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Volumen 23 Número 11 Noviembre de 2021 págs. 1101–1109 1101

Artículo de revisión

Síndromes mielodisplásicos: Sebastián Schwinda, 1; Madlen Jentzscha,1;

Ana Sofía Kubascha; Klaus H. Metzeler a; Uwe
consecuencias biológicas y terapéuticas Platzbeckera ,b,c,
de la evolución del panorama de
aberraciones moleculares ,
una clínica médica y policlínica 1, hematología, terapia celular y hemostasia, Leipzig
Hospital Universitario, Leipzig, Alemania
b
Grupo de estudio alemán sobre síndromes mielodisplásicos (G­MDS),
Leipzig, Alemania c Grupo cooperativo europeo de síndromes mielodisplásicos, Leipzig, Alemania

Abstracto

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son trastornos hematopoyéticos clonales con presentación heterogénea, que van desde cursos de enfermedad
indolentes hasta enfermedades agresivas similares a la leucemia mieloide aguda (LMA). Aproximadamente el 90% de los pacientes con SMD presentan
mutaciones , recurrencias que, con la excepción del SF3B1 mutado , no se han incluido (todavía) en los criterios de diagnóstico ni en la estratificación del
riesgo de SMD. La evidencia acumulada sugiere su utilidad para el diagnóstico, la indicación del tratamiento y el pronóstico. Posteriormente, en pacientes
con citopenia o displasia inexplicable, la identificación de estas mutaciones puede conducir a un diagnóstico más temprano. La adquisición y expansión de
mutaciones impulsoras adicionales generalmente antecede a una mayor progresión de la enfermedad a MDS de mayor riesgo o AML secundaria y, por lo
tanto, puede ser clínicamente útil para detectar individuos que pueden beneficiarse de enfoques de tratamiento agresivos. Aquí, revisamos nuestra
comprensión actual de las mutaciones de genes somáticos, los patrones de expresión genética y la citometría de flujo con respecto a su relevancia para la
evolución de la enfermedad desde estados preneoplásicos hasta MDS y potencialmente AML.

Neoplasia (2021) 23, 1101–1109

Palabras clave: Síndrome mielodisplásico, Arquitectura clonal, Evolución clonal, Enfermedad residual, Dianas moleculares, Enfermedad residual medible

. ESTRATEGIA DE BÚSQUEDA Y CRITERIOS DE SELECCIÓN Introducción

Las referencias para esta revisión se identificaron mediante búsquedas en PubMed con
los términos de búsqueda “enfermedad residual medible/minimal”, “síndrome
mielodisplásico”, “evolución clonal”, “carga de enfermedad” y “molecular” desde 2005
hasta diciembre de 2020. También se identificaron artículos. identificados mediante
búsquedas en los propios archivos de los autores. Sólo se revisaron los artículos
publicados en inglés. La lista de referencias final se generó sobre la base de la originalidad
y relevancia para el amplio alcance de esta revisión.
Autor para correspondencia: Clínica Médica y Policlínica 1, Hematología, Terapia Celular
y Hemostaseología, Centro Médico del Hospital Universitario de Leipzig, Liebigstraße 22; Casa
7, Leipzig 04103, Alemania.
Dirección de correo electrónico: uwe.platzbecker@medizin.uni­leipzig.de (U. Platzbecker).
Financiamiento: Ninguno
Conflicto de intereses: Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.
1
Estos autores contribuyeron igualmente.
Recibido el 15 de julio de 2021; aceptado el 2 de septiembre de 2021
© 2021 Los Autores. Publicado por Elsevier Inc. Este es un artículo de acceso abierto bajo la licencia CC BY­NC­ND (http://
creativecommons.org/licenses/by­nc­nd/4.0/) https://doi.org/10.1016/ j.neo.2021.09.002
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) son trastornos clonales caracterizados por
displasia de al menos una línea celular mieloide, citopenia en sangre periférica y propensión
a progresar eventualmente hacia leucemia mieloide aguda (LMA) [1].
Clínicamente, los SMD se presentan muy heterogéneos y pueden variar desde cursos de
enfermedad indolentes con expectativas de vida casi normales hasta neoplasias agresivas
similares a las de la AML. Esta diversidad clínica subraya la demanda de una estratificación
adecuada del riesgo en el momento del diagnóstico y durante el curso de la enfermedad, así
como de enfoques de tratamiento personalizados para mejorar los resultados y evitar los
efectos adversos evitables de los regímenes de tratamiento tóxicos. Una comprensión cada
vez mayor de la compleja biología y secuencia de los cambios biológicos en los SMD genera
no solo la esperanza de mejorar las herramientas de pronóstico y predicción para los
pacientes con SMD, sino también de ampliar las opciones terapéuticas con nuevos objetivos
moleculares [2,3]. Por ejemplo, la alta actividad de la teleomerasa y la longitud de los
telómeros se han asociado con los SMD y, en consecuencia, Imetelstat, un inhibidor de la
actividad de la telomerasa, entró en estudios clínicos para evaluar su potencial para reducir
la dependencia de las transfusiones en los SMD de menor riesgo [4,5]. También se ha
demostrado que varios cambios epigenéticos desempeñan un papel en la patogénesis del
SMD y afectan el pronóstico, como los patrones de expresión de microARN [6] o distintos
perfiles de metilación del ADN que pueden identificar grupos que contienen información de
resultados independientes de los sistemas actuales de pronóstico del SMD [7].

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Para uso personal exclusivamente. No se permiten otros usos sin autorización. Derechos de autor ©2024. Elsevier Inc. Todos los derechos reservados.
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1102 Síndromes mielodisplásicos
Sin embargo, hoy en día no por fin debido a una necesidad práctica en la rutina clínica, los
métodos de evaluación de mutaciones genéticas han desarrollado un mayor impacto en la toma de
decisiones clínicas y los enfoques de terapia personalizada. Especialmente la introducción de
métodos de secuenciación de próxima generación (NGS) impacta la rutina clínica y permite cada
vez más la identificación de aberraciones moleculares recurrentes con varias consecuencias
relacionadas [8]. A pesar de que, con la excepción del SF3B1 mutado , estas mutaciones no se han
incluido (aún) en los criterios de diagnóstico o estratificación del riesgo de SMD [1], la evidencia
acumulada sugiere su utilidad para el diagnóstico, la indicación del tratamiento y las consideraciones
de pronóstico. Los estudios que adaptan la secuenciación de alto rendimiento de genes mieloides
mostraron que aproximadamente el 90% de los pacientes con SMD portan al menos una mutación
oncogénica [3,8,9], que inicia la enfermedad pero que también puede cambiar con tratamientos
citotóxicos o durante el curso natural de la enfermedad. Por tanto, en pacientes con citopenia
inexplicable, la ausencia de alteraciones moleculares o citogenéticas constituye un factor predictivo
negativo para el desarrollo de neoplasia mieloide [10]. Sin embargo, al identificar una alteración
molecular, el distinto gen afectado impacta en la probabilidad de desarrollar una neoplasia mieloide.
Si bien las mutaciones en los genes que codifican los factores de empalme, así como JAK2 o
RUNX1 , muestran un alto valor predictivo para el diagnóstico de una neoplasia mieloide, las
mutaciones en TET2, DNMT3A, ASXL1 también ocurren con frecuencia en individuos por lo demás
sanos [11,12] y son predictivas principalmente. cuando ocurre en combinación con otras lesiones
genéticas. Posteriormente, en pacientes con citopenia y/o displasia inexplicable, la identificación de
estas mutaciones puede conducir a un diagnóstico más temprano y, si es clínicamente necesario,
al inicio del tratamiento del SMD [10]. Con el tiempo, la adquisición y expansión de mutaciones
impulsoras adicionales generalmente precede a una mayor progresión de la enfermedad a MDS de
mayor riesgo o AML secundaria y, por lo tanto, puede ser clínicamente útil para detectar individuos
que pueden beneficiarse de enfoques de tratamiento agresivos, incluido el trasplante alogénico de
células madre hematopoyéticas (TCMH) . 8].
En pacientes con SMD que logran una remisión morfológica completa durante el tratamiento,
la evaluación longitudinal de las aberraciones genéticas puede ayudar a estimar la profundidad de
la remisión y la planificación de intervenciones de tratamiento adicionales. Por lo tanto, las
respuestas moleculares conocidas podrían ayudar en la toma de decisiones clínicas, como
reducciones de dosis en pacientes mayores bajo terapia paliativa de por vida o el momento óptimo
de un TCMH alogénico en personas con enfoques de tratamiento curativos. Finalmente, después
del TCMH alogénico, los análisis repetitivos de alteraciones moleculares conocidas pueden incluso
permitir una evaluación mensurable de la enfermedad residual (ERM) en pacientes con SMD,
bastante similar a la ya establecida en la AML [13]. Sin embargo, hasta el momento estos estudios
longitudinales no se han realizado sistemáticamente. Además, los umbrales de los patrones
moleculares en evolución que identifican "señales de peligro" con respecto a la evolución de la
enfermedad no están bien definidos. Por último, las consecuencias terapéuticas en caso de
evolución clonal o aumento de ERM son escasas dada la escasez de opciones de tratamiento
aprobadas en los SMD [14].
Aquí, revisamos nuestra comprensión actual de las mutaciones genéticas somáticas y las
expresiones genéticas en los síndromes mielodisplásicos y su relevancia para la evolución de la
enfermedad desde estados preneoplásicos a síndromes mielodisplásicos y leucemia mieloide aguda
potencialmente secundaria, así como su aplicabilidad para la detección de ERM al aplicar terapia a
pacientes con síndromes mielodisplásicos, y las respectivas asociaciones de tratamiento. Si bien
este enfoque, por naturaleza, no puede ser una revisión exhaustiva de todos los aspectos biológicos,
creemos que representa una descripción general de los datos con un valor clínico riguroso y actualizado. fluidos [10].
El panorama molecular en MDS
No hay cambios moleculares que sean específicos de los SMD y muchas mutaciones
recurrentes son compartidas por otras neoplasias mieloides y, a veces, incluso pueden detectarse
en individuos sanos. Las mutaciones implicadas en la metilación del ADN, como TET2, DNMT3A,
así como en los modificadores de histonas ASXL1 y EZH2 , son comunes en los síndromes
mielodisplásicos [8], pero también ocurren con frecuencia en individuos sanos que envejecen
[11,12]. Sin embargo, la composición observada y las frecuencias de las mutaciones difieren, como
por ejemplo, las mutaciones somáticas en el espliceosoma.
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S. Schwind et al. Neoplasia vol. 23, núm. 11, 2021
Los genes (especialmente SF3B1, SRSF2, U2AF1 y ZRSR2), TP53, NF1, EZH2 y BCOR se han
observado con mayor frecuencia en MDS, mientras que las mutaciones en FLT3, NPM1, DNMT3A,
IDH1 e IDH2 son más comunes en AML [9] . La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) está
enriquecida con mutaciones en SRSF2 y TET2, la leucemia mieloide crónica atípica (aCML) con
mutaciones en ASXL1 y SETBP1, y la coexistencia de JAK2 con SF3B1 es típica de MDS/MPN con
sideroblastos en anillo y trombocitosis (MDS/ MPN RS­T) [15]. Además de la composición de los
genes mutados, también la carga genómica de cada mutación difiere y permite sacar conclusiones
sobre la cronología en la que ocurrieron las aberraciones durante la evolución de la enfermedad.
Por lo general, los eventos tempranos en los síndromes mielodisplásicos suelen encontrarse con
frecuencias alélicas variantes (VAF) altas e incluyen mutaciones en los genes del espliceosoma,
mutaciones DNMT3A , ASXL1 o TET2 [3,8,9,16,17]. Los eventos subclonales frecuentes que
también se sabe que impulsan la progresión de la enfermedad hacia MDS o AML secundaria de
mayor riesgo implican mutaciones en reguladores de la transcripción como RUNX1 o CUX1, así
como transductores de señales (es decir, NRAS, KRAS o CBL) o componentes del complejo de
cohesina (es decir, STAG2 , o RAD21) [8,9,17]. La Tabla 1 ofrece una visión general amplia de los
genes afectados de forma recurrente en los síndromes mielodisplásicos y su relevancia clínica y
pronóstica.
Además de las mutaciones genéticas, también se ha demostrado que los microARN aberrantes
[6] y la expresión genética en la sangre periférica o la médula ósea, incluidos BAALC (leucemia
cerebral y aguda, citoplasmática), MN1 (meningioma­1) y WT1 (gen del tumor de Wilm), afectan
evolución de la enfermedad y puede refinar la información de pronóstico proporcionada por el IPSS­
R [18,19]. Siguiendo la descripción de la importancia pronóstica de los genes de alta expresión
correlacionados con una firma de células madre leucémicas (LCS) en la AML, Wang et al
identificaron un sistema de puntuación asociado a LCS basado en la expresión de los 4 genes
LAPTM4B, NGFRAP1, EMP1 y CPXM1 [20 ]. Si bien las puntuaciones más altas del LSC4 se
asocian con el riesgo de enfermedad como puntuaciones más altas del IPSS­R, citogenética
compleja y mutaciones en RUNX1, ASXL1 y TP53, la puntuación del LSC4 también predijo de
forma independiente el pronóstico en pacientes con SMD, independientemente de los riesgos del
IPSS­R [20]. Sin embargo, a pesar de su indudable relevancia en la evolución de la enfermedad y
la estratificación del riesgo, los obstáculos metodológicos en la cuantificación absoluta de genes y
la generación de resultados comparables entre análisis, métodos de cuantificación por PCR y
laboratorios impidieron hasta ahora su introducción en la práctica clínica.
Evolución clonal: en camino hacia MDS
En los últimos años, la introducción de enfoques NGS aumentó la posibilidad de identificar
aberraciones moleculares también en pacientes en ausencia de aberraciones citogenéticas y en
aquellos con citopenia leve o ausente.
De hecho, la hematopoyesis clonal relacionada con la edad (ARCH) está impulsada por mutaciones
que también se encuentran comúnmente en MDS y AML (p. ej., especialmente en los genes
DNMT3A, TET2, ASXL1, JAK2 o TP53) [11,12,21–23]. La afección se asocia con un mayor riesgo
de desarrollar una neoplasia mieloide, incluido SMD, así como con un aumento de la mortalidad por
todas las causas, especialmente por eventos cardiovasculares [11,12]. Esta observación, en
combinación con una mayor detección (intencional o no) de tales mutaciones, llevó a una creciente
necesidad de asesorar y monitorear prospectivamente a las personas con mutaciones detectadas,
y ha impulsado a los primeros centros a desarrollar clínicas especializadas [24]. Estos hallazgos
también llevaron a un debate aún continuo sobre los criterios de diagnóstico mínimos para los SMD
y, especialmente en individuos con una citopenia inexplicable, los límites del SMD pueden ser
Sin embargo, para aclarar la creciente complejidad de cómo interpretar las mutaciones
somáticas y su relevancia pronóstica, se desarrollaron definiciones sólidas. Todos carecen de
displasia en más o igual al 10% de las células, citogenética aberrante o recuentos elevados de
blastos y, posteriormente, no cumplen con los criterios de enfermedad SMD de la OMS [1]. La
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP) o ARCH denota la presencia de al menos
una mutación somática que se encuentra frecuentemente en la neoplasia mieloide con un VAF ≥
2% pero sin citopenia persistente o antecedentes de un trastorno hematológico subyacente [25].
Se ha demostrado que CHIP se asocia con un mayor riesgo de desarrollar
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Neoplasia vol. 23, núm. 11, 2021 Síndromes mielodisplásicos
tabla 1
Mutaciones relevantes y consecuencias clínicas/objetivos notables en MDS.
Asociaciones clínicas de genes mutados
DNMT3A ­ presente en aproximadamente el 15% de los
pacientes con
SMD [8,16] ­ ocurre muy temprano en la evolución de la
enfermedad, con mayor frecuencia como mutaciones
puntuales en el codón R882 [8,16]
TET2 ­ entre los genes mutados con mayor frecuencia en
SMD (20­30%) [3,8]
ASXL1 ­ presente en 10% − 20% de los pacientes con SMD [3,8] ­
asociado con trombocitopenia, aumento
blastos de médula ósea, trisomía 8,
cariotipo de riesgo intermedio y mutaciones de
RUNX1, EZH2, IDH1, IDH2, NRAS, JAK2,
SETBP1 y SRSF2 [16,68]
Mutaciones del ­ presente en aproximadamente el 50% de los pacientes
gen espliceosoma con SMD [8] ­
a menudo representan eventos tempranos con VAF altos en el
momento de la presentación [7,8]
SF3B1 ­ entre los genes mutados con mayor frecuencia en
SMD (25% ­ 35% de los pacientes) [3,8] ­
fuerte correlación con el sideroblasto en anillo
fenotipo y eritropoyesis ineficaz: puede verse como una
entidad nosológica distinta [28]
IDH1 e IDH2: menos comunes en MDS en comparación con AML,
afectan a <5% de los pacientes con SMD [42]
RUNX1 ­ presente en aproximadamente el 10% de los pacientes [3,8] ­
relacionado con una mayor incidencia de
trombocitopenia [3]
NRAS, KRAS ­ presente en aproximadamente el 10% de los
pacientes con
SMD [3,8] ­ eventos tardíos, en su mayoría
subclonales [32,33] ­ se observó una cooperación entre los
genes implicados en las vías de cohesina y RAS en el 15%
­ 20% de los pacientes con SMD que evolucionaron a LMA
secundaria [32]
TP53 ­ presente en 5% − 10% de los pacientes con SMD [3,8] ­
asociado con recuentos reducidos de hemoglobina y
plaquetas en el momento de la presentación de SMD [9]
­ Estrechamente vinculado a cariotipos complejos.
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S. Schwind et al. 1103
Relevancia pronóstica y terapéutica
­ relacionado con un mayor riesgo de evolución de la enfermedad a LMA secundaria,
supervivencia más corta en pacientes con SMD de novo [67] e
independientemente del origen del SMD después del TCMH [56]
­ asociado con una mayor respuesta a los agentes hipometilantes,
especialmente cuando están presentes en VAF altos [42] ­ asociado
con una supervivencia general más corta después del TCMH [56]
­ predecir resultados inferiores en pacientes con MDS y CMML
[16,68,69], incluida una supervivencia general más corta después del TCMH [2]
­ pronóstico favorable [28] ­ altas
tasas de respuesta a luspatercept [39]
­ La mutación K666N puede estar asociada con una mayor progresión
de MDS y un empalme de ARN distinto [70]
­ el impacto pronóstico en los síndromes mielodisplásicos aún está en
debate; las mutaciones de IDH1 pueden tener un efecto pronóstico
adverso [71] ­ datos prometedores de los primeros ensayos clínicos con inhibidores de IDH
enasidenib e ivosidenib [72]
­ implicado en la progresión de la enfermedad y se encuentra frecuentemente
en la AML secundaria que evoluciona a partir de SMD
[73] ­ asociado con una supervivencia más corta después del TCMH [2]
­ puede llevar a la falta de respuesta a la lenalidomida en del(5q)
SMD [38]
­ impacto pronóstico adverso en pacientes con SMD de menor riesgo a
través de una alta tasa de transformación a LMA secundaria [32,33]
­ proporcionan una ventaja de supervivencia durante la radioquimioterapia y se
enriquecen en personas con SMD relacionados con la terapia [13,14] ­ se asocian
con resultados sombríos independientemente de la terapia aplicada (HMA,
TCMH alogénico)[42,56] ­ el pronóstico adverso
puede depender de la carga de mutaciones, el estado alélico y el contexto
genómico [74] ­ respuesta a la decitabina
comparable a la del riesgo intermedio
Pacientes con SMD [45]
­ la pérdida de una mutación se asocia con mejores resultados durante el curso de
la enfermedad [65] ­ datos
prometedores de los primeros ensayos clínicos para
­ Reactivador de TP53 APR­246 en combinación con azacitidina [75] ­ Inhibidor
del
metabolismo mitocondrial CPI­613 (Devimistat)
­ Anticuerpo CD47 Magrolimab
(Continúa en la siguiente página)
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1104 Síndromes mielodisplásicos
Tabla 1 (continuación)
Asociaciones clínicas de genes mutados
PPM1D ­ presente en <5% de los pacientes con SMD [3,8]
­ proporciona una ventaja de supervivencia durante
radioquimioterapia y se enriquecen en personas con
SMD relacionados con la terapia [29,55]
NPM1 ­ entre los genes mutados con mayor frecuencia en
AML, pero solo se encuentra en alrededor del 2% de los
casos de SMD [8,46]
cánceres hematológicos con una frecuencia de aproximadamente 0,5% a 1% por año [26] ,
así como una mayor incidencia de eventos cardiovasculares [11,12,27]. Una mutación
somática en un VAF > 2% junto con una citopenia pero que no cumple (aún) los criterios de
diagnóstico para SMD constituye una citopenia clonal de significado indeterminado (CCUS)
[25]. La CCUS se asocia con un riesgo mucho mayor de progresión a SMD, de hasta un 50
% a un 90 % en 5 años [10], especialmente cuando se ven afectados mutaciones del gen
espliceosoma o reguladores epigenéticos comutados, y con un mayor número y VAF de los
genes afectados. [10]. De hecho, los pacientes con CCUS con mutación SF3B1 casi
invariablemente desarrollan SMD manifiesto con sideroblastos en anillo [28]. Aun así, hasta
ahora la única consecuencia clínica debería ser una estrecha vigilancia para detectar
tempranamente una neoplasia mieloide (si ocurre), ya que no todos los estados precursores
progresarán a una enfermedad maligna [26].
Ya tiene importancia clínica la presencia de mutaciones en TP53 o PPM1D que se
asocian o predisponen a SMD relacionados con la terapia después de quimioterapia o
radioterapia. Probablemente, su presencia tendrá consecuencias con respecto a una
indicación más estricta de quimioterapia adyuvante en pacientes con tumores sólidos con
bajo riesgo de recaída en el futuro [24,29]. Sin embargo, las consecuencias de la presencia
de tales mutaciones, si bien carecen de signos de displasia, cambios citogenéticos o
anomalías en el recuento sanguíneo, siguen siendo un área de investigación muy activa y
grandes incertidumbres con respecto a los límites de los SMD que se superponen en
algunas áreas.
Evolución clonal: transformación de MDS a AML secundaria
Las diferencias de frecuencia en los genes mutados en los SMD de bajo riesgo, en
comparación con los SMD de alto riesgo y también con la AML secundaria, indican que el
orden de adquisición de la mutación no es aleatorio durante la progresión (Figura 1). Varios
estudios con muestras emparejadas de MDS y AML secundaria han demostrado que las
mutaciones genéticas de señalización (NRAS, KRAS, FLT3, PTPN11) y los factores de
transcripción mieloides (es decir, CEBPA, RUNX1), así como TP53 y los componentes del
complejo de cohesina (STAG2, RAD21), junto con nuevas anomalías citogenéticas, se
expanden o emergen en el momento de la progresión de la enfermedad [9,16,17,26,30,31].
En muchos casos, la progresión de la enfermedad se asocia con la evolución clonal,
típicamente definida por la expansión de un subclon con un conjunto único de patrones de
mutación que impulsan la progresión de la enfermedad hacia MDS de alto riesgo o AML
secundaria. Especialmente la combinación de mutaciones STAG2 y mutaciones NRAS
puede desempeñar un papel importante en el progreso hacia la AML secundaria en un subgrupo larga
de pacientes
Además, las mutaciones en los genes FLT3, PTPN11, NRAS y NPM1 se han asociado con
una rápida progresión de MDS a AML [30,33], y mutaciones en ASXL1 con una progresión
de CMML a AML secundaria [34]. Por lo tanto, monitorear la carga tumoral y la evolución
clonal utilizando series
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Relevancia pronóstica y terapéutica
­ sin impacto significativo en los resultados [55]
­ asociado con un fenotipo agresivo de SMD y un alto riesgo de progresión a
AML [8,46], debe tratarse como AML siempre que sea posible ­ similar a la
AML, parece ser estable
durante el curso de la enfermedad
[8,46]
­ la quimioterapia intensiva y el TCMH parecen mejorar
resultados [46]
­ alta actividad de las terapias combinadas de venetoclax y
La HMA en la LMA con mutación de NPM1, así como en los síndromes mielodisplásicos de mayor
riesgo [47] , sugiere un potencial igualmente alto en los síndromes mielodisplásicos que albergan NPM1.
mutaciones
la secuenciación puede proporcionar ventajas sobre el uso, por ejemplo, del recuento de
blastos, que a menudo subestima la carga tumoral, y puede permitir la detección temprana
de la progresión de la enfermedad antes del deterioro clínico [35].
Marcadores moleculares que predicen la respuesta al tratamiento.
Las aberraciones moleculares subyacen al mecanismo patogénico que impulsa el MDS
y, posteriormente, pueden utilizarse para estimar las respuestas al tratamiento (Figura 2).
Un ejemplo conocido desde hace mucho tiempo en MDS es el síndrome 5q con su fenotipo
particular a través de la haploinsuficiencia de una variedad de genes, las altas tasas de
respuesta posteriores a la lenalidomida [36] y el mecanismo de resistencia a través del
desarrollo de mutaciones en TP53 con su patogénesis subyacente [37].
Además, la presencia de mutaciones RUNX1 y GATA2 puede hacer que del(5q)
Los MDS no responden a la diferenciación megacariocítica y apoptosis inducidas por
lenalidomida [38]. En consecuencia, los SMD con mutación SF3B1 no solo muestran un
pronóstico relativamente favorable en general, sino que también constituyen una afección
con una alta probabilidad de responder a luspatercept con la abolición de la necesidad de
transfusión, una opción de tratamiento recientemente aprobada para pacientes con SMD
de bajo riesgo [28,39] .
En los SMD de bajo riesgo, el tratamiento con agentes estimulantes de la eritropoyesis
(AEE) o luspatercept tiene como objetivo mejorar la anemia. Sin embargo, los cambios
moleculares que afectan las respuestas se investigan poco. Si bien Kosmider et al no
identificaron una mutación típica específica de MDS, demostraron que la presencia de más
de 2 mutaciones se asociaba con una menor probabilidad de respuestas [40], mientras que
un resumen reciente de la Sociedad Estadounidense de Hematología (ASH) con
darbepoetina sugirió que en En este contexto, las mutaciones de ASXL1 podrían estar
relacionadas con tasas de respuesta más bajas [41].
También en pacientes con SMD de alto riesgo, en quienes los agentes hipometilantes
(HMA) siguen siendo el estándar de atención actual con respuestas clínicas de
aproximadamente el 40% al 50% y tasas de remisión completa del 10% al 15%, las
alteraciones moleculares pueden permitir la predicción de la respuesta. Los HMA inhiben
las ADN metiltransferasas, lo que conduce a una disminución de la metilación de los
residuos de citosina del ADN. De los genes frecuentemente mutados en MDS que codifican
proteínas involucradas en regulaciones epigenéticas, se ha demostrado repetidamente que
las mutaciones TET2 en VAF >10% predicen la respuesta a HMA [42,43], especialmente
en el contexto de ASXL1 no mutado [42], pero no no resultó en una supervivencia más
en 2 análisis.
[32]. Por el contrario, un tercer estudio sugirió tasas de respuesta similares
pero una supervivencia significativamente mayor en pacientes con mutaciones TET2 o
EZH2 bajo tratamiento con azacitidina en dos cohortes independientes [44].
Además, en un modelo murino, Tet2 perdió células sensibilizadas al tratamiento con
azacitidina in vivo , lo que respalda estas observaciones clínicas [42]. Sobre el
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Neoplasia vol. 23, núm. 11, 2021 Síndromes mielodisplásicos S. Schwind et al. 1105

Fig. 1. Representación esquemática de un modelo jerárquico y ramificado del curso natural de la enfermedad SMD. Adquisición de anomalías genéticas adicionales con el tiempo que conducen
gradualmente a un fenotipo de enfermedad más agresivo.

Fig. 2. Factores genéticos capaces de predecir respuestas para diferentes opciones de tratamiento de SMD (el gráfico se construyó utilizando Servier Medical Art).

Por otro lado, las mutaciones CBL se relacionaron con una tasa de respuesta más baja a
HMA, mientras que las mutaciones TP53 y PTPN11 dieron como resultado una supervivencia
más corta, pero no afectaron la respuesta inicial al tratamiento [42,44]. De hecho, Bejar et al
señalaron especialmente que no pudieron identificar un perfil de mutación que predijera el
fracaso del tratamiento de la HMA [42]. Otro estudio sugirió que el uso de decitabina puede
mejorar las tasas de respuesta en pacientes con SMD con mutación TP53 en comparación
con la quimioterapia estándar y puede proporcionar un puente hacia la quimioterapia alogénica.
TCMH como opción de tratamiento curativo para algunos pacientes [45]. Para el subgrupo de
SMD, poco común pero agresivo, con NPM1 mutado , se ha descrito un beneficio potencial de
la quimioterapia intensiva y el TCMH, lo que indica que estos pacientes deben recibir un
tratamiento similar a los pacientes diagnosticados con AML [46].
Sin embargo, se ha demostrado que las terapias combinadas de venetoclax y HMA tienen
una alta actividad en la LMA con mutación en NPM1, así como en los síndromes
mielodisplásicos de mayor riesgo [47]. Posteriormente, será interesante investigar también esta combinación

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1106 Síndromes mielodisplásicos S. Schwind et al.
en este raro subgrupo de MDS que alberga mutaciones en NPM1 . Ciertamente, muchas de las
observaciones clínicas descritas se beneficiarían de ensayos prospectivos que confirmen aún más
los resultados observados.
Marcadores moleculares en pacientes trasplantados con SMD
A día de hoy, el TCMH alogénico sigue siendo la única opción de tratamiento capaz de
erradicar y curar completamente los SMD. Generalmente, el TCMH alogénico se aplica
principalmente en SMD de alto riesgo, donde ha demostrado una mejor supervivencia a largo
plazo en comparación con otras opciones de tratamiento, especialmente HMA [48]. Por el contrario,
en los pacientes con SMD de bajo riesgo, la supervivencia más larga esperada y una toxicidad
sustancial relacionada con el trasplante han llevado a abstenerse del TCMH alogénico en la
mayoría de los pacientes de este grupo. Sin embargo, los factores clínicos, así como la presencia
de mutaciones TP53, RUNX1 o ASXL1 , pueden modificar el enfoque y la mortalidad sin recaída
(NRM) específica del centro es un parámetro clave al considerar el TCMH alogénico en SMD de
bajo riesgo [49]. El acondicionamiento de mayor intensidad puede ser preferible para el control de
la enfermedad, pero el régimen preferido, especialmente en una población de pacientes mayores
y con comorbilidad, aún está en debate [50­52]. Otro aspecto importante es la carga tumoral de los
pacientes que van a recibir un trasplante. Muchos centros utilizan terapias similares a la inducción
de HMA o AML, según la carga tumoral previa al trasplante y la edad del paciente para reducir los
niveles de blastos antes del TCMH alogénico. Sin embargo, en este caso el mejor enfoque también
está sujeto a debate y los datos existentes no están exentos de controversia [53,54]. Dadas todas
estas incertidumbres, el creciente conocimiento de la biología de los SMD puede ayudar a refinar
e individualizar los enfoques terapéuticos.
Debido al enfoque terapéutico descrito en general, el panorama mutacional en pacientes con
SMD trasplantados está sesgado hacia aberraciones que se encuentran con mayor frecuencia en
SMD de alto riesgo [55]. En un estudio fundamental realizado por Lindsley et al, las mutaciones
TP53 , presentes en el 19% de los pacientes de la cohorte analizada, se asociaron con una
supervivencia general más corta y tasas de recaída más altas después de un TCMH alogénico,
independientemente del régimen de acondicionamiento aplicado [55].
Por otro lado, las mutaciones de la vía RAS (definidas como NRAS, KRAS, PTPN11, CBL, NF1,
RIT1, FLT3 y KIT) se asociaron con una supervivencia general más corta después de un TCMH
alogénico en pacientes más jóvenes (<40 años) solo después de un acondicionamiento de
intensidad reducida ( RIC). Por tanto, los pacientes con mutaciones de la vía RAS pueden
beneficiarse del condicionamiento mieloablativo (MAC) en este grupo. La presencia de mutaciones
JAK2 se asoció con mayores tasas de muerte sin recaída, independientemente del régimen de
acondicionamiento, aunque el motivo sigue siendo desconocido. En un estudio italiano que incluyó
a 274 pacientes con SMD, la mutación somática en ASXL1, RUNX1 o TP53 se asoció de forma
independiente con resultados desfavorables y una supervivencia más corta después del TCMH
alogénico [2]. Además, en otro estudio más pequeño de 87 pacientes con SMD que se sometieron
a un TCMH alogénico para SMD, las mutaciones en los genes TP53, TET2 y DNMT3A se asociaron
con una supervivencia general más corta. Es de destacar que en este estudio los 18 pacientes
con mutación TP53 murieron dentro de los cinco años posteriores al TCMH [56]. Curiosamente, el
microambiente del MDS mutante TP53 muestra un fenotipo evasivo e inmune privilegiado con una
sobreexpresión de PDL1 que puede contribuir también a una respuesta inferior de injerto contra
enfermedad después de un TCMH alogénico [57]. Estos hallazgos proporcionan un posible objetivo
para un enfoque basado en puntos de control inmunológico para mejorar los resultados en
pacientes con SMD con mutación TP53 destinados a un TCMH alogénico.
Detección de MRD en MDS
Hasta hoy, sólo unos pocos estudios publicados llenan el relativo vacío de la evaluación de
ERM en pacientes con SMD. La mayoría de ellos se han realizado en el contexto de un TCMH
alogénico, que actualmente sigue siendo el único tratamiento capaz de erradicar completamente
la enfermedad. Aún así, la recaída o progresión posterior al trasplante sigue siendo una causa
importante de fracaso del trasplante, y las pruebas longitudinales de ERM después del TCMH
alogénico ayudarán a identificar a los pacientes con riesgo de progresión de la enfermedad. Hasta
ahora, los posibles marcadores de ERM conocidos en los síndromes mielodisplásicos incluyen
análisis de quimerismo (específico del linaje CD34) [58,59], citometría de flujo
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Neoplasia vol. 23, núm. 11, 2021
[60] y niveles de expresión de WT1 [60–62], pero todos solo incluyeron un pequeño número de
pacientes. En términos de mutaciones conductoras rastreables, un estudio reciente de 53
pacientes, incluidos 14 con SMD, analizó el ADN tumoral circulante mediante ensayos de PCR de
gotitas digitales sensibles para detectar mutaciones conductoras individuales después de un TCMH alogénico
Los niveles crecientes de carga mutacional individual entre un mes y tres meses fueron un predictor
sensible de recaída después de un TCMH alogénico [63]. En otro estudio que buscó en la médula
ósea mutaciones genéticas conocidas que adaptaban la NGS 30 días después de realizar un
TCMH, el riesgo de progresión de la enfermedad fue mayor entre los pacientes en los que se
detectaron mutaciones en comparación con aquellos en los que no se detectaron estas mutaciones
[64]. En un artículo reciente que analizó el impacto de la negatividad de la mutación basada en
NGS durante el curso de la enfermedad en una población de pacientes heterogénea que incluía
95 pacientes con SMD con diferentes tratamientos, incluido el TCMH alogénico, se demostró que
lograr la negatividad de la mutación basada en NGS se asociaba con mejores resultados . 65], lo
que fue especialmente cierto para la pérdida de mutaciones TP53 [65]. Los primeros análisis
prospectivos ya utilizaron MRD para tratar preventivamente la recaída que impedía y mostraron
viabilidad para prevenir o retrasar potencialmente la recaída hematológica. El ensayo RELAZA2
probó una terapia guiada por EMR basada en azacitidina en 53 pacientes con leucemia mieloide
aguda y síndrome mielodisplásico que lograron una remisión completa después de quimioterapia
intensiva o TCMH alogénico con un marcador molecular rastreable (es decir, principalmente
mutaciones NPM1 ) o quimerismo en sangre periférica CD34+ [66]. Rautenberg et al monitorearon
a 35 pacientes con SMD y AML para determinar la expresión de WT1 en sangre periférica después
de un TCMH alogénico [62], y también iniciaron el tratamiento con azacitidina en pacientes con
niveles elevados. Después de 6 ciclos de tratamiento con azacitidina, el 37% de los pacientes
lograron una normalización del nivel de WT1 que se correlacionó con mejores resultados. Cabe
destacar que estos estudios utilizaron principalmente sangre periférica para el seguimiento de la
ERM, evitando biopsias de médula ósea desagradables para los pacientes.
Sin embargo, hasta ahora faltan grandes estudios que analicen la ERM en los SMD después del
logro de la remisión, incluso en el contexto de un TCMH alogénico y, por lo tanto, sigue siendo una
pregunta abierta qué métodos, objetivos, material (sangre periférica versus médula ósea) o
momento. Sería muy informativo.
Para la detección de mutaciones asociadas a SMD para el análisis de ERM en el contexto de
la terapia citorreductora sin TCMH, los datos siguen siendo limitados, probablemente también
debido a la dificultad para discriminar entre CHIP y poblaciones malignas. Sin embargo, a menudo
los niveles de VAF de las mutaciones asociadas a MDS exceden claramente el recuento de blastos
en la médula ósea y también los pacientes con SMD de menor riesgo con un recuento de blastos
normal pueden tener aberraciones moleculares o citogenéticas en casi todas las células de la
médula ósea [9]. Esto indica que el recuento de blastos en pacientes con SMD con frecuencia
puede subestimar la carga real de la enfermedad.
Posteriormente, una estrecha vigilancia de las mutaciones conocidas puede proporcionar
información de pronóstico adicional, aunque no comparable a la que se conoce sobre las leucemias
agudas.
Conclusión y perspectivas de futuro
Nuestro conocimiento sobre la biología de los SMD es cada vez más complejo y crece
continuamente a un ritmo sin precedentes. La ejecución entusiasta de paneles NGS para
mutaciones relacionadas con SMD que conducen al diagnóstico de CHIP o CCUS en individuos
(todavía) aparentemente sanos da como resultado discusiones y decisiones desafiantes con
respecto a acciones futuras [24]. Especialmente la detección de mutaciones recurrentes, patrones
de expresión genética y análisis de citometría de flujo han dado como resultado una estratificación
del riesgo cada vez mejor y el desarrollo de terapias personalizadas. Con el creciente conocimiento
de la compleja biología de los MDS y pre­MDS, también surge la oportunidad de realizar ensayos
terapéuticos que ayudarán a abordar clínicamente cambios genéticos procesables en los MDS.
Contribuciones de autor
MJ y SSch escribieron el primer borrador del manuscrito. ASK, KHM y UP contribuyeron a la
redacción y edición y todos los autores finalizaron el manuscrito.
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Neoplasia vol. 23, núm. 11, 2021 Síndromes mielodisplásicos
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