Tema 4: Análisis genético de

enfermedades de herencia mendeliana

A partir de este tema empieza el segundo bloque en el que nos centramos más en la genética
humana y en el uso de la genética molecular aplicada.

4.1 INTRODUCCIÓN
4.1.1 Tipos y frecuencias de enfermedades

Los tipos y frecuencias de enfermedades que se dan en los seres humanos se pueden clasificar
de la siguiente manera:

Tipos: Frecuencia

1. Cromosómicas 6-9/1000
2. Monogénicas (mendelianas)
a. Autosómica dominante 3-9.5/1000
b. Autosómica recesiva 2-2.5/1000
c. Ligada al sexo 0.5-2/1000

3. Multifactoriales 646/1000

Las monogénicas presentan herencia mendeliana, lo que significa que están

provocadas por un solo gen. La frecuencia que presenta tanto las cromosómicas como
las monogénicas es muy baja. Números de frecuencia tan bajos no provocan ningún
tipo de preocupación para una población; es decir, la población se mantendrá sana y
viable. Este tipo de enfermedades afectan al individuo que las padece y, de forma
sesgada, a la familia del individuo que le ha tocado (aumenta la probabilidad de que en
esa familia haya más enfermos)

Las multifactoriales son de herencia compleja; es decir, no se puede saber con certeza
quien la heredará y quien no (ya que hay muchos genes implicados en esa
enfermedad). Este tipo de enfermedades son mucho más frecuentes y, además, muy
numerosas (como son las enfermedades del corazón, colesterol, diabetes, obesidad,
mentales,…).

4.1.2 OMIM

Esto es una base de datos para buscar enfermedades mendelianas.

1
4.1.3 Árboles genealógicos (nomenclatura y simbología)

Propositus/probando se emplea cuando estamos preguntando por algún individuo de esa

familia. Ejemplo: para referirnos al individuo que está rodeado de naranja y que tiene la
flechita diríamos: individuo IV (o de la generación 4), 2. Sobre este nos podrían preguntar si
está enfermo o no (en este caso, no).

El sexo desconocido se usa cuando se habla de un bebé (en un embarazo).

El número de hijos del sexo especificado se pone para abreviar. Ejemplo: si hay un círculo con
un 3 y sin color indica que hay 3 mujeres sanas.

Gemelos dicigóticos = mellizos. Se comportan como hermanos normales

Gemelos monocigóticos = gemelos. Se comportan por igual (es decir, si sabemos el genotipo
de uno, sabemos el del otro).

4.2 PATRONES BÁSICOS DE HERENCIA MENDELIANA

4.2.1 Herencia autosómica dominante

Este tipo de herencia es muy sencilla, ya

que si heredas un solo alelo, presentas
la enfermedad.

En esta herencia, si uno de los padres

está enfermo, la probabilidad de que el
hijo lo herede es del 50%.

En este tipo de herencia hay

enfermedad en todas las
genereaciones.

2
*cuando se habla de que una persona enferma está casada, suponemos siempre que esa
persona que no es de la familia es 100% sana a excepción de que se indique lo contrario*

REGLAS DE ESTA HERENCIA

 Al menos un progenitor de una persona afectada está también afectado (excepto en

mutaciones de Novo). No hay saltos de generación. ‡
 Se ven afectadas personas de uno u otro sexo. ‡
 Es transmitida por personas de uno u otro sexo. ‡
 Dos personas afectadas pueden tener hijos sanos (si son los dos heterocigotos)‡
 En la mayoría de los casos, los enfermos son heterocigóticos (estas enfermedades son muy
poco frecuentes y en muchas ocasiones, la posesión de los dos alelos dominantes conduce
a la muerte del individuo)

La siguiente imagen son ejemplos de enfermedades autosómicas dominantes. Ninguna de

estas enfermedades de ninguna de las herencias hay que estudiarlas (son curiosidades).

3
4.2.1 Herencia autosómica recesiva

En la herencia recesiva, el alelo que

presenta la enfermedad es el alelo no
dominante, por lo que hay que
heredar los dos alelos afectados para
que se produzca esta enfermedad.

En este tipo de herencia cambia el

patrón, ya que hay saltos
generacionales.

El árbol más común es el que se

presenta en la imagen de la izquierda:

 25% de hijos sanos (no afectados y no portadores) = HOMOCIGOTOS

 50% de hijos sanos (no afectados pero portadores de la enfermedad) = HETEROIGOTOS
 25% de hijos enfermos (afectados) = HOMOCIGOTOS

REGLAS DE ESTA HERENCIA

 Es frecuente que nazcan personas afectadas de progenitores no afectados (estos serán

heterocigotos; es decir, portadores).
 Normalmente, los progenitores de personas afectadas son “portadores” (heterocigóticos)
asintomáticos.
 Abundan los casos de matrimonios “consanguíneos”.
 Se ven afectadas personas de uno u otro sexo.
 Todos los hijos de una pareja de individuos afectados estarán afectados.

4
4.2.3 Herencia ligada al sexo

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X: las mujeres presentan dos

cromosomas X mientas que los hombres uno solo, lo cual va a influenciar en la
herencia.

CASO 1 CASO 2

Caso 1 (madre portadora y de

un padre no afectado): en la
herencia se podrá observar que
la mitad de los hijos varones de
una mujer portadora estarán
afectados. La mitad de las hijas
serán portadoras.

Caso 2 (madre portadora y padre afectado): en el esquema se ve que no hay transmisión de

padre a hijo varón (pero todas las hijas serán portadoras). Por lo tanto, no habrá ningún
enfermo en la descendencia.

REGLAS DE ESTA HERENCIA

 Afecta, sobre todo, a los varones. Todas las hijas de un varón afectado son “portadoras”
(heterocigóticas). ‡
 En general, los varones afectados nacen de progenitores no afectados; la madre suele ser
portadora asintomática y puede tener parientes varones afectados. ‡
 Puede aparecer una mujer afectada, si el padre lo estaba y la madre era portadora; o,
algunas veces, como resultado de una inactivación “sesgada” del cromosoma X con el alelo
normal. ‡
 No hay transmisión de varón a varón (aunque un matrimonio entre un varón afectado y
una hembra portadora puede dar esa apariencia) ya que todos reciben el cromosoma Y del
padre, no el X.

5
*Si hay un padre enfermo y una madre portadora, parecerá que, en el caso de que haya un hijo
enfermo varón, la herencia venga del padre. Sin embargo, esta enfermedad vendrá del alelo
del padre. Del padre vendría cuando haya una hija y esté enferma (es decir, heredará el
cromosoma X del padre afectado y el X afectado de la madre portadora).

HERENCIA RECESIVA LIGADA AL CROMOSOMA X: este tipo de herencia es muy

frecuente y se identifica rápidamente porque en el árbol se observan muchos
enfermos. Esto se debe a que solo se necesita un alelo X para desarrollar este tipo de
enfermedades.

CASO 1 CASO 2

Caso 1 (padre afectado y madre no

afectada ni portadora): en este caso,
todas las hijas de un hombre
afectado van a estar afectadas.

Caso 2 (padre no afectado y madre

afectada, la cual puede ser
heterocigota): en este otro caso, la
mitad de hijos e hijas estarán
afectados.

REGLAS DE ESTA HERENCIA

 Afecta a personas de ambos sexos, pero a más mujeres que varones (no una diferencia
significativa como en el caso de herencia ligada al sexo recesiva).
 En general, las mujeres se ven afectadas de forma menos grave y más variable. Esto se
debe al Corpúsculo de Barr. Como las mujeres tienen dos cromosomas X y hay un
problema en la dosis génica, las mujeres tienen que inactivar un cromosoma X (esto se
hace por azar) y se forma un mosaico ya que, en una enfermedad de este tipo, la mitad de
las células inactivan el cromosoma enfermo y la otra mitad inactivan el cromosoma sano.
 El hijo de una mujer afectada tiene una probabilidad del 50% de padecer la enfermedad,
con independencia de su sexo.
 En el caso de un varón afectado, todas sus hijas, pero ninguno de sus hijos, padecerán la
enfermedad.
 Un varón afectado siempre tiene a su madre afectada (clave para detectar este tipo de
enfermedad).

6
HERENCIA LIGADA AL CROMOSOMA Y: todos sus hijos estarán afectados.

Normalmente, las mutaciones en genes del cromosoma Y

producen infertilidad, por lo que no suelen ser transmitidas
a la descendencia. Suele observarse esta situación en el
caso de nuevas mutaciones en hombres para los que no
hay historia previa en la familia.

En caso de que naturalmente, o mediante el uso de nuevas

tecnologías reproductivas, estos individuos tengan
descendencia, sólo sus hijos varones estarán afectados
(pero estos serán estériles). Sus hijas no estarán afectadas.

Este tipo de herencia es rara porque es un cromosoma pequeño y con pocos genes, por lo que
es difícil encontrar familias y enfermedades ligadas a este cromosoma.

DIFERENCIAS ENTRRE EL CROMOSOMA X Y

EL CROMOSOMA Y: el cromosoma Y es muy
pequeño y presenta poca información.
Además, la mayoría de los genes están
dedicados a codificar caracteres
masculinos. Es por eso por lo que
mutaciones en este cromosoma afectan a la
fertilidad. La región holándrica del
cromosoma Y da lugar a la herencia
holándrica (es decir, caracteres que se
heredan solo de padres a hijos).

Tanto el cromosoma X como el Y presentan otras zonas que les hacen tener otro tipo de
herencia (HERENCIA PSEUDOAUTOSOMAL). Lo que ocurre es que hay dos regiones (la
pseudoautosomal 1, mayor, en la que puede haber recombinación, y la pseudoautosomal 2,
menor, no suele haber ni recombinación por su pequeño tamaño) y estas regiones son iguales
en ambos cromosomas, lo que hace que la herencia de los genes que hay ahí se comporten
igual que un autosoma.

Este tipo de genes son capaces de

recombinar y pueden hacer lo mismo que
un par de cromosomas autosomales. La
imagen de la izquierda es un ejemplo de
una enfermedad de un gen localizado en
esa region (Discondrosteosis de Leri-
Weill).

Vemos un árbol de una familia con

individuos afectados en ese gen y
podríamos pensar a primera vista que es

7
una enfermedad dominante autosómica. Sin embargo, a nivel molecular se evidencia que está
presente en los cromosomas sexuales.

4.2.4 Efecto de le heterogeneidad en la herencia mendeliana

A veces no hay correspondencia uno-a-uno entre fenotipos y “unidades transcripcionales”

(genes). Raramente podemos determinar el modo de herencia de una enfermedad a partir de
una sola familia. Causas: ƒ

A. Heterogeneidad de locus (una enfermedad, varios genes): Cuando una enfermedad o

alteración puede estar causada por mutaciones en genes distintos. Cualquiera de los genes
implicados puede fallar y como están todos implicados en el desarrollo de la misma
estructura, el fenotipo es el mismo. Por lo tanto, si cualquiera de ellos falla, se obtiene la
misma enfermedad. ƒ
B. Heterogeneidad alélica (una enfermedad, varios alelos): Cuando una enfermedad o
alteración puede estar causada por mutaciones distintas en un mismo gen. Esto ocurre
cuando hay varias versiones distintas del mismo gen y causar la misma enfermedad
aunque haya mutaciones distintas en el mismo gen, que son las que dan lugar a los
distintos alelos. ƒ
C. Heterogeneidad clínica (un gen, varias enfermedades): Mutaciones distintas en un mismo
gen. Aquí también tenemos un gen que presenta varios alelos pero produce diferentes
enfermedades en función de donde caiga el gen, su efecto en su función puede ser más o
menos intenso, provocando una enfermedad más o menos grave.

A. HETEROGENEIDAD DE LOCUS

Ejemplo: Retinitis pigmentosa

Afecta a la formación de conos y bastoncillos. Este proceso es complejo ya

que no es producido por un solo gen, sino que por varios. Por lo tanto, si
cualquiera de estos genes falla, degenera en enfermedad.

Se caracteriza por una pérdida de visión periférica y progresiva de la visión

(hasta que solo queda un punto en el centro, quedandote finalmente
ciego).

Mutaciones en casi 70 genes provocan retinitis pigmentosa no sindrómica (no asociada a

otras patologías). Cuál de los 70 genes es el alterado no puede ser determinado basándose
sólo en el examen de los síntomas.

8
B. HETEROGENEIDAD ALÉLICA

Ejemplo: Hipercolesterolemia familiar

Esta enferemedad porudce colesterol alto independientemente de la dieta que uno ingiera. El
gen que provoca esta enfermedad es el receptor de las LDL. Cuando las células (del higado,
principalmente) no reciben bien las señales de la sangre porque falla este receptor, aparece la
enfermedad.

Se han encontrado 3 alelos típicos en individuos afectados por esta enfermedad:

a. Proteína completa pero con una

mutación en un aa con cambio de
sentido, haciendo que el receptor
no funcione bien
b. Mutación más evidente que
provocxa una parada o STOP
prematuro, generando una
proteína truncada
c. Se produce un desfase (inserción
de 4 bases)

Como hemos dicho antes, en este tipo de enfermedad, diferentes alelos de un mismo gen (a, b
y c) producen la misma enfermedad.

*Alelo o mutación puntual: el límite para diferenciarlo se pone en la frecuenica de aparación de

cada uno de ellos. Esto es, si más de un 1% de la población lo posee, estamos ante un alelo. Si
esto no ocurre, ante una mutación puntual. *

C. HETEROGENEIDAD CLÍNICA

Ejemplo: Distrofia muscular de Duchenne/Becker

En esta enfermedad tenemos un gen con distintas mutaciones donde aparecen distintas
enfermedades. En la imagen se puede ver un gen y distintas mutaciones que generan distintas
enfermedades de mayor o menor gravedad.

En general, la deleciones que producen

desfases son pequeñas y causan la
distrofia muscular de Duchenne, más
severa, ya que cambia la secuencia
entera. Sin embargo, las que no producen
desfases causan la forma de Becker, más
leve.

9
4.2.5 Consejo genético

Para obtener respuesta a esta pregunta hay que seguir una serie de pasos:

1º: saber qué enfermedad estamos tratando. El enunciado nos indica que estamos ante una
enfermedad autosómica recesiva, por lo que sabemos que los enfermos son homocigotos
recesivos para que aparezca la enfermedad. Además, sabemos que este tipo de enfermedad
presenta muy baja frecuenciay

2º: tipo de descendencia. Si juntamos dos homocigotos, todos los descendientes van a ser
heterocigotos (como se ve en la generación II, en la que ya tenemos un portador).

10
4.3 COMPLICACIONES DE LOS PATRONES BÁSICOS DE HERENCIA
MENDELIANA
4.3.1 Frecuencia del alelo recesivo en la población

Si un carácter recesivo está controlado por un alelo muy frecuente en la población, el patrón
de herencia puede parecer dominante. Los alelos de esta enfermedad suelen tener una
frecuencia baja. Si eso no pasa, no podríamos tomar a la gente que viene de fuera como sana,
sino como portadora.

Ejemplo: grupo sanguíneo O

El grupo sanguíneo O es recesivo,

pero hay mucha población con
ese alelo. En este caso, al ser un
grupo sanguíneo no está asociado
a una enfermedad y el hecho de
que sea más común el alelo
recesivo que el dominante no
causa ningún mal en la población
(no causa una presión selectiva negativa que haga que esos individuos tengan problemas y no
se reproduzcan). Cuando esto ocurre con una enfermedad, existe esa presión selectiva y no es
fácil que haya una frecuencia alta del alelo recesivo (aunque tenemos excepciones, como la
siguiente).

Ejemplo: Anemia falciforme

Esta es la enfermedad monogénica más abundante del planeta. Provoca que los eritrocitos
tengan forma de hoz, transporten peor el oxígeno y provoquen anemia y colapsos en
pequeños capilares.

En esta enfermedad desaparece la presión selectiva

negativa en determinadas condiciones. Ocurre en
individuos que viven en regiones tropicales donde hay
malaria. Al parásito de la malaria no le gustan ese tipo
de eritrocitos falciformes y no son capces de infectarlos,
la cual es no morirse de malaria. Esta provoca una
ventaja frente a la malaria y, es por eso, por lo que es
más abundante en estas zonas.

11
4.3.2 Penetrancia y expresividad

Penetrancia: implica si aparece o no la

enfermedad con el mismo genotipo. Es
decir, se puede tener un alelo dominante
que produce la enfermedad pero la
penetrancia puede hacer que la tengas o
no (completa o incompleta).

Expresividad: grado de síntomas que se

expresan en una enfermedad. Esta también
puede ser completo (todos los síntomas de
la enfermedad) o incompleta (se padece la
enfermedad de una manera más leve ya
que no se presentan todos los síntomas).

PENETRANCIA INCOMPLETA

Porcentaje de individuos con un determinado genotipo que expresan el fenotipo asociado a

dicho genotipo (penetrancia completa si es 100%)

El individuo II, 2 debería estar enfermo para

que se explicara lo que ocurre en las ramas
inferiores. Entonces, al estar ante una
enfermedad autosómica dominante,
pensamos que no puede ser portador
tampoco y, si no es portador, ¿cómo se
explica que tenga una hija enferma y que
su herencia se comporte de manera
normal?

Este fenómeno es la penetrancia incompleta y puede enmascarar enfermedades como ha

ocurrido en este caso.

Ejemplo: Polidactilia

Esta enfermedad produce dedos de más y es una

enfermedad monogénica (autosómica dominante).

Los números 5,5 indican los números de dedos del

individuo en las manos y en los pies.

Afecta por igual a los dos sexos y no hay ninguna que

lo trnasmita de manera diferente excepto en el caso
del individuo II, 3 y su descendencia. Volvemos a
estar ante un caso de penetrancia incompleta.

12
EXPRESIVIDAD VARIABLE

Ejemplo: Síndrome de Waardenburg

La enfermedad produce un mechón de pelo

blanco en los individuos que la padecen.

En los casos de expresividad variable, para

identificar los síntomas que presenta un
individo en el árbol, se producen los cuadrantes. Hay 4 cuadrantes y se espeifica que síntoma
se expresa en cada uno de ellos. Cuanto más coloreado se encuentre el individuo; es decir,
cuantos más cuadrantes tenga relleno, más síntomas padecerá y más grave será la
enfermedad. En este caso, cada cuadrante significa:

 1er cuadrante sombreado: sordera

 2º cuadrante: ojos de distinto color
 3er cuadrante: mechón de pelo blanco
 4º cuadrante: encanecimiento prematuro del pelo

POSIBLES CAUSAS DE LA PENETRANCIA Y LA EXPRESIVIDAD

A nivel molecular se puede explicar de dos

maneras:

1. Variacion entre familias: familias

independientes y están afectadas en el mismo
gen pero expresan unos sintomas diferentes
(HETEROGENEIDAD ALÉLICA)

2. Variación dentro de una misma familia: dentro de una misma familia, hay individuos
con la misma mutación que expresan distintos grados de enfermedad e incluso
expresan o no la enfermedad. Explicar esto es díficil, por eso se recurre a otros
métodos.
a. Por ejemplo, que haya otros genes regulando a ese gen mutado y que este gen
regulador ambién tenga diferentes alelos, haciendo que el gen mutado se
exprese en mayor o en menor medida.
b. Regulación epigenética. Esto implicaría que el gen mutado se expresaría solo
cuando no se encuentre metilado. Aquí por ejemplo, se explicaria la
penetrancia.
c. Factores no genéticos (factores ambientales). Si la funcionalidad del gen no se
ha perdido por completo y se lleva una vida sana, puede que expreses o no la
enfermedad y que la expreses en diferentes grados.

13
4.3.3 Enfermedades de aparición tardía

Ejemplo: enfermedad de Huntington

Este tipo de enfermedad aparece en distintas

etapas de la vida. Normalmente, cuánto
mayor eres, mayor es también la
probabilidad de padecer la enfermedad.

Esta gráfica esta representando cosas

diferentes.

La barra azul representa la probabilidad de que un portador de la enfermedad, que era

autosómica dominante (osea que sería enfermo) la padezca en función a la edad. Al principio,
la probabilidad es 0.

La barra roja representa a un individuo cuyos padres tienen la enfermedad y no sabe si es

portador o no. Si tenemos un padre con la enfermedad y el otro padre con los dos normals,
tendríamos un 50% de los hijos heterocigoto y, por lo tanto, la probabilidad de que ese hijo de
un padre afectado sea portador empieza siendo un 50%. Sin embargo, conforme pasa el
tiempo, si no aparece la enfermedad, va disminuyendo la posibilidad de tener un alelo mutado
(es decir, de no estar enfermo).

4.3.4 Anticipación

Ejemplo: un indiviuo presenta una

enfermedad a los 40 años pero sus
hijos tienen la enfermedad muchos
antes (este sería el fenómeno de
anticipación).

Se explica porque son mutaciones

especiales las que hacen que ese
gen no funcione. Esas mutaciones
son repeticiones inestables. Una zona que tiene una determinada secuencia en la que se dan
estas repeticiones y, cuántas más repeticiones haya, antes aparece la enfermedad (sería como
tener una inserción dentro de un gen y, cuánto mayor sea esa inserción que interrumpe al gen,
más le afecta a la función del gen).

El número de repeticiones puede

aumentar porque las polimerasas
en estas regiones saltan hacia atrás
y copian una zona dos veces,
aumentando el número de
tripletes en la cadena nueva que está sintetizando.

14
Ejemplo: enfermedad de Huntington

La enfermedad se va transmitiendo en todas las generaciones y cada vez aparece antes y con
mayor gravedad. Cuando analizamos molecularmente y vemos las zonas repetidas en el gen,
se puede ver que van aumentando.

El análisis molecular se realiza a través de PCR de esas zonas y viendo como el tamaño es
mayor o menor en función de la edad.

En esta familia, el padre (I-1) estaría enfermo y tuvo la

enfermedad a los 64 años. Presenta la banda normal
(25) y una más grande, porque le han aumentado las
repeticiones y eso le ha provocado la enfermedad.

La banda de abajo es la sana porque la presentan

tanto la madre (I-2), que no preenta la enfermedad,
como la hija (II-3). Además, como ellas no estan
enfermas, su banda normal es más gorda que en los
otros casos, por lo que esa representa la unión de las dos bandas procedentes de cada copia.

Al analizar a los otros hijos podemos sacar conclusiones. Por ejemplo, tanto el hijo II-2 como el
II-4 padecieron la enfermedad sobre los 40 años. Molecularmente se sabe porque ambos
presentan la banda más grande que el padre, lo que indica que tienen un mayor número de
repeticiones. El hijo II-5 tiene la banda más grande de todas y padeció la enfermedad en la
edad juvenil (entre los 20 y los 30). Por último, el hijo II-1 presenta la banda más pequeña de
todas y, de momento, no presenta la enfermedad. Sin embargo, por la simbología del árbol
podemos tener la información de que ese individuo padecerá la enfermedad (portador y
padecerá la enfermedad se representa con una barra hacia abajo).

Si miramos el árbol y comparamos la banda del primer hijo con la del padre podemos pensar
que el hijo padecerá la enfermedad antes que el padre (ya que sus repeticiones son mayores,
42 >37).

4.3.5 Nuevas mutaciones

A simple vista se podría decir que estamos

ante una autosómica recesiva de las que
aparecen muy poco y en la que hay saltos
generacionales.

También puede ser que el individuo que está

enfermo introduzca una nueva mutación y
sea el mismo el que inicia una enfermedad y
no se podría conocer la herencia de la misma
hasta que ese individuo iniciara un nuevo
árbol.

15
4.3.6 Letalidad en varones

Ejemplo: Incontinentia pigmenti

En las enfermedades de este tipo, el gen está en el cromosoma X y es un gen bastante

importante de manera que:

 Si uno falla, padeces la enfermedad

 Si fallan los dos, es letal

En este caso, a los individuos a los que les

afecta más es a los varones, ya que
únicamente presentan un cromosoma X y,
si padecen la enfermedad, siempre será
letal para ellos.

Por eso en este árbol se ve que la enfermedad solo la padecen mujeres y, si miramos la historia
de la familia, habría eventos de abortos en distintas etapas del desarrollo (porque estos niños
nacen casi siempre muertos o se mueren a los pocos días de nacer).

4.3.7 La impronta genómica

La impronta es un mecanismo de metilación ligado al sexo (hay expresión de uno de los dos
alelos).

 Impronta materna: genes que la madre metila siempre

 Impronta paterna: genes que el padre metila siempre

Estos son genes especiales ya que tienen una función en la que el nivel en el que se expresa la
proteína es importante. Existen diferntes tipos de genes:

1. La mayoría de los genes son bialélicos y tienen que expresarse los dos alelos que tenemos
en las dos copias para tener un balance normal en la cantidad de proteínas que vamos a
tener.
2. Genes monoalélicos (tienen que expresarse la mitad, como es el caso de la impronta o el
cromosoma X). En estos genes, solo se expresa una de las copias (ya sea la de la madre o la
del padre).

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3. Desbalance alélico, en el que uno de los dos se expresa en mayor proporción que el otro
(esto son casos específicos)

Representación de la impronta:

A) La impronta ocurre en la gametogénesis en las células primordiales germinales (las que

van a dar lugar a espermatozoides y óvulos). Estas células primordiales reciben, de manera
incicial y al igual que el resto de células, un cromosoma del padre y otro de la madre,
teniendo una serie de genes silenciados de la impronta de la madre y otros silenciados de
la impronta del padre. Estos genes no pueden coincidir, porque si tenemos los dos alelos
silenciados de un gen, no se expresaría nada (sería como una mutación).
Entonces, cuando se desarrolla el gameto a partir de la célula primordial, se borra toda la
información recibida (tanto del padre como de la madre) y se introduce una nueva
impronta, de manera que:

1. Si es hombre, se introduce la impronta paterna

2. Si es mujer, se introduce la impronta materna

De esta manera, los gametos llevan un solo tipo de impronta dependiendo exclusivamente
del sexo.

B) Como se puede ver en la gráfica (y como hemos explicado anteriormente), la impronta se

elimina y se vuelve a introducir. El hombre introduce su impronta antes que la mujer (el
hombre la realiza antes del nacimiento y la mujer durante la infancia y antes de la
pubertad), de manera que antes de que ambos tengan que usar las células germinales, ya
tienen re-introducida la impronta.

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Mismo esquema explicando lo mismo que antes:

Este esquema representa como en dos individuos que tienen 2 cromosomas con el mismo gen
en cada cromosoma, uno recibido del padre y otro de la madre, en el que el gen que se
encuentra hipermetilado es el de la madre (por lo que hablamos de impronta materna).
Cuando estos dos individuos generan sus gametos, borran la impronta de las dos copias que
tienen en su genoma y generan nuevos gametos:
 El padre borra todas las copias de la imponta materna y se quedan todas sin metilar
(ninguno de los alelos se silencia).
 La madre metila todas las copias porque estamos ante impronta materna (por lo que los
dos alelos se quedan silenciados).

Cuando esta pareja se cruce y sus gametos generen un cigoto, tendremos la situación inicial,
en la que hay un alelo silenciado y el otro no. Sin embargo (y mirando a la foto), del padre
recibamos el alelo sin silenciar, que inicialmente estaba silenciado, y de la madre el silenciado,
que inicialmente no estaba metilado.

Ejemplo: cruce entre tigre y león

Se generan diferentes situaciones en función del

sexo de cada uno y se pueden identificar sin
realizar análisis moleculares:

- Cruce de tigresa y león  LIGRE

- Cruce de tigre y leona  TIGÓN

No son la misma especie, con lo que la impronta

va a ser parecida pero no idéntica, produciendo
estos casos especiales.

18
CÓMO AFECTA LA IMPRONTA A LA HERENCIA

Ejemplo: herencia de Impronta genómica materna

En este ejemplo estamos viendo 2 cosas: la impronta y una mutación en uno de los alelos
(siendo el alelo rojo el mutante, que genera enfermedad y dominante, y la X o tachado que ese
alelo está improntado).

Gen con la mutación en el padre: el

individuo I-1 no padece la enfermedad,
porque el alelo que presenta la mutación
viene de la madre y estamos ante impronta
materna. Cuando este individuo genere sus
gametos, borrará todo lo que recibió de su
madre (incluida la impronta) y todo se
queda activo de nuevo. Así, la mitad de sus
alelos llevarán el gen que provoca la
enfermedad activados (sin la impronta de
su madre) y la otra mitad no. La mujer I-2 no es portadora y no está enferma. Como estamos
ante impronta materna, silenciará sus dos gametos y los hijos de esta pareja serán un 50%
afectados y un 50% normales.

Gen con la mutación en la madre: La mujer I-4 no está enferma pero recibió un alelo mutante
de su madre, el cual se encuentra silenciado por la impronta. Además recibió otro alelo sano
de su padre, el cual se encuentra activo. Los dos gametos que ella genere estarán inactivos, de
manera que en este cruce, el 50% de los hijos será portador (aunque sin padecer la enfermeda,
ya que esta viene de la madre y la madre siempre va a silenciar sus genes si estamos en
impronta materna) y el 50% estará sano.

En el caso de la derecha: mientras que el

alelo mutante en impronta materna se
transmita por azar a las hijas, esas hijas
transmitirán el alelo silenciado a su
descendencia, presentando un árbol en el
que no se ve nunca la enfermedad. Sin
embargo, estas hijas serán portadoras de
la enfermedad pero con el gen silenciado.

19
En este caso, cuando la mutación pase de
madre a hijo, ese hijo será normal (portador del
gen mutado pero silenciado). Sin embargo,
cuando genere los gametos, eliminará la
impronta de la madre y generará dos tipos de
alelos: 50% con el gen mutado y 50% con el gen
normal, pasandolo a la descencencia.

Por eso, la mitad de sus hijos estarán afectados

y la otra mitad no.

Ocurre justo lo contrario con la impronta paterna

Ejemplo: Paraganglioma

Es una enfermedad que genera tumores que proceden de unas células nerviosas (algo
específico).

En esta imagen estamos viendo

un caso de impronta materna
en la que la mujer previa a la
generación I que no aparece en
el árbol lleva un gen mutante
que provocaba esta
enfermedad y lo llevaba
silenciado.

En esta descendencia lo que ocurrió fue que ese gen mutado fue transmitido tanto a su hija (I-
1) como a su hijo (I-2). Los resultados de esta descencencia generan estas conclusiones:

- Las hijas que reciben el gen mutado de la madre: lo reciben improntado y lo

transmiten improntado.
- Las hijas que reciben el gen mutado del padre: lo reciben sin improntar (50% de que
reciban el gen mutado, 50% de que reciban el normal).
- Los hijos que reciben el gen mutado de la madre: lo reciben improntado; es decir,
ellos no padecen la enfermedad, pero lo transmiten sin improntar a su descendencia
(el 50% de sus hijos lo pueden tener).
- Los hijos que reciben el gen mutado del padre: lo reciben sin improntar (al igual que
antes, 50% de que reciban el gen mutado y 50% de que reciban el normal).

20
4.3.8 Herencia mitocondrial

Las mitocondrias tienen su propio cromosoma (ya que son antiguas bacterias) en el que tienen
un montón de genes implicados, en general, en el metabolismo de la mitocondria y pueden
provocar enfermedades.

Cuando cae una mutación en alguno

de estos genes, la herencia es
especial, ya que las mitocondrias
sólo son transmitidas a través de la
madre (sólo hay mitocondrias en el
óvulo, no en el espermatozoide).

En este caso, se generaría un árbol como este. Cuadno la madre está enferma, transmite la
enfermedad. Sin embargo, si los hijos están enfermos, no serán capaces de transmitir esta
enfermedad. Por tanto:

- Tanto hijos como hijas pueden padecer la enfermedad

- Solo las hijas serán capaces de transmitir la enfermedad

Sin embargo, esto no siempre es así, ya que la herencia mitocondrial se complica muchísimo
por cosas como la heteroplasmia.

Ejemplo: heteroplasmia

La heteroplasmia implica que, dentro de una misma célula, tenemos mitocondrias de varias
clases

Si estamos hablando de un alelo que provoca enfermedad y

otro que no, podríamos tener mezcla de mitocondrias sanas
(con el alelo bueno ) y mutadas (con el alelo malo).

El origen de esta mutación viene de la mutación en una

mitocondria de una célula germinal, la cual se transmitió a la
herencia. Sin embargo, esto se dio en una sola mitocondria,
no en todas. Esta mitocondria fue replicándose, produciendo
así estos mosaicos con mezclas de mitocondrias sanas y
mutadas.

Entonces, en una división, lo normal es que heredes una mezcla de esas mitocondiras; es decir,
mitad y mitad (heteroplasmia). Sin embargo, esto no siempre es así. Puede darse el caso de
que heredes una mayoría de mitocondrias sanas y sin mutaciones, como es el caso del
individuo IV-12, mostrándose sano.

21
 La segregación aleatoria de mitocondrias silvestres
y mutantes durante la división celular genera un
mosaico que puede manifestarse en patologías
concretas.

Pueden darse casos extremos (en los que solo

heredes mitocondrias sanas o solo mitocondras
mutadas), pero lo normal es heredar una mezcla de ambas. En función de la proporcion de
mitocondrias sanas/mutadas, la gravedad y edad de manifestación va variando. Esto sería un
ejemplo de penetrancia incompleta y de expresividad variable.

No obstante, la herencia mitocondrial puede curarse

facilmente con técnicas de fecundación in vitro.

Lo que se hace es que se coge el óvulo de la madre

enferma y se extra el núcleo. Ese núcleo es inyectado en el
óvulo de una mujer donante cuyo núcleo ha sido
eliminado (es deicr, esta donante ofrece las mitocondrias
sanas, nada más).

Entonces se generaría un óvulo con el núcleo de la madre

y las mitocondrias de la donante. A este óvulo se le
fecunda con el esperma del padre y se obtiene un hijo sano con el DNA nuclear de ambos
padres y el DNA mitocondiral de la mujer donante (hijo con tres padres genéticos).

PREGUNTA:

¿Podríamos crear un embrión en un óvulo anucleado introduciendo dos nucleos procedentes

de espermatozoides (bipaternal) o de dos óvulos (bimaternal)? En principio no.

¿Por qué? Por la impronta genómica. Como hemos explicado antes, si introducimos (por
ejemplo) dos núcleos de dos madres, se estarían introduciendo genes silenciados en las dos
copias; es decir, que no se van a expresar. Esto acabaría con un embrión no viable.

Sin embargo,

Hay equipos de investigación que están intentando

conseguir que ratones se reproduzcan con
embriones biparentales/bimaternales.

Se genera un cigoto y sacan, de ahí, células madre

hapolides con las que pueden seguir trabajando.
Así, cogen estas células y les quitan regiones que
sufren impronta (eliminando el gen entero).

22
Al analizar los genomas de los individuos se encontró que, aunque hay muchos genes que
tienen una función importante, esta puede ser compensada por la función de otros genes. Por
tanto, no pasaría nada si eliminamos las regiones de la impronta, ya que las funciones de los
genes que se pierdan serán suplidas por las funciones que cumplan otros genes sanos
similares.

1. En primer lugar, quitaron 2 regiones con impronta y consiguieron tener ratones que
procedían de dos madres. Estos ratones tenían muchos defectos y morían pronto
2. Más adelante siguieron estudiando el caso y, además de esas dos regiones delecionadas,
añadieron una tercera deleción de otra zona improntada. De esta manera, consiguieron
un ratón procediente de dos madres que era sano y, además, reproducible.

Esto en cuanto a núcleos femeninos, ya que se está estudiando también para los masculinos
pero están teniendo muchos más problemas. Han llegado a producir hasta 6 deleciones de
zonas improntadas, consiguiendo que el ratón nazca vivo. Sin embargo, no llega a
reproducirse, ya que muere antes.

FUTURAS ESTRATEGIAS

Cas-9: posibilidad de añadirle a esta proteína dominios

metilasa (añaden metilos) y dominios desmetilasa (eliminan
metilos). Con esta tecnología nueva se podrían diseñar
complejos de Cas-9 con guías que vayan a las zonas
improntadas y sean capaces de modificar esa impronta (ya sea
metilando o desmetilando) en lugar de eliminar esa región.

4.3.9 Consanguinidad

La consanguinidad afecta a los patrones básicos de la herencia mendeliana, ya que puede

confundir al no saber con certeza ante qué tipo de herencia nos encontramos.

Se pueden dar varias opciones; por ejemplo, en este caso, la enfermedad podría estar ligada al
cromosoma X o ser una autosómica, pero no hay forma de descartar una u otra.

23
4.3.10 Mosaicos

Existen dos tipos de mosaicos:

A. Mosaicos por mutación en alguna de las células embrionarias

B. Mosaicos por inactivación del cromosoma X en mamíferos

A. MOSAICOS POR MUTACIÓN EN ALGUNA DE LAS CÉLULAS EMBRIONARIAS

La gravedad depende del momento en el que se de la mutación. Esto es:

- Si ocurre en etapas muy tempranas: esas células van a ir dividiéndose y van a formar
gran parte de la mórula final, por lo que tendrá mucha afectación en general al
individuo (porque generará muchos tejidos a partir de esas células mutadas).
- Si ocurre en etapas más tardías: el embrión ya habrá comenzado la diferenciación, por
lo que esa mutación afectará al desarrollo de tejidos puntuales y no tendrá tanta
gravedad.

Circunstancias en las que el mosaicismo puede ser clínicamente importante:

 La célula mutada tiende a crecer.

 La mutación se da en una fase del
desarrollo temprana.
 La mutación afecta a la línea germinal (ya
que esto hará que se transmita a la
descendencia).

Ejemplo: Síndrome de Proteus

Diferentes mutaciones en las células pueden provocar mayor crecimiento. Esto ocurre por una
mutación en el gen AKT1 (está en una ruta de señalización que acaba activando la división
celular y la proliferación). En algún momento del desarrollo ocurre esa mutación y, esa célula
mutada se va distribuyendo por el embrión, formando diferentes partes del indivuo final.

En esta enfermedad, esta mutación produce un desarrollo exacerbado de las extremidaes.

24
Ejemplo: Distrofia muscular de Duchanne

Este tipo de enfermedad está producida por una mutación que afecta a la línea germinal

Lo primero que se piensa al ver el árbol es que

hay un patrón recesivo en el que los dos
padres son portadores. Cuando se estudia
molecularmente, se vio que no eran donantes.

Luego pensaron en mutaciones espontáneas

de novo, aunque es muy dificil por estadística.

Finalemente, pensaron que podía ser un caso de mosaico y se volvieron a hacer las pruebas a
la mujer en su aparato reproductor. Entonces vieron que ella tenía mutaciones en sus genes
que provocaban esta enfermedad.

En estos casos, los árboles no nos proporcionan la información necesaria para detectar ante
que herencia estamos. Es por ello por lo que muchas veces hay que recurrir al análisis
molecular.

B. MOSAICOS POR INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X EN MAMÍFEROS

La inactivación de uno de los cromosomas X en mujeres provoca mosaicos en ellas, ya que

cada célula va a activar e inactivar uno de los dos cromosomas por azar.

Este mecanismo se ha tenido que desarrollar ya que las

mujeres presentan dos dosis de los cromosomas X
mientras que los hombres tan solo 1. Por lo tanto y, para
que haya un balance génico, uno de los dos se inactiva
(por azar) en cada una de las células (en algunas se
inactiva el que viene de la madre y, en otras, el que viene
de la madre).

La compensación de dosis génica se inicia en el

blastocisto, donde empiezan a inactivarse, por azar, uno
de los cromosomas X.

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Ejemplo: mosaicos en gatas

Las gatas que tienen dos colores (negro y naranja)

son siempre hembras. Esto se sabe porque son dos
alelos del mismo gen que están en el cromosoma X.
Entonces, en la compensación de la dosis génica,
cuando es heterocigota, unas células inactivan el
naranja y, otras, el negro.

Esto está relacionado con otro tipo de gatos, que

provoca que las gatas sean blancas, negras y
naranjas. Sin embargo, el gen que produce el color blanco es diferente a este y no está
relacionado con el mosaicismo (no confundir).

4.3.11 Quimeras

Las quimeras presentan efectos similares a los mosaicos: tenemos un organismo con mezcla de
células que después desarrolla partes distintas. Sin embargo, molecularmente, son muy
diferentes.

Las quimeras vienen de la fusión de dos

embriones en etapas muy tempranas.
Por lo tanto, no tendríamos un mosaico
de un individuo que tiene células con un
gen mutado o no, sino que tenemos un
individuo que tiene células con dos
genomas completos. Esto significa que la
mitad de sus células tienen un genoma y, la otra mitad, el otro genoma (sería como tener el
genoma de dos hermanos en la misma persona).

Ejemplo: caso real de una pareja

Una pareja utilizó las técnicas de fecundación in vitro para

tener un hijo. Se le hicieron las pruebas de paternidad al
hijo y se obtuvieron unos resultados que indicaban que el
padre no era él. Pensaron que podría haber sido un fallo
en la clínica, pero la clínica aseguró que era imposible.

Entonces, les hicieron más pruebas al padre y al hijo,

donde se comprobaba que, efectivamente no era su padre,
pero eran familia.

La única explicación es que el padre era un mosaico de

dos emrbiones: de su hermano fantasma, que se fusionó con él en la etapa temprana del
desarrollo.

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