Manifestaciones Extrapulmonares de COVID

Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19
 Aakriti Gupta ,
 Mahesh V. Madhavan ,
 [...]
 Donald W. Landry
Medicina natural volumen 26 , paginas1017 - 1032 ( 2020 ) Citar este artículo
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Resumen
Aunque COVID-19 es más conocido por causar una patología respiratoria sustancial, también
puede dar lugar a varias manifestaciones extrapulmonares. Estas condiciones incluyen
complicaciones trombóticas, disfunción miocárdica y arritmia, síndromes coronarios agudos, lesión
renal aguda, síntomas gastrointestinales, lesión hepatocelular, hiperglucemia y cetosis,
enfermedades neurológicas, síntomas oculares y complicaciones dermatológicas. Dado que ACE2,
el receptor de entrada para el coronavirus causante SARS-CoV-2, se expresa en múltiples tejidos
extrapulmonares, el daño directo al tejido viral es un mecanismo plausible de lesión. Además, el
daño endotelial y la tromboinflamación, la desregulación de las respuestas inmunes y la mala
adaptación de las vías relacionadas con ACE2 podrían contribuir a estas manifestaciones
extrapulmonares de COVID-19.
Principal
El coronavirus SARS-CoV-2 (coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo), que es
responsable de la enfermedad COVID-19 (enfermedad por coronavirus 2019), ha infectado a más
de 9.5 millones de personas y ha causado más de 480,000 muertes en todo el mundo, hasta el 24
de junio 2020 (ref. 1 ). Si bien se sabe que el SARS-CoV-2 causa una enfermedad pulmonar
sustancial, incluida la neumonía y el síndrome de dificultad respiratoria aguda (SDRA), los médicos
han observado muchas manifestaciones extrapulmonares de COVID-19. Nuestra experiencia
clínica y la literatura emergente sugieren que los sistemas hematológicos, cardiovasculares,
renales, gastrointestinales y hepatobiliares, endocrinológicos, neurológicos, oftalmológicos y
, , , ,
dermatológicos pueden verse afectados ( Tabla complementaria ) 2 3 4 5 6 . Esta patología
puede reflejar la diseminación extrapulmonar y la replicación del SARS-CoV-2, como se ha
observado para otros coronavirus zoonóticos 7 , o secuelas inmunopatológicas generalizadas de la
enfermedad. Para proporcionar una perspectiva sobre estas manifestaciones extrapulmonares,
discutimos la fisiopatología y el impacto clínico de COVID-19 en varios sistemas de órganos,
acompañados de nuestra experiencia en el Centro Médico Irving de la Universidad de Columbia en
la ciudad de Nueva York en el epicentro de la pandemia.
Fisiopatología
El SARS-CoV-2 parece emplear mecanismos para el reconocimiento de receptores similares a los
utilizados por los coronavirus virulentos anteriores como el SARS-CoV, el patógeno responsable de
, , ,
la epidemia de SARS de 2003 (referencias 8 9 10 11 ). La proteína de pico de coronavirus facilita
la entrada del virus en las células objetivo. La subunidad de pico de SARS-CoV y la de SARS CoV-
2 comprometen a ACE2 (enzima convertidora de angiotensina 2) como receptor de entrada
(Fig. 1 ). Además, la entrada celular requiere la preparación de la proteína espiga por la serina
proteasa celular TMPRSS2 u otras proteasas 12. Se requiere la coexpresión en la superficie celular
de ACE2 y TMPRSS2 para completar este proceso de entrada. Además, la eficiencia con la que el
virus se une a ACE2 es un determinante clave de la transmisibilidad, como se muestra en los
estudios de SARS-CoV 13 . Estudios recientes han demostrado una mayor afinidad de unión de
SARS-CoV-2 a ACE2 que de SARS-CoV a ACE2, lo que puede explicar parcialmente la mayor
, ,
transmisibilidad de SARS-CoV-2 14 15 16 .
Fig. 1: Fisiopatología de COVID-19.
El SARS-CoV-2 ingresa a las células huésped a través de la interacción de su proteína espiga con
el receptor de entrada ACE2 en presencia de TMPRSS2 (extremo izquierdo). Los mecanismos
propuestos para COVID-19 causados por infección con SARS-CoV-2 incluyen (1) daño celular
directo mediado por virus; (2) desregulación del RAAS como consecuencia de la regulación
negativa de ACE2 relacionada con la entrada viral, lo que conduce a una disminución de la
escisión de angiotensina I y angiotensina II; (3) daño de las células endoteliales y
tromboinflamación; y (4) desregulación de la respuesta inmune e hiperinflamación causada por la
inhibición de la señalización de interferón por el virus, la linfodepleción de células T y la producción
de citocinas proinflamatorias, particularmente IL-6 y TNFα.
Imagen a tamaño completo
Los mecanismos clave que pueden tener un papel en la fisiopatología de la lesión multiorgánica
secundaria a la infección por SARS-CoV-2 incluyen toxicidad viral directa, daño de las células
endoteliales y tromboinflamación, desregulación de la respuesta inmune y desregulación de la
renina-angiotensina-aldosterona sistema (RAAS) (Fig. 1 ). La importancia relativa de estos
mecanismos en la fisiopatología de COVID-19 actualmente no se comprende completamente. Si
bien algunos de estos mecanismos, incluida la entrada viral mediada por ACE2 y el daño tisular, y
la desregulación del RAAS, pueden ser exclusivos de COVID-19, la patogenia inmune causada por
la liberación sistémica de citocinas y las disfunciones de microcirculación también pueden ocurrir
secundarias a la sepsis 17 .
Toxicidad viral directa
El SARS-CoV-2 se transmite principalmente a través de la exposición directa o indirecta del tracto
respiratorio. Tiene tropismo para el tracto respiratorio, dada la alta expresión de ACE2, su receptor
de entrada, en múltiples tipos de células epiteliales de las vías respiratorias, incluidas las células
,
epiteliales alveolares tipo II en el parénquima pulmonar 18 19 . El virus SARS-CoV-2 vivo y el
ARNm subgenómico viral aislado de la vía aérea superior se pueden detectar con éxito mediante
RT-PCR. Más adelante en el curso de la enfermedad, la replicación viral puede ocurrir en el tracto
respiratorio inferior 20 , que se manifiesta en casos graves como neumonía y SDRA.
Los estudios que evalúan la replicación viral específica del sitio del cuerpo del SARS-CoV-2 han
,
aislado ARN viral de muestras fecales con títulos altos 2 20 y, con menos frecuencia, de orina y
,
sangre 21 22 . Los estudios histopatológicos han informado de organotropismo de SARS-CoV-2
, ,
más allá del tracto respiratorio, incluido tropismo a renal 21 23 , miocárdico 21 24 ,
neurológico 21 , faríngeo 21 y gastrointestinal 25tejidos Además, los estudios de secuenciación de
ARN unicelulares han confirmado la expresión de ACE2 y TMPRSS2 en células epiteliales
alveolares pulmonares tipo II, células secretoras de copa nasal, colangiocitos, colonocitos,
queratinocitos esofágicos, células epiteliales gastrointestinales, células β pancreáticas y túbulos
, , ,
proximales renales. y podocitos 21 26 27 28 . Estos hallazgos sugieren que la lesión de múltiples
órganos puede ocurrir al menos en parte debido al daño directo del tejido viral. El mecanismo de
diseminación extrapulmonar del SARS-CoV-2, ya sea hematógeno o no, sigue siendo difícil de
alcanzar.
Daño de células endoteliales y tromboinflamación
El daño de las células endoteliales en virtud de la entrada mediada por ACE2 del SARS-CoV-2 y la
inflamación posterior y la generación de un entorno protrombótico son otros mecanismos
, ,
fisiopatológicos propuestos de COVID-19 29 30 31 . La expresión de ACE2 se ha demostrado en
,
el endotelio arterial y venoso de varios órganos 29 32 , y los estudios histopatológicos han
encontrado evidencia microscópica de partículas virales de SARS-CoV-2 en células endoteliales de
los riñones 31 y pulmones 29. Lesión endotelial mediada por infección (caracterizada por niveles
elevados de factor von Willebrand) y endotelialitis (marcada por la presencia de neutrófilos y
macrófagos activados), que se encuentran en múltiples lechos vasculares (incluidos los pulmones,
los riñones, el corazón, el intestino delgado y el hígado) en pacientes con COVID-19, pueden
desencadenar la producción excesiva de trombina, inhibir la fibrinólisis y activar las vías del
complemento, iniciar la tromboinflamación y finalmente conducir a la deposición de microtrombos y
, , , ,
la disfunción microvascular 31 33 34 35 36. La comunicación cruzada entre plaquetas y
neutrófilos y la activación de macrófagos en este contexto pueden facilitar una variedad de efectos
proinflamatorios, como la liberación de citocinas, la formación de trampas extracelulares de
, , ,
neutrófilos (NET) y la formación de fibrina y / o microtrombos 37 38 39 40 . Los NET dañan aún
más el endotelio y activan tanto las vías de coagulación extrínsecas como las vías de coagulación
intrínsecas. Se detectaron a niveles más altos en pacientes hospitalizados con COVID-19 en un
estudio de un gran centro académico en los EE. UU. (50 pacientes y 30 participantes de control),
con un "estado pro-NETótico" que se correlaciona positivamente con una enfermedad grave 41. La
hiperviscosidad mediada por hipoxia y la regulación positiva de la vía de señalización HIF-1 (factor
1 inducible por hipoxia) posterior a la lesión pulmonar aguda también pueden contribuir al estado
protrombótico 42 . Finalmente, los efectos directos mediados por el coronavirus también pueden
,
conducir a un desequilibrio de las vías pro y anticoagulantes 43 44 . Pequeños informes de casos
y series de casos han demostrado la presencia de exudados fibrinosos y microtrombos en los
, , , ,
exámenes histopatológicos en pacientes con COVID-19 44 45 46 47 48 .
Desregulación de la respuesta inmune.
La respuesta inmune desregulada y el síndrome de liberación de citoquinas, debido a la
hiperactivación de la inmunidad innata en el contexto de la linfodepleción de células T, caracterizan
las presentaciones de COVID-19 49 . Estudios preclínicos y humanos previos con coronavirus
humanos patógenos han propuesto una rápida replicación viral, antagonismo de la señalización de
interferón y activación de neutrófilos y monocitos-macrófagos como mediadores de la
,
hiperinflamación 50 51 . La elevación de los marcadores inflamatorios séricos, como la proteína C
reactiva, la ferritina, la velocidad de sedimentación globular, el dímero D, el fibrinógeno y la lactato
deshidrogenasa, es predictiva de enfermedades críticas y mortalidad posteriores en pacientes con
, , , ,
COVID-19 4 5 52 53 54 . Estos patrones de anormalidades de laboratorio se han comparado con
el síndrome de activación de macrófagos y linfohistiocitosis hemofagocítica secundaria,
previamente demostrado en muestras patológicas de pacientes que murieron por infección con
,
SARS-CoV 55 56 . Los niveles más altos de la citocina IL-6 en el suero también se han
, , , ,
relacionado con un peor pronóstico 4 5 52 54 57 y se ha encontrado que se correlacionan con
, ,
los niveles de fibrinógeno en pacientes con COVID-19 58 59 60. Los ensayos clínicos para tratar
COVID-19 apuntando a la vía de señalización de IL-6 están en marcha y esperan mitigar los
efectos nocivos de la activación de esta vía 55 . En el cuadro 1 se presentan las manifestaciones
relacionadas con el sistema inmunitario que se encuentran en pacientes con COVID-19, incluidas
las del síndrome de liberación de citoquinas .
Recuadro 1 Manifestaciones relacionadas con el sistema inmune y hematológico de COVID-
19
Presentaciones clínicas
 Marcadores de laboratorio:
Recuentos celulares: linfopenia, leucocitosis, neutrofilia, trombocitopenia

Marcadores inflamatorios: elevaciones en la velocidad de sedimentación globular, proteína C
reactiva, ferritina, IL-6, lactato deshidrogenasa
Índices de coagulación: dímero D elevado y fibrinógeno; tiempo prolongado de protrombina y

tiempo parcial de tromboplastina
 Arterial thrombotic complications: MI, ischemic stroke, acute limb, and mesenteric ischemia
 Venous thrombotic complications: deep vein thrombosis and pulmonary embolism
 Catheter-related thrombosis: thrombosis in arterial and venous catheters and
extracorporeal circuits
 Cytokine-release syndrome: high-grade fevers, hypotension, multi-organ dysfunction
COVID-19-specific considerations
 Perform longitudinal evaluation of cell counts, inflammatory markers, and coagulation
indices in hospitalized patients101
 Recommend enrollment in clinical trials evaluating the benefit and safety of higher-than-
usual prophylactic dose or therapeutic dose in the absence of documented
thromboembolism36
 If there is evidence of hyperinflammation, consider enrollment in clinical trials investigating
the efficacy of targeted inhibitors of inflammatory cytokines of the innate immune system
(e.g., IL-6 and IL-1) or their signaling pathways55
 Global immunosuppression with corticosteroids may have a role in the setting of critical
illness associated with cytokine storm55
General considerations
 Perform routine risk assessment for venous thromboembolism for all hospitalized patients
 Strongly consider pharmacological prophylaxis for venous thromboembolism in the absence
of absolute contraindications (active bleeding or severe thrombocytopenia)
 Prefer low-molecular-weight heparins or unfractionated heparin over oral anticoagulants in
most patients in the inpatient setting
 Considere la función hepática y renal al determinar la dosis adecuada y el tipo de fármacos
antitrombóticos.
 Considere la posibilidad de tromboprofilaxis prolongada después de la hospitalización en
base a pacientes individuales, particularmente para aquellos con antecedentes de
enfermedad crítica
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Desregulación del RAAS
Las funciones desadaptativas del RAAS constituyen otro mecanismo fisiopatológico plausible del
daño tisular relacionado con la infección por SARS-CoV-2. El RAAS está compuesto por una
cascada de péptidos reguladores que participan en procesos fisiológicos clave del cuerpo, incluido
el equilibrio de líquidos y electrolitos, regulación de la presión arterial, permeabilidad vascular y
crecimiento de tejidos 61 . ACE2, una aminopeptidasa unida a la membrana, se ha convertido en
un potente contra-regulador de la vía RAAS. ACE2 divide la angiotensina I en angiotensina 1-9
inactiva y divide la angiotensina II en angiotensina 1-7, que tiene propiedades vasodilatadoras,
, ,
antiproliferativas y antifibróticas 62 63 64. Si bien la fisiopatología del SARS-CoV-2 puede no
estar limitada exclusivamente a las vías relacionadas con ACE2, estos hallazgos pueden tener
implicaciones para las manifestaciones clínicas específicas del órgano de COVID-19 (Fig. 2 ).
Fig. 2: Manifestaciones extrapulmonares de COVID-19.
La manifestación pulmonar de COVID-19 causada por infección con SARS-CoV-2, incluyendo
neumonía y SDRA, es bien reconocida. Además, COVID-19 está asociado con efectos nocivos en
muchos otros sistemas de órganos. Aquí se resumen las manifestaciones extrapulmonares
comunes de COVID-19.
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Manifestaciones hematológicas
Los pacientes con COVID-19 pueden presentar varias anomalías de laboratorio y complicaciones
tromboembólicas. Las manifestaciones hematológicas y las consideraciones de manejo de COVID-
19 se presentan en el Cuadro 1 .
Epidemiología y presentación clínica.
La linfopenia, un marcador de inmunidad celular alterada, es un hallazgo cardinal de laboratorio
informado en el 67-90% de los pacientes con COVID-19, con asociación pronóstica en la gran
, , , , , , , ,
mayoría de los estudios publicados hasta ahora 2 4 5 57 65 66 67 68 69 . Los estudios que
examinan subconjuntos de linfocitos específicos han revelado disminuciones tanto en las
+ +
células T CD4 70 como en las células T CD8 5 que se asocian con COVID-19
grave 71. Además, la leucocitosis (especialmente la neutrofilia), que se ve con menos frecuencia,
, ,
también es un marcador pronóstico negativo 4 5 66 . La trombocitopenia, aunque a menudo es
, , , ,
leve (en 5–36% de los ingresos), se asocia con peores resultados del paciente 2 4 68 69 72 . La
coagulopatía asociada a COVID-19 está marcada por niveles elevados de dímero D y fibrinógeno,
con anormalidades menores en el tiempo de protrombina, tiempo de tromboplastina parcial
activada y recuentos de plaquetas en la etapa inicial de la infección 73. Los niveles elevados de
dímero D al ingreso (reportados en hasta el 46% de los pacientes hospitalizados) y un aumento
longitudinal durante la hospitalización se han relacionado con una peor mortalidad en COVID-
, , , , , ,
19 2 4 5 53 54 74 75 .
Las complicaciones trombóticas se informaron por primera vez desde las unidades de cuidados
intensivos (UCI) en China 76 y los Países Bajos 77 en hasta el 30% de los pacientes. También hay
evidencia emergente de trombosis en catéteres intravenosos y circuitos extracorpóreos, y eventos
oclusivos vasculares arteriales, incluyendo infarto agudo de miocardio (IM), isquemia aguda de
extremidades y accidente cerebrovascular, en personas gravemente afectadas en estudios de los
, , , ,
EE. UU., Italia y Francia 78 79 80 81 82 . Estudios posteriores de Francia e Italia también
informaron altas tasas de eventos tromboembólicos en pacientes críticos con COVID-19 (17-22%)
, , ,
a pesar de haber recibido anticoagulación profiláctica 80. 83 84 85 . De hecho, en una cohorte de
107 pacientes ingresados en una UCI de un solo centro con COVID-19, sus tasas de embolia
pulmonar fueron notablemente más altas que las de los pacientes ingresados en la misma UCI
durante el mismo intervalo de tiempo en 2019 (20.6% versus 6.1% , respectivamente) 86 . Además,
múltiples estudios pequeños en los que los pacientes críticos con COVID-19 fueron examinados de
forma rutinaria para detectar enfermedades trombóticas demostraron altas tasas de complicaciones
trombóticas en estos pacientes, que van del 69% al 85% a pesar de la
, ,
tromboprofilaxis 83 87 88. La variabilidad en los regímenes de tromboprofilaxis y los programas
de detección pueden ayudar a explicar esta variación en las tasas de eventos entre los estudios
publicados.
Fisiopatología
Los posibles mecanismos propuestos por los cuales ocurre la linfopenia incluyen la acción
citotóxica directa del virus relacionado con la entrada dependiente de ACE2 o independiente de
, , , ,
ACE2 en los linfocitos 29 89 90 , el agotamiento de linfocitos mediado por apoptosis 50 91 92 y
los efectos inhibitorios del ácido láctico sobre la proliferación de linfocitos 93 . Además, la atrofia
del bazo y la destrucción generalizada de los tejidos linfoides se han descrito tanto para el SARS
,
como para COVID-19 89 94 . Se cree que la leucocitosis (especialmente la neutrofilia) es una
consecuencia de una respuesta hiperinflamatoria a la infección por SARS-CoV-2 y / o infecciones
bacterianas secundarias.67 . Los niveles anormalmente altos de dímero D y fibrinógeno en la
sangre durante las primeras etapas de la infección reflejan una inflamación excesiva, en lugar de
una coagulación intravascular diseminada abierta, que comúnmente se observa solo en las etapas
,
posteriores de COVID-19 77 80 .
La inflamación no moderada, junto con la hipoxia y los efectos virales mediados por virus,
probablemente contribuyen a las altas tasas de complicaciones trombóticas en COVID-19. El
aumento de la expresión de ACE2 en las células endoteliales después de la infección con SARS-
CoV-2 puede perpetuar un círculo vicioso de endotelialitis que promueve la inflamación
tromboinflamatoria 29 . Colectivamente, los cambios hemostáticos e inflamatorios, que reflejan el
daño y la activación endoteliales, así como una enfermedad crítica, constituyen un entorno
protrombótico, al menos similar y posiblemente más grave que el de otras enfermedades
, ,
virales 86 95 96 .
Además de los eventos macrotrombóticos, el desarrollo de trombosis in situ en pequeños vasos de
la vasculatura pulmonar (coagulopatía intravascular pulmonar) es un área que requiere mayor
estudio 97 . Los estudios de autopsia de pacientes que murieron debido a COVID-19 han mostrado
altas tasas de trombosis microvasculares y macrovasculares, especialmente en la circulación
, , ,
pulmonar 29 98 99 100 . Una serie post mortem de siete pacientes de Alemania mostró que los
microtrombos capilares alveolares eran nueve veces más comunes en las personas que murieron
de COVID-19 que en las que murieron de influenza 29. También se observaron microtrombos y
patología microangiopática, asociada con focos de hemorragia, en autopsias de diez pacientes
afroamericanos con COVID-19 grave de Nueva Orleans, Luisiana, EE . UU . 100 .
Consideraciones de manejo
Se recomienda la evaluación longitudinal de un recuento sanguíneo completo, con diferencial de
glóbulos blancos, dímero D, tiempo de protrombina y fibrinógeno, durante la hospitalización de
pacientes con COVID-19, de acuerdo con las pautas provisionales de la Sociedad Internacional de
Hemostasia y Trombosis 101 . Los índices inflamatorios de tendencia pueden ayudar a predecir los
resultados clínicos y la respuesta al tratamiento en pacientes hospitalizados. Además,
recientemente se han publicado directrices provisionales basadas en el consenso para la
prevención y el tratamiento de la enfermedad trombótica en pacientes con COVID-
19 102recomendar una evaluación de riesgo de rutina para tromboembolismo venoso para todos
los pacientes hospitalizados con COVID-19. La profilaxis farmacológica a dosis estándar debe
considerarse en ausencia de contraindicaciones absolutas en tales pacientes. El uso empírico de
anticoagulación con dosis profilácticas o dosis terapéuticas más altas de lo habitual en pacientes
ingresados en la UCI en ausencia de trombosis probadas también se ha implementado en algunas
instituciones. Esta es un área de intensas discusiones en curso entre expertos, particularmente
,
para aquellos pacientes que exhiben marcada coagulopatía asociada a COVID-19 73 103 .
Un análisis retrospectivo encontró tasas más bajas de mortalidad hospitalaria en pacientes con
COVID-19 que recibieron anticoagulación terapéutica 104 , aunque este estudio se realizó en un
solo centro, y actualmente no hay evidencia suficiente para recomendar dicha estrategia. Los
ensayos clínicos aleatorios que investigan estas preguntas están actualmente en curso y serán
cruciales para establecer estrategias efectivas y seguras. Los anticoagulantes parenterales (como
la heparina de bajo peso molecular o no fraccionada) se prefieren a los anticoagulantes orales en
el entorno hospitalario, dada su corta vida media y la disponibilidad inmediata de agentes de
reversión, debido a la posibilidad de interacciones farmacológicas cuando están tomado con
tratamientos antivirales (como ritonavir) y tratamientos antibacterianos (como azitromicina) 102.
Manifestaciones cardiovasculares
Se han informado varias presentaciones cardiovasculares de COVID-19. Las manifestaciones
clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema cardiovascular se presentan
en el Cuadro 2 .
El SARS-CoV-2 puede causar secuelas cardiovasculares directas y secuelas cardiovasculares
indirectas, incluyendo lesiones miocárdicas, síndromes coronarios agudos (SCA), cardiomiopatía,
cor pulmonale agudo, arritmias y shock cardiogénico, así como las complicaciones trombóticas
,
mencionadas anteriormente 105 106 . La lesión miocárdica, con elevación de los biomarcadores
cardíacos por encima del percentil 99 del límite superior de referencia, ocurrió en el 20-30% de los
pacientes hospitalizados con COVID-19, con tasas más altas (55%) entre aquellos con enfermedad
,
cardiovascular preexistente 3 107. . Una mayor frecuencia y magnitud de las elevaciones de
troponina en pacientes hospitalizados se ha asociado con una enfermedad más grave y peores
,
resultados 3 107.. Se ha informado miocardiopatía biventricular en 7–33% de los pacientes críticos
,
con COVID-19 52 65 . También se ha informado de insuficiencia ventricular derecha aislada con y
,
sin embolia pulmonar confirmada 108 109 . Las arritmias cardíacas, incluidas la fibrilación auricular
de inicio reciente, el bloqueo cardíaco y las arritmias ventriculares, también son frecuentes, y
ocurren en el 17% de los pacientes hospitalizados y el 44% de los pacientes en la UCI en un
estudio de 138 pacientes de Wuhan, China 110 . En una cohorte multicéntrica de la ciudad de
Nueva York, el 6% de 4.250 pacientes con COVID-19 tenían QTc prolongado (QT corregido;> 500
ms) en el momento del ingreso 111. Entre 393 pacientes con COVID-19 de una cohorte separada
de la ciudad de Nueva York, las arritmias auriculares fueron más comunes entre los pacientes que
requirieron ventilación mecánica que entre los que no lo hicieron (17.7% versus 1.9%) 68 . Los
informes de Lombardi, Italia, muestran un aumento de casi el 60% en la tasa de paro cardíaco
extrahospitalario durante la pandemia de COVID-19 de 2020 en relación con un período de tiempo
similar en 2019, lo que sugiere que la etiología sea COVID-19 u otra patología no tratada debido a
la renuencia de los pacientes a buscar atención médica 112 .
Fisiopatología
La fisiopatología subyacente a las manifestaciones cardiovasculares es probablemente
multifactorial. ACE2 tiene una alta expresión en el tejido cardiovascular, incluidos los miocitos
,
cardíacos, fibroblastos, células endoteliales y células del músculo liso 32 113 , en apoyo de un
posible mecanismo de lesión viral directa. La miocarditis es una presunta etiología de la disfunción
cardíaca, y el desarrollo de la miocarditis puede estar relacionado con la carga viral. Si bien el
aislamiento del virus del tejido miocárdico se ha informado en algunos estudios de
, ,
autopsia 21 24 99 , otros informes patológicos han descrito infiltrados inflamatorios sin evidencia
,
miocárdica de SARS-CoV-2 114 115. Además, el hallazgo de infección viral directa del endotelio y
la inflamación que lo acompaña, como se informó en un paciente con insuficiencia circulatoria y MI,
da crédito a la posibilidad de daño de células endoteliales mediado por virus como mecanismo
subyacente 31 . El síndrome de respuesta inflamatoria sistémica (tormenta de citoquinas) es otro
supuesto mecanismo de lesión miocárdica 17 . Además, los pacientes con enfermedad
cardiovascular preexistente pueden tener niveles más altos de ACE2, lo que podría predisponerlos
,
a COVID-19 más grave 116 117 . Además, la disfunción ventricular derecha aislada puede ocurrir
como resultado de presiones vasculares pulmonares elevadas secundarias al SDRA 118 ,
,
tromboembolismo pulmonar108 109 , o lesión potencialmente mediada por virus en el tejido
vascular endotelial y del músculo liso 31 .
Otras posibles etiologías de daño miocárdico no específicas de COVID-19 incluyen isquemia grave
o infarto de miocardio en pacientes con enfermedad arterial coronaria preexistente, disfunción
miocárdica mediada por estrés, miocardiopatía inducida por taquicardia y aturdimiento miocárdico
después de reanimación o hipotensión prolongada.
Si bien los pacientes con infecciones virales tienen un riesgo de IM en general 119 , este riesgo
puede ser exagerado en pacientes con COVID-19, dados los informes de hipercoagulabilidad
desproporcionadamente aumentada en las personas afectadas, lo que llevaría a un posible
aumento en el IM mediado trombóticamente. Además, distinguir la presentación del infarto de
miocardio con rotura de la placa aterosclerótica de la mionecrosis debido a un desajuste entre la
oferta y la demanda (IM tipo 2) en el contexto de hipoxia severa e inestabilidad hemodinámica y
miocarditis puede ser un desafío 120 . Esto fue especialmente evidente en una serie de casos
recientes de 18 pacientes con COVID-19 que desarrollaron elevación del segmento ST en el
electrocardiograma, 10 de los cuales fueron diagnosticados con lesión miocárdica no coronaria 78 .
Si la regulación positiva de ACE2 por los inhibidores de la ECA o los bloqueadores de los
,
receptores de angiotensina (BRA) es protectora pulmonar 121 122 o aumenta la susceptibilidad a
la infección por SARS-CoV-2 123, se ha debatido intensamente en la comunidad
,
cardiovascular 61 124 . Esto tiene implicaciones para los pacientes con hipertensión, insuficiencia
cardíaca y / o diabetes, que están sobrerrepresentados entre los pacientes críticamente enfermos
con COVID-19 125 . No hay evidencia que respalde una asociación entre el uso de inhibidores de
la ECA y los BRA y la enfermedad más grave; Algunos estudios grandes indican que no hay
, ,
relación entre el uso de estos agentes y la gravedad de COVID-19 126 127 128 , mientras que
, ,
otros datos sugieren que pueden atenuar la gravedad de la enfermedad 129 130 131 . No se
recomienda la interrupción rutinaria de estos medicamentos, como lo avalan las pautas de varias
,
sociedades internacionales de cardiología 132 133 .
En cuanto a la gestión de ACS, hay orientación disponible de múltiples sociedades
,
especializadas 134 135 . Aunque la intervención coronaria percutánea primaria sigue siendo el
enfoque preferido para la mayoría de los pacientes con infarto de miocardio con elevación del
segmento ST, la terapia fibrinolítica puede ser apropiada en pacientes seleccionados,
especialmente si no se dispone de equipo de protección personal 136 . Además, la ecocardiografía
en el punto de atención se puede usar para evaluar las anomalías regionales del movimiento de la
pared para guiar las decisiones sobre el cateterismo cardíaco. Los procedimientos menos urgentes
o electivos deben diferirse en un esfuerzo por minimizar el riesgo de transmisión
, , ,
viral 105 134 135 137. El intervalo QTc basal del paciente debe obtenerse antes de la
administración de cualquier medicamento que pueda conducir a la prolongación de este
intervalo 138 . El estudio diagnóstico de la disfunción miocárdica en pacientes con COVID-19 es un
desafío, dado el uso moderado de imágenes cardíacas, angiografía invasiva y evaluaciones
hemodinámicas, y biopsias endomiocárdicas en consideración del riesgo grave de infección viral
,
de pacientes y trabajadores de la salud y contaminación de instalaciones 139 140 .
Recuadro 2 Manifestaciones cardiovasculares de COVID-19
 Isquemia miocárdica y MI (tipo 1 y 2)
 Miocarditis
 Arrhythmia: new-onset atrial fibrillation and flutter, sinus tachycardia, sinus bradycardia,
QTc prolongation (often drug induced), torsades de pointes, sudden cardiac death,
pulseless electrical activity
 Cardiomyopathy: biventricular, isolated right or left ventricular dysfunction
 Cardiogenic shock
 Do not routinely discontinue ACE inhibitors or ARBs in patients already on them at home;
,
assess on a case-by-case basis132 133
 Perform an electrocardiogram or telemetry monitoring for patients at medium to high risk for
torsades de pointes who are being treated with QTc-prolonging drugs138
 Carefully consider the utility of diagnostic modalities, including cardiac imaging, invasive
hemodynamic assessments, and endomyocardial biopsies, to minimize the risk of viral
,
transmission139 140
 Primary percutaneous coronary intervention remains preferred approach for most patients
with STEMI; consider fibrinolytic therapy in select patients, especially if personal protective
, ,
equipment is not available134 135 136
 Utilize non-invasive hemodynamic assessments, and measurement of lactate, troponin, and
beta-natriuretic peptide concentrations, with sparing use of routine echocardiography for
guidance about fluid resuscitation, vasoactive agents, and mechanical circulatory support
 Minimice la monitorización hemodinámica invasiva, pero puede considerarla en pacientes
seleccionados con shock vasodilatador y cardiogénico mixto
 Considere la ecografía en el punto de atención para evaluar las anormalidades regionales
del movimiento de la pared para ayudar a distinguir el IM tipo 1 de la miocarditis
 El cateterismo temprano y la revascularización se recomiendan para pacientes de alto
riesgo con NSTEACS (p. Ej., Puntaje GRACE> 140)
 Considere la terapia médica para pacientes de bajo riesgo con NSTEACS, particularmente
si la sospecha de IM tipo 1 es baja
 Monitoree y corrija las anomalías electrolíticas para mitigar el riesgo de arritmia
Abreviaturas: NSTEACS, síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST; STEMI, MI con
elevación del segmento ST; GRACE, Registro mundial de eventos coronarios agudos.
Manifestaciones renales
Una proporción sustancial de pacientes con COVID-19 grave puede mostrar signos de daño
renal. Las manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema
renal se presentan en el cuadro 3 .
La lesión renal aguda (IRA) es una complicación frecuente de COVID-19 y está asociada con la
,
mortalidad 141 142 . En China, la incidencia reportada de IRA en pacientes hospitalizados con
, , ,
COVID-19 varió de 0.5% a 29% (referencias 2 4 5 142 ) y ocurrió dentro de una mediana de 7 a
,
14 días después del ingreso 5 142 . Estudios de los Estados Unidos han reportado tasas mucho
más altas de AKI. En un estudio de casi 5,500 pacientes ingresados con COVID-19 en un sistema
hospitalario de la ciudad de Nueva York, el AKI ocurrió en 37%, y el 14% de los pacientes requirió
diálisis 143. Alrededor de un tercio fueron diagnosticados con AKI dentro de las 24 horas
posteriores a la admisión en este estudio. Es de destacar que estas tasas son mucho más altas
que las reportadas durante la epidemia de SARS-CoV 144 . El AKI se produjo a tasas mucho más
altas en pacientes críticos ingresados en hospitales de la ciudad de Nueva York, que van del 78%
, , , ,
al 90% (referencias 53 54 111 143 145 ). De 257 pacientes ingresados en UCI en un estudio de
la ciudad de Nueva York, el 31% recibió terapia de reemplazo renal (TRR) 54 . Además, se ha
informado hematuria en casi la mitad de los pacientes con COVID-19 143 , y se ha informado de
proteinuria en hasta el 87% de los pacientes críticos con COVID-19 54. La hipercalemia y la
acidosis son anormalidades electrolíticas comunes asociadas con la alta renovación celular
observada en pacientes con COVID-19, incluso entre pacientes sin IRA. COVID-19 también se
informa cada vez más entre pacientes con enfermedad renal en etapa terminal y receptores de
trasplante de riñón, con tasas de mortalidad más altas que las observadas en la población
, ,
general 146 147 148 .
Fisiopatología
Cabe destacar varios posibles mecanismos específicos para el SARS-CoV-2 que distinguen esta
anormalidad renal del IRA más general que acompaña a la enfermedad grave. Primero, el SARS-
CoV-2 puede infectar directamente las células renales, una posibilidad respaldada por los
, ,
hallazgos histopatológicos y la presencia de receptores ACE2 23 27 32 . Los hallazgos
histopatológicos incluyen lesión tubular aguda prominente y agregación y obstrucción difusa de
,
eritrocitos en asas capilares peritubulares y glomerulares 21 23 . Las partículas de inclusión viral
con picos distintivos en el epitelio tubular y los podocitos, y las células endoteliales de las asas
, ,
capilares glomerulares, se han visualizado mediante microscopía electrónica 21 23. 31 . En
segundo lugar, la demostración de la endotelialitis linfocítica en el riñón, además de las partículas
de inclusión viral en las células endoteliales capilares glomerulares, sugiere que la disfunción
microvascular es secundaria al daño endotelial 31 . Tercero, similar a la infección severa con el
virus de la influenza, la tormenta de citoquinas puede tener un papel importante en la
inmunopatología de AKI 149 . De hecho, se ha especulado que este es un mecanismo subyacente
de la 'sepsis viral' clínica y la disfunción de múltiples órganos, incluida la IRA, en pacientes con
COVID-19 17. La lesión glomerular mediada por inmunocomplejos de antígenos virales o
mecanismos efectores inmunológicos específicos inducidos por virus también es plausible, y esto
se refleja en el desarrollo de la glomeruloesclerosis segmentaria focal colapsante en personas
infectadas con SARS-CoV-2 que tienen dos variantes de APOL1 de alto riesgo (el gen que codifica
, ,
la apolipoproteína L1) 150 151 152 . Finalmente, aunque la proteinuria no es una manifestación
típica de AKI, la albuminuria pesada transitoria puede ocurrir secundaria a disfunción endotelial o
lesión directa de podocitos. También es posible que el patrón de lesión severa tubular proximal
conduzca a un defecto en la endocitosis mediada por receptor, lo que resulta en los casos
observados de proteinuria 23. Otras etiologías potenciales de AKI común a las presentaciones de
enfermedad crítica, incluyendo SDRA, rabdomiolisis, depleción de volumen, y la nefritis intersticial,
todos siguen siendo relevantes en pacientes con COVID-19 153 .
El análisis de orina y la relación proteína-creatinina se pueden obtener al ingreso para pacientes
con COVID-19, ya que la proteinuria y la hematuria parecen estar asociadas con un curso clínico
más severo y una mayor mortalidad, y esto brindaría una oportunidad para la estratificación
,
temprana del riesgo 142 154 . En pacientes con sospecha o confirmación de COVID-19, se debe
poner énfasis en la optimización del estado del volumen para prevenir la IRA prerrenal,
particularmente dada la alta prevalencia de IRA en la presentación, evitando la hipervolemia, que
puede empeorar el estado respiratorio del paciente. Las pautas de supervivencia de la sepsis para
enfermedades críticas en COVID-19 recomiendan una estrategia conservadora de reanimación con
líquidos al tiempo que reconocen que la base de evidencia de apoyo es débil 155. Un aumento
dramático en la necesidad de RRT en pacientes críticos puede requerir una planificación juiciosa
de los recursos, incluido el uso de protocolos de RRT continuos compartidos, la ubicación conjunta
de pacientes y la utilización de diálisis peritoneal aguda en pacientes seleccionados 156 . El estado
protrombótico plantea desafíos adicionales en el inicio y mantenimiento de los circuitos
extracorpóreos necesarios para la TRR. En un estudio de cohorte prospectivo multicéntrico de
cuatro UCI en Francia, el 97% (28 de 29) pacientes que recibieron RRT experimentaron
coagulación de circuito 80 . En ausencia de contraindicaciones, los pacientes con COVID-19
pueden requerir anticoagulación sistémica durante RRT 157 .
Recuadro 3 Manifestaciones renales de COVID-19
 AKI
 Electrolyte abnormalities (hyperkalemia, hyponatremia, and hypernatremia, among others)
 Proteinuria
 Hematuria
 Metabolic acidosis
 Clotting of extracorporeal circuits used for RRT
 Evaluate urine analysis and protein-to-creatinine ratio at admission, given the association of
,
proteinuria and hematuria with outcomes142 154
 Consider empiric low-dose systemic anticoagulation during the initiation and day-to-day
management of extracorporeal circuits for RRT157
 Consider co-localization of patients who require RRT and use shared RRT protocols156
 Consider acute peritoneal dialysis in select patients to minimize personnel requirements156
 Individualice las estrategias de equilibrio de líquidos guiadas por marcadores de estado de
volumen (lactato sérico, electrolitos urinarios y medidas hemodinámicas) y de la función
pulmonar, miocárdica y renal.
 Considere la TSR continua en pacientes críticos con IRA grave y / o complicaciones
metabólicas graves o potencialmente mortales que no responden al tratamiento médico
Manifestaciones gastrointestinales
COVID-19 puede causar síntomas gastrointestinales en algunos pacientes. Las manifestaciones
clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema gastrointestinal se presentan
en el Cuadro 4 .
La incidencia de manifestaciones gastrointestinales ha oscilado entre 12% y 61% en pacientes con
, , , ,
COVID-19 5 158 159 160 161 . Los síntomas gastrointestinales pueden estar asociados con una
mayor duración de la enfermedad, pero no se han asociado con una mayor
,
mortalidad 158 160 . En un metaanálisis reciente de 29 estudios (de los cuales la mayoría son de
China), se informó la prevalencia combinada de síntomas individuales, incluida la anorexia (21%),
náuseas y / o vómitos (7%), diarrea (9 %) y dolor abdominal (3%) 160 . En un estudio de los EE.
UU., Se informó una mayor prevalencia de estos síntomas (anorexia, 34.8%; diarrea, 33.7%; y
náuseas, 26.4%)161 . Además, la presencia de síntomas gastrointestinales en la presentación se
asoció con un aumento del 70% en el riesgo de detección de SARS-CoV-2 en un estudio de un
hospital de la ciudad de Nueva York 162 . El sangrado gastrointestinal rara vez se observó en este
estudio, a pesar de la presencia de factores de riesgo tradicionales, como ventilación mecánica
prolongada, trombocitopenia o anticoagulación sistémica 162 .
Fisiopatología
La fisiopatología del daño gastrointestinal en COVID-19 es probablemente multifactorial. El daño
tisular directo mediado por virus es plausible, dada la presencia de ACE2 en las células
, , ,
glandulares intestinales 20 25 163 164 , así como la visualización de la proteína nucleocápside
viral en las células epiteliales gástricas, duodenales y rectales, y los enterocitos glandulares 25 . El
ARN viral se ha aislado de las heces, con una tasa de positividad del 54% (ref. 160 ). Se ha
informado de la eliminación viral de viriones infecciosos en materia fecal incluso después de la
resolución de los síntomas, y esto necesita una evaluación adicional como una fuente potencial de
transmisión 25. Además, la evidencia histopatológica de inflamación endotelial difusa en los vasos
submucosos del intestino delgado de pacientes con COVID-19 e isquemia mesentérica sugiere una
lesión microvascular del intestino delgado 31 . Soporte para el daño tisular mediada por
inflamación se proporciona por la presencia de la infiltración de células plasmáticas y linfocitos y de
edema intersticial en la lámina propia del estómago, el duodeno, y el recto de los
pacientes 25 . También se ha planteado la hipótesis de que la alteración de la flora intestinal por el
virus puede contribuir a los síntomas gastrointestinales y la progresión grave de la
enfermedad 165 .
Las pautas actuales de múltiples sociedades enfatizan la evitación de la endoscopia diagnóstica
,
por razones no urgentes durante la pandemia COVID-19 166 167 . La mayoría de los
profesionales reservan procedimientos para pacientes con COVID-19 a aquellos para quienes es
necesaria una intervención terapéutica debido a un gran volumen de sangrado gastrointestinal
superior u obstrucción biliar. Durante la pandemia de COVID-19 en un hospital de la ciudad de
Nueva York, la endoscopia superior se realizó a niveles de hemoglobina más bajos de lo normal y
después de la transfusión de grandes volúmenes de glóbulos rojos. 168. Curiosamente, esto se
observó tanto en pacientes que dieron positivo para SARS-CoV-2 como en aquellos que dieron
negativo, probablemente reflejando una reticencia a realizar una endoscopia para el primer grupo y
la reticencia de que el último grupo fuera al hospital. Se ha informado que los pacientes que
presentan síntomas gastrointestinales y luego dan positivo por SARS-CoV-2 presentan retrasos en
el diagnóstico 160 . Cuando sea factible, COVID-19 debe considerarse como un diagnóstico
diferencial en estos pacientes, incluso en ausencia de síntomas respiratorios. En entornos con
recursos limitados, los pacientes con síntomas de diarrea o náuseas y / o vómitos, además de los
síntomas respiratorios, deben tener prioridad para las pruebas 162 .
Recuadro 4 Manifestaciones gastrointestinales y hepatobiliares de COVID-19
 Náuseas y / o vómitos, diarrea, dolor abdominal, anorexia.
 Casos raros de isquemia mesentérica y hemorragia gastrointestinal.
 Marcadores de laboratorio: transaminasas hepáticas elevadas, bilirrubina elevada,
albúmina sérica baja
Consideraciones específicas de COVID-19

 Considere COVID-19 como un diagnóstico diferencial en pacientes que presentan
síntomas gastrointestinales aislados en ausencia de síntomas respiratorios 160
 Si los recursos de prueba son escasos, priorice las pruebas de SARS-CoV-2 entre los
pacientes que presentan síntomas respiratorios y gastrointestinales 162
 Use la endoscopia diagnóstica solo por razones terapéuticas urgentes (sangrado
,
gastrointestinal de gran volumen u obstrucción biliar) 166 167
 Monitorear las transaminasas hepáticas longitudinalmente, particularmente en pacientes
que reciben tratamientos de investigación; elevaciones de bajo nivel no necesariamente
deben considerarse una contraindicación para el tratamiento con estos agentes 174
Consideraciones Generales
 Evite pruebas de diagnóstico adicionales para las elevaciones de aminotransferasa menos
de cinco veces el límite superior de lo normal a menos que las características adicionales
aumenten la probabilidad previa a la prueba de hallazgos accionables (hiperbilirrubinemia,
dolor en el cuadrante superior derecho, hepatomegalia)
 Evaluar otras etiologías de bioquímicas hepáticas anormales, incluida la infección con otros
virus (como los virus de la hepatitis A, B o C), miositis, lesión cardíaca e isquemia
Manifestaciones hepatobiliares
Se pueden observar signos de daño hepatobiliar en pacientes con presentaciones graves de
COVID-19. Las manifestaciones clínicas y las consideraciones de manejo relacionadas con el
sistema hepatobiliar se presentan en el Cuadro 4 .
En pacientes críticos con COVID-19, se observa un patrón de lesión hepatocelular en 14-53% de
, , , ,
los pacientes hospitalizados 2 4 5 65 66 . Las aminotransferasas son típicamente elevadas pero
permanecen menos de cinco veces el límite superior de lo normal. En raras ocasiones, se ha
,
informado de hepatitis aguda grave 169 170 . Una revisión sistemática reciente que incorpora 12
estudios informó una prevalencia combinada de anormalidades de la función hepática del 19%
(intervalo de confianza del 95%, 9-32%) con una asociación con la gravedad de la
enfermedad 160 . La bilirrubina elevada al ingreso hospitalario también se ha relacionado con la
,
gravedad de la enfermedad y la progresión a enfermedad crítica en algunos estudios 171 172 ,
aunque la asociación de los cambios longitudinales en la bilirrubina con el SDRA prolongado
actualmente no está clara.
Fisiopatología
El SARS-CoV-2 puede dañar directamente los conductos biliares al unirse a ACE2 en los
colangiocitos 170 . La hiperinflamación observada con tormenta de citoquinas y trastornos
metabólicos asociados con la hipoxia son otros mecanismos potenciales de daño hepático 17 . La
lesión hepática inducida por fármacos, particularmente secundaria a agentes de investigación
, ,
como remdesivir, lopinavir y tocilizumab, también puede ocurrir 17 159 173.. En una serie
prospectiva clinicopatológica de 11 pacientes de Austria, se observó proliferación de células de
Kupffer en todos los pacientes y congestión hepática crónica en 8 pacientes. Otros cambios
histopatológicos en el hígado incluyeron esteatosis hepática, fibrosis portal, infiltrados linfocíticos y
proliferación ductular, colestasis lobular y necrosis aguda de células hepáticas, junto con trombosis
venosa central 98 .
De acuerdo con las pautas emitidas por un panel de expertos de la Asociación Americana para el
Estudio de Enfermedades del Hígado, no se recomiendan pruebas de diagnóstico adicionales para
las elevaciones de aminotransferasas a menos que las características adicionales aumenten la
probabilidad de hallazgos que requieren medidas adicionales (como hiperbilirrubinemia, derecha-
superior- dolor de cuadrante y hepatomegalia) 174. Se deben considerar otras etiologías
relacionadas con COVID-19 de bioquímicas hepáticas elevadas, como miositis, lesión cardíaca
(junto con elevación de troponina), isquemia, síndrome de liberación de citocinas y coinfección con
otros virus. Se recomienda la monitorización longitudinal de las transaminasas hepáticas,
particularmente en pacientes que reciben tratamientos en investigación, incluidos remdesivir,
lopinavir y tocilizumab, aunque las elevaciones de bajo nivel no deben considerarse
necesariamente una contraindicación para el tratamiento con estos agentes 174 .
Manifestaciones endocrinológicas
Mientras que los pacientes con trastornos endocrinológicos preexistentes pueden estar
predispuestos a presentaciones más graves de COVID-19, también se han realizado
observaciones de una variedad de manifestaciones endocrinológicas en pacientes sin enfermedad
preexistente. Los hallazgos clínicos y las consideraciones de manejo relacionadas con el sistema
endocrinológico se presentan en el Cuadro 5 .
Epidemiología y manifestaciones clínicas.
Los pacientes con diabetes mellitus y / u obesidad corren el riesgo de desarrollar una enfermedad
COVID-19 más grave 125 . En un informe de los Centros para el Control de Enfermedades de EE.
UU., El 24% de los pacientes hospitalizados y el 32% de los pacientes ingresados en la UCI tenían
diabetes subyacente 125 . En una experiencia inicial con 257 pacientes críticos hospitalizados en
un hospital de atención terciaria en la ciudad de Nueva York, el 36% tenía diabetes y el 46% eran
obesos 54 . Observaciones similares se hicieron en estudios de China e Italia que demostraron una
, ,
asociación de diabetes subyacente con enfermedad grave y muerte 2 175 176. Además, los
pacientes hospitalizados con COVID-19 han exhibido una variedad de anormalidades en el
metabolismo de la glucosa, incluyendo hiperglucemia empeorada, cetosis euglucémica y
cetoacidosis diabética clásica. En un estudio retrospectivo de China, entre un grupo de 658
pacientes hospitalizados con COVID-19, el 6.4% presentó cetosis en ausencia de fiebre o
diarrea 177 . De estos, el 64% no tenía diabetes subyacente (con un nivel promedio de
hemoglobina A1c de 5.6% en este grupo).
Fisiopatología
Varios mecanismos pueden explicar el curso de la enfermedad más grave, incluida la
hiperglucemia y la cetosis empeoradas, observadas en pacientes con COVID-19 y diabetes. Los
factores relacionados con el SARS-CoV-2 incluyen niveles de citocinas sustancialmente elevados,
que pueden conducir a alteraciones en la función de las células β pancreáticas y la
apoptosis 178 y, en consecuencia, una disminución de la producción de insulina y
,
cetosis. Además, se ha informado de la expresión de ACE2 en el páncreas endocrino 179 180 ,
aunque de forma inconsistente 181 . Esto plantea la posibilidad de que la unión directa de SARS-
CoV-2 a ACE2 en las células β pueda contribuir a la deficiencia de insulina y la hiperglucemia,
como se ha demostrado anteriormente para la infección por SARS-CoV 179. La descomposición
acelerada de la grasa en pacientes con COVID-19 también se ha propuesto como un posible
mecanismo, pero esto requiere más investigación 177 . Los factores no específicos de COVID-19
, ,
en pacientes con diabetes e infecciones incluyen una respuesta inmune alterada 182 183 184 y
un aumento de las hormonas contrarreguladoras que promueven la producción de glucosa
hepática, disminución de la secreción de insulina, cetogénesis y resistencia a la
,
insulina 185 186 . Las manifestaciones extrapulmonares clave de COVID-19 también pueden estar
relacionadas con complicaciones diabéticas, desde la función renal reducida hasta los estados pro-
trombóticos y coagulopáticos, hasta la disfunción cardíaca y la lesión de hepatocitos 187 .
La obesidad es otro factor de riesgo para la enfermedad más grave en COVID-19 188 . Esto puede
estar relacionado con sus efectos sobre la función pulmonar, como la reducción del volumen
pulmonar y el cumplimiento, y un aumento en la resistencia de las vías respiratorias, así como una
,
asociación con la diabetes 189 190 . Además, el aumento de la adiposidad se ha relacionado con
alteraciones en múltiples citocinas, quimiocinas y adipocinas, incluido el aumento de las citocinas
, ,
proinflamatorias como TNFα, IL-6, IL-8, leptina y adiponectina 189 190 191 , que potencialmente
exacerbar la exuberante respuesta inflamatoria observada en esta enfermedad.
La hemoglobina A1C debe evaluarse en pacientes con COVID-19 que presenten hiperglucemia y /
o cetoacidosis, para identificar diabetes posiblemente no diagnosticada. Logísticamente, el manejo
de la cetoacidosis diabética plantea un mayor riesgo para el personal médico, debido a la
necesidad de controles de glucosa por hora mientras los pacientes reciben un goteo de
insulina. Puede haber una función para el monitoreo remoto de glucosa a través de monitores
continuos de glucosa para aliviar este problema y reducir las demandas del personal de
enfermería. Los protocolos alternativos para la insulina subcutánea en grupos seleccionados de
pacientes con cetoacidosis diabética leve a moderada se pueden considerar a nivel individual del
paciente 192 .
Recuadro 5 Manifestaciones endocrinas de COVID-19
 Hiperglucemia
 Ketoacidosis, including that in patients with previously undiagnosed diabetes or no diabetes
 Euglycemic ketosis
 Severe illness in patients with pre-existing diabetes and/or obesity
 Consider checking serum ketones in patients with hyperglycemia who are on sodium–
glucose transport protein inhibitors177
 Measure hemoglobin A1C in patients without known history of diabetes mellitus who
present with hyperglycemia and/or ketoacidosis
 Consider alternative protocols for subcutaneous insulin in selected patients with mild to
moderate diabetic keotacidosis on an individual-patient-level basis192.
 Identify and initiate prompt treatment of diabetic ketoacidosis with standard protocols in the
setting of hyperglycemia
 Considere monitores continuos de glucosa para pacientes que requieren un goteo de
insulina (para evitar controles de glucosa por hora)
 Considere aumentar la dosis de insulina en pacientes tratados con esteroides
 Evite los agentes hipoglucemiantes orales debido a posibles preocupaciones por daño
renal concurrente (metformina, tiazolidinedionas), cetoacidosis diabética euglucémica
(inhibidores de la proteína de transporte de sodio-glucosa), complicaciones cardíacas e
hipoglucemiantes (sulfonilureas), vaciado gástrico reducido y motilidad gastrointestinal
reducida que puede causar aspiración si los pacientes requieren intubación (agonistas del
receptor del péptido-1 similar al glucagón)
Manifestaciones neurológicas y oftalmológicas.
Hay evidencia creciente de complicaciones neurológicas de COVID-19. Las manifestaciones
neurológicas y oftalmológicas de COVID-19 y las consideraciones de manejo se resumen en el
Cuadro 6 .
,
Similar al SARS y al síndrome respiratorio de Medio Oriente 193 194 , se han descrito múltiples
manifestaciones neurológicas de COVID-19. Un análisis de 214 pacientes con COVID-19 grave
encontró que los síntomas neurológicos ocurrieron en el 36% de los pacientes 195 . Una serie de
síntomas neurológicos leves inespecíficos son notables en pacientes hospitalizados con COVID-
19, incluyendo dolor de cabeza (8–42%), mareos (12%), mialgia y / o fatiga (11–44%), anorexia
, ,
(40% ), anosmia (5%) y ageusia (5%) 69 75 110 , aunque la epidemiología puede ser diferente en
, ,
presentaciones ambulatorias más leves 2 196 197. Las presentaciones más graves de COVID-19
se manifiestan con un accidente cerebrovascular agudo de diversos mecanismos arteriales y
,
venosos (en hasta el 6% de las personas con enfermedad grave) 81 198 , y confusión o alteración
,
de la conciencia (8–9%) 195 199 . La polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda (síndrome
,
de Guillain-Barré) también se ha informado en algunos pacientes 200 201 . Además, la
meningoencefalitis 79 , el síndrome de encefalopatía posterior reversible hemorrágico 202 y la
encefalopatía necrotizante aguda, incluidos el tronco encefálico y los ganglios basales, se han
,
descrito en informes de casos 203 204. También se han notificado manifestaciones oculares,
como congestión conjuntival sola, conjuntivitis y cambios retinianos 205 , en pacientes con COVID-
, ,
19 2 206 207 .
Fisiopatología
El SARS-CoV y el coronavirus que causa el síndrome respiratorio del Medio Oriente tienen
,
capacidades neuroinvasivas y neurotrópicas conocidas 193 194 . La invasión viral directa del
parénquima neural es una posibilidad; El SARS-CoV-2 puede acceder al sistema nervioso central a
través de la mucosa nasal, la lámina cribosa y el bulbo olfatorio o por transporte axonal
retrógrado. Las células epiteliales nasales muestran la expresión más alta de ACE2 (el receptor
,
para SARS-CoV-2) en el árbol respiratorio 18 28 ; esto puede explicar los síntomas de la
alteración del sentido del gusto o el olfato frecuentemente reportado de forma retrospectiva en la
, ,
mayoría de los pacientes ambulatorios con COVID-19 196 197 208. Otras manifestaciones
neurológicas apoyan, al menos, la neurovirulencia de COVID-19, tal vez reflejando la cascada
,
proinflamatoria y protrombótica a raíz de la tormenta de citoquinas 30 55 ya que afecta la
vasculatura cerebral y la barrera hematoencefálica, especialmente en el contexto de toxicidad.
secuelas metabólicas de disfunción multiorgánica que a menudo se observan en enfermedades
críticas asociadas con COVID-19.
Las pautas provisionales durante la crisis de COVID-19 exigen el cumplimiento continuo de las
pautas establecidas para el accidente cerebrovascular isquémico agudo, incluido el acceso a la
trombolisis y la trombectomía, al tiempo que se reconoce la necesidad de minimizar el uso de
equipos de protección personal 209 . Las pautas de monitoreo de la atención post-aguda pueden
ajustarse para las restricciones pandémicas 210 . También se recomienda el uso liberal de
'telestroke', o evaluación de video remota de pacientes que han sufrido un derrame cerebral, que
ha sido un pilar de la atención de derrames cerebrales en hospitales sin acceso a especialistas
durante muchos años, y puede tener un papel incluso dentro de los grandes hospitales . Las
terapias inmunomoduladoras basales potentes se pueden considerar para la administración de
intervalo prolongado o diferido en condiciones como la esclerosis múltiple durante COVID-
19211 . Se están investigando consideraciones a largo plazo, como el compromiso
neurodegenerativo y neuroinflamatorio posinfeccioso, así como la eficacia de una vacuna eventual
en algunas poblaciones inmunodeprimidas.
Recuadro 6 Manifestaciones neurológicas y oftalmológicas de COVID-19
 Dolor de cabeza, mareos.
 Anosmia, ageusia, anorexia, mialgias, fatiga.
 Carrera
 Encefalopatía, encefalitis, síndrome de Guillain-Barré, encefalopatía necrotizante
hemorrágica aguda
 Conjuntivitis
Consideraciones específicas de COVID-19
 Continuar el cumplimiento de las pautas establecidas para el accidente cerebrovascular
isquémico agudo, incluida la trombólisis y la trombectomía 209
 Adaptar las pautas de monitorización de cuidados post agudos para las restricciones
pandémicas (la mayoría de los pacientes estables no necesitan ser monitorizados en una
UCI durante 24 horas) 210
 Utilice la evaluación remota por video, siempre que sea posible, para pacientes
hospitalizados con COVID-19 que tengan síntomas preocupantes por un derrame cerebral
 Considere la administración de intervalo prolongado o de dosificación tardía de terapias
inmunomoduladoras crónicas en condiciones como la esclerosis múltiple durante COVID-
19 211
Consideraciones Generales
 Monitoree de cerca los cambios en los síntomas basales de poblaciones vulnerables como
pacientes de edad avanzada con enfermedad de Parkinson
 Evaluar rápidamente cualquier cambio en el examen neurológico de un paciente
hospitalizado.
 Evaluar el equilibrio riesgo / beneficio de los usos no autorizados del activador de
plasminógeno tisular y el uso empírico de la anticoagulación en pacientes críticos (riesgo
de hemorragia intracraneal y conversión hemorrágica del accidente cerebrovascular)
Manifestaciones dermatológicas
En ocasiones, se han descrito manifestaciones dermatológicas en pacientes que padecen COVID-
19.
Las manifestaciones dermatológicas de COVID-19 se informaron por primera vez en un estudio
observacional de un solo centro en Italia, con una frecuencia del 20% en pacientes hospitalizados
sin antecedentes de exposición a fármacos en las 2 semanas previas 212 . Aproximadamente el
44% de los pacientes tenían hallazgos cutáneos al inicio de la enfermedad, mientras que los
pacientes restantes los desarrollaron durante el curso de su enfermedad. No se observó
correlación con la gravedad de la enfermedad en este pequeño estudio. Las manifestaciones
cutáneas incluyeron erupción eritematosa, urticaria y vesículas similares a la varicela. Una revisión
sistemática preliminar de 46 estudios (incluidos informes de casos y series) encontró que las
lesiones acrocutáneas (pernio o tipo sabañones) son la manifestación cutánea más comúnmente
reportada 213. Otros hallazgos cutáneos incluyeron erupción maculopapular, lesiones vesiculares y
lesiones livedoides y / o necróticas. Un estudio transversal incluido en esta revisión sistemática
encontró que las lesiones similares a sabañones se asocian con COVID-19 menos grave, mientras
que se observaron lesiones livedoides y / o necróticas en COVID-19 214 más grave . Los informes
de casos también han descrito erupciones exantematosas y petequias en COVID-
, ,
19 215 216 217 .
Fisiopatología
La exposición a fármacos y la asociación temporal con hidroxicloroquina, remdesivir, tocilizumab y
otros fármacos experimentales siempre deben evaluarse antes de que cualquier lesión cutánea se
atribuya a la infección viral 218 . Los posibles mecanismos para las manifestaciones cutáneas
relacionadas con COVID-19 incluyen una respuesta de hipersensibilidad inmune al ARN del SARS-
CoV-2, el síndrome de liberación de citoquinas, la deposición de microtrombos y la
vasculitis 219 . La dermatitis perivascular superficial y los queratinocitos disqueratóticos se han
descrito con mayor frecuencia a partir del examen histopatológico de erupciones
,
cutáneas 215 220 . La biopsia de lesiones acrocutáneas ha mostrado infiltrados linfoides difusos y
densos, junto con signos de inflamación endotelial 220. En ocasiones se han visto pequeños
trombos en los vasos de la dermis 215 .
La mayoría de las manifestaciones cutáneas de COVID-19 se han resuelto por sí mismas. No se
entiende claramente si los pacientes con enfermedades dermatológicas que reciben terapias
biológicas tienen un mayor riesgo de complicaciones por COVID-19 221 . En sus directrices
provisionales, la Academia Estadounidense de Dermatología recomienda la interrupción de la
terapia biológica en pacientes con COVID-19 positivo (similar a la recomendación para pacientes
con otras infecciones activas) y recomienda una discusión caso por caso sobre la continuación de
estos medicamentos para pacientes de riesgo 222 .
Consideraciones especiales en COVID-19
Aquí revisamos las características epidemiológicas y clínicas de pacientes pediátricas y
embarazadas con COVID-19.
Niños
En una revisión de 72,314 pacientes con COVID-19 informada por el Centro Chino para el Control
y Prevención de Enfermedades, menos del 1% de los pacientes eran menores de 10 años de
edad 176 . En dos estudios retrospectivos de China, de> 1,000 pacientes pediátricos con COVID-
19, la mayoría de los pacientes tenían enfermedad leve o moderada, y solo el 1.8% requirió
,
ingreso en la UCI, con dos muertes reportadas 223 224 . Sin embargo, en un estudio reciente de
un gran grupo de UCI pediátricas de América del Norte, el 38% de los 48 niños críticos requirieron
ventilación invasiva, con una tasa de mortalidad hospitalaria del 4,2% (ref. 225 ).
En la fase posterior de la pandemia, médicos de Europa y EE . UU . Destacaron informes de niños
sanos que presentaban un shock inflamatorio severo que tenía características similares a las de la
,
enfermedad de Kawasaki atípica o el síndrome de shock tóxico 226 227 . Este síndrome se
reconoció como síndrome inflamatorio multisistémico en niños (MIS-C) y se definió de la siguiente
manera: una persona <21 años de edad que presenta fiebre, evidencia de laboratorio de
inflamación y evidencia de enfermedad clínicamente grave que requiere hospitalización, con
multisistema (dos o más) afectación de órganos en el contexto de infección actual o reciente con
SARS-CoV-2. Si no se trata, la enfermedad de Kawasaki puede provocar aneurismas coronarios
en el 25% de los pacientes 228 .
Fisiopatología
Las posibles razones para las manifestaciones menos graves de COVID-19 en niños incluyen la
evolución de la expresión de ACE2 229 y la inmunidad de las células T y un entorno de citocinas
proinflamatorias 230 con la edad. También se ha planteado la hipótesis de la posibilidad de
competencia entre el SARS-CoV-2 y otros virus preexistentes que son comunes en la mucosa
respiratoria de niños pequeños 230 . Por el contrario, el aumento de la expresión de ACE2
alrededor del nacimiento, antes de su disminución, y una capacidad reducida de las células T para
combatir las infecciones virales al nacer pueden ser responsables de la susceptibilidad de los
bebés a COVID-19 grave 230. Curiosamente, muchos niños con MIS-C dieron negativo para
SARS-CoV-2 pero positivo para anticuerpos, lo que sugiere un posible desencadenante del
desarrollo de la inmunidad adquirida en lugar de una lesión viral directa como mecanismo
subyacente.
La mayoría de los pacientes con MIS-C requirieron soporte vasopresor, y pocos requirieron soporte
circulatorio mecánico, en la experiencia de los hospitales de Nueva York. Debido a algunas
similitudes con la enfermedad de Kawasaki, las estrategias de tratamiento han incluido
inmunoglobulina intravenosa y corticosteroides, y ocasionalmente un antagonista de IL-1
,
(anakinra) 227 231 . El tratamiento con aspirina o lovenox también se ha debatido, dado el estado
hipercoagulable y la preocupación por la afectación coronaria similar a la de la enfermedad de
Kawasaki. Otras terapias médicas que se han extrapolado de estudios en adultos incluyen el uso
compasivo del medicamento antiviral remdesivir y el antagonista del receptor de IL-6
,
tocilizumab 232 233 .
Mujeres embarazadas
Epidemiología
No se ha demostrado que el embarazo y el parto alteren sustancialmente la susceptibilidad o el
, ,
curso clínico de infección con SARS-CoV-2 234 235 236 . Los datos preliminares indican que las
tasas de admisión a la UCI para mujeres embarazadas son similares a las de la población no
,
embarazada 176 237 . No se ha informado que las mujeres embarazadas con COVID-19 tengan
complicaciones maternas graves, pero en algunos estudios se observó un mayor riesgo de parto
, ,
prematuro y cesárea 235 238 239 . También se ha informado de muertes maternas por
complicaciones cardiopulmonares e insuficiencia multiorgánica en mujeres previamente
,
sanas 240 241 . La evidencia de la transmisión vertical a los recién nacidos se ha mezclado hasta
ahora, lo que sugiere que la transmisión vertical es posible pero probablemente no es una
, ,
ocurrencia común 242 243 244 .
Fisiopatología
Se desconoce si los cambios inmunológicos normales del embarazo afectan la gravedad de la
enfermedad COVID-19, una enfermedad marcada por hiperinflamación en sus formas graves. La
evidencia histopatológica de infección de muestras de membrana placentaria y fetal con SARS-
,
CoV-2 ha sido reportada en algunos casos 245 246 , pero hasta ahora, las muestras vaginales y
amnióticas han dado negativo en mujeres embarazadas infectadas con SARS-CoV-2 247 .
administración
El manejo de las mujeres embarazadas hospitalizadas no es sustancialmente diferente del de las
personas no embarazadas. Los cambios en la ruta de parto o el manejo del trabajo de parto no se
recomiendan de manera rutinaria para pacientes embarazadas con COVID-19 248 .
Conclusiones y direcciones futuras.
Más allá de las complicaciones pulmonares potencialmente mortales del SARS-CoV-2, se aprecian
cada vez más las manifestaciones específicas de órganos de COVID-19. A medida que los
médicos de todo el mundo se preparan para atender a los pacientes con COVID-19 en el futuro
previsible, es imperativo desarrollar una comprensión integral de las fisiopatologías comunes y
específicas de los órganos y las manifestaciones clínicas de esta enfermedad
multisistémica. También es importante que los científicos identifiquen y persigan prioridades de
investigación claras que ayuden a dilucidar varios aspectos de lo que sigue siendo una enfermedad
poco conocida. Algunos ejemplos de áreas que requieren mayor atención incluyen la aclaración del
mecanismo por el cual el SARS-CoV-2 se disemina a los tejidos extrapulmonares, la comprensión
de las propiedades virales que pueden mejorar la diseminación extrapulmonar, La contribución de
la inmunopatología y el efecto de las terapias antiinflamatorias, la anticipación de los efectos a
largo plazo de la lesión multiorgánica, la identificación de factores que explican la variabilidad en la
presentación y la gravedad de la enfermedad, y los mecanismos biológicos y sociales que
subyacen a las disparidades. en resultados En la tabla se resumen una serie de preguntas de
investigación específicas de órganos y sistemas.1 . También existe la necesidad de definiciones
comunes y estándares de datos para la investigación relacionada con COVID-19. Las
colaboraciones regionales, nacionales e internacionales de médicos y científicos centrados en
prácticas de investigación de alta calidad, transparentes, éticas y basadas en evidencia ayudarían
a impulsar a la comunidad global a lograr el éxito contra esta pandemia.
Tabla 1 Direcciones futuras para la investigación relacionada con varios sistemas de
órganos afectados por COVID-19
Mesa de tamaño completo
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Descargar referencias
Agradecimientos
Agradecemos a BioRender por el apoyo al diseño de la Fig. 1 y Julie Der-Nigoghossian por el
apoyo al diseño de la Fig. 2. MVM cuenta con el respaldo de una subvención institucional del
Instituto Nacional del Corazón, los Pulmones y la Sangre de los Institutos Nacionales de Salud de
EE. UU. Para la Universidad de Columbia Centro médico de Irving (T32 HL007854). EYW cuenta
con el apoyo de los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU. (K08HL122526, R01HL152236 y
R03HL146881). DEF está financiado en parte por la subvención K23 DK111847 de los Institutos
Nacionales de Salud de EE. UU. Y por el financiamiento PR181960 del Departamento de
Defensa. ASN cuenta con el apoyo de los Institutos Nacionales de Trastornos Neurológicos y
Accidentes Cerebrovasculares otorgan 5T32 NS007153. JMB es apoyado por los Institutos
Nacionales de Artritis, Enfermedades Musculoesqueléticas y de la Piel (R01 AR050026 y
U01AR068043). SM
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Notas del autor
1. Estos autores contribuyeron igualmente: Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan, Kartik
Sehgal.
Afiliaciones
1. División de Cardiología, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian /
Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, NY, EE. UU.
Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan, Behnood Bikdeli, Elaine Y. Wan, Sahil A. Parikh,
Mathew S. Maurer, Martin B. Leon, Nir Uriel y Allan Schwartz
2. Centro de Ensayos Clínicos, Fundación de Investigación Cardiovascular, Nueva
York, NY, EE. UU.
Aakriti Gupta, Mahesh V. Madhavan, Behnood Bikdeli, Ajay J. Kirtane, Sahil A. Parikh,
Martin B. Leon y Gregg W. Stone
3. Centro de Investigación y Evaluación de Resultados, Hospital Yale New Haven, New
Haven, CT, EE. UU.
Aakriti Gupta, Shiwani Mahajan, Behnood Bikdeli y Harlan M. Krumholz
4. División de Hematología y Oncología, Departamento de Medicina, Centro Médico
Beth Israel Deaconess, Boston, MA, EE. UU.
Kartik Sehgal y Kenneth A. Bauer
5. Departamento de Oncología Médica, Instituto del Cáncer Dana-Farber, Boston, MA,
EE. UU.
Kartik Sehgal
6. Harvard Medical School, Boston, MA, EE. UU.
Kartik Sehgal y Kenneth A. Bauer
7. División de Endocrinología, Departamento de Medicina, NewYork-Presbyterian /
Columbia University Irving Medical Center, Nueva York, Nueva York, NY, EE. UU.
Nandini Nair, John C. Ausiello, Domenico Accili y John P. Bilezikian
8. División de Cardiología, Departamento de Medicina Interna, Facultad de Medicina de
la Universidad de Yale, New Haven, CT, EE. UU.
Shiwani Mahajan y Harlan M. Krumholz
9. División de Gastroenterología y Hepatología, Departamento de Medicina, Mayo
Clinic, Rochester, MN, EE. UU.
Tejasav S. Sehrawat
10. División de Cardiología, Departamento de Pediatría, Icahn School of Medicine en
Mount Sinai, Nueva York, NY, EE. UU.
Neha Ahluwalia

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