omoplasmia[editar]

Artículo principal: Heteroplasmia

El número de mitocondrias por célula varía según el tejido de que se trate, pudiendo llegar a
existir más de 500 mitocondrias por célula. Además, cada una de ellas puede tener entre 2 y
10 copias de ADN mitocondrial. Este hecho puede hacer que dentro de una misma célula
existan distintas poblaciones de mitocondrias.

 Homoplasmático: individuo que posee todas las mitocondrias con el mismo genoma.
 Heteroplasmático: individuo con una mezcla de poblaciones distintas de
mitocondrias. Ejemplo: puede tener dos poblaciones diferentes de mitocondrias. Puede
ser que la persona tenga en todas sus células los dos tipos mitocondriales o que esté más
restringido y tenga un tipo de mitocondria en un tejido, y el otro tipo en otro tejido
diferente.
Siempre hay mutaciones en el genoma mitocondrial de un individuo, por lo que no hay
verdadero poblaciones de mitocondrias homoplásmicas. Todas presentan algún grado
de microheteroplasmia. Como se ha dicho antes, los tejidos con mayor dependencia del
metabolismo mitocondrial son más sensibles a las mutaciones del DNA mitocondrial, pero hay
que tener en cuenta la microheteroplasmia.
La heteroplasmia puede acabar en sustituciones de poblaciones por fenómenos
de deriva o selección.
Por tanto, a partir de estos dos conceptos podemos clasificar dos tipos de herencia materna:

 Herencia materna homoplasmática: herencia de tipo todo o nada.

 Herencia materna heteroplasmática: el desarrollo de la enfermedad responde al
grado de heteroplasmia existente y la intensidad o severidad de la misma dependerá de la
proporción de mitocondrias con mutaciones en el tejido afectado.
No confundir con otros tipos de herencia monogénica[editar]
Herencia autosómica recesiva[editar]
La herencia autosómica recesiva es probablemente el modelo más común en las
enfermedades mitocondriales, incluyendo desórdenes de oxidación de ácidos grasos, ciclo de
Krebs, unidades de la cadena de transporte de electrones codificadas en el núcleo, factores
de ensamblaje y transportadores.1 En la herencia autosómica recesiva, los padres son
mínimamente portadores de la copia defectuosa del gen. Si el ovocito y
el espermatozoide que lo fecunda tienen la copia defectuosa del gen, entonces el hijo
manifestará la enfermedad.
Por consiguiente, en la herencia autosómica recesiva, estadísticamente hablando, el 25% de
la descendencia manifestará la enfermedad, el 50% será portador sano y el 25% restante no
portará ninguna copia defectuosa del gen.
A pesar de que existen excepciones (especialmente en los desórdenes de oxidación de ácidos
grasos), las enfermedades mitocondriales con herencia autosómica recesiva generalmente
resultan en enfermedades graves con inicio en la infancia. En hermanos afectados, la
enfermedad es similar en edad de inicio, gravedad y órganos involucrados. 1
Herencia ligada al X recesiva[editar]
En las enfermedades ligadas al X, el defecto genético se localiza en el cromosoma X, y
usualmente afecta solo a los varones. Esto se debe a que las mujeres tienen dos cromosomas
X (uno de la madre y uno del padre), mientras que los varones tienen solo 1, heredado de la
madre. Las mujeres con un cromosoma X normal y uno mutado en general no manifiestan la
enfermedad debido a la presencia del gen normal. Sin embargo, estas mujeres tienen el
riesgo de pasar el defecto a su descendencia y en consecuencia son llamadas "portadoras".
Por otro lado, como un varón solo tiene un cromosoma X, si este es mutado, no tendrá
ninguna copia normal y desarrollara la enfermedad.
Si una mujer portadora tiene hijos, habrá un 50% de probabilidad de que pase el gen
defectuoso a su descendencia. Si una hija recibe el gen defectuoso de la madre, esta se
convertirá en portadora también. Si un hijo recibe el gen defectuoso de la madre, este
desarrollará la enfermedad.
Una excepción importante es que algunas mujeres pueden presentar una "versión débil" de la
enfermedad. En situaciones raras, la enfermedad en los varones es tán grave que es letal
antes del nacimiento, de modo que solo se nota la afección en las mujeres. Sin embargo en
todas las enfermedades ligadas al X, los varones y las mujeres son afectados de forma
diferente, con los varones siempre afectados en forma más grave que las mujeres.
Entre las enfermedades mitocondriales, el tipo más común de deficiencia del complejo
piruvato deshidrogenasa (E1 alpha) es ligado al X.3 Paradójicamente, esta es una de las
pocas enfermedades ligadas al X en las que las mujeres heterocigotas manifestan síntomas
graves.4
Herencia autosómica dominante[editar]
En la herencia autosómica dominante, solo una copia del gen defectuoso es necesaria para
que se desarrolle la enfermedad asociada. Esto significa que las personas que sufren de la
enfermedad, tienen un 50% de pasar el gen defectuoso un individuo de su descendencia. Sin
embargo, con un gen normal y uno mutado, estos individuos podrán mostrar o no síntomas de
la enfermedad. Y de mostrar síntomas, la gravedad puede variar ampliamente. Respecto de la
gran variedad de manifestaciones en individuos con un gen defectuoso, las enfermedades
mitocondriales de herencia autosómica dominante y las de herencia materna son similares.
Sin embargo, en las enfermedades de herencia autosómica dominante, pero nunca en las de
herencia materna, los varones pueden pasar el gen defectuoso a su descendencia.
Entre las enfermedades mitocondriales, una forma rara del síndrome de Kearns-Sayre es de
herencia autosómica dominante. 5

Casos esporádicos (cuando no hay familiares afectados)[editar]

En la mayoría de los casos, el paciente es el único miembro de la familia afectado con
enfermedad mitocondrial. Estos se llaman casos esporádicos. En estos casos todos los
afectados serán heteroplásmicos, ya que siempre que aparece de forma espontánea una
enfermedad mitocondrial es heteroplásmica.
No todas las enfermedades mitocondriales tienen un origen principal genético. Por ejemplo,
los medicamentos anti-retrovirales usados para tratar el VIH (sida) pueden dañar a las
mitocondrias y causar síntomas debido al fallo energético resultante. La interrupción del
suministro de estas drogas revierte el proceso y los síntomas cesan. Hay muchas otras
causas ambientales de enfermedad mitocondrial, y probablemente existan muchas de las que
aún no se conoce nada.1
La mayoría de las enfermedades mitocondriales probablemente sean tanto genéticas como
ambientales en lo que respecta a su origen. Por ejemplo, en el caso de los medicamentos
anti-retrovirales, miles de individuos no experimentan problemas con estas drogas, mientras
que un grupo reducido sí. Es probable entonces que en estos casos haya una predisposición
genética de unos pocos individuos a una enfermedad "ambiental".
Cuando el origen de la enfermedad es genético, en general la mutación fue heredada, pero
esto no es siempre así.1 Existen nuevas mutaciones o mutaciones "de novo", en particular
deleciones de mtDNA tienden a ser mutaciones no presentes en la madre o hermanos. Sin
embargo, existen también deleciones con duplicaciones que son usualmente heredadas.
En conclusión, en los casos en los que el paciente es el único miembro de la familia con
enfermedad mitocondrial, la condición es probablemente genética, y puede haber sido
heredada o no. Pueden estar involucrado tanto el DNA nuclear como el mtDNA. La herencia
es probablemente autosómica recesiva o materna, pero no necesariamente. La condición
puede ser no heredada, es decir, deberse a una nueva mutación.
En el mtDNA, la frecuencia de mutaciones es alrededor de 10 veces la correspondiente al
ADN nuclear, debido a diferentes motivos como son: la ausencia de histonas protectoras
adosadas, la ausencia del efectivo sistema de reparación que posee el DNA nuclear y la
exposición a los radicales libres originados en la fosforilación oxidativa. 6
Las enfermedades como el síndrome de Kearns-Sayre, síndrome de Pearson y la
oftalmoplejía progresiva externa se considera que se deben a reacomodamientos en el
mtDNA a gran escala, mientras que otras enfermedades, tales como el síndrome MELAS,
la neuropatía óptica hereditaria de Leber, el síndrome de epilepsia mioclónica asociada a
fibras rojas rotas (MERRF) y otras se deben a mutaciones puntuales en el mtDNA.