Inmunidad innata durante el SARS-CoV-2: las estrategias de evasión y la activación

desencadenan hipoxia y daño vascular

S Amor, L Fernández Blanco , D Baker

Inmunología clínica y experimental , volumen 202, número 2, noviembre de 2020, páginas 193–
209, https://doi.org/10.1111/cei.13523

Resumen

La detección inmune innata de los patrones moleculares virales es esencial para el desarrollo de
respuestas antivirales. Como muchos virus, el SARS-CoV-2 ha desarrollado estrategias para eludir
la detección inmune innata, incluidos niveles bajos de citosina-fosfato-guanosina (CpG) en el
genoma, glicosilación para proteger elementos esenciales, incluido el dominio de unión al
receptor, protección de ARN y generación de proteínas virales que impiden activamente las
respuestas de interferón antivírico. Juntas, estas estrategias permiten una infección generalizada y
un aumento de la carga viral. A pesar de los esfuerzos de la subversión inmunitaria, la infección
por SARS-CoV-2 activa las vías inmunitarias innatas que inducen una respuesta robusta de
interferón de tipo I / III, la producción de citocinas proinflamatorias y el reclutamiento de
neutrófilos y células mieloides. Esto puede inducir hiperinflamación o, alternativamente, reclutar
eficazmente respuestas inmunitarias adaptativas que ayuden a eliminar la infección y prevenir la
reinfección. La desregulación del sistema renina-angiotensina debido a la regulación a la baja de la
enzima convertidora de angiotensina 2, el receptor del SARS-CoV-2, junto con la activación de la
respuesta al interferón tipo I / III y la respuesta del inflamasoma convergen para promover la
producción de radicales libres y estrés oxidativo. Esto agrava el daño tisular en el sistema
respiratorio, pero también conduce a una activación generalizada de las vías de coagulación que
conducen a la trombosis. Aquí, revisamos el conocimiento actual del papel de la respuesta inmune
innata después de la infección por SARS-CoV-2, gran parte del cual se basa en el conocimiento del
SARS-CoV y otros coronavirus.

Introducción

La aparición en Wuhan, China, de un nuevo síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2

(SARS-CoV-2) desencadenó una epidemia de la enfermedad por coronavirus 2019 (COVID-19). Al 9
de septiembre de 2020, se habían notificado en todo el mundo los 27 761 748 casos confirmados,
incluidas 902 a 306 muertes (worldometers.info/coronavirus). A finales de enero de 2020, la
Organización Mundial de la Salud (OMS) declaró al COVID-19 una pandemia y una emergencia
sanitaria mundial.

La familia Coronaviridae se subdivide en Torovirinae y Coronavirinae , que contiene los géneros

Alphacoronavirus, Betacoronavirus, Gammacoronavirus y Deltacoronavirus . Los coronavirus
humanos (HCoV) pertenecen al αlpha-CoV (HCoV-229E y HCoV-NL63) y beta-CoV (síndrome
respiratorio de Oriente Medio coronavirus-MERS-CoV, SARS-CoV, HCoV-OC43 y HCoV-HKU1)
( Tabla 1 [ 1-11 ]). En comparación con la mayoría de los VHC que causan infecciones leves de las
vías respiratorias superiores, el SARS-CoV, el MERS-CoV y el SARS-CoV-2 inducen neumonía grave [
12]. La presentación clínica de COVID-19 varía desde síntomas leves "similares a los de la gripe"
hasta insuficiencia respiratoria grave y muerte, aunque entre el 17,9 y el 57% de las infecciones
por SARS-CoV-2 son asintomáticas, según la población [ 13 ]. Los síntomas comunes incluyen
fiebre, tos, fatiga, dificultad para respirar, dolor de cabeza y neumonía. Además, algunos pacientes
desarrollan problemas gastrointestinales [ 14 ] y manifestaciones neurológicas, como dolor de
cabeza, mareos, hiposmia e hipogeusia. La edad y las comorbilidades, es decir, hipertensión,
enfermedad pulmonar obstructiva crónica, diabetes, obesidad y enfermedad cardiovascular,
predisponen a manifestaciones más graves, como insuficiencia respiratoria grave, choque séptico,
disfunción de la coagulación, accidentes cerebrovasculares, problemas cardiovasculares [ 15] y
manifestaciones neurológicas [ 16 ]. Aunque el origen y la transmisión del SARS-CoV-2 no está
claro, la secuenciación del genoma revela marcadas similitudes con el SARS-CoV [ 17 ]. Sin
embargo, en comparación, el SARS-CoV-2 se propaga más rápidamente que el SARS-CoV,
probablemente debido al 10-20% más alto en la infectividad y transmisibilidad durante el período
inicial no sintomático (4-5 días). En algunos casos, se ha informado de transmisión después del
desarrollo de los síntomas iniciales a pesar de la presencia de anticuerpos [ 18 ], lo que indica que
tanto los anticuerpos neutralizantes como las respuestas de las células T son necesarios para
prevenir la reinfección y para la protección [ 19 ]. Esto está respaldado por estudios que muestran
que la muerte celular programada 1 (PD-1) + CD57+ El agotamiento, agotamiento o inactivación de
las células T se asocia con la persistencia viral en casos graves [ 20 ].

Tabla 1: HCoV: receptores celulares y cofactores que ayudan a la entrada viral

Virus Fecha de Receptor de Expresión tisular del receptor Receptores y cofactores

aparición y células que aumentan la
manifestacione primarias entrada viral
s clínicas
SARS-Cov-2 2019 ACE2 Respiratorias, células epiteliales Furin
intestinales, células TMPRSS2
endoteliales, túbulos renales,
neuronas cerebrales,
macrófagos alveolares, países
en desarrollo

El SARS-CoV-2 es un virus envuelto en ARN de sentido positivo (29 903 nucleótidos) de 60-140 nm
de diámetro [ 21 ]. La envoltura está tachonada con proteínas puntiagudas de homotrímeros de 8-
12 nm de longitud que están muy decoradas con N-glicanos ( Fig. 1 ) [ 22 , 23 ]. Al igual que otros
HCoV, el genoma del SARS-CoV-2 codifica cuatro proteínas estructurales: el pico (S), la membrana
(M), la envoltura (E) y la proteína nucleocápsida (N). El extremo 5 'del genoma está compuesto por
un marco de lectura abierto (ORFa / ab), que codifica dos poliproteínas grandes, incluida la
proteína replicasa crucial para la autogeneración de las proteínas no estructurales (nsp), mientras
que los ORF 2-10 codifican la proteína viral. proteínas estructurales: pico, envoltura, membrana y
nucleocápside, y las proteínas accesorias ( Fig.1b). Las diferencias entre las proteínas estructurales,
no estructurales y accesorias del SARS-CoV-2 y otros coronavirus ayudan a explicar la alta tasa de
infectividad y la variedad de patologías observadas [ 12 , 15 , 16 ]. Si bien el conocimiento del
SARS-CoV-2 está emergiendo rápidamente, los paralelos con el SARS-CoV, así como los datos de
secuenciación en curso y la tipificación antigénica, serán cruciales para comprender la dinámica de
la pandemia. La entrada de células del SARS-CoV-2 es similar a la del SARS-CoV, ya que está
mediada por la unión del dominio de unión al receptor (RBD) de la proteína S1 a la enzima
convertidora de angiotensina-2 (ACE-2), aunque otros receptores, tales como CD147 y la integrina
de agarre de la molécula de adhesión intercelular 3 específica de CD (SIGN), se han reportado
( Tabla 1). El acoplamiento del RBD al receptor y la acción de la furina, una serina proteasa que
separa las proteínas S1 y S2, expone un segundo dominio de unión en S2 que permite la fusión de
la membrana. La unión de la proteína S a ACE-2 requiere cebado por proteasas celulares,
principalmente proteasa transmembrana, serina 2 (TMPRSS2); sin embargo, TMPRSS2 se expresa
mediante un subconjunto de células ACE2 + que respaldan la idea de que el virus probablemente
usa otras enzimas del huésped como TMPRSS4, catepsinas lisosomales y neuropilina-1 [ 24 ] para
aumentar el impacto de la furina y exponer el RDB, promoviendo así el SARS -Entrada CoV-2 [ 11 ].
Las proteínas estructurales M, E y N son cruciales para la estabilidad del genoma viral y la
replicación viral. Las proteínas nsp y accesorias [ 25], codificados por 10 ORF, tienen diferentes
funciones durante la replicación viral ( tabla 2 ) [ 26-63 ] y muchos también actúan para desviar la
respuesta inmune innata, aumentando así la replicación y diseminación viral. El grado en el que el
sistema inmunológico innato se inhibe y se evade determina claramente la carga viral y el
resultado de la infección del huésped, los síntomas clínicos y la gravedad de la enfermedad.
 Estructura y genoma del SARS-CoV-2. (a) El SARS-CoV-2 es un virus envuelto en ARN de sentido positivo
con las proteínas de espiga (S), membrana (M), envoltura (E) incrustadas en la envoltura lipídica, mientras
que la proteína nucleocápsida (N) está asociada con la ARN. (b) El extremo 5 'del genoma está compuesto
por un marco de lectura abierto (ORF) a / ab que codifica dos poliproteínas grandes, incluida la proteína
replicasa crucial para la autogeneración de las proteínas no estructurales (nsp), mientras que las ORF 2–
10 codifican las proteínas estructurales virales (S, M, E y N) y proteínas accesorias. (c) Las proteínas de
punta de homotrímeros de 8 a 12 nm de longitud están muy decoradas con restos de N-glicanos que
pueden ser reconocidos por anticuerpos, lectinas de tipo C y proteínas de unión a manosa que ayudan a la
unión viral a las células permisibles, activan el sistema del complemento y puede ser reconocido por
macrófagos y anticuerpos (d).

Tabla 2: Estrategias de evasión inmunológica del genoma y proteínas codificadas de SARS-CoV y

(por inferencia) SARS-CoV-2

Gene Proteína Función Impacto en la acción de la Comentarios

respuesta inmune
CpG reducido Disminución de la actividad de ZAP ZAP expresado en células
y APOBEC3G. inmunes
ORF1a nsp1 Media la Modula la vía de la calcineurina / Asociado con patogenicidad
replicación y el NFAT. Escinde el ARN del inmunológica y
procesamiento del hospedador. Inhibe ciclofilinas e desregulación de citocinas a
ARN. Involucrado inmunofilinas. Bloquea ATF2 / c- largo plazo. Promueve la
en la degradación Jun, IRF3 e IRF7, NF-κB, disminuye degradación del ARN del
del ARN. la fosforilación de STAT-1. huésped
Interfiere con la vía RIG-1
nsp2 Replicase esencial Puede unirse a prohibitin 1 y 2 Asociado con patogenicidad.
para la corrección involucrados en apoptosis, La deleción atenúa el
de pruebas de biogénesis mitocondrial y crecimiento viral y la síntesis
replicación señalización intracelular. Modula la de ARN
señalización de supervivencia del
huésped
nsp3 Papaína como Desubiquitina y desISGila las Las formas DMV y el proceso
proteasa (PLpro). proteínas del huésped. Bloquea de replicación evaden el
Procesos pp1a y IFN-α, IFN-β, CXCL10 y CCL5. Inhibe reconocimiento
pp1ab la señalización de TLR-7 al eliminar inmunológico innato
la poliubiquitinación de TRAF3 y 6
unida a Lys63.
Complejos con Antagoniza IRF3, estabiliza IκBα,
nsp4 y nsp6 bloqueando así la señalización de
NF-κB
Interactúa con el complejo STING-
TRAF – TBK1
nsp4 Complejos con Ayuda al proceso de replicación a
nsp3 y nsp6 para evadir el reconocimiento
formar el DMV. inmunológico innato
 Puede anclar RTC a
ER
nsp5 Proteasa similar a Induce apoptosis y detención del
quimotripsina crecimiento a través de caspasa-3 y
(3CLpro) caspasa-9
nsp6 Complejos con Ayuda al proceso de replicación a
nsp3 y nsp4 para evadir el reconocimiento
formar DMV inmunológico innato. Activa el
autofagosoma

nsp7 Complejos con Nsp7 – nsp8 forman el

nsp8 y nsp12 para complejo primasa
la replicación viral
nsp8 Complejos con Nsp7 – nsp8 forman el
nsp7 y nsp 12 para complejo primasa
la replicación viral
nsp9 Involucrado en la Interactúa con nsp8
reproducción del
ARN genómico
viral, pero su
función exacta no
está clara.
nsp10 Complejos con nsp Interactúa con el sistema Activador de la función
1, 7 y 14. Cofactor oxidorreductasa provocando un nsp14
multifuncional en efecto citopático.
la replicación
Ayuda a la limitación de ARN, por Forma un complejo con
lo que evade el reconocimiento de nsp16
RIG-1 y MDA-5
nsp11 Péptido resultante No conocida
de la escisión de
pp1a en la unión
nsp10 / 11
ORF1b (nsps nsp12 Dependiente de Dirigirse a las mitocondrias limita
además de 1- ARN las respuestas celulares del
11) huésped
Polimerasa de ARN
(RdRp)
nsp13 Helicasa clave para Capsula el ARN, por lo que evade la No activar IFIT1
la replicación señalización RIG-I y MDA-5
eficiente del
genoma viral
nsp14 Los exones 3′-5 ′ Involucrado en la protección a
exonucleasa juegan través de su función como guanina-
un papel crucial en N7 metiltransferasa que ayuda a
la síntesis y nsp16 a evadir el reconocimiento
protección del ARN de RIG-1 y MDA-5
 viral.

Complejos con
nsp10
nsp15 Endoribonucleasa Limita la exposición del dsRNA viral
específica de a los sensores MDA-5, PKR y OAS /
uridilato (EndU) RNaseL. Inhibe poli U, evitando así
MDA-5 y antagonizando así la
producción de IFN-a / β
nsp16 2′-O-ribosa metil Capsula el ARN, por lo que evade la No activar IFIT1
transferasa señalización RIG-I y MDA-5
implicada en la
protección del
ARN. Complejos
con nsp10
ORF2 Pico Muy glucosilado Enmascara los epítopos de
con 22 glucanos proteínas inmunogénicas
Interacción ACE / Desbalance inducido en RAS que
ACE-2 desencadena inflamación
Requiere Enmascara los epítopos de
imprimación para proteínas inmunogénicas
exponer la fusión
de la membrana
ORF3a ORF3a Interactuar con las Activa la vía PERK, desencadena la Expresado en la superficie
proteínas SARS- apoptosis a través de la expresión celular. Induce fibrinógeno,
CoV M, S, E y 7a de ATF4 y CHOP. Regula vías de estrés, muerte
negativamente y degrada el IFNR celular necrótica, activa
tipo 1 inflamasoma
Formas viroporinas
ORF4 Sobre Esencial para el Induce ROS y activa el inflamasoma
ensamblaje y la
gemación viral.
Formas viroporinas
ORF5 Membran Importante para el Inhibe la producción de interferón Induce apoptosis
a montaje viral tipo I al impedir la formación de
TRAF3. TANQUE. Complejo TBK1 /
IKKε
ORF6 ORF6 Desempeña un Inhibe la importación nuclear STAT- Promueve la actividad de la
papel en la 1 ARN polimerasa
patogénesis viral,
interactúa con
ORF8. Puede
ayudar a la
virulencia viral
ORF7a ORF7a Interactúa con la Inhibe la glicosilación de BST-2, lo BST-2 restringe la salida del
proteína S y la p3a. que conduce a una pérdida de virión uniendo los viriones a
 función de BST-2. SARS-CoV ORF7a la membrana plasmática.
induce apoptosis dependiente de Interactúa con LFA
caspasa
No es esencial para
la replicación.
ORF7b ORF7b No es esencial para Es una proteína de
la replicación viral, membrana integral ubicada
pero es un en el compartimento de
componente Golgi.
estructural del
virión
ORF8 ORF8 Se diferencia de Interactuar y regular a la baja MHC- El SARS-CoV codifica p8a y
otros HCoV I p8b que inducen la apoptosis
dependiente de caspasa y
activa la UPR
ORF9 Nucleocá Estabiliza el ARN Se dirige a MAVS – RAF3 – TRAF6 y
pside viral antagoniza al IFN-β
Interactúa con los
gránulos de estrés
G3BP1
ORF10 ORF10 Ligasa de Desconocido
ubiquitina

ECA 2 = enzima convertidora de angiotensina 2; BST = antígeno 2 del estroma de la médula ósea; CHOP =
proteína homóloga C / EBP; DMV = vesículas de doble membrana; ER = retículo endoplásmico; HCoV =
coronavirus humano; IFIT = proteínas inducidas por interferón con repeticiones tetratricopeptídicas; IFN =
interferón; IFNR = receptor de IFN; LFA = antígeno 1 asociado a la función de los linfocitos; MAV = proteína
de señalización antiviral mitocondrial; MDA = asociado a diferenciación de melanoma; MHC = antígeno del
complejo principal de histocompatibilidad; ORF = marco de lectura abierto; PERK = cinasa del retículo
endoplásmico similar a PRKR; RAS = sistema renina-angiotensina; RIG-1 = gen I inducible por ácido
retinoico; ROS = especies reactivas de oxígeno; RTC = complejo replicasa-transcriptasa; STAT = transductor
de señal y activador de la transcripción; UPR = respuesta de proteína desplegada; ZAP = proteína antiviral
de dedos de zinc.

Evadir los receptores de reconocimiento de patrones

Después de la infección, el ARN viral es detectado por varias clases de receptores de

reconocimiento de patrones (PPR). Los receptores similares al ácido retinoico (RLR) incluyen el gen
I inducible por retinoides (RIG-I) y el gen 5 asociado a la diferenciación del melanoma (MDA-5),
receptores tipo Toll (TLR), clásicamente 3, 7 y 8, que activan el IFN vías - y producción de citocinas
( Fig. 2 ). Una vez enganchados, estos PPR actúan corriente abajo a través de las quinasas TANK-
binding quinasa-1 (TBK1) e inhibidor-κB quinasas (IKKs). Tal desencadenamiento conduce a la
activación de los factores de transcripción interferón (IFN) -factor regulador-3 (IRF3) y 7 (IRF7) y
factor nuclear kappa-potenciador de la cadena ligera de las células B activadas (NF-κB). Estos
posteriormente inducen la expresión de IFN de tipo I (IFN-α / β) y genes estimulados por IFN (ISG)
(Fig.2), muchos de los cuales tienen potentes actividades antivirales, así como otros mediadores
proinflamatorios; por ejemplo, citocinas, quimiocinas y péptidos antimicrobianos que son
esenciales para iniciar la respuesta inmune innata y adaptativa del huésped. Además, los
receptores tipo AIM2 y los receptores tipo NOD (NLR) ausentes en el melanoma 2 desencadenan
el inflamasoma y la producción de IL-1β e IL-18, lo que conduce a la piroptosis ( Fig. 2 ). Otros PPR
y factores posteriores relevantes para la subversión de la infección por SARS-CoV de las respuestas
inmunitarias innatas incluyen lectinas de tipo C y el estimulador de genes de IFN (STING). Si bien la
vía cGas / STING se asocia comúnmente con la detección de ADN citosólico, también se activa
después de la unión de virus envueltos a células huésped y ARN viral citosólico [ 64 , 65]. De
manera similar a los TLR y RLR, STING se acopla a TBK1 corriente abajo a IRF3 activo y / o NF-κB
inductor de IFN tipo I y / o citocinas proinflamatorias (Fig. 2).

Subversión de las vías del interferón (IFN) del SARS-CoV-2. El SARS-CoV-2 infecta las células permitidas a
través de la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2). Después de la infección (a) el virión o el ARN
viral es detectado por la vía cGas / STING donde el estimulador de genes de interferón (STING) activa
TBK1, o mediante el gen I inducible por retinoides (RIG-I) y el gen 5 asociado a la diferenciación de
melanoma (MDA) -5). Estas vías conducen a la activación del factor regulador de IFN (IRF3) y / o factor
nuclear kappa B (NF-kB) que induce IFN de tipo I / III que es reconocido por los receptores de IFN (b) y la
posterior inducción de los genes estimulados por IFN ( ISG) y proteínas, muchas de las cuales tienen
potentes actividades antivirales. Basado en el conocimiento de otros coronavirus, especialmente el SARS-
CoV, y los datos emergentes del SARS-CoV-2, muchos de los no estructurales.

Los coronavirus han desarrollado varias estrategias para escapar de dicho reconocimiento inmune
innato, lo que permite una replicación generalizada. Dicha evasión incluye la evolución de CpG
genómico bajo, blindaje de ARN, enmascaramiento de epítopos antigénicos clave potenciales, así
como la inhibición de pasos en las rutas de IFN tipo I / III. Generalmente, la proteína antiviral de
dedo de zinc (ZAP) se une específicamente a los motivos CpG y los degrada en los genomas de los
virus de ARN. En comparación con otros virus, el SARS-CoV-2 ha desarrollado la deficiencia más
extrema de citosina-fosfato-guanosina (CpG) de todos los betacoronavirus ( tabla 2 ) [ 26 ],
evitando así la acción de ZAP. Esto sugiere que el SARS-CoV-2 puede haber evolucionado bajo
presión selectiva en un nuevo huésped o en tejidos que expresan altos niveles de ZAP [ 26]. Otra
estrategia para proteger el ARNm utilizado por el huésped y muchos virus es el procesamiento de
taponar el extremo 5 '. Para el ARN del huésped y del virus, la limitación limita la degradación y
bloquea de manera importante el reconocimiento por los PPR citosólicos. Como muchos virus de
ARN, el SARS-CoV-2 ha explotado varios mecanismos para proteger los extremos 5 'mediante una
estructura de capa de ARN generada durante la replicación. Mientras que algunos virus arrebatan
las tapas del ARN del hospedador, el SARS-CoV-2, al igual que otros coronavirus, utiliza su propia
maquinaria de protección compuesta de nsp10, nsp13 y la enzima dedicada nsp16 para generar
tapas de 2′- O -metiltransferasa (Información de apoyo,Fig. S1 [ 41 ]). El SARS-CoV-2 produce
casquillos de ARN indistinguibles de los casquillos de ARNm celulares, evitando así la detección por
la actividad de MDA-5 e IFIT que se dirigen al ARN para su degradación ( Fig. 2 ). La importancia de
tal protección y replicación viral está respaldada por estudios de SARS-CoV en ratones que carecen
de actividad 2′-O-MTasa, lo que subraya que MDA-5 y las proteínas inducidas por IFN con
repeticiones tetratricopeptídicas (IFIT) son críticas para la señalización de IFN [ 45 ] Si bien es
contradictorio, el SARS-CoV usa su endoribonucleasa (nsp15) para escindir su propio ARN viral en
el citosol que de otra manera actuaría como PAMP, evitando así MDA-5, proteína quinasa R (PKR)
y OAS / ARNasa L [ 44 , 66] Sin embargo, otra estrategia utilizada por el SARS-CoV-2 para proteger
el ARN viral y las proteínas generadas durante la replicación (Información de apoyo, La Fig. S1 ) es
el uso del complejo replicasa-transcriptasa (RTC) u orgánulo de replicación, formado por vesículas
de doble membrana [ 33 ]. Los RTC se vinculan con el retículo endoplásmico (ER) -compartimento
intermedio de Golgi (ERGIC) y el aparato de Golgi que protege al virus durante la maduración
(Información de apoyo,Fig. S1 ). Otra estrategia de evasión inmunitaria utilizada por los
coronavirus es el uso de glucanos y probablemente otras modificaciones postraduccionales para
enmascarar los epítopos de proteínas virales inmunogénicas ( Fig. 1c, d ). La envoltura de SARS-
CoV-2 está tachonada con picos de glicoproteínas compuestas por proteínas de picos de
homotrímeros de 8 a 12 nm de longitud que están muy decoradas con glicanos. Cada proteína de
pico se compone de dos subunidades (S1 y S2), cada una de las cuales tiene 22 grupos de glucanos
[ 49 ]. La entrada celular de la proteína S altamente glicosilada del SARS-CoV es promovida por DC-
SIGN, posiblemente aumentando la captación del virus o ayudando a la captura y transmisión del
SARS-CoV por las DC y los macrófagos [ 6-8]. De manera similar a la proteína de pico, las otras
proteínas estructurales, no estructurales y accesorias también se modifican mediante glicosilación,
palmitoilación, fosforilación, SUMOilación y ADP-ribosilación [ 67 ]. Por el contrario, algunas
proteínas virales, por ejemplo, nsp3, poseen actividad desubiquitinante (DUB) y desISGilación, lo
que interfiere con las funciones del huésped dirigidas a aquellas que son críticas para señalizar la
transducción de la inmunidad innata [ 34 ]. La inserción de la proteína espiga en las membranas
celulares durante la replicación es un paso clave para la gemación del virus. Mientras esto tiene
lugar en el RTC (información de apoyo,Fig. S1 ), las proteínas de pico unidas al receptor
interactúan con TMPRSS2 expresado en la superficie de la célula no infectada y media la fusión
entre células infectadas y no infectadas promoviendo la formación de sincitios, permitiendo que el
virus se propague a las células no infectadas adyacentes evitando la detección por la respuesta
inmune [ 68 ].

Subversión del SARS-CoV-2 de las respuestas inmunitarias innatas

Además de las estrategias para evadir el reconocimiento de la PPR, el SARS-CoV-2 también ha

desarrollado estrategias para inhibir los pasos en la vía que conduce a la producción de IFN de tipo
I / III. Esto puede ser especialmente relevante en los pulmones, donde se considera que el tipo IFN
III (lambda) es más eficaz en el control de infecciones virales y está críticamente afectado en
COVID-19. El conocimiento derivado del estudio de otros coronavirus, especialmente SARS-CoV y
MERS, ha demostrado que muchas de las proteínas no estructurales, estructurales y accesorias
interfieren con elementos de la vía del IFN ( Tabla 2 , Fig.2), esencial para el desarrollo de una
inmunidad eficaz. El antagonismo de IFN se ha atribuido a varias de las proteínas estructurales, no
estructurales y accesorias que interfieren con el complejo STING-TRAF3-TBK1, bloqueando así la
producción de IFN tipo I inducida por STING / TBK1 / IKKε, transductor de señal y activador de la
transcripción (STAT ) -1/2 translocación al núcleo, señalización de IRF3, NF-κB e interferencia con
las acciones de los productos ISG, incluidos los IFIT ( Tabla 2 ). Como ejemplos, nsp1, 4 y 6 y ORF6
interfieren con la señalización de STAT-1/2 mientras que nsp 10, 13 y 16 tapan el ARN viral ( Tabla
2), impidiendo el reconocimiento por parte de RIG-I, MDA-5 e IFIT. Nsp3 también actúa por las
proteínas DUB, impidiendo así su actividad como RIG-I y otros pasos en las vías del IFN para los
que la ubiquitinación es esencial. CoV PLPro (nsp 3) también interrumpe el estimulador de genes
de IFN complejo STING-TRAF3-TBK1, bloqueando así la producción de IFN STING / TBK1 / IKKε-tipo
I [ 32 , 34 ]. Además de la subversión de la vía del IFN, el ORF7a del SARS-CoV (también presente
en el SARS-CoV-2) bloquea la actividad de la teterina, también conocida como antígeno 2 del
estroma de la médula ósea (BST-2) [ 58 ]. BST2 actúa uniendo los virus en ciernes a la membrana
celular, evitando así su liberación de las células. ORF7a elimina esta inhibición ayudando a la
liberación de viriones maduros.

En resumen, la evidencia emergente del SARS-CoV-2, y la comparación con otros SARS-CoV y

MERS, revela muchas estrategias utilizadas para evadir la respuesta inmune innata y subvertir la
vía del IFN. Si bien esto facilita la replicación viral generalizada, el aumento de la carga viral
también promueve los efectos citopáticos virales que conducen al daño tisular que se describe a
continuación y probablemente conduce a una exacerbación e hiperinflamación de la respuesta
inmune innata una vez que se desencadena.
 Activar la inmunidad innata

A pesar de la evasión inmunitaria y la subversión de las respuestas inmunitarias innatas durante la

infección temprana, el SARS-CoV-2 inicia eficazmente las vías de señalización inmunitaria. Esto
probablemente se deba al aumento de la carga viral que produce exponencialmente ARN viral y
proteínas virales [patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPS)], y también induce daño
celular que libera patrones moleculares asociados a daño (DAMPS), los cuales desencadenan
patrones inmunes innatos. caminos.

Al igual que el SARS-CoV y NL63, el SARS-CoV-2 utiliza la enzima convertidora de angiotensina

(Ang)-2 (ACE2) como receptor celular ( Tabla 1 ), expresada en los epitelios de los tejidos renales,
cardiovasculares y del tracto gastrointestinal, testículos y otros. neumocitos y endotelios
vasculares [ 66 ]. La ACE2 regula el sistema renina-angiotensina (RAS) al equilibrar la conversión de
angiotensina I en angiotensinas 1-9 y angiotensina II en angiotensinas 1-7. La unión de SARS-CoV-2
a ACE2 conduce a la formación de endosomas, lo que reduce la expresión de ACE2 en la superficie
celular ( Figuras 3 y 4) y empujando el sistema RAS a un modo proinflamatorio, desencadenando la
producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), fibrosis, depósito de colágeno y un ambiente
proinflamatorio, incluida la producción de IL-6 e IL-8, por macrófagos y reclutamiento de
neutrófilos ( Fig.4 ). Por lo tanto, es probable que la unión y la entrada de SARS-CoV-2 a través del
ACE2 sea el primer paso en una línea de respuestas inmunes aumentadas y perjudiciales en
COVID-19 que implica la activación del complemento, la activación inmune innata a través de
PAMPS y DAMPS, la activación del inflamasoma y piroptosis, activación de células asesinas
naturales (NK), hiperactivación de macrófagos, neutrófilos y células T innatas e inducción de una
tormenta de citocinas, como se describe a continuación.
El SARS-CoV-2 activa las vías inmunitarias innatas. El SARS-CoV-2 infecta las células permisibles a través de
la enzima convertidora de angiotensina 2 (ACE2) y es absorbido por el endosoma donde el virus es
reconocido por los receptores tipo Toll 7/9 que desencadenan la vía de la respuesta primaria de
diferenciación mieloide 88 (MyD88). o receptor tipo Toll (TLR) -3 a través de la vía (a) del interferón-β
inductor del adaptador que contiene el dominio TIR (TRIF). Los patrones moleculares asociados a
patógenos (PAMPS) y los patrones moleculares asociados a daños (DAMPS) también son reconocidos por
TLR-4 (b) o el receptor para el extremo de glicación avanzada (RAGE) (d) que desencadena el cuadro de
grupo de alta movilidad 1 (HMGB1) inducido daño y activación del inflamasoma 3 que contiene el dominio
pirina NOD (NLRP3). Durante la replicación viral, las proteínas ORF3a y E forman viroporinas que
aumentan la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS) y la activación del inflamasoma.
El SARS-CoV-2 es una enfermedad vascular y de la coagulación. (a) La unión del SARS-CoV-2 a la enzima
convertidora de angiotensina 2 (ACE2) bloquea la formación de angiotensina antioxidante inducida por
ACE2, lo que facilita la formación de radicales libres de oxígeno. La infección en algunas personas también
desencadena piroptosis, activación del complemento (b) e hiperinflamación con afluencia de macrófagos,
células asesinas naturales (NK) y neutrófilos (c). Este ciclo de auto-aumento desencadena más daño
celular y liberación de patrones moleculares asociados al daño (DAMPS) y patrones moleculares asociados
a patógenos (PAMPS), así como la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS). (d) La activación de
neutrófilos induce trampas extracelulares de neutrófilos (NET) con la ayuda de la proteína N y generadas
en respuesta al daño de las células endoteliales inducido por ROS. La alteración de la barrera vascular y la
exposición de las células endoteliales a citocinas proinflamatorias y ROS aumenta la expresión de P-
selectina, factor von Willebrand (vWF) y fibrinógeno que atraen plaquetas y desencadenan la expresión
del factor tisular. En conjunto, esta secuencia activa el sistema del complemento, una de las muchas vías
que activa de manera crucial la cascada de coagulación que conduce a la formación de trombos.

Complemento

El SARS-CoV-2 está muy decorado con glucanos ( Fig. 1 ) que son reconocidos por DC-SIGN y otras
lectinas que facilitan la captación viral por las células dendríticas (DC). Los glicanos también activan
la vía del complemento de lectina después de la unión de la proteína de unión a manosa (MBP) a
las proteínas virales del SARS-CoV-2 expresadas en las células infectadas ( Figuras 1 y 2 ). Los
estudios de patología y los perfiles transcripcionales de tejidos de casos de COVID-19 revelan una
activación robusta del sistema del complemento con el depósito de MBL, C4d, C3 y C5b-9,
formando el complejo de ataque a la membrana (MAC) en las células alveolares y epiteliales [ 68 ,
69 ] ( Figura 4). Además, los depósitos de C4d y C5b-9 en la microvasculatura de pulmón y piel co-
localizados con glicoproteínas en punta indican la activación sistémica del complemento, lo que
respalda el papel del complemento en el daño tisular [ 68 ]. Es importante destacar que la
activación de la lectina, así como la vía clásica que sigue a la unión de anticuerpos a proteínas
virales, probablemente contribuyen al daño celular ( Fig. 4 ) [ 70 ] por lisis directa mediada por
complemento o por citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos. Es importante
para la disfunción de la coagulación, la trombosis y el daño vascular observados después de la
infección por SARS-CoV-2 que los componentes del complemento inducen la secreción del factor
von Willebrand [ 71], pero también promueve el reclutamiento de monocitos y neutrófilos y
estimula la formación de NET [ 72 ] que, a su vez, perpetúa la activación del complemento ( Fig.
4 ). Por tanto, el complemento puede contribuir a un daño tisular generalizado en los casos
infectados por el SARS-CoV-2. El papel patógeno del complemento en la enfermedad está
respaldado por hallazgos en ratones. Por ejemplo, los ratones deficientes en C3 tenían una carga
viral similar a la de los ratones de tipo salvaje, pero carecían de la patología manifiesta con menos
neutrófilos y macrófagos en el pulmón [ 73 ]. Por tanto, aunque la activación del complemento no
es necesaria para el control de la infección por virus, probablemente desempeña un papel clave en
el daño tisular.

PAMPS y DAMPS median la señalización inmune innata

Los neumocitos infectados y otras células permisibles sufren daño celular y muerte celular
liberando moléculas asociadas con virus, las llamadas PAMPS. Además, los componentes
intracelulares liberados debido al daño, los denominados DAMPS, incluyen ATP, lípidos oxidados,
proteínas de choque térmico y otros componentes asociados con programas de muerte celular
regulada que incluyen apoptosis, autofagia, necroptosis y piroptosis ( Figuras 3 y 4 ). Por lo tanto,
tanto DAMPS como PAMPS contribuyen a la activación inmune innata en COVID-19.

Los virus de ARN desencadenan varios receptores tipo Toll (TLR), incluidos TLR-7/8 y TLR-3, y
elegantes estudios moleculares de acoplamiento in-silico muestran que la proteína de pico de
SARS-CoV-2 puede unirse a TLR-1, TLR -4 y TLR-6 [ 74 ] ( Fig. 3 ), mientras que in vitro la proteína
pico del SARS-CoV desencadena la activación de NF-κB y la producción de IL-8 a través de la
señalización de TLR-2 en células mononucleares de sangre periférica humana (PBMC) [ 75 ]. En
ratones en los que se eliminaron puntos específicos de la vía TLR; es decir, TLR-3 - / - , TLR-4 - / - y
molécula adaptadora relacionada con TRIF (TRAM) - / -animales, eran más susceptibles a la
infección por SARS-CoV, aunque la gravedad clínica de la enfermedad se redujo drásticamente.
Esto contrastaba directamente con la deficiencia de IFN-β inductor de adaptador que contiene el
dominio TIR (TRIF, la proteína adaptadora de TLR ( Fig.3 ) en la que los ratones TRIF - / -
desarrollaron una enfermedad grave, exacerbaron la afluencia de macrófagos y neutrófilos y
pulmón patología indicativa de patología COVID-19. Por lo tanto, una respuesta equilibrada a la
infección a través de la vía TLR-3 es esencial para desencadenar una respuesta protectora al SARS-
CoV [ 76]. Este estudio también apoya la idea de que, además, PAMPS, las vías inmunes
desencadenadas por DAMPS como los fosfolípidos oxidados, el cuadro de grupo 1 de alta
movilidad (HMGB1), las histonas, las proteínas de choque térmico y el trifosfato de adenosina
liberado por las células dañadas pueden contribuir al resultado de COVID-19. ( Figuras 3 y 4 ).
Además de RIG-I, MDA-5 y MAVS, los virus de ARN también son detectados por el STING que es
activado por cGAMP cuando los virus de ARN envueltos interactúan con las membranas del
hospedador [ 64 ]. Aguas abajo, STING activa TBK1 que activa IRF3 y / o NF-κB induciendo IFN tipo
1 y / o citocinas proinflamatorias. Que la hiperactivación de STING contribuye al COVID-19 severo,
como han hipotetizado Berthelot y Lioté [ 77]. Estos autores presentan varias líneas de evidencia,
la más fuerte es que las mutaciones de ganancia de función de STING asociadas con la
hiperactivación del IFN tipo I inducen la enfermedad SAVI (vasculopatía asociada a STING con inicio
en la infancia). Los niños afectados con SAVI presentan inflamación pulmonar, vasculitis y
disfunción de las células endoteliales que imita muchos aspectos del COVID-19 [ 78 ]. Además, los
polimorfismos de STING se asocian con enfermedades relacionadas con el envejecimiento como la
obesidad y las enfermedades cardiovasculares, lo que puede explicar el impacto de las
comorbilidades y el desarrollo de COVID-19 grave [ 78 ]. Además, en los murciélagos, en los que
puede haber surgido el SARS-CoV-2, la activación de STING y, por lo tanto, el IFN-β, se atenúa
[ 79], probablemente ayudando a la replicación y propagación viral, como se observa en la
infección temprana por SARS-CoV-2 en humanos. Ese DAMPS liberado debido a la citotoxicidad
viral puede contribuir al COVID-19 grave, que se ejemplifica mejor con el HMBG1 liberado por las
células dañadas y moribundas, así como por las células inmunitarias innatas activadas,
especialmente en la sepsis [ 80 ]. Dependiendo de su conformación, HMGB1 desencadena TLR-2,
TLR-4 y TLR-9, el receptor de productos finales de glicación avanzada (RAGE) y receptor
desencadenante expresado en las células mieloides 1 (TREM-1) ( Fig.3 ). En ratones, la
administración intratraqueal de HMGB1 activa la proteína quinasa activada por mitógenos (MAPK)
y NF-κB, induciendo citocinas proinflamatorias, activando el endotelio y reclutando neutrófilos en
el pulmón: características patológicas clave del COVID-19 grave [ 80, 81 ]. La HMGB1, y
especialmente la fuente derivada de plaquetas, pueden desempeñar un papel crucial en el daño
vascular del SARS-CoV-2, ya que los ratones HMGB1 - / - presentan coagulación retardada,
formación reducida de trombos y agregación plaquetaria [ 82 ]. Además, el bloqueo de HMGB1 es
beneficioso en la lesión pulmonar experimental y la sepsis, lo que sugiere que las terapias dirigidas
a HMGB1 también podrían ser beneficiosas en el COVID-19 grave [ 83 ], 84].

Activación del inflamamasoma y piroptosis

Los estudios de sangre periférica y tejidos post-mortem de casos graves de COVID-19 revelan
niveles altos de IL-1β e IL-6 y un mayor número de monocitos CD14 + IL-1β, lo que sugiere la
activación de la familia de receptores similares a NOD, dominio de pirina. que contiene la vía del
inflamasoma 3 (NLRP3) [ 84 ] 5]. La activación del inflamasoma NLRP3, esencial para las respuestas
inmunitarias antivirales efectivas, es provocada por varios factores asociados con la infección por
SARS-CoV, incluido el desequilibrio de RAS, la participación de PPR, TNFR e IFNAR, la producción
de ROS mitocondriales y componentes del complemento, incluido MAC, también como proteínas
virales del SARS-CoV como ORF3a, N y E [86] ( Fig. 3 , Tabla 2). Como consecuencia, la interacción
de NLRP3 con la proteína tipo mota de la apoptosis adaptadora (ASC) recluta y activa la
procaspasa-1, procesando pro-IL-1β y pro-IL-18 a las formas activadas ( Fig. 3 ). Esto conduce al
factor propiroptótico gasdermina D (GSDMD) a la formación de poros en la membrana celular; es
decir, piroptosis que facilita la liberación de citocinas proinflamatorias. Los poros también ayudan
a la liberación de DAMPS celulares como HMGB1 y PAMPS virales que exacerban aún más la
inflamación, lo que sugiere que dirigirse a la vía NLRP3 podría ser beneficioso en casos graves de
COVID-19.

Hiperinflamación y COVID-19 grave

La respuesta retardada al IFN, el aumento de la carga viral y la diseminación del virus, junto con la
liberación de DAMPS y PAMP, conducen a la activación de varias vías inmunes innatas. Después de
la infección, los neumocitos, las células epiteliales y alveolares y los monocitos-macrófagos y
neutrófilos infiltrados probablemente producen la primera ola de factor de necrosis tumoral (TNF)
-α, IL-6, proteína 10 inducida por IFN-γ (IP-10), quimioatrayente de monocitos proteína-1 (MCP-1),
proteína inflamatoria de macrófagos (MIP) -1α y regulada en la activación, producción normal de
T-expresada y secretada (RANTES) [ 87 , 88]. Es probable que la hiperinflamación sea promovida
por comorbilidades debidas al aumento de la expresión de ACE2, infecciones bacterianas
concurrentes y envejecimiento, así como un efecto directo de la replicación del SARS-CoV-2, ya
que los estudios de interactoma virus-huésped revelan que el SARS-CoV-2 nsp10 regula la NF -κB
factor represor NKRF, que facilita la producción de IL-8 [ 89 ]. Esto es seguido por una segunda ola
de reclutamiento de células, que incluye células NK que producen IFN-γ y un mayor reclutamiento
de monocitos / macrófagos y neutrófilos (alternativamente activados) ( Fig.4 ), como se observa en
lavados bronquiales, tejidos post-mortem y periféricos. estudios de sangre [ 88 , 89]. Las células
NK son actores clave en el resultado de la infección, ya que equilibran críticamente la respuesta
directa al virus al eliminar las células infectadas y al mismo tiempo aumentan el daño tisular ( Fig.
4 ). Probablemente ayudada por la inducción de IFN-γ por células NK, la hiperinflamación en
COVID-19 grave también se caracteriza por el reclutamiento de DC derivadas de monocitos
humanos inmaduras y maduras que albergan infección por SARS-CoV; sin embargo, la infección es
abortiva y no se liberan viriones maduros. Durante la infección, las CD expresan solo niveles bajos
de citocinas probablemente debido a estrategias de subversión inmune innatas. La activación
sostenida de los monocitos infiltrantes y los macrófagos derivados de monocitos [ 90] observado
en casos graves de COVID-19 probablemente sea impulsado por una serie de factores, incluido el
estrés oxidativo, los complejos anticuerpo-antígeno anti-SARS-CoV-2, la activación del
inflamasoma NLRP3 y la activación del complemento que convergen para mantener una respuesta
hiperinflamatoria aberrante, o citocina tormenta [ 91 ]. Después de la infección por SARS-CoV-2,
una de las primeras células inmunitarias innatas que se infiltran en los tejidos son los neutrófilos,
probablemente reclutados por el ligando de quimiocinas (motivo CXC) (CXCL) 2 y CXCL8 generados
por células infectadas [ 92]. Si bien los neutrófilos no eliminan las partículas virales, fagocitan
cuerpos apoptóticos que contienen virus y desechos, liberando enzimas proteolíticas, péptidos
antimicrobianos, metaloproteinasas de matriz y altos niveles de ROS para inactivar los virus. Una
función clave de los neutrófilos relevante para la patología del SARS-CoV-2 es la producción de
trampas extracelulares de neutrófilos (NET) generadas en respuesta al daño endotelial, la
producción de ROS, la producción de IL-1β y la replicación del virus ( Fig. 4 , revisada en [ 93]). La
formación de NET por los neutrófilos es ayudada por plaquetas activadas asociadas con células
endoteliales dañadas que activan aún más el complemento, alimentando la cascada de
coagulación y la formación de trombos. Mientras que los NET actúan para prevenir una mayor
propagación del virus, desencadenan la activación plaquetaria y se unen a los eritrocitos
promoviendo así la formación de (micro) trombos ( Fig. 4 ).

El SARS-CoV-2 es una enfermedad vascular y de la coagulación.

Si bien el daño y las complicaciones respiratorias son los principales signos clínicos del COVID-19
grave, muchos tejidos y órganos se ven afectados a menudo antes o independientemente de la
patología pulmonar, por ejemplo, la enfermedad vascular similar a Kawasaki en los niños [ 94 ]. Los
estudios clínicos, post-mortem y los modelos animales experimentales del SARS-CoV revelan la
infección de las células endoteliales y el daño generalizado de las células endoteliales, disfunción
vascular y trombosis [ 94 , 95] que están emergiendo como una característica patológica común de
la infección por SARS-CoV-2. El vínculo entre la infección por SARS-CoV-2, el daño vascular y la
trombosis se evidencia por los altos niveles de dímeros D en el 20-40% de los pacientes
críticamente enfermos, probablemente producidos en un intento de disolver los coágulos
trombóticos. El daño de las células endoteliales está respaldado por el hallazgo de que las células
endoteliales expresan ACE2 y, por lo tanto, son permisibles para la infección por SARS-CoV-2 [ 94 ].
Por lo tanto, la infección no solo conduce a una reducción de la ECA2 en las células endoteliales,
sino también al daño citopático viral directo y al aumento de la permeabilidad vascular ( Fig.4 ),
aunque los datos más recientes desafían este punto de vista, lo que sugiere que los pericitos y no
las células endoteliales son permisibles para la infección y el virus. -daño inducido [ 95 , 96]. El
daño de las células endoteliales y los pericitos conduce a la permeabilidad vascular en el COVID-19
grave que probablemente se amplifica por la activación de los componentes del complemento
ampliamente expresados en los tejidos post-mortem de los casos de COVID-19 [ 68 , 69 ]. La
alteración de la barrera vascular y la exposición de las células endoteliales a IL-1β, TNF-α y ROS
aumentan la expresión de P-selectina, factor von Willebrand (vWF) y fibrinógeno, y atraen
plaquetas que desencadenan la expresión del factor tisular ( Fig.4 ). En conjunto, esta secuencia
desencadena la cascada de coagulación y explica el hallazgo de aumento de dímero D y fibrina,
tiempos de coagulación anormales en casos graves de COVID-19 y trombos diseminados
generalizados en tejidos post-mortem.

Gravedad de la enfermedad, comorbilidades e inmunidad innata

El SARS-CoV-2 explota muchas estrategias para subvertir las respuestas inmunitarias innatas, lo
que permite que el virus se replique y se disemine dentro del huésped. La medida en que el virus
se replica dentro del hospedador y la eficacia de la respuesta inmune innata del hospedador para
erradicar la infección y desencadenar respuestas inmunes adaptativas efectivas, pero no la
hiperreactividad de la inmunidad innata, determina fuertemente el resultado de la enfermedad
( Tabla 3 ). La gravedad de la infección se ha relacionado con la edad, el tabaquismo,
comorbilidades como el cáncer, la inmunosupresión, las enfermedades autoinmunes, las
enfermedades inflamatorias, las enfermedades neurodegenerativas, la obesidad, el sexo y la raza [
97-106 ]. Por ejemplo, en una gran cohorte de 72 314 casos, la tasa de letalidad durante más de 80
años fue de 14,8 frente a2 · 3% en la cohorte total [ 97 ]. Probablemente sea mayor debido al
envejecimiento inflamatorio, una respuesta inmune innata aberrante como una menor producción
 de IFN-β [ 98 ], un aumento del estrés oxidativo [ 99 ] y la sensibilidad de los macrófagos que se
vuelven menos efectivos en sus funciones reparadoras con la edad [ 100 ]. . De manera similar, se
ha informado que la carga viral, la obesidad, el sexo, la raza, los grupos sanguíneos y las
comorbilidades influyen en la respuesta a la infección por SARS-CoV-2 ( tabla 4 ) [ 101-112 ],
aunque pocos estudios han examinado completamente el alcance a lo que la subversión y la
activación de componentes inmunes innatos contribuyen a la susceptibilidad en estos casos.

Tabla 3: Impacto de la inmunosupresión innata en el resultado de la enfermedad

Asintomático o leve Moderar Grave

IFN tipo I / III Producción aumentada Supresión moderada Supresión alta y prolongada
y prolongada
Replica viral Limitado Leve o crónica Alto y sostenido
Respuesta inmune Inducción fuerte y Eliminación de células Hiperinflamación, tormenta de
rápida de inmunidad infectadas mediada por citocinas, por ejemplo, IL-6, IL-8,
adaptativa, células NK y TNF-α, respuesta inmune
aclaramiento viral. complemento, respuesta adaptativa retardada o ineficaz,
inmunitaria adaptativa actividad innata de las células T
reducida
Patología Ninguno, subclínico Daño tisular por Citotoxicidad inducida por virus,
respuesta inflamatoria ADCC, daño mediado por
complemento, piroptosis,
necroptosis, NETosis impulsada
por neutrófilos
Daño vascular y No Poco probable o leve Muy probable y contribuye a la
trombosis enfermedad clínica y al daño
tisular, de ahí el hallazgo de altos
niveles de dímero D producido
para contrarrestar la formación de
trombos.

ADCC = citotoxicidad celular mediada por anticuerpos; IFN = interferón; IL = interleucina; TNF = factor de
necrosis tumoral; NK = asesino natural.

Perspectivas futuras

Comprender los factores inmunitarios innatos que exacerban las complicaciones vasculares será
crucial para controlar la enfermedad grave después de la infección por SARS-CoV-2. Los estudios
que emergen rápidamente revelan hasta qué punto los enfoques terapéuticos para otras
infecciones virales y enfermedades inflamatorias pueden reutilizarse para apuntar a la inmunidad
innata para tratar a los pacientes con COVID-19 [ 113 , 114 ]. De manera similar, se han propuesto
enfoques novedosos para dirigirse a la población de envejecimiento susceptible o aquellos con
comorbilidades. Un enfoque que se está investigando es restablecer la función juvenil de los
macrófagos y los mecanismos de reparación utilizando metformina, un fármaco utilizado en la
diabetes tipo II que ha demostrado atenuar las características del envejecimiento [ 115]. En un
estudio retrospectivo de 25326 sujetos evaluados para COVID-19, mientras que se informó que la
diabetes era un factor de riesgo independiente de mortalidad relacionada con COVID-19 [ 116 ], el
riesgo en sujetos que tomaban metformina se redujo significativamente (razón de probabilidades
= 0 · 33; intervalo de confianza del 95% = 0 · 13-0 · 84), lo que sugiere que la metformina podría ser
protectora en poblaciones de alto riesgo, especialmente porque también se ha informado que la
metformina suprime la NETosis inducida por neutrófilos in vitro y reduce los biomarcadores de
NETosis circulantes in vivo [ 117 ]. Por tanto, la metformina y otros fármacos como la niacina
[ 118 ], que rejuvenecen el sistema inmunitario innato, pueden ser útiles en COVID-19.