamiento de la toxina Shiga antes de la lisis bacteriana
y empeorar el resultado de STEC-HUS en modelos animales. Agentes bacteriostáticos (por
ejemplo, azitromicina) bloquean la síntesis de proteínas y tienen un fuerte efecto
inhibitorio sobre la producción y liberación de la toxina Shiga por STEC. Aunque hay
evidencia de activación del complemento en STEC-HUS, el papel del inhibidor del
complemento eculizumab permanece sin probar.
MAT INDUCIDA POR COMPLEMENTO SHUA:
DEFINICION: "Es un sistema complejo de proteínas plasmáticas o tisulares, que por su
mecanismo de acción pertenece a los sistemas enzimáticos cuya activación se produce en
forma de cascada”. Es el principal mecanismo efector de la inmunidad humoral y tiene un
gran poder inflamatorio, La activación lleva a la eliminación de agentes agresores extraños,
sin producir, en la mayoría de los casos, lesión de los tejidos propios. Su función esta
determinada por: lisis, opsonización, activa respuesta inflamatoria, aclaramiento de
complejos inmunes. Su activación es dada a través de la via clásica, via alterna y vía de las
lectinas. Todas tienen en común: activación de convertasa de c3- activación convertasa c5,
activación del complejo de ataque a membrana.
FISIOPATOLOGÍA: C3b interactúa con el factor B, que luego es dividido por el factor D para
formar la C3 convertasa C3bBb. Sin restricciones, esto conduce a la activación de la vía del
complemento terminal con la generación de la anafilatoxina C5a y el complejo de ataque
de membrana (MAC, C5b-9). El endotelio glomerular está protegido del daño colateral del
AP mediante reguladores del complemento que incluyen el factor H (FH), el factor I (FI) y
el CD46. En el aHUS mediado por el complemento, las mutaciones de pérdida de función
en CFH, CFI y CD46, las mutaciones activadoras en C3 y CFB, y los autoanticuerpos contra
FH provocan una hiperactivación de la vía clásica. Esto conduce a la activación de las
células inmunes y las plaquetas y al daño e inflamación de las células endoteliales, con la
consiguiente formación de trombos, consumo de plaquetas, oclusión vascular y hemólisis
mecánica. Eculizumab se une a C5 para evitar la activación de la vía terminal que inhibe la
generación de las moléculas efectoras que causan la microangiopatía trombótica (TMA) en
individuos en los que un defecto primario en el complemento subyace a la patogénesis de
TMA.
En el síndrome hemolítico urémico atípico mediado por complemento heredado y
adquirido primario (aHUS), una mutación o autoanticuerpo que resulta en una
desregulación del complemento predispone a la enfermedad. El aHUS mediado por el
complemento con frecuencia solo se manifiesta tras la exposición a un desencadenante
ambiental, que puede incluir otras causas de TMA.
CLÍNICA: Insuficiencia renal aguda con una marcada elevación de la creatinina sérica (> 2 ×
ULN), Neurológicos: convulsiones, irritabilidad, ceguera, Gastrointestinales: diarrea, colitis,
náusea, vómito., Cardiovasculares: infarto agudo de miocardio, muerte súbita, Falla
multiorgánica, Aumento de la permeabilidad vascular.
MICROANGIOPATIAS SECUNDARIAS:
ASOCIADAS AL EMBARAZO:
Las complicaciones maternas incluyen insuficiencia renal, convulsiones, derrames
cerebrales, edema pulmonar, coagulación intravascular diseminada (CID), transfusión de
sangre, ingreso a la unidad de cuidados intensivos (UCI) y muerte
Los trastornos de la microangiopatía trombótica (TMA) se caracterizan por anemia
hemolítica microangiopática, trombocitopenia y lesión de órganos terminales. En el
embarazo y el posparto, de las TMA se encuentra con mayor frecuencia HELLP
(hemólisis, enzimas hepáticas elevadas, síndrome de recuento bajo de plaquetas) o
preeclampsia con características graves, pero rara vez la TMA se debe a púrpura
trombocitopénica trombótica (TTP) o síndrome urémico hemolítico atípico (aHUS) . Debido
a la superposición de características clínicas y de laboratorio, TTP y aHUS a menudo se
confunden con preeclampsia o HELLP.
En el embarazo o posparto, aHUS y TTP a menudo se diagnostican erróneamente como
HELLP o preeclampsia con características graves. La confusión surge porque PE-SF y HELLP
son complicaciones comunes del embarazo, mientras que aHUS y TTP son trastornos raros.
El síndrome de HELLP se considera un simulador de MAT, con presencia de hemólisis
mecánica, trombocitopenia y lesión renal aguda. Las biopsias renales en este grupo de
pacientes reportan endoteliosis glomerular, formación de trombos y hemorragias
periportales.
PREECLAMPSIA: La patogénesis implica defectos en la placentación y la activación
endotelial sistémica. En un embarazo saludable, la placentación requiere una amplia
angiogénesis para establecer una red vascular adecuada y apropiada para satisfacer las
necesidades fetales. La placenta produce una amplia variedad de proteínas
proangiogénicas (factor de crecimiento endotelial vascular [VEGF] y factor de crecimiento
placentario [PIGF] ]) y mediadores antiangiogénicos como la tirosina quinasa 1 tipo fms
soluble (sFlt ‐ 1) y la endoglina soluble (sEng); El equilibrio de ambos determina el
desarrollo placentario normal. La concentración circulante de factores antiangiogénicos
sFlt ‐ 1 y sEng aumentan en la EP. Se presume que el aumento de sFlt ‐ 1 reduce
efectivamente la concentración / actividad de VEGF, lo que resulta en disfunción
endotelial, hipertensión y proteinuria. Tanto sFlt ‐ 1 como sEng desencadenan disfunción
endotelial y EP grave.
SE DEFINE COMO: Hipertensión (presión arterial> 140/90 mmHg), Proteinuria (> 300 mg /
dl), EG > 20 semanas de gestación.
Su severidad va a estar dada por: Presión arterial sistólica ≥160 mmHg o presión arterial
diastólica ≥110 mmHg en dos ocasiones con una separación de ≥4 h mientras el paciente
está en reposo en cama, Recuento de plaquetas <100.000 / mm3, Enzimas hepáticas
elevadas (dos veces las concentraciones normales), Insuficiencia renal (concentración de
creatinina sérica> 1.1 mg / dl oduplicación de la concentración sérica de creatinina) u
oliguria (<500 ml en 24 h o <0.5 cc/kg/H), Edema pulmonar o cianosis, Trastornos
cerebrales o visuales de nueva aparición, Cuadrante superior derecho persistente severo o
dolor epigástrico.
SINDROME DEL HELLP: la tríada de hemólisis (anemia hemolítica microangiopática),
enzimas hepáticas elevadas y bajo recuento de plaquetas (trombocitopenia)
HELLP ocurre desde la mitad de la gestación (> 20 semanas) hasta el período posparto
inmediato. Las mujeres con HELLP generalmente tienen signos y síntomas adicionales
como malestar general, náuseas / vómitos o dolor abdominal en el cuadrante superior
derecho o área epigástrica. Inicialmente, HELLP se definió en presencia de preeclampsia,
pero ahora se estima que 15 a 20% de los casos de HELLP ocurren sin hipertensión o
proteinuria .
En la descripción inicial de HELLP,> 50% de los casos tenían lesión renal con niveles
elevados de nitrógeno ureico en sangre y creatinina sérica, mientras que la coagulopatía y
el bajo fibrinógeno no eran comunes. Sin embargo, series de casos más grandes muestran
que la DIC es un hallazgo común en HELLP, especialmente en el contexto de hemorragia
posparto, desprendimiento de placenta o muerte fetal.
SUS CARACTERISTICAS CLINICAS ESTAN DADAS POR:
1. Frotis periférico anormal que sugiere anemia hemolítica microangiopática (p. Ej.,
Esquistocitos)
2. Bilirrubina total> 1,2 mg / dl
3. Lactato deshidrogenasa (LDH)> 600 U / L
4. Haptoglobina < límite inferior de lo normal
5. Las enzimas hepáticas elevadas > 2 × límite superior de la normalidad.
6. El recuento bajo de plaquetas <100,000 / μl.
SÍNDROME URÉMICO HEMOLÍTICO ATÍPICO ASOCIADO AL EMBARAZO (P-AHUS)
Cuando aHUS ocurre en el embarazo o en el posparto, se denomina aHUS asociado al
embarazo (p-aHUS). Surge en el contexto de complicaciones obstétricas como
preeclampsia, desprendimiento placentario, muerte fetal o hemorragia posparto. Sin
embargo, también puede surgir después de entregas sin complicaciones.
El SHU asociado al embarazo debe considerarse en mujeres con anemia hemolítica
microangiopática y trombocitopenia: 1. <20 semanas de gestación; 2.> 48–72 h posparto;
o 3. Con antecedentes personales o familiares de SUH. IDX diferencial con HELLP puede
llegar a ser difícil, Sin embargo, en comparación con PE-SF y HELLP, las mujeres con p-aHUS
a menudo tienen hemólisis profunda y daño renal.
La diferenciación de HELLP y p-aHUS es crítica porque el tratamiento de primera línea para
p-aHUS es el bloqueo del complemento con eculizumab.
PURPURA TROMBOCITOPENICA TROMBOTICA
La púrpura trombocitopénica trombótica (PTT) es una microangiopatía trombótica (MAT)
causada por una actividad gravemente reducida de la proteasa ADAMTS13 que escinde el
factor de von Willebrand. Se caracteriza por trombos arteriolares ricos en plaquetas que
causan isquemia de órganos y producen anomalías neurológicas, disfunción renal,
trombocitopenia y anemia hemolítica microangiopática (MAHA).
CLASIFICACIÓN
Púrpura trombocitopénica trombótica primaria
1. Púrpura trombocitopénica trombótica adquirida: Condición autoinmune que se
manifiesta con anticuerpos IgG contra la enzima Tradicionalmente llamada púrpura
trombocitopénica trombótica idiopática; el término se originó antes del
descubrimiento de la etiología autoinmune, pero el término persiste en la literatura
Comprende aproximadamente del 70% al 80% de los casos de púrpura
trombocitopénica trombótica6
2. Púrpura trombocitopénica trombótica hereditaria (congénita): Síndrome de
Upshaw-Schulman: Deficiencia hereditaria de ADAMTS13; debido a la mutación
del gen ADAMTS13 muy raro, representa aproximadamente el 10% de los casos
de púrpura trombocitopénica trombótica

Púrpura trombocitopénica trombótica secundaria

Púrpura trombocitopénica trombótica diagnosticada en relación con factores
predisponentes conocidos, como un fármaco, enfermedad, afección (p. ej., embarazo) o
procedimiento. Se superpone con las otras 2 clases de púrpura trombocitopénica
trombótica, ya que un factor predisponente puede desencadenar púrpura
trombocitopénica trombótica ya sea a través de anticuerpos o al causar niveles reducidos
de actividad de ADAMTS13
CLÍNICA

El pentada clásico de síntomas (es decir, trombocitopenia, anemia hemolítica

microangiopática, signos neurológicos fluctuantes, insuficiencia renal, fiebre

HERRAMIENTAS DE DIAGNÓSTICO PRIMARIAS

La púrpura trombocitopénica trombótica se caracteriza por trombocitopenia y anemia

hemolítica microangiopática, que constituyen 2 de las 5 características clásicas; las otras 3
características, que no siempre están presentes, son disfunción neurológica ( 65% de los
casos ), fiebre y disfunción renal (ambas raras)
El diagnóstico clínico presuntivo se puede hacer con base en:
Resultados de la anamnesis y exploración física sugestivos de trombocitopenia, anemia
hemolítica y micro trombos

Resultados de estudios de laboratorio que confirman anemia hemolítica microangiopática

y trombocitopenia

La evaluación básica de laboratorio incluye CBC con frotis periférico, perfil metabólico
básico, I-lactato deshidrogenasa, estudios de función hepática, bilirrubina, haptoglobina,
troponina sérica, análisis de orina, prueba de Coombs directa (para detectar anemia
hemolítica autoinmune) y perfil de coagulación

Actividad de ADAMTS13 de referencia, el ensayo de inhibidor funcional de ADAMTS13 y el

ensayo de anticuerpos anti-ADAMTS13

Debido a que los resultados pueden retrasarse, las herramientas de predicción clínica que
incorporan datos de laboratorio pueden usarse para estimar la probabilidad de deficiencia
de ADAMTS13 y la necesidad de un tratamiento de plasmaféresis inmediato.

Evaluar las condiciones predisponentes que incluyen:

1. Serología VIH, VHB, VHC 3

2. Pantalla de autoanticuerpos
3. Cultivo de heces (si hay diarrea sanguinolenta)
4. Prueba de embarazo (cuando corresponda)

LABORATORIO

Hemograma y recuento de reticulocitos Obtenida en todos los pacientes con sospecha

clínica de trombocitopenia, anemia hemolítica o micro trombos

El hemograma típicamente se verá reflejado con anemia leve que se manifiesta como una
reducción de leve a moderada en lo siguiente:

1. Nivel de hemoglobina, típicamente en el rango de 8 a 10 g/dL

2. Hematocrito, típicamente 25%; rango 15% a 43%
3. Trombocitopenia (recuento de plaquetas por debajo de 50 x 10⁹/L o disminución del
50 % con respecto al recuento anterior)
4. Recuento elevado de reticulocitos

Frotis periférico: Muestra esquistocitos (glóbulos rojos fragmentados) Indicación muy fuerte de
púrpura trombocitopénica trombótica y, a menudo, se considera el hallazgo diagnóstico esencial.
Hallazgo positivo es 2 o más esquistocitos por x100 campo

Estudios de hemólisis
 1. I-lactato deshidrogenasa: elevado (a menudo aproximadamente 1000
unidades/L)
2. Bilirrubina indirecta: elevada
3. Haptoglobina: disminuida

El panel metabólico básico puede mostrar evidencia de disfunción renal

4. Nivel elevado de BUN
5. Nivel elevado de creatinina: La elevación transitoria de la creatinina
ocurre en un tercio de los pacientes
6.
Prueba de Coombs directa: Detecta anticuerpos o proteínas del complemento unidas a
los glóbulos rojos, lo que indica un mecanismo inmunitario para la destrucción de los
glóbulos rojos. Es negativo en la púrpura trombocitopénica trombótica

ADAMTS13
La disminución o falta de actividad confirma el diagnóstico de púrpura trombocitopénica
trombótica La actividad reducida por debajo del 10% ha sido aceptada internacionalmente
como criterio diagnóstico

TRATAMIENTO

Objetivos
 Normalización del recuento de plaquetas y corrección de la anemia.
 Evitación de complicaciones
 Prevención de recaídas

Criterios de hospitalización
Todos los pacientes con diagnóstico presuntivo de púrpura trombocitopénica trombótica
requieren ingreso en un centro médico con capacidad de terapia de intercambio
plasmático y deben permanecer hospitalizados hasta que el recuento de plaquetas
alcance niveles normales de más de 150 a 400 x 10⁹/L durante 2 días.

Criterios de ingreso en la UCI

 Tratar inicialmente a todos los pacientes con púrpura trombocitopénica
trombótica en la UCI
 Se requiere manejo continuo en la UCI para anomalías cardíacas asociadas con la
púrpura trombocitopénica trombótica o insuficiencia orgánica importante

Tratamiento: El tratamiento de la PTT se basa en abordar tanto la trombocitopenia como

la hemólisis y la supresión de la activación del sistema de coagulación. La plasmaféresis
terapéutica, que reemplaza el plasma del paciente con plasma fresco congelado o
concentrados de factor von Willebrand, es el pilar del tratamiento y ha demostrado
mejorar significativamente los resultados clínicos. Además, el uso de corticosteroides,
inmunoglobulinas intravenosas y agentes inmunosupresores puede ser beneficioso en
ciertos casos.
Referencias
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