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revisiones de la naturalezacebadores de enfermedades https://doi.org/10.1038/s41572-022-00402-5

Cebador Buscar actualizaciones

Síndromes mielodisplásicos
1
Huan Li1,4, Fang Hu1,4, Robert Peter Gale1,2, Mikkaël A. Sekeres3y Yang Liang

Abstracto Secciones

Los síndromes mielodisplásicos (MDS) son una familia de cánceres mieloides con Introducción

diversos genotipos y fenotipos caracterizados por una hematopoyesis ineficaz y riesgo Epidemiología
de transformación en leucemia mieloide aguda (LMA). Algunos datos epidemiológicos
Mecanismos/fisiopatología
indican que la incidencia de SMD está aumentando en las regiones ricas en recursos,
Diagnóstico, cribado y
pero esto es controvertido. La mayoría de los casos de SMD son causados por prevención.
mutaciones somáticas adquiridas al azar. En algunos pacientes, el fenotipo y/o genotipo
Gestión
del SMD se superpone con el de los trastornos de insuficiencia de la médula ósea, como
Calidad de vida
la anemia aplásica, la hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN) y la LMA. Los sistemas
de pronóstico, como el Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico (IPSS-R) panorama

revisado, proporcionan predicciones razonablemente precisas de la supervivencia a

nivel poblacional. Los objetivos terapéuticos en personas con SMD de menor riesgo
incluyen mejorar la calidad de vida y minimizar las transfusiones de eritrocitos y
plaquetas. Los objetivos terapéuticos en personas con SMD de mayor riesgo incluyen
disminuir el riesgo de transformación de la AML y prolongar la supervivencia. El
trasplante de células hematopoyéticas (TCH) puede curar los SMD, pero menos del 10%
de las personas afectadas reciben este tratamiento. Sin embargo, sigue siendo
controvertido cómo, cuándo y en qué pacientes con TCH para SMD se debe realizar, y
algunos estudios sugieren que se prefiere la TCH en algunos individuos con SMD de
mayor riesgo. Los avances en la comprensión de la biología de los SMD ofrecen la
perspectiva de nuevos enfoques terapéuticos.

1Departamento de Oncología Hematológica, Laboratorio Estatal Clave de Oncología en el Sur de China, Centro de Innovación
Colaborativa para la Medicina del Cáncer, Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen, Guangzhou, República Popular China.
2Centro de Investigación en Hematología, Departamento de Inmunología e Inflamación, Imperial College London, Londres, Reino Unido.3
División de Hematología, Sylvester Comprehensive Cancer Center, Universidad de Miami, Miami, FL, EE. UU.
4Estos autores contribuyeron igualmente: Huan Li, Fang Hu. correo electrónico:liangyang@sysucc.org.cn

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Cebador
Introducción
Los síndromes mielodisplásicos (MDS; también conocidos como neoplasias
mielodisplásicas) abarcan un espectro de cánceres mieloides relacionados,
fenotípica y genotípicamente diversos. Los SMD se caracterizan por una
hematopoyesis ineficaz en uno o varios linajes mieloides y un riesgo de progresión
a leucemia mieloide aguda (LMA).1–3. Algunos datos epidemiológicos sugieren una
incidencia creciente de SMD4,5, predominantemente en personas mayores, y que la
incidencia de SMD aumenta en los sobrevivientes de cáncer que reciben
quimioterapia y/o radioterapia previa6; sin embargo, estos datos de incidencia son
controvertidos.7–9. La nomenclatura y clasificación de los SMD son complejas y
tienen una historia larga y complicada.10. El estándar de oro y el sistema de
clasificación más utilizado, la revisión de 2022 de la quinta edición de la Clasificación
de tumores hematolinfoides de la OMS: neoplasias mieloides e histiocíticas/
dendríticas, introduce el término "neoplasias mielodisplásicas" (también abreviado
MDS) para reemplazar el término "síndromes mielodisplásicos". ' y clasifica estos
cánceres sobre la base de anomalías genéticas y características histológicas,
destacando la naturaleza neoplásica de estos cánceres y armonizando la
terminología con las neoplasias mieloproliferativas.11(MPN; la sobreproducción de
células de linaje mieloide).
En algunos subtipos de SMD, existe superposición con la AML y otros
trastornos en las características genotípicas y fenotípicas; en consecuencia, el
diagnóstico preciso a veces es difícil o incluso imposible. El diagnóstico diferencial
de SMD incluye otras causas de insuficiencia de la médula ósea y hematopoyesis
ineficaz y algunas formas de AML.12. Los diagnósticos diferenciales desafiantes
incluyen un aumento de los blastos en sangre o médula ósea, especialmente
cuando solo hay displasia leve, así como hipoplasia leve y moderada de la médula
ósea.
Además, en algunos sistemas de clasificación, MDS y AML se distinguen
según la proporción de mieloblastos en la médula ósea, un umbral que es
impreciso y arbitrario ya que carece de base biológica e ignora la imprecisión
al cuantificar el número de mieloblastos en diferentes sitios de la médula
ósea y a lo largo del tiempo.13. Otro desafío es obtener una muestra adecuada
de médula ósea para su análisis, especialmente en individuos con fibrosis leve
de la médula ósea. La quinta edición de la Clasificación de la OMS reconsidera
el límite entre SMD y AML, manteniendo al mismo tiempo el límite formal del
20% de mieloblastos en la médula ósea.
El diagnóstico de SMD se basa en análisis de histología de la médula
ósea y análisis genéticos citogenéticos y moleculares. Sin embargo, como las
citopenias y la displasia no son específicas de los SMD, es necesario excluir
otras causas de citopenias y cambios histológicos. Un diagnóstico diferencial
de SMD también incluye estados "precursores", incluidas citopenias
idiopáticas de significado indeterminado (ICUS), displasia idiopática de
significado indeterminado (IDUS) y citopenia clonal de significado
indeterminado (CCUS). A continuación se analizan algunos sistemas de
puntuación de pronóstico actuales que han sido ampliamente aceptados para
predecir resultados e intervenciones terapéuticas directas.
El tratamiento de los SMD depende de la categoría de riesgo de los SMD y de
la urgencia del tratamiento. Las terapias incluyen la mejora de la hematopoyesis
(que alivian los síntomas), fármacos hipometilantes (que potencialmente extienden
la supervivencia) y el trasplante alogénico de células hematopoyéticas (TCH; una
cura potencial). La investigación sobre la etiología, la biología y el tratamiento de los
SMD está aumentando, pero aún quedan muchas preguntas, por ejemplo, cómo
traducir los conocimientos actuales sobre la patogénesis de los SMD en un
tratamiento clínico eficaz y cómo desarrollar estrategias curativas y tolerables para
tratar a los pacientes con alta mortalidad. MDS de riesgo y aquellos que recaen o
son resistentes al tratamiento inicial. En este manual, analizamos la epidemiología,
la biología, la fisiopatología, el diagnóstico, la detección y la prevención, la terapia y
la calidad de vida (CV) de los SMD, y revisamos
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avances recientes en el campo de los SMD con un enfoque en la fisiopatología, el
diagnóstico y el tratamiento, así como futuras direcciones de investigación.
Epidemiología
Prevalencia e incidencia
Los datos epidemiológicos disponibles sobre la incidencia y prevalencia de SMD son
de mala calidad, con estimaciones de prevalencia e incidencia que se multiplican
por diez en diferentes países o regiones.4,9,14–32(Higo.1y Tabla complementaria 1).
Los estudios más precisos proceden de países/regiones ricos en recursos, como
Estados Unidos, Europa y Escandinavia. La obtención de datos fiables se ve
dificultada por la evolución de definiciones y clasificaciones (por ejemplo, la quinta
edición de la Clasificación de la OMS), la presentación de informes incompletos y los
sesgos de vigilancia. El programa de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales
(SEER) informó una incidencia anual de SMD ajustada por edad de 3,28 casos por
100.000 habitantes en 2001 y de 5,6 casos por 100.000 habitantes en 2010, un
aumento del 60%.4,9,33,34. Es cuestionable si esta es una estimación precisa.35–37. Los
datos del estudio HAEMACARE informan una baja incidencia de SMD en Europa del
Este, lo que probablemente refleja los sesgos antes mencionados.38.
En el conjunto de datos SEER, las personas blancas con apellidos no hispanos tienen
la tasa de incidencia más alta de SMD y las personas asiáticas e isleñas del Pacífico tienen
la tasa de incidencia más baja de SMD (un promedio de 4,8 frente a 3,2 casos por 100.000
habitantes, respectivamente, para el período 2011-2011). intervalo de 2015)14.
La tasa de incidencia aparentemente aumentada de SMD para 2011-2015
contrasta con la tasa de incidencia decreciente durante el período 2001-2010 (3,3 a
5,6 frente a 4,7 a 4,1 casos por 100.000 habitantes, respectivamente); Se
desconocen las razones de esta disparidad, pero incluyen criterios de diagnóstico
cambiantes, clasificación y codificación de enfermedades, diferentes modelos
estadísticos, un límite arbitrario cambiante entre SMD y AML y sesgos de vigilancia.
. Curiosamente, un estudio que empleó un algoritmo basado en reclamaciones de
39
hemograma completo y biopsia de médula ósea informó una incidencia anual de
SMD de 75 casos por 100 000 habitantes ≥65 años de edad, mucho mayor que los
20 casos por 100 000 habitantes informados por el programa SEER. para la misma
cohorte de edad36. Sin embargo, los algoritmos basados en reclamaciones se ven
potencialmente confundidos por el exceso de informes de los médicos sobre SMD
para obtener la aprobación para el uso de medicamentos para la anemia como la
eritropoyetina.
MDS es poco común en niños y adolescentes40pero la incidencia aumenta con la
edad; sin embargo, la edad es un factor de riesgo para los SMD y no una causa, lo que
probablemente refleja la acumulación de mutaciones conductoras a lo largo del tiempo.
No se han observado diferencias en la incidencia de SMD según el sexo en pacientes <40
años de edad, mientras que hay un marcado predominio masculino en aquellos >40 años,
lo que es consistente con diferentes formas de SMD y/o diferentes etiologías en diferentes
edades.34. Se desconocen las causas de la mayoría de los casos de SMD.41.
Factores de riesgo
Los factores que se reportan asociados con el SMD incluyen la exposición a
radiación ionizante (Fig.2), sustancias químicas como el benceno, algunos
medicamentos contra el cáncer (incluidas mecloretamina, procarbazina,
clorambucilo, ciclofosfamida, ifosfamida, etopósido, tenipósido, doxorrubicina,
daunorrubicina y mitoxantrona) y trastornos hereditarios como la anemia de
Fanconi, el síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan. ,
trastorno plaquetario familiar con propensión a cánceres mieloides, neutropenia
congénita grave y disqueratosis congénita42–49. Las personas con antecedentes
familiares de leucemia, en algunos casos un gemelo o un hermano genéticamente
idénticos, tienen un mayor riesgo de desarrollar SMD, al igual que las personas con
anemia aplásica.50–55. El impacto de la exposición a
2
Cebador
Incidencia de SMD
(por 100.000 habitantes)
0,0–2,5
2,6–5,0
5,1–7,5
7,6–10,0
10,1–12,5
12,6–15,0
Datos no disponibles
Figura 1 | Epidemiología de los SMD.Este mapa muestra la incidencia de síndromes mielodisplásicos (MDS) en cada país/región según los datos epidemiológicos disponibles
(consulte la Tabla complementaria 1). Faltan datos epidemiológicos para algunos países/regiones.
Los agentes como insecticidas y herbicidas y las covariables del estilo de vida, como
el tabaquismo, la obesidad y el consumo de carnes rojas, frutas y verduras, sobre el
riesgo de SMD son controvertidos.44,56.
Las personas con anemia aplásica que reciben terapia inmunosupresora tienen una
probabilidad actuarial a 5 años de desarrollar SMD y/o AML del 2 al 4 % y un riesgo a 10
años de alrededor del 15 al 25 %.57(Higo.2a). Las anomalías inmunitarias pueden ocurrir en
el momento del diagnóstico o en cualquier momento durante el curso del SMD. Por el
contrario, existe un mayor riesgo de SMD en personas con anomalías inmunitarias como
disfunción de las células T, células asesinas naturales y/o células dendríticas, producción
aberrante de anticuerpos y/o citoquinas, función anormal de los neutrófilos e
hipogammaglobulinemia y/o hipergammaglobulinemia.58. El riesgo de SMD también
aumenta en personas con trastornos autoinmunes como lupus eritematoso sistémico,
artritis reumatoide, síndrome de Sjogren y vacuolas, enzima activadora de E1 y síndrome
somático autoinflamatorio ligado al cromosoma X (VEXAS).59–61.
Muchos pacientes con SMD son mayores y muchos habrán tenido mutaciones
somáticas relacionadas con la edad denominadas hematopoyesis clonal de
potencial indeterminado (CHIP), que en algunos casos pueden no estar
relacionadas con el desarrollo de SMD. Por el contrario, muchos casos de SMD en
niños y adultos jóvenes y en algunas personas mayores se asocian con una
predisposición genética de la línea germinal.62–64. Debido a que no existen
diferencias fenotípicas entre la enfermedad hereditaria y la esporádica, se necesitan
pruebas genéticas para identificar estos casos. Esta categoría de SMD se analiza en
la quinta edición de 2022 de la Clasificación de la OMS y la Clasificación de
Consenso Internacional (ICC) de Neoplasias Mieloides y Leucemia Aguda. Ahora se
debe indicar en el diagnóstico la presencia de una predisposición genética
hereditaria. Los genes comúnmente mutados incluyen DDX41,SAMD9,SAMD9Ly
GATA2(árbitros.sesenta y cinco–67). Estas mutaciones ocurren en
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varias otras neoplasias mieloides y, si se encuentran, requieren pruebas genéticas familiares para
identificar a las personas en riesgo.
Mecanismos/fisiopatología
Relación entre anemia aplásica, HPN, SMD y AML
Una pregunta compleja y sin respuesta es la relación entre los cuatro
trastornos: anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN), SMD
y AML. No está claro si se trata de diferentes manifestaciones de un trastorno,
de diferentes trastornos o de una combinación variable de diferentes
trastornos.52,68y si estos diagnósticos son mutuamente excluyentes o si
alguien puede tener más de un trastorno de forma sincrónica o metacrónica.
Históricamente, la anemia aplásica, la HPN, los SMD y la AML suelen
considerarse trastornos diferentes con genotipos, fenotipos y fisiopatologías
distintos (Tabla1). La anemia aplásica se caracteriza por insuficiencia de la
médula ósea y tiene diversas causas, que incluyen factores hereditarios,
exposiciones ambientales, infecciones y/o autoinmunidad. El rasgo común es
el daño a las células madre hematopoyéticas y/o progenitoras; sin embargo, a
menudo no se ha identificado una etiología. La HPN es otro trastorno de
insuficiencia de la médula ósea caracterizado por anemia hemolítica (a
menudo no nocturna) resultante de una mutación adquirida que conduce a
una deficiencia de proteínas glicosilfosfatidilinositolancladas que
normalmente protegen a los eritrocitos de la destrucción por lisis mediada
por el complemento. Tanto la anemia aplásica como la HPN pueden sufrir una
evolución clonal a MDS o AML, ya sea por selección natural o en respuesta al
tratamiento.51. La proporción de personas diagnosticadas con anemia
aplásica que en realidad tienen SMD o AML no está clara y distinguir entre
anemia aplásica leve y SMD puede ser difícil o imposible.52. Esto se debe
principalmente a que la anemia aplásica leve y el SMD
3
Cebador

a100 b
Terapia inmune Anemia aplastica
Probabilidad de hematología.

de anemia aplásica LMA

75 MDS

Exceso de riesgo relativo

trastorno (%)

50

25

0
Tiempo 0 30–40 60–70
Años de edad)

C Anemia aplastica d
LMA MDS y/o AML Anemia aplastica

MDS
Exceso de riesgo relativo

Riesgo de leucemia

Tiempo después de la exposición a la radiación 0 1 2 3 4 5

Dosis de radiación (sievert)

Figura 2 | Impulsores del desarrollo de anemia aplásica, MDS y AML. a, en función de la edad.C, Evolución temporal del desarrollo de anemia aplásica, AML y
Probabilidad de desarrollar un trastorno hematológico clonal en individuos con MDS en personas expuestas a radiaciones ionizantes de bombas atómicas. d,
anemia aplásica que reciben inmunosupresión.b, Incidencia de anemia aplásica, Relaciones entre los riesgos de SMD, AML y anemia aplásica según la dosis de
leucemia mieloide aguda (LMA) y síndromes mielodisplásicos (MDS) radiación.

puede tener características histológicas similares y cambios citogenéticos o moleculares Las translocaciones son comunes en la AML pero raras en estos trastornos aparentemente
superpuestos, que pueden reflejar la naturaleza temprana de la hematopoyesis asimétrica. relacionados (Fig.2).
Además, algunos estudios sugieren que los mecanismos inmunes en la anemia aplásica
también pueden operar en algunos casos de SMD, especialmente en los SMD leves.69–71. Síndromes de superposición MDS/MPN
Además, aproximadamente el 50 % de las personas con anemia aplásica tienen un clon Los síndromes de superposición de MDS y MPN (MDS/MPN) se caracterizan por la
similar a la HPN, aunque esta proporción varía del 1 % al 10 % en diferentes estudios de superposición de características fenotípicas y genotípicas de ambas entidades. La
personas con SMD.72,73. Algunos pacientes con HPN desarrollan características de anemia leucemia mielomonocítica crónica (LMMC), un ejemplo típico de MDS/MPN, se
aplásica y/o LMA a medida que evoluciona la enfermedad, y entre 10 y 20% de los caracteriza por monocitosis sanguínea persistente. Las mutaciones somáticas
pacientes con SMD tienen una médula ósea hipoplásica (es decir, que contiene pocas comunes incluyen aquellas en genes de espliceosoma comoSRSF2, reguladores
células mieloides) en el momento del diagnóstico, lo que se denomina SMD hipoplásico epigenéticos comoTET2y genes de transducción de señales comoRAS. La quinta
(MDS-h; también conocido como MDS hipocelular) en la quinta edición de la Clasificación edición de 2022 de la Clasificación de la OMS proporciona una actualización de los
de la OMS11. criterios de diagnóstico para MDS/NMP. Dos nuevos subtipos de CMML, CMML
Varios factores podrían explicar la superposición entre estos trastornos mielodisplásica (recuento de glóbulos blancos (WBC) <13 × 109/l) y CMML
en genotipo, fenotipo, etiología, patogénesis y fisiopatología. Los diferentes mieloproliferativa (recuento de leucocitos ≥13 × 109/l), se definen en función del
grados de penetrancia y expresividad de las alteraciones genéticas fenotipo y el genotipo. La CMML mieloproliferativa se asocia con mutaciones en el
probablemente expliquen parte de esta superposición.74. Sin embargo, RASvía de señalización y tiene mal pronóstico. Se han eliminado los subtipos
existen diferencias claras en las frecuencias de algunas anomalías anteriores de CMML-0 (una categoría para casos con <2 % de blastos sanguíneos y
citogenéticas y mutaciones en estos trastornos. Se detectan anomalías <5 % de blastos en la médula ósea). La leucemia mieloide crónica atípica pasa a
citogenéticas hasta en el 15% de las personas con anemia aplásica, las más denominarse MDS/MPN con neutrofilia para evitar confusión con la leucemia
comunes de las cuales son la trisomía 6, la trisomía 8, la trisomía 13 y la mieloide crónica típica asociada con la BCR::ABL1gen de fusión. MDS/MPN con
del(7/7q).57,75. Las anomalías citogenéticas típicas de la HPN incluyen trisomía sideroblastos en anillo (eritroblastos con una concentración perinuclear de
6, trisomía 8, del(5q) y del(7), y estas alteraciones están presentes en el 25% mitocondrias cargadas de hierro que aparecen como un "anillo" mediante tinción
de los pacientes.76. Aproximadamente el 60% de los pacientes con SMD tienen con azul de Prusia), trombocitosis ySF3B1La mutación ahora se clasifica como MDS/
anomalías citogenéticas, incluidas del(5/5q), del(7/7q), trisomía 8, del(17p), MPN conSF3B1mutación y trombocitosis. Una tercera categoría es MDS/MPN no
del(20q) y del(Y).77. A veces, estas anomalías citogenéticas se asocian con especificada de otra manera.
topografías de mutaciones específicas.78. Las anomalías citogenéticas Las topografías de las mutaciones de estas enfermedades también difieren
comunes en la AML incluyen t(8;21), t(15;17), inv(16), t(6;9), inv(3)/t(3;3), 11q23 (Fig.3). Por ejemplo, mutaciones en genes de empalme de ARN, comoSF3B1,SRSF2,
reordenado, del(5q /5), del(7q/7), del(17p) y cariotipo complejo/monosomal11. U2AF1 yZRSR2, son comunes en algunas formas de MDS (por ejemplo,SF3B1

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Cebador
ySRSF2mutaciones en MDS con sideroblastos en anillo y CMML), pero son raras en
la anemia aplásica, mientras que ocurre lo contrario con las mutaciones en BCOR1y
PIGA79. Las mutaciones comunes en la HPN incluyen aquellas enBMPR2, F8,ITGA2B,
THBDyTHBS1(árbitro.80). Mutaciones enNPM1,FLT3y DNMT3ASon comunes en la
AML pero poco comunes en otros trastornos.81,82.
La progresión de un trastorno de insuficiencia de la médula ósea, como HPN,
a anemia aplásica, síndrome mielodisplásico y/o leucemia mieloide aguda puede
estar asociada con clones con anomalías citogenéticas y topografías de mutaciones
similares o diferentes.51. Sin embargo, el clon dominante en la AML puede tener
anomalías citogenéticas y mutaciones no relacionadas con el clon anterior de MDS.
83 . Hay varias explicaciones posibles para estas discordancias. Uno es un cambio
clonal, mediante el cual una célula madre hematopoyética mutante podría dar lugar
a subclones con diferentes fenotipos (es decir, anemia aplásica y subclones de
MDS). Con el tiempo, como consecuencia de la terapia o del azar, un subclon
dominante inicial es reemplazado por otro y el genotipo y el fenotipo de la
enfermedad pueden cambiar.79,84. Una hipótesis alternativa es un clon cuyo
fenotipo, y quizás genotipo, evolucione de una anemia aplásica a un SMD. Como se
mencionó anteriormente y en otros lugares, a veces es difícil o imposible distinguir
la anemia aplásica leve de los síndromes mielodisplásicos hipocelulares.52. Obtener
el diagnóstico correcto (si lo hay) es menos importante que recibir la terapia
adecuada. Cuando hay ambigüedad, se debe administrar primero la
inmunosupresión, ya que es menos probable que sea fatal que la TCH. MDS-h se
reconoce como un subtipo distinto de MDS en la quinta edición de la Clasificación
de la OMS y se asocia con insuficiencia de la médula ósea inmunomediada. MDS-h,
PNH, anemia aplásica y CCUS pueden compartir características y, a veces, son
difíciles de distinguir con precisión.
En resumen, es difícil determinar si la anemia aplásica, la HPN, los SMD y
la LMA son enfermedades iguales o diferentes. Los genotipos y fenotipos de
estos trastornos inevitablemente se superponen. En algunas personas, estos
trastornos pueden considerarse una enfermedad en evolución, mientras que
en otras son distintas. Sugerimos que el diagnóstico sea probabilístico más
que determinista y que los médicos acepten y reconozcan la incertidumbre
diagnóstica.
Las clasificaciones revisadas de SMD de la OMS y la CCI de 2022
En 2022, la OMS y la CCI propusieron clasificaciones revisadas de SMD11,85
(Mesa2). Los SMD pasan a denominarse neoplasias mielodisplásicas (pero
siguen abreviados como MDS) en la Clasificación de la OMS, pero no en la CCI;
la hematopoyesis clonal se reconoce como un trastorno precursor y CHIP y
CCUS como hematopoyesis clonal en la clasificación de la OMS, mientras que,
en la CCI, las citopenias clonales premalignas son entidades distintas, incluida
la CCUS. Los subtipos genéticos de SMD descritos en la clasificación de la OMS
incluyen SMD con bajos blastos y del(5q) aislado (MDS-5q), SMD con
Tabla 1 | Similitudes y diferencias entre anemia aplásica, hemoglobinuria paroxística nocturna y
síndromes mielodisplásicos
Condición fenotipo Etiología
Anemia aplastica Pancitopenia, hipoplasia y aumento Alteraciones genéticas, enfermedades
de células no hematopoyéticas, no inmunes, ambientales.
heterocistes. Factores y causas idiopáticas.
paroxístico anemia hemolítica, Alteraciones genéticas
nocturno hematuresis, trombosis,
hemoglobinuria ictericia y megalosplenia
mielodisplásico Citopenia refractaria, hematopoyesis Envejecimiento, radiación
síndromes ineficaz, aumento de células ionizante, exposición química,
primitivas y células anormales. irradiación, inmune
anormalidades
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explosiones bajas ySF3B1mutación (MDS-SF3B1), y MDS con bialélicoTP53
inactivación (MDS-biTP53), denominado en la CCI como MDS con del(5q), MDS
con mutadoSF3B1y MDS con mutaciónTP53, respectivamente. En la
clasificación de la OMS, los SMD se subdividen en SMD con bajos blastos
(MDS-LB) o con aumento de blastos (MDS-IB), SMD con exceso de blastos 1
(MDS-EB1) y MDS-EB2 pasan a denominarse MDS-IB1 y MDS-IB2, y SMD
hipoplásicos y Los SMD con fibrosis se agregan como nuevos subtipos de
SMD, mientras que la ICC conserva la categoría 'MDS-EB'.
En la clasificación de la OMS, los MDS en niños son una nueva entidad
subdividida en MDS-LB infantil (cMDS-LB) o MDS-IB infantil (cMDS-IB). cMDS-
LB reemplaza la 'citopenia refractaria de la infancia'. En el ICC, la citopenia
refractaria de la infancia se incluye en una nueva subsección de trastornos
pediátricos y/o asociados a mutaciones de la línea germinal. Esta nueva
categoría de SMD en niños y adolescentes incluye individuos con médula ósea
hipocelular, mutaciones somáticas enSETBP1,ASXL1 yRUNX1y anomalías en la
vía de señalización RAS-MAPK.
La Clasificación de la OMS sugiere un enfoque equilibrado para distinguir
entre SMD y AML con límites de porcentaje de blastos en la médula ósea para la
mayoría de los subtipos de AML. La clasificación de la OMS mantiene un límite de
explosión del 20% entre MDS y AML, pero permite un límite del 10% para MDS/AML,
que se considera una entidad superpuesta. En particular, el requisito del 20 % de
blastos también se elimina para los subtipos de AML con anomalías genéticas
definitorias, excepto para la AML conBCR–ABL1oCEBPAmutaciones. La clasificación
de la OMS no incluye una entidad MDS/AML. Existe acuerdo en ambas
clasificaciones en que las personas con ≥10% de blastos pueden considerarse
equivalentes a tener AML en el contexto de la terapia y para su inclusión en ensayos
clínicos.
MDS, inclasificable (MDS-U) ya no es una entidad distinta ni en la
Clasificación de la OMS ni en la ICC. La CPI introduce dos entidades distintas.
El primero es 'AML con mutaciones genéticas relacionadas con
mielodisplasia', que incluye MDS sinTP53mutaciones pero que tiene
mutaciones enASXL1,BCOR,EZH2,RUNX1,SF3B1,SRSF2,STAG2,U2AF1y/oZRSR2.
Estas mutaciones se consideran asociadas con AML secundaria con MDS o
MDS/MPN previo. La segunda categoría es nueva: 'AML con anomalías
citogenéticas relacionadas con mielodisplasia', que incluye casos previamente
clasificados como AML con cambios relacionados con mielodisplasia (AML-
MRC) basándose en hallazgos citogenéticos asociados a SMD pero sin TP53
mutación o mutaciones relacionadas con MDS.
Fisiopatología molecular de los SMD
Los eventos genéticos frecuentes asociados con el desarrollo de MDS se
muestran en las Figs.4y5. Entre las personas con SMD, entre el 80% y el 90%
tienen una mutación somática en más de 1 de >40 mutaciones recurrentes.
Patogenia y citogenético genética molecular
fisiopatología alteraciones alteraciones
Condición autoinmune Trisomía 6, trisomía 8, Mutaciones enPIGA
trisomía 13, del(7/7q), , BCORyBCORL1
del(20q) y del(Y)
Fallo de la médula ósea Trisomía 6, trisomía Mutaciones en
trastorno 8, del(5q) y BMPR2, ITGA2B,
monosomía 7 THBDy THBS1
Citopenia y mielodisplasia del(5/5q), del(7/7q), Mutaciones enTP53,
en sangre periférica. trisomía 8, del(17p), ASXL1,TET2y DNMT3A,
o displasia del(20q) y del(Y) SF3B1, SRSF2,U2AF1,
ZRSR2
5
Cebador

a • Autoinmunidad
• No clonal

Anemia aplastica
• 6pUPD
• Supr(13q)
• Trisomía 8
• PIGA
• Supr(Y)
• BCOR
• Supr(20q)
• BCORL1

• DMNT3A • DMNT3A
• TET2 • TET2
• ASXL1 • ASXL1

• Envejecimiento
• Químico,
• CHIP físico y
• Químico MDS LMA biológico
y físico • Mutaciones en • FLT3 • t(8;21) factores

factores empalmeosoma • DMNT3A • NPM1 • t(15;17) • línea germinal

• Inmune componentes • TET2 • CKIT • inv(16) predisposición

señalización y cromatina • ASXL1 • MLL • t(9;11) • Inmune
modificadores • genes TF • IDH1 • t(6;9) señalización

• Trisomía 19 • TP53 • IDH2 • inv(3)

• Complejo • CEBPA • t(9;22)
citogenética • WT1 • t(1;22)

• Del(5)
• Del(7)
• Del(11)

z
X
Y
Y z

subclones de HSC

Normal Edad, ARCO, CHIP, Preleucemia, SMD LMA

ICUS, CCUS
Figura 3 | Relación entre anemia aplásica, SMD y AML. a, Interrelaciones
entre anemia aplásica, síndromes mielodisplásicos (MDS) y leucemia mieloide
aguda (AML). Se describen los factores que impulsan la mutagénesis en estas
afecciones y las anomalías y mutaciones citogenéticas comunes en cada
afección.b, Evolución clonal de MDS y AML. Una célula madre hematopoyética
(HSC) normal adquiere una o más mutaciones somáticas de factores intrínsecos
o extrínsecos (X), lo que resulta en una expansión clonal con
(citopenias idiopáticas de significado indeterminado (ICUS), citopenia clonal de significado
indeterminado (CCUS)) o sin (hematopoyesis clonal relacionada con la edad (ARCH),
hematopoyesis clonal de potencial indeterminado (CHIP)) anomalías hematopoyéticas. Las
mutaciones posteriores, intrínsecas o extrínsecas (Y y Z), pueden expandir el clon o los subclones,
lo que da como resultado una mayor expansión clonal que puede conducir a un estado de
preleucemia, síndrome mielodisplásico y, eventualmente, en algunos casos, leucemia mieloide
aguda. TF, factor de transcripción.

genes78,86–88. Las mutaciones más comunes se encuentran en genes que codifican
reguladores epigenéticos, a saberDNMT3A, TET2, IDH1yIDH2, los modificadores de
la cromatinaEZH2yASXL1, los reguladores de la transcripciónETV6, RUNX1yBCOR,
los componentes del complejo de cohesinaSTAG2,CTCFy SMC1A, el gen reparador
del ADNTP53, los componentes del espliceosomaSF3B1, U2AF1,SRSF2yZRSR2y los
genes de transducción de señales.JAK2,KRAS
yCBL78,89,90(Mesa3). Un estudio informó que la raza es una consideración importante
en la clasificación genómica de los síndromes mielodisplásicos con diferentes
precisiones de predicción.91. Diferentes mutaciones se asocian preferentemente con
fenotipos específicos de SMD y con diversos resultados clínicos, y la mutación
específica tiene implicaciones para la elección terapéutica. Un estudio utilizó
algoritmos de aprendizaje automático para identificar patrones de coexistencia

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0123456789();:
Cebador

entre las características genotípicas y fenotípicas de MDS y para identificar posibles
interacciones92. Las personas con topografías histológicas o mutacionales similares
se agruparon en cinco perfiles histológicos (por ejemplo, la mayoría de la cohorte
de MDS de mayor riesgo está enriquecida en el perfil 1, mientras que los pacientes
con menor riesgo se agrupan en los cuatro perfiles restantes) y ocho perfiles
mutacionales (por ejemplo, los grupos A, B, G y H contienenTET2, coexistiendoTET2y
SRSF2,SF3B1, yBCORL1mutaciones, respectivamente, mientras que los grupos C – F
contienen características más heterogéneas), lo que sugiere una asociación con
perfiles morfológicos específicos. Es importante destacar que este estudio interrogó
estas categorías con resultados clínicos.
La especificación de subtipos de MDS anteriores con mutaciones
específicas en la quinta edición de la Clasificación de la OMS (es decir,
MDS-5q, MDS-SF3B1y MDS-biTP53) ilustrará la naturaleza de bajo riesgo de
algunos casos de SMD y tendrá implicaciones para su tratamiento eficaz (por
ejemplo, lenalidomida para MDS-5q y luspatercept para MDS-SF3B1) o indicar
el curso agresivo de la enfermedad, de modo que se recomiende la
administración temprana de fármacos hipometilantes más una intervención
con TCH, si corresponde, o se incluyan individuos con estos subtipos en los
ensayos clínicos.
MDS-5q es una entidad especial que se puede tratar con lenalidomida.
Se cree que la eficacia de este fármaco se debe a su capacidad para alterar la
especificidad objetivo de la ubiquitina ligasa E3 CUL4–RBX1–DDB1–CRBN de
modo que la isoforma-α de la caseína quinasa 1 (CK1α; codificada por
CSNK1A1) está ubiquitilado y sufre degradación proteasómica, corrigiendo así
un defecto en la proteína ribosomal93,94.CSNK1A1presente dentro de la región
eliminada en MDS-5q yCSNK1A1La haploinsuficiencia sensibiliza las células a
la lenalidomida.
MDS-SF3B1es una nueva entidad en la clasificación de la OMS y la ICC que
responde a luspatercept-aamt, una proteína señuelo de fusión recombinante que
se une a varios ligandos endógenos de la superfamilia TGFβ para reducir la
señalización de SMAD2 y SMAD3, promoviendo así la maduración de los
precursores eritroides en etapa tardía.
MDS y MDS-bi relacionados con la terapiaTP53se asocian con una mala
respuesta a los tratamientos convencionales y resultados desalentadores. Estos dos
Las categorías de enfermedades incluyen con frecuencia a pacientes con exposición previa
a tratamientos contra el cáncer. Ahora está claro que MDS-biTP53es una entidad molecular
distinta y que elTP53El estado alélico tiene implicaciones importantes para la estabilidad
del genoma, la presentación clínica y los resultados en pacientes con este subtipo.
Bialélico pero no monoalélico.TP53Las mutaciones son una covariable pronóstica
importante en los síndromes mielodisplásicos. Un estudio realizado por el Grupo de
Trabajo Internacional para el Comité de Pronóstico Molecular del MDSM informó que las
personas con SMD y mutaciones citogenéticas y somáticas complejas que tienen unTP53
mutación tienen un peor pronóstico que personas similares sin una TP53mutación95. Un
estudio de pacientes conTP53La mutación informó que el desequilibrio alélico se
correlaciona con una citogenética compleja, pocas comutaciones y otras características de
alto riesgo.96. bialélicoTP53las mutaciones también son un factor de riesgo adverso
independiente en el modelo revisado del Sistema Internacional de Puntuación de
Pronóstico (IPSS-R)96mientras que monoalélicoTP53 las mutaciones no son95.
El complejo de cohesina es un complejo proteico de múltiples subunidades que
forma una estructura similar a un anillo alrededor del ADN y es un importante regulador
de la transcripción que también participa en la reparación de daños en el ADN. Mutaciones
en los genes principales que codifican el complejo cohesina, a saberSTAG2,RAD21,SMC1y
SMC3, están presentes en algunos pacientes con MDS o MDS/MPN, incluida CMML. Las
mutaciones del complejo cohesina alteran la autorrenovación, la diferenciación, el
compromiso del linaje y la integridad genómica de las células madre hematopoyéticas.97–100
.
Mutaciones enDNMT3A, TET2yASXL1, que codifican reguladores de la
metilación del ADN, se detectan en algunos pacientes con SMD pero también están
presentes en personas sanas de edad comparable, en cuyo caso se denominan
CHIP y CCUS.101. Estas mutaciones son necesarias pero no suficientes para causar
SMD y la presencia de algunas de ellas puede considerarse una afección previa al
SMD. Las personas con CHIP tienen un riesgo acumulativo de desarrollar un cáncer
hematológico del 0,5 al 1% por año102,103. Las personas con CCUS con dos o más
mutaciones típicas relacionadas con SMD tienen una probabilidad muy alta de
desarrollar una neoplasia mieloide en una media de 2 años y un riesgo acumulativo
de desarrollar SMD del 10 al 20 %.

Tabla 2 | Comparación de la clasificación de la OMS, quinta edición, y la clasificación de consenso internacional de SMD

Categoría Clasificación de la OMS, quinta edición Clasificación de consenso internacional

Categoría 1: estado Hematopoyesis clonal: CHIP, CCUS CCUS

'precursor'

Categoría 2: MDS con anomalías genéticas definitorias; MDS con blastos bajos y
mielodisplásico deleción aislada de 5q (MDS-5q); MDS con explosiones bajas y SF3B1
neoplasias/síndromes mutación (MDS-SF3B1); MDS con bialélicoTP53inactivación (MDS-biTP53);
MDS, definido morfológicamente; MDS con explosiones bajas; MDS,
hipoplásico; MDS-IB: MDS-IB1, MDS-IB2, MDS con fibrosis
MDS con mutaciónSF3B1; MDS con del(5q); MDS con mutación
TP53; SMD NOS: SMD NOS sin displasia; MDS NOS con displasia
de linaje único; MDS NOS con displasia multilinaje; MDS con
exceso de explosiones

Categoría 3: CMML; Criterios de subtipificación de CMML: CMML mielodisplásica, CMML; citopenia clonal con monocitosis de significado
Mielodisplásico/ CMML mieloproliferativa; Criterios de subgrupo CMML: CMML-1, indeterminado; monocitosis clonal de significado indeterminado;
mieloproliferativo CMML-2; MDS/MPN con neutrofilia; MDS/MPN conSF3B1 mutación y leucemia mieloide crónica atípica; MDS/MPN con trombocitosis y
neoplasias trombocitosis; MDS/MPN, NEOM SF3B1mutación; MDS/MPN con sideroblastos en anillo y
trombocitosis, NOS; MDS/MPN, inclasificable
Categoría 4: Pediátrico SMD infantiles: SMD infantiles con explosiones bajas; Trastornos pediátricos y/o asociados a mutaciones de la línea
MDS hipocelular; SÍ; MDS infantil con aumento de explosiones germinal: leucemia mielomonocítica juvenil; neoplasias similares a la
leucemia mielomonocítica juvenil; trastorno mieloproliferativo
asociado al síndrome de Noonan; citopenia refractaria de la infancia;
Neoplasias hematológicas con predisposición a la línea germinal.

Categoría 5: MDS/AML No aplica MDS/AML con mutaciónTP53; MDS/AML con mutaciones genéticas
relacionadas con mielodisplasia; MDS/AML con anomalías citogenéticas
relacionadas con mielodisplasia; MDS/AML, NEOM

AML, leucemia mieloide aguda; CHIP, hematopoyesis clonal de potencial indeterminado; CCUS, citopenia clonal de significado indeterminado; CMML: leucemia mielomonocítica crónica; MDS,
síndromes mielodisplásicos; MDS-IB, MDS con aumento de explosiones; MPN: neoplasia mieloproliferativa; NOS, no especificado de otra manera.

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0123456789();:
Cebador
aMetilación del ADN y modificación de la cromatina.

República Popular China2 República Popular China1

isocitrato isocitrato
EZH2 IMC1
EED HOX ANILLO1A/B
mutante TCA mutante Tipo salvaje
IDH1 ciclo IDH2 IDH2
SUZ12 CBX
ASXL1
2-HG 2-HG α-KG
H3K27me3+
H2AK119ub1

citosina 5 mC 5hmC citosina

Sitios CpG

ADN

DNMT3A TET2 Desmetilación

bEritropoyesis y reparación del ADN. CMutaciones TF (p. ej.RUNX1,CUX1,GATA2yETV6)

Del(5q) (haploinsuficiencia) HSC

MPP
↓RPS14 ↓CK1α

CMP CLP

↑S100A8/9
MPP BPF

↑RPL11 ↓MDM2 ↑ β-catenina ↑p53 célula T célula B

↓MDM2 ↓p53 Proliferación apoptosis

Megacariocito

↓eritroide
MDS eritrocito Plaqueta macrófago granulocito
↑p53 diferenciación
monocito

dComplejo de cohesión y R-loop/DDR

dominio bisagra

SMC3 SMC1
TF

alterado
transcripción
regulación

C
RAD21
norte

STAG1 o STAG2
PDS5

ADNss Estrés de replicación

Daño en el ADN

RNAPII
ADN polimerasa
ARN Híbrido ARN-ADN
transcripcional
replicación
Mutagénesis asociada a la transcripción colisiones

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0123456789();:
Cebador
Figura 4 | Mutaciones frecuentes que afectan la transcripción, la eritropoyesis y la reparación y
conformación del ADN en los síndromes mielodisplásicos. a, Anormalidades en la metilación del ADN y en
la modificación de la cromatina en los síndromes mielodisplásicos (MDS). Un ciclo alterado del ácido
tricarboxílico (TCA) como resultado de mutaciones enIDH1oIDH2conduce a cambios epigenéticos que
alteran la transcripción.b, Del (5q) produce eritropoyesis aberrante y reparación del ADN en MDS por la
función disfuncional de p53.C, Mutaciones en genes de múltiples factores de transcripción (TF) (RUNX1se
muestra como ejemplo) puede dar lugar a aspectos hematopoyéticos aberrantes (como una disminución de
la expresión genética) en los síndromes mielodisplásicos. d, Mutaciones en genes relacionados con el
complejo de cohesión (comoSTAG2) y formación
por año. La clasificación de la OMS define CHIP y CCUS como condiciones precursoras del
desarrollo de neoplasias mieloides. Un funcionalTP53 Se ha detectado una mutación en algunas
personas mayores sanas.104, lo que sugiere que las mutaciones relacionadas con la edad pueden
incluso preceder al diagnóstico. Los estudios preclínicos muestran que las células madre
hematopoyéticas y progenitoras portadoras de enfermedades relacionadas con la edadTP53las
mutaciones son resistentes a la quimioterapia, se expanden preferentemente después del
tratamiento y son características típicas de los pacientes con leucemia mieloide aguda relacionada
con la terapia o síndrome mielodisplásico relacionado con la terapia.104. Además, un gran estudio
de cohorte de 4229 personas detectó casos de CHIP hereditario. Curiosamente, estas variaciones
genéticas de la línea germinal reconstruyen el destino de las células madre hematopoyéticas y
conducen a CHIP que se vincula con la hematopoyesis clonal y causa mutaciones somáticas en
diferentes tejidos.105.
El MDS se caracteriza por una hipermetilación de todo el genoma que resulta
en el silenciamiento de la expresión génica mediante la inhibición de la
transcripción.106,107. Sin embargo, la hipermetilación en pacientes con SMD está más
extendida de lo que puede explicarse por mutaciones en los genes reguladores
epigenéticos. Estas mutaciones probablemente no causan SMD, pero están
asociadas con la clonalidad y sientan las bases para el desarrollo de SMD,
interactúan con otras mutaciones e impactan el pronóstico.108. Entre las diferentes
alteraciones genéticas identificadas en los SMD, existen implicaciones terapéuticas
para algunas mutaciones farmacológicas, como las deIDH1,IDH2, JAK2, TP53y genes
componentes del espliceosoma (Tabla3). Por ejemplo, elIDH1yIDH2 Los inhibidores
ivosidenib y enasidenib son activos en personas con SMD de alto riesgo que portan
IDH1yIDH2mutaciones109,110.
Mutaciones en factores de empalme de ARN, comoSRSF2,SF3B1,U2AF1 y
ZRSR2, son comunes en algunas formas de MDS89. Por ejemplo,SRSF2 las
mutaciones dan como resultado una afinidad de unión y especificidad sesgadas de
SRSF2 con su motivo de consenso de ARN y una menor eficacia de empalme de ARN
111 . Los ARN mal empalmados pueden ser degradados por el sistema de vigilancia
biológica mediante una descomposición sin sentido o traducirse en proteínas
disfuncionales. Estos efectos podrían explicar parcialmente las citopenias y/o la
hematopoyesis ineficaz en los síndromes mielodisplásicos (MDS)112.SF3B1Las
mutaciones son especialmente comunes en personas con sideroblastos en anillo
con displasia eritroide, que responden preferentemente a luspatercept y
lenalidomida.113–117. La capacidad de respuesta a estos dos fármacos es importante
porque ayuda a aliviar la carga de transfusión y disminuye los costos relacionados
con la eliminación del hierro y/u otros daños potenciales de la sobrecarga de hierro
(por ejemplo, mayor riesgo de transformación en AML). MDS con unSF3B1El Grupo
de Trabajo Internacional para el Pronóstico de SMD propone una mutación como
una entidad distinta y se asocia con anemia, mielodisplasia con o sin presencia de
sideroblastos en anillo y un recuento de blastos <1% y <5% en la sangre y la médula
ósea, respectivamente.117.
Mutaciones enU2AF1se asocian con un mal pronóstico118,119y normalmente
ocurren en los aminoácidos S34 y Q157 dentro de los dominios de dedos de zinc,
causando un sesgo de selección en los sitios de empalme 3'120.U2AF1Las
mutaciones provocan un empalme incorrecto del gen de la autofagia.ATG7, lo que
resulta en la inhibición de la autofagia y conduce a disfunción mitocondrial e
inestabilidad del genoma. Estos efectos predisponen a las células a mutaciones
adicionales que pueden resultar en transformación.121. Algunos estudios sugieren
que las mutaciones en U2AF1ySF3B1inducir la expresión de isoformas "activas" de
IRAK4 y proporcionar un vínculo genético con la activación de la señalización
inmune innata observada en MDS122,123.
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74
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de R-loop/respuesta al daño del ADN (DDR) causan una programación
transcripcional alterada en MDS. 2-HG, 2-hidroxiglutarato; C, extremo carboxilo;
CK1α, isoforma-α de caseína quinasa 1; CLP, progenitor linfoide común; CMP,
progenitor mieloide común; GMP, progenitor granulocito-monocito; HSC, células
madre hematopoyéticas; MPP, progenitor multipotente; N, extremo amino; RNAPII,
ARN polimerasa II; ssDNA, ADN monocatenario. Parteaadaptado con permiso de la
ref.99, Elsevier. Partebadaptado de la ref.108, Springer Nature Limitada. Parted
adaptado con permiso de la ref.99, Elsevier y de la ref.100, Springer Nature Limitada.
Individuos conZRSR2Las mutaciones generalmente se presentan con
neutropenia aislada y aumento de blastos en la médula ósea y tienen un alto riesgo
de transformación en AML.124.ZRSR2participa en el ensamblaje del espliceosoma
menor (dependiente de U12). Eliminación mediada por ARN en horquilla corta de
ZRSR2da como resultado un empalme deficiente de los intrones de tipo U12.
Además, la secuenciación de ARN de células de la médula ósea de individuos con
MDS indica pérdida deZRSR2expresión en aquellos conZRSR2 mutación, lo que
resulta en un aumento de empalmes incorrectos125.ZRSR2Las células deficientes
también tienen un potencial de proliferación reducido y una marcada disminución
de unidades formadoras de estallidos (células eritroides) y un aumento de unidades
formadoras de colonias (macrófagos) in vitro.125.
Las mutaciones del factor de empalme suelen ser mutuamente excluyentes,
pero los análisis unicelulares indican que aproximadamente el 1% de los pacientes
con SMD tienen dos o más mutaciones del factor de empalme.126. Estas mutaciones
del factor de empalme doble se caracterizan por la selección contra los alelos más
comunes (es decir,SF3B1K700EySRSF2P95H/L/R) y para alelos menos comunes (es decir,
SF3B1Emutaciones no K700, sustituciones de aminoácidos raras en SRSF2P95y
combinadoU2AF1S34/Q157mutaciones). Esta diferencia específica de alelo es crucial
para regular los efectos de estas mutaciones en la función del factor de empalme.
126 .
Como se analizó anteriormente, los dos sitios más comunes de mutaciones en
los síndromes mielodisplásicos son los genes reguladores epigenéticos y los genes
de empalme de ARN. Se desconoce cómo interactúan, pero puede ser fundamental
para la patogénesis de algunos casos de SMD. Los estudios sugieren que la
coexistencia deSRSF2yIDH2 Las mutaciones dan como resultado una mayor
autorrenovación y, en ratones, un fenotipo diferente al de cualquiera de las
mutaciones solas.127. Los datos del estudio funcional indican queSRSF2yIDH2Las
células doblemente mutantes tienen un empalme aberrante y una expresión
disminuida deINTS3, que impulsa el desarrollo de cánceres mieloides en conjunto
conIDH2mutación y con unión anormal de SRSF2 acis-elementos en elINTS3ARNm,
lo que resulta en un aumentoINTS3metilación y, como consecuencia, expresión
reducida de INTS3127.SRSF2Las mutaciones también promueven el desarrollo de
leucemia enIDH2-células mutadas127.
Diagnóstico, cribado y prevención.
Características clínicas
MDS anteriormente se denominabaEl morbo de Guglielmo(enfermedad de Di
Guglielmo), anemia refractaria, preleucemia, anemia sideroblástica adquirida
idiopática y leucemia aguda latente128–130. Las clasificaciones modernas de
SMD comenzaron con 2 categorías de "síndromes dismielopoyéticos" en la
clasificación franco-estadounidense-británica (FAB) de 1976.131, 5 categorías
de 'síndromes mielodisplásicos' en la clasificación FAB de 1982132, 10
categorías MDS en la tercera edición de la Clasificación OMS (1999-2001)133,134,
11 categorías de SMD en la cuarta edición de la Clasificación de la OMS (2008)
135 y la integración de covariables hematológicas, histológicas, citogenéticas y
moleculares en la cuarta edición actualizada de la Clasificación de la OMS
(2016)136. La quinta edición de 2022 de la Clasificación de la OMS distingue 8
subtipos de SMD, agrupados en 3 subtipos que se definen por anomalías
genéticas (MDS-5q, MDS- SF3B1yMDS-biTP53) y 5 subtipos que se definen
histológicamente (MDS-LB, MDS-h y tres subtipos MDS-IB). Es de destacar que
el diagnóstico y la categoría de SMD se basan en la proporción de células
mieloides inmaduras.
9
Cebador
aempalme de ARN
intrón
Pre-ARNm5′ Exón Exón Exón Exón Exón 3′

U2 snRNP U2 snRNP
SF3B1 mSF3B1
SF3B15′ A AG 3′ 5′ A AG 3′SF3B1mutación
Canónico Críptico
BPS BPS Alternativa 3′ss

U2AF1 mU2AF1
U2AF2 C U2AF2 C
U2AF15′ GRAMO
3′ 5′ AAGG 3′ U2AF1mutación
tracto Py
ETIQUETA
A tracto Py

SRSF2 mSRSF2
SRSF25′ 3′ 5′ 3′SRSF2mutación
GGNG ESE ESS CCNG ESE ESS
CCNG hnRNP hnRNP

ZRSR25′ 3′ 5′ 3′ZRSR2mutación
U2AF1
U2AF1
ZRSR2
mZRSR2

bMicroambiente inmunológico C Metabolismo

Citoquinas inflamatorias Citocinas supresoras 2-HG

(IL-6, IL-1β, TNF) (TGFβ, IL-10)

Crónico
• Mutación IDH1o
Mutación adquirida inflamatorio Antileucémico • Inflamatorio IDH2mutación
estímulo inmunidad estímulo mesenquimatoso
HSC Pre-MDS MDS HSC MDS célula madre
célula NK

célula T ↑rosa
registro

• Clónico ↑TIM3 citotóxico Glucólisis ↑Aerobio

hematopoyesis ↓Glucólisis
↑CD47 célula T OXFOS glucólisis
• displasia ↑OXFOS
↑fao
• Desvío mieloide
Inmune
escapar

d Vías de señalización
HÚMEDOS TNF
FLT3LG IFNγ PAMP FASL

EQUIPO FLT3-ITD IFNGR TLR TNFR2 TNFR1 FAS

tirap TICAM2 FADD

PTPN11 TRADD TRADD
MYD88 TICAM1
TRAF TRAF FADD
IRAK1/2/4 TRAF3
PI3K RAS JAK TRAF6 TBK1
Caspasa 8/10
AKT
ikk MKK
caspasa 9
mTOR MAPK RAP1 ESTADÍSTICA

MAPK8 p38 caspasa 3

Citoplasma

Núcleo

NF-κB TF
NF-κB AP1 apoptosis
TF

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0123456789();:
Cebador
Figura 5 | Mutaciones frecuentes en el empalme de ARN, función inmune y metabolismo en SMD. a,
Las mutaciones en los factores de empalme del ARN alteran la inclusión de exones, lo que provoca un
empalme incorrecto del pre-ARNm (panel derecho) y conduce a la producción de proteínas aberrantes con
funciones o efectos potencialmente prooncogénicos.bLos factores inmunitarios, como las células
inmunitarias disfuncionales, la producción asimétrica de citocinas y/o la alteración de las células estromales,
alteran el microambiente del síndrome mielodisplásico (MDS), contribuyendo potencialmente al desarrollo y
progresión del tumor.CLa desregulación metabólica de las células madre hematopoyéticas (HSC) y las
células de nicho podría contribuir al desarrollo de SMD.d, Desregulación de las enfermedades inmunes
innatas, inflamatorias y otras.
(mieloblastos) en la médula ósea (≥20% de mieloblastos en AML y <20% de
mieloblastos en MDS) y en sangre periférica, el grado de displasia y la
presencia de sideroblastos en anillo11.
La edad promedio en el momento del diagnóstico de SMD es de 70 años, pero
el diagnóstico puede ocurrir a cualquier edad.4. La presentación habitual incluye
signos y/o síntomas resultantes de una insuficiencia de la médula ósea, que
incluyen fatiga, palidez, infección y sangrado. Las anomalías de laboratorio incluyen
concentraciones bajas de hemoglobina y granulocitos y/o plaquetas. A algunas
personas con SMD se les diagnostica basándose en anomalías detectadas en un
examen de sangre de rutina o uno realizado por una afección médica no
relacionada. Un bazo y ganglios linfáticos agrandados son poco comunes en los
SMD y deberían llevar a considerar otros diagnósticos. Algunas personas con SMD
mejoran cuando se les administran fármacos inmunosupresores como la globulina
antitimocítica o la ciclosporina. Algunos de estos casos pueden haber sido anemia
aplásica en lugar de SMD, pero esto es controvertido ya que algunos datos sugieren
la eficacia de estos fármacos en los SMD.
Los SMD son poco comunes en los niños, con una incidencia de 1 a 2 casos
por millón de habitantes.11,137. La enfermedad es biológicamente distinta de los SMD
en adultos. A menudo se asocia con un síndrome hereditario de insuficiencia de la
médula ósea y mutaciones de la línea germinal, comoGATA2yDDX41, en lugar de
mutaciones somáticas adquiridas (que se analizan a continuación). El diagnóstico
diferencial de SMD en niños incluye infección, leucemia mielomonocítica juvenil,
proliferación mieloide asociada con la trisomía 21 (síndrome de Down) y síndromes
hereditarios de insuficiencia de la médula ósea como la anemia de Fanconi, el
síndrome de Shwachman-Diamond y la anemia de Diamond-Blackfan.
Histología
Un aspirado de médula ósea y/o una biopsia son esenciales para un diagnóstico y
clasificación precisos de los SMD. El aumento de la celularidad de la médula ósea es común
en los SMD, aunque la hipocelularidad también es consistente con un diagnóstico de SMD.
La quinta edición de la Clasificación de neoplasias mieloides de la OMS requiere que el 10%
de las células tengan una histología anormal dentro de un linaje para ser designado como
displasia.11.
Las anomalías de los glóbulos rojos (RBC) son comunes en los SMD. Los
eritrocitos tienden a tener un volumen corpuscular medio normal o elevado. Otros
cambios típicos de los eritrocitos incluyen punteado basófilo, multinucleación,
gemación nuclear, cariorrexis (fragmentación nuclear), condensación irregular de la
cromatina y maduración asincrónica del núcleo y el citoplasma. Los sideroblastos
en anillo caracterizan algunos subtipos de MDS90,117.
Las anomalías en los neutrófilos y los granulocitos también son comunes en
los SMD, incluidos los granulocitos hipogranulares y la anomalía pseudo-Pelger-
Huët (núcleos bilobulados en lugar de los trilobulados normales en los neutrófilos).
138 . Puede haber un exceso de mieloblastos, con un fenotipo similar al de la AML
(por ejemplo, infecciones frecuentes, piel pálida o "lavada", cansancio y sangrado
inusual y frecuente, como sangrado de encías o hemorragias nasales). Un
desplazamiento a la izquierda en el recuento diferencial de glóbulos blancos
debería aumentar las perspectivas de NMP. La enumeración precisa de
mieloblastos es esencial para distinguir MDS de AML. La localización anormal de
grupos de blastos en portaobjetos de médula ósea a veces complica los análisis. A
continuación analizamos la arbitrariedad y consideraciones relacionadas.
Los cambios en los megacariocitos consisten en lóbulos nucleares muy separados o
de tamaño pequeño con ausencia de lobación o hipolobación nuclear, incluyendo
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0123456789();:
Las vías de señalización podrían contribuir al desarrollo de MDS. 2-HG, 2-hidroxiglutarato; 3′ss,
sitio de empalme 3′; BPS, secuencia de puntos de ramificación; DAMP, patrones moleculares
asociados a daños; ESE, potenciador de empalme exónico; ESS, silenciador de empalme exónico;
FAO, oxidación de ácidos grasos; hnRNP, ribonucleoproteínas nucleares heterogéneas; NK,
asesino natural; OXPHOS, fosforilación oxidativa; PAMP, patrones moleculares asociados a
patógenos; Tracto Py, tracto pirimidina; ROS, especies reactivas de oxígeno; snRNP, pequeñas
ribonucleoproteínas nucleares; TF, factor de transcripción;
tregistro, regulatorioT. ParteCadaptado de ref.86, CCBY4.0(https://creativecommons.org/
licenses/by/4.0/). Partedadaptado de la ref.87, Springer Nature Limitada.
micromegacariocitos, megacariocitos mononucleares, núcleos en forma de mancuerna,
hipersegmentación y multinuclearidad con múltiples núcleos aislados. Las plaquetas
gigantes y la anisotropía plaquetaria también son comunes en los síndromes
mielodisplásicos.139.
Fenotipo inmune
El valor de analizar datos sobre el fenotipo inmunológico en los síndromes
mielodisplásicos es controvertido y, si se utiliza, debe integrarse con datos
histológicos, citogenéticos y moleculares para un diagnóstico preciso. Las
anomalías incluyen sobreexpresión, subexpresión, expresión antigénica aberrante
y/o asincrónica de marcadores de células mieloides e infidelidad del linaje (pérdida
de la identidad original en células hematopoyéticas diferenciadas y
desdiferenciación a una etapa anterior o transdiferenciación a un tipo de célula
diferente en el mismo o en otro). linaje hematopoyético completamente diferente).
Algunos estudios sugieren que el fenotipo inmunológico se puede utilizar para
distinguir los SMD de otras causas de insuficiencia de la médula ósea, pero esto es
controvertido.140,141.
Análisis citogenético
Los cambios citogenéticos se consideran cambios de "macroestado" que
reflejan anomalías genéticas, que son cambios de "microestado". En las
últimas décadas se han desarrollado múltiples técnicas para detectar
anomalías cromosómicas en los SMD, entre las que se han utilizado
ampliamente en la práctica clínica la citogenética o cariotipo en metafase, la
hibridación fluorescente in situ, el cariotipo espectral, el genotipado y la
hibridación genómica comparativa basada en matrices. El diagnóstico de SMD
a veces está respaldado por análisis citogenéticos convencionales (por
ejemplo, cariotipo e hibridación fluorescente in situ), que pueden informar
sobre la clonalidad pero son menos sensibles que la clonalidad definida por la
secuenciación de próxima generación. Las anomalías asociadas con los SMD
se dividen en cinco categorías de riesgo (Tabla4). Las anomalías citogenéticas
clonales asociadas con un muy buen pronóstico incluyen del(Y) y del(11), que
ocurren en <5% de los casos de SMD. Las anomalías citogenéticas asociadas
con un pronóstico favorable incluyen la citogenética normal, del(5q), del(12p),
del(20q) y la presencia de >1 anomalía, incluida del(5q), que se detectan en
aproximadamente el 70 % de los individuos con SMD. Las anomalías
citogenéticas asociadas con un pronóstico intermedio incluyen del(7q),
trisomía 8, trisomía 19, isocromosoma 17q (pérdida de 17p y duplicación de
17q) y cualquier otra aberración cromosómica simple o doble, que ocurre en
15 a 20% de los casos de SMD. . Las anomalías citogenéticas asociadas con un
pronóstico desfavorable incluyen del(7), inv(3), t(3q), del(3q), >1 anomalía que
incluye del(7//7q), y la presencia de tres anomalías, que ocurren en alrededor
del 5% de los casos142,143. Las anomalías citogenéticas asociadas con muy
malos resultados incluyen más de tres anomalías, que se detectan en entre el
5% y el 10% de las personas con SMD.142,143. Ninguna de estas anomalías
citogenéticas es específica de MDS. Por ejemplo, muchos ocurren en
personas con AML y otros cánceres hematológicos (por ejemplo, mieloma y
linfoma) y enfermedades relacionadas discutidas anteriormente (HPN,
anemia aplásica y CCUS). Además, el análisis citogenético no captura el
alcance total de los cambios genéticos en los SMD. Por ejemplo, los individuos
con anomalías citogenéticas complejas suelen tener unaTP53mutación144–148,
~60% de las personas con SMD y
11
Cebador

La citogenética normal tiene mutaciones detectadas mediante secuenciación de próxima
generación.77,78y las alteraciones del número de copias son comunes en MDS149.
Modelos y puntuaciones de riesgo de pronóstico.
Como se analizó anteriormente, los SMD incluyen genotipos y fenotipos
heterogéneos con diversas etiologías, patogénesis, fisiopatología y
pronósticos, que requieren diferentes estrategias terapéuticas con diferentes
criterios de valoración, como revertir la anemia o prevenir la transformación a
AML. En consecuencia, desarrollar una puntuación de pronóstico precisa es
un desafío. Sin embargo, varias de estas puntuaciones han sido
Tabla 3 | Frecuencia de mutación, impacto pronóstico de la topografía
de mutación y fármacos dirigidos en MDS
mutado Frecuencia Impacto pronóstico Dirigido
genes terapiasa
Se desarrollaron y se utilizan ampliamente para predecir resultados e
intervenciones terapéuticas directas, incluido el Sistema Internacional de
Puntuación de Pronóstico (IPSS).150, IPSS-R142y sistemas que utilizan inteligencia
artificial o algoritmos de aprendizaje automático para incorporar mutaciones
moleculares en el pronóstico151como el Modelo de Predicción Personalizado y el
IPSS-Molecular152. Además, también se utiliza el sistema de puntuación de
pronóstico basado en la clasificación de la OMS (WPSS).153,154, aunque no tan
ampliamente como IPSS e IPSS-R. Las covariables incluidas en estos sistemas y
cohortes de riesgo se muestran en la Tabla5.
El IPSS utiliza el porcentaje de blastos en la médula ósea, la citogenética y el
número de citopenias para definir cuatro cohortes de riesgo: riesgo bajo,
intermedio-1, intermedio-2 y alto.150. El IPSS-R añade concentraciones de
hemoglobina, plaquetas y neutrófilos definidas con mayor precisión para identificar
cinco cohortes de riesgo: riesgo muy bajo, bajo, intermedio, alto y muy alto.142. Una
comparación reveló diferencias en la estadística de concordancia (C) para IPSS e
IPSS-R para la supervivencia (0,69; IC del 95 %: 0,68–0,70 versus 0,72; IC del 95 %:

Reguladores epigenéticos 0,71–0,73;PAG<0,001, respectivamente) y transformación a AML (0,74; IC del 95 %:

0,73–0,76 versus 0,76; IC del 95 %: 0,75–0,78;PAG<0,001, respectivamente)142. En
TET2 20% Sin impacto en la supervivencia, HMD
mutante. TET2puede predecir una mejor
trastornos heterogéneos como los SMD, el aumento de la concordancia de 0,69 a
respuesta a la HMD 0,72 es clínicamente relevante. A pesar de que el IPSS-R se desarrolló y validó
utilizando poblaciones no tratadas, este sistema tiene la capacidad de pronóstico
DNMT3A 5-10% Indicador desfavorable, HMD
especialmente enSF3B1 para discriminar entre subconjuntos de pacientes tratados y con menor riesgo.155,156
MDS-RARS comutado . Tanto el IPSS como el IPSS-R tienen desventajas: fueron desarrollados y validados

IDH1y 5-10% Desfavorable Ivosidenib y en personas con SMD no tratados, no son dinámicos y no siempre predicen con
IDH2 enasidenib precisión la respuesta a la terapia.

Modificadores de cromatina
Al igual que el IPSS-R, el WPSS agrega la histología de la OMS y el requisito de
transfusión de glóbulos rojos para definir cinco cohortes. Todos estos sistemas de
ASXL1 10-20% Desfavorable inhibidor de BAP1
puntuación de pronóstico son fundamentalmente similares, pero con algunas
EZH2 10% Desfavorable tazemetostato diferencias supuestas. En los análisis multivariables, el WPSS es un predictor de
Reguladores de transcripción supervivencia más preciso en comparación con el IPSS, pero esta conclusión
necesita validación.157. Otro estudio que comparó la precisión de las predicciones de
RUNX1 15% Desfavorable inhibidor BET o
Inhibidores de menina WPSS e IPSS-R informó una alta correlación (Kendall tau = 0,72;PAG<0,001). El Dxy
es un coeficiente de concordancia que varía entre −1 y 1, donde 0 representa
ETV6 2-5% Desfavorable N/A
ningún poder predictivo y 1 representa una concordancia perfecta del riesgo
BCOR 5% Desfavorable N/A
atribuido. Los valores de Dxy de WPSS e IPSS-R para la supervivencia son 0,43 y
Componentes del complejo de cohesina 0,46, respectivamente, y 0,53 y 0,54 para la transformación de AML,

STAG2 <10% Desfavorable N/A

respectivamente. Estos datos no indican diferencias sustanciales en la precisión de
la predicción de diferentes modelos y puntuaciones de pronóstico.
CTCF <5% Desfavorable N/A
Sin embargo, existen discordancias entre estas puntuaciones de pronóstico a
SMC1A <5% Desfavorable N/A la hora de identificar personas con SMD de menor riesgo. La WPSS, pero no la IPSS,
Componentes del empaleosoma identifica una cohorte de personas con un riesgo muy bajo de progresión del SMD a
quienes les va bien sin intervención. Otra discordancia es que la mielodisplasia
SF3B1 20% en SMD Favorable luspatercept o
y 65% en Inhibidores de IRAK definida histológicamente es subjetiva, a menudo no replicable y no se correlaciona
MDS-RS bien con la gravedad de las citopenias o con el porcentaje de blastos en la médula

SRSF2 10-20% Desfavorable N/A

ósea. Además, la concentración de hemoglobina <90 g/l en hombres y <80 g/l en
mujeres recibe un mayor peso predictivo en la WPSS que en la IPSS-R. El WPSS
U2AF1 <10% Desfavorable Inhibidores de IRAK
puede identificar personas en una cohorte de muy bajo riesgo, pero agregar datos
ZRSR2 <10% Desfavorable N/A
citogenéticos no aumenta la precisión de la predicción porque las citogenéticas
Genes de transducción de señales desfavorables son raras en esta cohorte. El peso pronóstico relativo asignado a la
citogenética de alto riesgo es mayor en el WPSS que en el IPSS158. Es importante
JAK2 50% en RARS-T Desfavorable Ruxolitinib
destacar que el IPSS y el IPSS-R se desarrollaron y validaron en personas con SMD
KRAS 2-5% Desfavorable antroquinonol
no tratados, no son dinámicos y no predicen con precisión las respuestas
CBL 2-5% Desfavorable N/A terapéuticas. Se ha informado que la integración del aprendizaje automático y la
genes de reparación del ADN
inteligencia artificial mejora la precisión, pero necesita validación.159–161.

TP53 5-10% Desfavorable Eprenetapopt

HMD, fármaco hipometilante; MDS, síndromes mielodisplásicos; MDS-RS, MDS con sideroblastos
en anillo; MDS-RARS, MDS con anemia refractaria y sideroblastos en anillo; NA, no disponible;
RARS-T: anemia refractaria con sideroblastos en anillo asociada a marcada trombocitosis.aTenga
en cuenta que la mayoría de los agentes atacados tienen un impacto no probado.
La mayoría de estos sistemas de puntuación se basan en datos de participantes de
estudios o registros y es posible que no tengan una precisión similar en poblaciones del
mundo real. Un gran estudio poblacional comparó la exactitud del pronóstico del IPSS,
IPSS-R y WPSS para la supervivencia y el riesgo de leucemia mieloide aguda.

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74 12

0123456789();:
Cebador

transformación22. El IPSS-R era más preciso que el IPSS (PAG<0,001) y el WPSS Tabla 4 | Características de las cohortes de riesgo de SMD del IPSS-Ra
(PAG=0,05). El WPSS fue más preciso que el IPSS (PAG=0,07). El IPSS-R fue más
preciso que el IPSS y el WPSS en individuos ≤70 años22. Según estos datos, Cohorte de riesgo anomalía citogenética Frecuencia Mediana
supervivencia
recomendamos utilizar el IPSS-R en la mayoría de los casos. Sin embargo, (años)
enfatizamos que las estadísticas C asociadas con estas puntuaciones de
Muy bien Del(11q), del(Y) <5% 5.4
pronóstico son bajas, lo que implica una inexactitud considerable,
especialmente cuando se usan en personas con SMD. Bien Normal, del(5q) solo o con otra 65–75% 4.8
Ninguna de estas puntuaciones de pronóstico considera la respuesta a las anomalía, del(12p) o del(20q)

intervenciones, como se hace en los modelos de Markov y Bayesianos. Por ejemplo,
las personas con SMD de bajo riesgo y anemia en el momento del diagnóstico a
veces reciben eritropoyetina, lenalidomida y/o luspatercept. Algunas responden
mientras que otras no, pero estas intervenciones finalmente fracasan en la mayoría
de los pacientes. Sin embargo, las puntuaciones de riesgo pronóstico no tienen en
cuenta estos datos. Estos datos se han utilizado para mejorar la precisión de la
predicción, como mediante el modelado de Markov.162, y este análisis indica que
retrasar un trasplante de médula ósea (TMO) para SMD de riesgo bajo e intermedio
1 y un TMO inmediato para SMD de riesgo intermedio 2 y alto se asocia con una
esperanza de vida máxima.
Otra covariable de pronóstico fuerte excluida de estas puntuaciones de riesgo
de pronóstico es el impacto adverso de los SMD que se considera relacionado con la
terapia.22,163. Sin embargo, como comentamos en otra parte, esta atribución es
probabilística y conlleva una incertidumbre considerable.163,164. Como tal, es
necesario tener precaución al utilizar este indicador para estimar el pronóstico.
Más recientemente, la integración de datos clínicos, histológicos y
moleculares mediante inteligencia artificial ha mejorado la precisión del IPSS y el
IPSS-R y se puede aplicar a lo largo del curso de la enfermedad del paciente.159–161.
Estos sistemas continúan incluyendo datos clínicos, histológicos y citogenéticos
identificados como pronóstico en la topografía de mutación adicional IPSS e IPSS-
Rand. Curiosamente, el perfil óptico del genoma de los síndromes mielodisplásicos
revela aberraciones crípticas que se utilizan para predecir el pronóstico e incluso
para ayudar a identificar terapias.165.
El modelo predictivo personalizado se desarrolló en base a datos de 1471
personas y se validó en 465 personas tratadas en un ensayo clínico y/o recibiendo
un BMT.151. Las covariables asociadas con la supervivencia fueron la edad, las
concentraciones de células sanguíneas, incluido el porcentaje de blastos en la
médula ósea, la citogenética y el número de mutaciones.
El IPSS-M se desarrolló en una cohorte de casi 3000 personas y se validó en una
cohorte de 754 personas. Las covariables de supervivencia importantes incluyen
concentraciones de células sanguíneas, porcentaje de blastos de médula ósea, categorías
de riesgo citogenético IPSS-R y mutaciones en 16 genes de "efecto principal" y 15 "genes
residuales". bialélicoTP53mutaciones y tambiénFLT3y MLL-Las mutaciones parciales de
duplicación en tándem son covariables de riesgo adversas. El modelo IPSS-M identifica la
necesidad de distinguir subconjuntos genéticos de SF3B1Mutaciones por patrón de co-
mutación. Las cohortes de riesgo del IPSS-M varían desde un riesgo muy bajo, con una
mediana de supervivencia prevista de 10,6 años, hasta un riesgo muy alto, con una
mediana de supervivencia prevista de 1 año.
Poner en pantalla
No existen recomendaciones de detección de SMD en ninguna guía de práctica
clínica o declaración de consenso, ni del Grupo de Trabajo de Enfermedades
Preventivas de EE. UU. Sin embargo, a veces se realizan pruebas de detección en
poblaciones de alto riesgo, como en personas que están expuestas
ocupacionalmente a sustancias químicas peligrosas (por ejemplo, benceno) o
radiación ionizante y personas con cáncer que han sido tratadas previamente con
medicamentos y/o radiación que dañan el ADN. terapia. Algunos médicos
recomiendan realizar pruebas de detección a personas con CHIP detectadas en
entornos no relacionados con signos o síntomas asociados con una anomalía
hematológica, como los participantes en programas de detección genética; No se
ha confirmado si esto tiene valor. La detección de MDS es
Intermedio Del(7q), trisomía 8, trisomía 19, isocromosoma 15-20% 2.7
17q y cualquier otra anomalía simple o doble
no incluida en la lista
Pobre 3q anormal, monosomía 7 y del(7q), 5% 1.5
anomalías dobles que incluyen
monosomía 7 y del(7q) y citogenética
compleja con tres anomalías
Muy pobre Citogenética compleja con más de tres 5-10% 0,7
anomalías.
IPSS-R, Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico revisado.aDatos de las referencias.142,143,150.
a veces es apropiado en personas con los trastornos hematológicos hereditarios
discutidos anteriormente y en aquellos con antecedentes familiares de estos
trastornos, SMD o trastornos hematopoyéticos relacionados.
Prevención
La única medida preventiva para reducir el riesgo de desarrollar SMD es
evitar las exposiciones asociadas con un mayor riesgo, como fumar
cigarrillos, algunas sustancias químicas y radiación ionizante. El riesgo
potencial futuro de desarrollar SMD puede afectar la decisión de cómo tratar
algunos cánceres, como el linfoma de Hodgkin y el cáncer de mama, debido a
la aplicación frecuente de radioterapia en estas enfermedades.
Gestión
Metas y estrategias terapéuticas.
La consideración más importante al decidir si, cuándo y qué terapia debe
recibir un individuo con SMD es definir el objetivo terapéutico. Algunas
personas no requieren terapia porque sus síntomas son leves, porque
sus citopenias no son graves y/o porque son mayores y/o tienen
comorbilidades importantes que tienen más probabilidades de causarles
daño que los SMD. Otros individuos podrían beneficiarse de una
intervención terapéutica pero no son candidatos apropiados porque la
relación beneficio-riesgo anticipada es desfavorable. Además, hay
personas en las que el objetivo terapéutico es revertir citopenias, como
anemia, granulocitopenia y/o trombocitopenia, y mejorar la calidad de
vida y no erradicar el SMD. Estas intervenciones pueden tener éxito o no,
o pueden tener éxito sólo de forma transitoria. Finalmente, hay
personas para quienes el objetivo terapéutico es erradicar los SMD, ya
sea porque las estrategias antes mencionadas no están funcionando y/o
porque el objetivo es disminuir la probabilidad de transformación a AML.
Los MDS se pueden ver de varias maneras. Una es que algunas formas de
SMD son similares a condiciones en las que predominan las células inmaduras.
Como tal, un posible enfoque terapéutico es utilizar fármacos diseñados para
fomentar la diferenciación, como se hace en la leucemia promielocítica aguda, o
para prevenir la transformación en AML.166–168, un posible mecanismo de acción de
los fármacos hipometilantes.
Los objetivos terapéuticos para los SMD de menor riesgo incluyen mejorar los
síntomas relacionados con la enfermedad, disminuir la frecuencia de las transfusiones de
glóbulos rojos y plaquetas y mejorar la calidad de vida. Es importante sopesar cualquier
posible impacto adverso del tratamiento frente a las consecuencias de la enfermedad, el

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Tabla 5 | Sistemas de puntuación de pronóstico para MDS
Clasificación o Covariables
puntaje
IPSS150 Explosión de médula ósea
porcentaje; numeros de
citopenias; análisis
citogenéticosa
IPSS-R142 Explosión de médula ósea
porcentaje; concentración de
hemoglobina; concentración de
plaquetas; concentración de
neutrófilos; riesgo citogenéticoa
IPSS-M152 Explosión de médula ósea
porcentaje; mínimo
concentración de plaquetas;
hemoglobina
concentración; IPSS-R
categoría citogenética; efectos
principales de los genes (17
variables, 16 genes); residuos de
genes (1 variable, 15 genes)
OMS categoría de la OMS; riesgo
Clasificación- citogenéticoa; hemoglobina <90 g/
pronóstico basado l en hombres o <80 g/l en mujeres
Puntuación
Sistema153,154
normalmente reciben factores de crecimiento hematopoyéticos clonados molecularmente,
como la eritropoyetina176. Las personas con del(5q) y sideroblastos en anillo generalmente
Supervivencia LMA reciben lenalidomida y/o luspatercept, y aquellos con granulocitopenia pueden recibir
predicción transformación
factores de crecimiento mieloides clonados molecularmente, como el factor estimulante
exactitud predicción
exactitud de colonias de granulocitos (G-CSF) o el factor estimulante de colonias de granulocitos y
macrófagos (GM- LCR). Los pacientes con médula ósea hipoplásica y/o citopenias múltiples
Justo Justo
pueden recibir ciclosporina y/o globulina antitimocítica bajo la hipótesis de una base
inmune o fármacos hipometilantes, mientras que aquellos con trombocitopenia grave
podrían recibir análogos de trombopoyetina clonados molecularmente, como
Bien Bien romiplostimo o eltrombopag. Rara vez se considera la TCH en personas con SMD de bajo
riesgo y sólo después de que otras intervenciones han fracasado. La participación en
ensayos clínicos de nuevas terapias y/o cuidados de apoyo son opciones en todo el
espectro de SMD de menor riesgo. Los fármacos quelantes del hierro, como la
deferoxamina, son una intervención controvertida en términos de beneficio de
supervivencia en personas con síndrome mielodisplásico de bajo riesgo que
Bien Bien
probablemente vivan lo suficiente como para recibir muchas transfusiones de glóbulos
rojos. Las personas en quienes no se sabe si el diagnóstico correcto es anemia aplásica
leve o SMD de menor riesgo deben recibir una prueba de terapia inmunosupresora con
globulina antitimocítica y/o ciclosporina.52.
Los agentes estimulantes de la eritropoyesis (AEE), que promueven etapas más
tempranas de la eritropoyesis, se han utilizado comúnmente en los SMD de menor riesgo
Bien Bien durante décadas. En un estudio de 2007 de 1.587 personas inscritas en ensayos clínicos
con criterios de respuesta estandarizados, la tasa de respuesta a la anemia fue del 40%.177.
Un ensayo aleatorizado, ciego y controlado con placebo de darbepoetina en 147 personas
realizado en 2017 informó una tasa de respuesta a la anemia del 15 % con darbepoetina

AML, leucemia mieloide aguda; IPSS, Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico; IPSS-M, IPSS-
Molecular; IPSS-R, IPSS revisado; MDS, síndromes mielodisplásicos.aUtilizamos el término citogenético en
lugar de cariotipo, ya que refleja más correctamente las prácticas modernas como la hibridación
fluorescente in situ.
tiempo y costo relacionados con la recepción de la terapia, y la probabilidad,
magnitud y solidez estimadas de la eficacia. Los objetivos terapéuticos para los SMD
de mayor riesgo son similares, pero también apuntan a prevenir o retrasar la
transformación a AML y aumentar la supervivencia. Lograr estos objetivos requiere
un equilibrio delicado, a menudo imperfecto, entre los beneficios (reales o
percibidos) y los eventos adversos relacionados con la terapia. El equilibrio entre los
riesgos y beneficios estimados es diferente en personas con SMD de mayor riesgo
dada su esperanza de vida más corta estimada.
Las opciones terapéuticas para los SMD comprenden cuidados de apoyo (por
ejemplo, transfusión), que incluyen factores de crecimiento hematopoyéticos
clonados molecularmente basados en tecnología de recombinación del ADN
humano para aliviar la pancitopenia, luspatercept para mejorar la eritropoyesis y
fármacos hipometilantes para atacar el estado del genoma altamente metilado en
los SMD.169,170, moduladores inmunes como lenalidomida, medicamentos de
quimioterapia, citarabina en dosis bajas y la posible terapia curativa alogénica HCT.
Como se mencionó anteriormente, algunas personas con SMD aparentemente
leves pueden ser candidatos para inmunosupresión.52Otras terapias que se están
estudiando incluyen inhibidores de puntos de control inmunológico, como PD1,
PDL1 y CTLA4, anticuerpos anti-CD47 e inhibidores de BCL-2.171. La mayoría de los
algoritmos de tratamiento, como los de la Red Nacional Integral del Cáncer (NCCN),
la Sociedad Europea de Oncología Médica y varios libros de texto, sugieren clasificar
a los individuos con SMD en cohortes de menor y mayor riesgo que requieren
estrategias terapéuticas diferentes y/o personalizadas.172–175.
Terapia para MDS de menor riesgo
El objetivo terapéutico en personas con SMD de bajo riesgo es mejorar la
hematopoyesis y/o la calidad de vida (Fig.6). Las intervenciones se basan en gran
medida en la citopenia o citopenias dominantes. Personas con anemia severa
(que aumenta al 35 % con un seguimiento más prolongado) en comparación con el 0 %
con placebo.178.
Personas con anemia con sideroblastos en anillo y/o unaSF3B1mutación179a menudo
reciben luspatercept, que mejora la anemia al reducir la señalización de SMAD2 y SMAD3
en la eritropoyesis tardía180. En un estudio aleatorizado, ciego y controlado con placebo de
luspatercept, la independencia de la transfusión de glóbulos rojos se produjo en
aproximadamente el 40 % de los pacientes y duró una mediana de 8 semanas.181.
Lenalidomida está aprobada en muchos países para tratar la anemia en personas
con del(5q). En un ensayo de fase III de lenalidomida, la tasa de respuesta de
independencia de la transfusión de eritrocitos fue cercana a 50%, con una duración
mediana de la respuesta de >2 años. Se produjo neutropenia de grado 3 o 4 en
> 70 % de los participantes y se produjo trombocitopenia en > 30 % de los
participantes. Los pacientes con trombocitopenia grave tenían más probabilidades
de responder al fármaco182.
Romiplostim y eltrombopag (un análogo de la trombopoyetina y un agonista
del receptor de trombopoyetina, respectivamente) son fármacos que aumentan las
concentraciones de plaquetas.183–185. Un estudio aleatorizado de romiplostim en
individuos con concentraciones de plaquetas <20 × 109/l informó una marcada
disminución en las transfusiones de plaquetas185. Otro estudio aleatorizado de
eltrombopag informó una tasa de respuesta plaquetaria del 47 % en quienes
recibieron eltrombopag.184. En ambos estudios, la tasa de transformación de la AML
aumentó, especialmente en personas con exceso de mieloblastos; por lo tanto, en
este contexto se deben evitar romiplostim y eltrombopag.
Los agentes hipometilantes azacitidina, decitabina y decitabina/
cedazuridina a veces se administran a personas con citopenias múltiples. Se
desconocen sus mecanismos de acción precisos pero entre sus efectos
bioquímicos se encuentra la inhibición de la ADN metiltransferasa,
favoreciendo así la diferenciación y la citotoxicidad.186. Los estudios de un solo
grupo informan respuestas completas o parciales o mejoría hematológica
según los criterios del grupo de trabajo internacional del 30% al 40%.187, con
una duración media de la respuesta de 1 a 1,5 años188,189. Personas con

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Cebador

Las citopenias múltiples a veces también reciben fármacos inmunosupresores
como la globulina antitimocítica y la ciclosporina; los estudios encuentran una
tasa de respuesta de ~30% y una duración media de la respuesta de 1 a 1,5
años.190,191.
El uso de fármacos quelantes del hierro en personas que reciben muchas
transfusiones de eritrocitos y cuya supervivencia esperada es relativamente larga es
controvertida. Un ensayo aleatorizado y controlado con placebo de deferasirox en
personas con sobrecarga de hierro informó una mejora en la supervivencia sin eventos y
que el fármaco era seguro192.
En personas con riesgo intermedio IPSS-R, la elección terapéutica está
influenciada por la edad, la puntuación de desempeño del Eastern Cooperative
Oncology Group (ECOG), las comorbilidades, la citogenética, la topografía de las
mutaciones y otras covariables.95,96,193,194(Higo.7). Las personas con puntuaciones
más bajas en el IPSS-R que no han logrado intervenciones previas a veces se
definen operativamente como de mayor riesgo. Proponemos lo siguiente: ninguna
intervención en personas asintomáticas hasta que aparezcan los síntomas o se
produzca la progresión de la enfermedad; administración de fármacos estimulantes
de la eritrocitos en personas con anemia sintomática o riesgo de sobrecarga de
hierro y concentración sérica de eritropoyetina <500 U/l; consideración de
luspatercept en aquellos que fallan con fármacos estimulantes de eritroides y que
tienen sideroblastos en anillo y/o del(5q) y lenalidomida en aquellos que fallan con
fármacos estimulantes de eritroides y en personas con del(5q), a menos que tengan
unTP53mutación195; Consideración de fármacos hipometilantes.
y/o inmunosupresión en aquellos que fracasan con lenalidomida; y consideración
de inmunosupresión, fármacos hipometilantes, lenalidomida o HCT (ver más abajo),
o participación en un ensayo clínico en personas con una concentración de
eritropoyetina ≥500 U/l. La atención de apoyo desempeña un papel importante en
las personas para quienes es apropiada, como aquellas que no están dispuestas a
recibir medicamentos o que tienen síntomas relacionados con la progresión que
requieren intervención.
Las directrices de consenso y la solidez de la evidencia para las
intervenciones en SMD de menor riesgo se resumen en la Guía NCCN Versión
3.2022 Síndromes mielodisplásicos.196.
Terapia para MDS de mayor riesgo
El objetivo terapéutico para individuos con mayor riesgo (IPSS de riesgo intermedio-2 y
alto riesgo; IPSS-R de riesgo intermedio, alto riesgo o muy alto riesgo; o WPSS de alto
riesgo o muy alto riesgo) en la mayoría de las guías es retrasar la progresión de la
enfermedad, prevenir o retrasar la transformación de la AML, prolongar la vida, mejorar la
calidad de vida y, si es posible, intentar curar (Fig.6). Las modalidades más frecuentemente
consideradas son los fármacos hipometilantes, los fármacos anticancerígenos y el TCH. Por
ejemplo, la azacitidina es uno de los principales fármacos hipometilantes aprobados por la
FDA y la EMA para el tratamiento del SMD. Un ensayo de fase III (NCT00071799) informó
que la azacitidina aumentó la supervivencia en 9 meses en comparación con la mejor
atención de apoyo, citarabina en dosis bajas o quimioterapia intensiva (CR de
supervivencia 0,58; IC del 95 %: 0,43 a 0,77).197.Afase II

Prioridad MDS de menor riesgo MDS de mayor riesgo Prioridad

Puntuación de ≤1 para IPSS y ≤3,5 en IPSS-R y Riesgo intermedio Puntuación ≥1,5 para IPSS y >4,5 en IPSS-R y
Mejorar complementado con cariotípicos de riesgo Bajo versus alto complementado con cariotípicos de riesgo
calidad de vida relativamente buenoay anomalías molecularesb relativamente bajo.Cy anomalías molecularesd Curar

Elegible No elegible
Sin síntomas, para HCT para HCT
↓Plaquetas ↓Hemoglobina
o leve
citopenias
HMD

OPC;
Demora Mira y TPO-RA; Supr(5q) Sin del(5q) Adaptar Demora
progresión esperar IL-11 progresión
HCT

OEP EPO ≥500 U/l OEP EPO ≥500 U/l

<500 U/l y RBC-TD <500 U/l y RBC-TD
Falla

ESA ± G-CSF ESA ± G-CSF Ensayo clínico

Falla Falla
Del(17p)
hipoplásico metroSF3B1
metroTP53

Sí No Mejorar
talidomida; Luspatercept
Curar
ATG; CSA
calidad de vida
Lenalidomida

Falla Falla Falla Falla

HMD HCT Ensayo clínico Apoyo

Figura 6 | Algoritmo propuesto para el tratamiento del SMD.El algoritmo describe las
recomendaciones de tratamiento para los síndromes mielodisplásicos (SMD) de menor y
mayor riesgo.aAnomalías cariotípicas de buen riesgo: del(11q), del(Y), normal, del(20q),
del(5q) sola o con otra anomalía, del(12p).bAnomalías moleculares de buen riesgo:SF3B1
mutación.CAnomalías cariotípicas de bajo riesgo: 3q anormal, monosomía 7, doble
anomalía que incluye del(7)/del(7q), cariotipos complejos con tres o más anomalías.d
Anomalías moleculares de bajo riesgo:TP53,
RUNX1,EZH2,ASXL1yETV6mutaciones. ATG, globulina antitimocítica; CSA, ciclosporina; EPO,
eritropoyetina; ESA, agente estimulante de la eritropoyesis; G-CSF, factor estimulante de colonias
de granulocitos; HCT, trasplante de células hematopoyéticas; HMD, fármaco hipometilante; IPSS,
Sistema Internacional de Puntuación de Pronóstico; IPSS-R, IPSS revisado; metroTP53, mutado
TP53; metroSF3B1, mutadoSF3B1; CV, calidad de vida; RBC-TD: dependencia de la transfusión de
glóbulos rojos; TPO, trombopoyetina; TPO-RA, agonista del receptor de trombopoyetina. Adaptado
con permiso de la ref.175, Elsevier.

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74 15

0123456789();:
Cebador
Menor riesgo
IPSS Bajo intermedio ate-1
IPSS-R Muy bajo Bajo
WPSS Muy bajo Bajo
Favorable
• Edad ≤60 años
• mutanteSF3B1
• 0-2 mutaciones del conductor
• NoTP53mutación y <5
anomalías del cariotipo
• De tipo salvaje o monoalélicoTP53
• Puntuación ECOG 0 o 1
• Ferritina sérica <520 ng/ml
Figura 7 | Factores pronósticos para diferentes resultados en SMD de riesgo intermedio.Las
personas con riesgo intermedio del Sistema Internacional Revisado de Puntuación de Pronóstico
(IPSS-R) se dividen en cohortes de menor riesgo (puntuación ≤3,5) y de mayor riesgo (puntuación
>3,5). Las covariables, como la edad, la puntuación de rendimiento del Eastern Cooperative Oncology
Group (ECOG) y la topografía de la mutación, son pronósticas.
El ensayo (NCT01462578) informó que la terapia con azacitidina previno o retrasó
sustancialmente la recaída en individuos que dieron positivo para enfermedad
residual mínima después de lograr una remisión histológica completa después de
quimioterapia intensiva o TCH, pero este estudio careció de un control con placebo
simultáneo.198. Análisis de laGrupo Español de Síndromes Mielodisplásicos(GESMD)
y las bases de datos observacionales del Groupe Francophone desMyélodysplasies
(GFM) informaron un beneficio dependiente del tiempo de la terapia con azacitidina
en individuos con MDS de alto riesgo y del(7/7q) o con citogenética compleja en
comparación con la mejor atención de apoyo.199. La suma de estos datos sugiere la
seguridad y eficacia de la azacitidina en esta población. Sin embargo, los datos del
mundo real sugieren que el tamaño del efecto podría ser menor que el informado
en los ensayos clínicos.197,200–202.
Un ensayo de fase III comparó dosis bajas de decitabina con la mejor atención
de apoyo en personas mayores con síndrome mielodisplásico de mayor riesgo203.
No hubo una mejora sustancial en la supervivencia, pero se observó una mejor
supervivencia libre de progresión y un menor riesgo de transformación de la AML.
Se informan datos similares de otro estudio de fase III (NCT00043381)204Es
controvertido si la decitabina aumenta significativamente la supervivencia y puede
reflejar el diseño del ensayo en lugar de diferentes eficacias de la azacitidina y la
decitabina.203,204. Sin embargo, es importante reconocer que los mecanismos de
acción de estos fármacos difieren. La decitabina actúa sólo sobre el ADN, mientras
que los efectos predominantes de la azacitidina se producen sobre el ARN.205,206. Dos
estudios informaron que la decitabina es eficaz en personas conTP53mutación207,208.
Algunos estudios afirman que los fármacos hipometilantes son un puente hacia el
TCH, pero estos datos indican que un tratamiento puente como requisito previo
para el TCH puede no ser necesario.162,209–211. La decitabina/cedazuridina, una
combinación de decitabina y el inhibidor de la citidina desaminasa cedazuridina, es
una nueva forma oral de fármaco hipometilante que fue aprobada para el
tratamiento del SMD por la FDA basándose en datos farmacocinéticos y
farmacodinámicos sin un ensayo clínico comparativo (ver más abajo).189.
Trasplante de células hematopoyéticas
Hay tres preguntas fundamentales con respecto a la TCH para los SMD: quién, si es
que hay alguien, debería recibir TCH; cuándo debe realizarse el procedimiento; ¿Y
qué enfoque es el más apropiado?
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74
0123456789();:
Riesgo mayor
Intermedio diate-2 Alto
Intermedio Alto Muy alto
Intermedio Alto Muy alto
Desfavorable
• Edad >60 años
• Tipo salvajeSF3B1
• ≥3 mutaciones del conductor
• NoTP53mutación y ≥5
anomalías del cariotipo
• MúltipleTP53mutaciones
• Puntuación ECOG ≥2
• Ferritina sérica ≥520 ng/ml
e importante en las decisiones terapéuticas. Los factores de pronóstico favorables o
desfavorables determinan si se debe seguir el régimen terapéutico para los síndromes
mielodisplásicos (MDS) de menor o mayor riesgo. IPSS, Sistema Internacional de Puntuación
de Pronóstico; WPSS, Sistema de puntuación de pronóstico de la OMS.
El HCT alogénico es la única cura para los SMD212–223. Sin embargo, el TCH se
realiza en menos del 10% de los pacientes con SMD por diversas razones, incluida la
estimación inexacta del pronóstico sin o con TCH, edad avanzada, fragilidad,
comorbilidades relacionadas o no relacionadas con el SMD (a menudo confusas) y
consideraciones financieras y de otro tipo. La mejora de la atención de apoyo, el
desarrollo de regímenes de acondicionamiento de intensidad reducida (RIC)
preferidos en personas mayores, la mayor disponibilidad de donantes,
especialmente parientes con haplotipo HLA compatible, y el uso de ciclofosfamida
post-TCH para prevenir la enfermedad de injerto contra huésped explican el
creciente número de TCH para MDS y mejores resultados. Sin embargo, es
imposible saber en qué medida esta mejora se debe a sesgos en la selección de
pacientes.224. Otra razón para el aumento del HCT en los EE. UU. es el pago del
gobierno por el HCT en personas mayores de 65 años. Sin embargo, los datos del
mundo real sobre la frecuencia o el resultado del TCH para los SMD son pocos.
Los resultados del TCH varían ampliamente, pero grandes bases de datos de
observación del Centro para la Investigación Internacional de Sangre y Médula y el
grupo Europeo de Trasplante de Médula Ósea informan tasas de supervivencia a 2
a 3 años de ~50%.225–231. Las covariables relacionadas con el receptor que se
correlacionan con los resultados del trasplante incluyen la edad y el índice de
comorbilidad del trasplante. Las covariables relacionadas con los SMD incluyen
parámetros hematológicos previos al trasplante, como la concentración de
plaquetas y el porcentaje de blastos en sangre y/o médula ósea, la categoría de
riesgo de SMD, los SMD relacionados con el tratamiento (discutidos anteriormente)
y la topografía de las mutaciones, especialmente las mutaciones enTP53,RASyJAK2.
Las covariables relacionadas con el trasplante incluyen la intensidad del
acondicionamiento previo al trasplante (es decir, la dosis de quimioterapia y
radioterapia antes del TCH) y el tipo de donante, y los mejores resultados se
informaron entre los receptores de trasplantes de RIC de hermanos con HLA
idéntico, donantes no emparentados con HLA compatible y donantes de HLA.
parientes con haplotipo compatible con ciclofosfamida postrasplante. Algunas, pero
no todas, estas covariables predictivas están validadas (revisadas en otra parte225,227,
230 ). Se desconoce si los resultados de los trasplantes derivados de los registros de
trasplantes reflejan los llamados resultados del mundo real.
Decidir qué personas deben recibir HCT y cuándo es una cuestión
compleja y no existe una respuesta correcta. Un estudio ampliamente citado
dieciséis
Cebador
utilizó un modelo de Markov para optimizar el tiempo, cuyas conclusiones se
confirmaron en su mayoría en otros análisis y en un estudio observacional223. Un
ensayo de asignación biológica basado en la disponibilidad de un donante HLA
idéntico, emparentado o no emparentado, en personas de 50 a 75 años de edad
con una puntuación de riesgo de MDS de IPSS intermedia-2 o superior de la Red de
ensayos clínicos de trasplantes de sangre y médula ósea (CTN 1102; NCT02016781)
comparó un HCT alogénico RIC con fármacos hipometilantes o atención de apoyo227
. En un análisis por intención de tratar, la supervivencia libre de leucemia a los 3
años fue del 36 % (IC del 95 %: 30–42 %) para el brazo del donante (recibió un
trasplante) en comparación con el 21 % (IC del 95 %: 13–29 %;PAG=0,003) para el
grupo de no donantes (recibió terapia de hipometilación o la mejor atención de
apoyo) y supervivencias ajustadas del 50 % (IC del 95 %: 41–54 %) y del 27 % (IC del
95 %: 18–36 %;PAG=0,0001), respectivamente. Los resultados siguieron siendo
significativos en los análisis de sensibilidad que censuraron a las personas que
murieron antes de poder recibir un trasplante. Aunque estos datos indican una
ventaja del trasplante, muchos individuos de la cohorte sin trasplante recibieron
una terapia subóptima con, por ejemplo, fármacos hipometilantes, y muchos
individuos de la cohorte de trasplante también recibieron estos fármacos. Además,
los resultados en ambas cohortes siguen siendo insatisfactorios. Es importante
destacar que solo se informó un beneficio en la supervivencia libre de leucemia en
individuos de la cohorte de riesgo intermedio 2 del IPSS-R y solo en individuos de la
cohorte de alto riesgo del IPSS-R. Además, estos datos de individuos seleccionados
no se pueden aplicar de manera confiable a personas con SMD, la mayoría de las
cuales no habrían cumplido los criterios de elegibilidad del estudio. Los diversos
modelos y puntuaciones de MDS y de predicción de trasplantes son imprecisos, con
estadísticas C de alrededor de 0,75, lo que implica una incertidumbre considerable,
especialmente a nivel individual (discutido anteriormente). Además, pocos de estos
modelos y puntuaciones consideran la exposición y las respuestas previas a la
terapia de un individuo o la tolerancia a la toma de riesgos por parte del médico y/o
del posible receptor. En varios estudios, no pareció haber ninguna ventaja o incluso
una desventaja con la azacitidina antes del trasplante.232,233.
Varias declaraciones de consenso de expertos y guías de práctica clínica
abordan qué personas con SMD son aptas para un trasplante y cuándo debe
ocurrir.172,230,234–241(Tabla complementaria 2), ninguno de los cuales se basa en datos
de ensayos controlados aleatorios (el estudio CTN 1102 utilizó aleatorización
biológica). Arriba, discutimos nuestras reservas con respecto a la exactitud de tales
recomendaciones. Creemos que la decisión sobre quién debe recibir un trasplante y
cuándo sigue siendo más un arte que una ciencia. Sugerimos que se considere el
trasplante en el momento del diagnóstico en personas con SMD de mayor riesgo,
especialmente en aquellas con mutaciones adversas y en aquellas con SMD de
menor riesgo que necesitan terapia pero otras intervenciones han fracasado,
especialmente en aquellos con mutaciones adversas. Los análisis de riesgo-
beneficio son complicados y deben sopesar las covariables de pronóstico y la
respuesta a intervenciones previas, de acuerdo con los objetivos y la red de apoyo
de la persona. La mayoría de los factores pronósticos de supervivencia para los
SMD tratados convencionalmente también operan en los trasplantes.225.
Actualmente, existen varias controversias relacionadas con los trasplantes.
Por ejemplo, ¿las personas deberían recibir fármacos hipometilantes antes o
después del trasplante? ¿Deberían utilizarse los datos de la topografía de
mutaciones para seleccionar candidatos apropiados para el trasplante y/o
determinar el momento del trasplante? ¿Cuál es el papel de la terapia quelante del
hierro previa al trasplante? Ninguna de estas preguntas tiene una respuesta
definitiva ni es probable que la tenga.
Medicamentos aprobados
La FDA sólo ha aprobado cinco medicamentos para el tratamiento del SMD.
Azacitidina y decitabina están aprobadas en MDS de menor y mayor riesgo
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74
0123456789();:
incluidos todos los subtipos (la EMA no aprobó la decitabina para MDS porque no
mostró un beneficio de supervivencia en ensayos controlados aleatorios, lo que no
coincide con la aprobación de la FDA)203. Decitabina/cedazuridina es una
combinación de dosis fija de decitabina y cedazuridina, un inhibidor de la citidina
desaminasa que prolonga la exposición a la decitabina y presumiblemente
disminuye la hipermetilación de todo el genoma. La decitabina/cedazuridina está
aprobada por la FDA para adultos previamente tratados o no tratados con SMD de
novo y secundarios con anemia refractaria, con o sin sideroblastos en anillo o con
exceso de blastos, y en IPSS de riesgo intermedio 1, riesgo intermedio 2 y alto.
-cohortes de riesgo. Un estudio aleatorizado de farmacocinética y farmacodinamia
de fase III (NCT02103478) informó una exposición sistémica a la decitabina,
actividad desmetilante y seguridad comparables en los dos primeros ciclos de
decitabina/cedazuridina oral en comparación con la decitabina intravenosa
estándar en individuos con riesgo intermedio-1, intermedio-2-. MDS de riesgo o alto
riesgo189. La lenalidomida está aprobada para su uso en personas que dependen de
transfusiones de glóbulos rojos con del(5q) aislado y con una puntuación IPSS de
riesgo bajo o intermedio-1. Luspatercept está aprobado para adultos con
sideroblastos en anillo o SMD/NMP con sideroblastos en anillo y trombocitosis en
quienes fallan los medicamentos estimulantes de la eritropoyesis o que es poco
probable que respondan a uno de estos medicamentos y requieren dos o más
transfusiones de glóbulos rojos durante 8 semanas.
Las razones por las que hay tan pocos medicamentos aprobados por la
FDA y la EMA para los SMD son complejas. La razón más obvia son las
diversas causas y fisiopatología de los SMD. Por ejemplo, como se analizó
anteriormente, los SMD relacionados con la terapia son probablemente el
resultado de mutaciones somáticas, mientras que otros casos de SMD
pueden resultar o verse agravados por un microambiente anormal de la
médula ósea, una respuesta inmune anormal o una combinación de estos
factores.87,242,243. Además, individuos con el mismo fenotipo pueden tener
genotipos discordantes y viceversa. Otro desafío es la heterogeneidad clínica
de los SMD, lo que dificulta el diseño y la ejecución de ensayos clínicos. La
mayoría de los signos y síntomas de los SMD son un efecto indirecto del
cáncer. Además, el mecanismo de acción de las farmacoterapias para MDS no
está claro, incluso para fármacos aprobados como azacitidina y decitabina.
Por ejemplo, los genes diana de estos fármacos son inciertos y no existe una
buena correlación entre el grado de hipermetilación de todo el genoma, la
hipometilación post-terapia y la respuesta.244–246. Otro obstáculo es la
controversia sobre qué individuos con SMD, especialmente aquellos con SMD
de menor riesgo, deben ser tratados.
A menudo se utilizan otros medicamentos para tratar las complicaciones de los SMD,
como la anemia (fármacos estimulantes de la eritropoyesis y esteroides androgénicos) y la
trombocitopenia (eltrombopag y romiplostim). A continuación, analizamos ejemplos de
estos medicamentos.
Agentes estimulantes de la eritropoyesis: luspatercept.Luspatercept es una
proteína de fusión señuelo para ligandos de la superfamilia TGFβ que inhibe la
señalización de SMAD2 y SMAD3 y aumenta la eritropoyesis en etapa tardía. En un
ensayo de fase III en 229 personas con sideroblastos en anillo y SMD de riesgo muy
bajo a intermedio que dependían de transfusiones de glóbulos rojos, el tratamiento
con luspatercept dio lugar a independencia de la transfusión de glóbulos rojos
durante ≥8 semanas en ~40 % y durante ≥12 semanas en ~30 % de individuos181.
Con base en estos datos, la FDA aprobó luspatercept en adultos con anemia en
quienes los agentes estimulantes de la eritropoyesis fallan y que reciben dos o más
transfusiones de glóbulos rojos durante 8 semanas, aquellos con SMD de riesgo
IPSS-R de muy bajo a intermedio con sideroblastos en anillo, o aquellos con MDS/
MPN con sideroblastos en anillo y trombocitosis.
Terapias para la trombocitopenia: romiplostim.Romiplostim es un pepticuerpo
(proteína de fusión Fc-péptido) diseñado para aumentar el número de plaquetas.
17
Cebador
producción. Un pequeño ensayo de fase I/II (NCT00303472) informó que
romiplostim era seguro y eficaz en personas con síndrome mielodisplásico y
trombocitopenia.247. Otro estudio de fase II (NCT00303472) informó una dosis inicial
eficaz248. Un estudio aleatorizado de fase II (NCT00614523) en personas con SMD de
menor riesgo informó que romiplostim aumentó las concentraciones de plaquetas,
disminuyó los eventos hemorrágicos y disminuyó la frecuencia de las transfusiones
de plaquetas en comparación con el placebo.185. Sin embargo, el estudio se detuvo
prematuramente debido a la preocupación sobre una mayor incidencia de
transformación de AML en el romiplostiarm.185. Debido a esta preocupación,
romiplostim no debe usarse en personas con SMD con exceso de blastos.185,249,250.
Calidad de vida
En ausencia de intervenciones modificadoras de la enfermedad, un objetivo
importante en la terapia de SMD es mejorar la calidad de vida relacionada con la
salud (CVRS), y en la mayoría de las pautas de terapia de SMD se recomienda una
evaluación estructurada de la calidad de vida. Gran parte de la carga de morbilidad
de los SMD, especialmente en los SMD de menor riesgo, es una disminución de la
calidad de vida que causa síntomas relacionados con la enfermedad (por ejemplo,
fatiga) y secuelas psicosociales.203,235,251,252. Existen varios instrumentos validados para
cuantificar la CVRS en personas con SMD, incluido el Cuestionario Core 30 de la
Calidad de Vida de la Organización Europea para la Investigación y el Tratamiento
del Cáncer (EORTC QLQ-C30), la Evaluación Funcional de la Anemia del Cáncer
(FACT-An), la Malignidad Hematológica Escala de resultados informados por el
paciente (HM-PRO), escala de calidad de vida en mielodisplasia (QUALMS) y escala
de calidad de vida E (QOL-E)253–257. Otros instrumentos que cuantifican la fatiga
incluyen el Inventario de Fatiga Multidimensional (MFI) y el Inventario Breve de
Fatiga (BFI)258,259. Instrumentos genéricos de CVRS, como el formulario breve de 36
ítems (SF-36), el formulario breve de 12 ítems (SF-12), las cinco dimensiones
europeas de calidad de vida (EQ-5D) y el análogo visual europeo de calidad de vida.
Escala (EQ-VAS), también se utilizan260–262. La gran cantidad de instrumentos de CVRS
sugiere que ningún instrumento por sí solo es completamente adecuado. Por
ejemplo, es difícil llegar a conclusiones sobre si los fármacos que mejoran la fatiga
lo hacen aumentando la concentración de hemoglobina, disminuyendo la
frecuencia de transfusiones de glóbulos rojos o una combinación de ambos.263–266.
Desafortunadamente, pocos ensayos controlados aleatorios han incluido la CVRS
como criterio de valoración.267.
panorama
Desafíos
Los SMD son un cáncer complejo y heterogéneo cuya incidencia y prevalencia están
aumentando y se espera que continúe haciéndolo a medida que las poblaciones
envejecen y más personas con cáncer expuestas a medicamentos que dañan el
ADN y a la radioterapia viven más tiempo. En la mayoría de los casos, la etiología (o
etiologías) es desconocida, pero algunos casos están relacionados o asociados con
condiciones hematológicas antecedentes. Otros casos se desarrollan después de la
exposición a fármacos mutagénicos y/o cancerígenos y a radiaciones ionizantes, a
menudo en el contexto de una terapia contra el cáncer (Fig.3). Con algunas
excepciones, la patogénesis y la fisiopatología de los SMD no se conocen bien. A
pesar de la existencia de varios modelos/puntuaciones de pronóstico y
supervivencia para SMD, ninguno de ellos es especialmente preciso a nivel
individual y la mayoría tienen un valor modesto para dirigir la terapia. Las
declaraciones de consenso y las guías de práctica clínica son útiles pero
nuevamente tienen un valor limitado a nivel individual (revisadas en otro lugar).268).
La FDA sólo ha aprobado cinco medicamentos para el tratamiento de los SMD, pero
varios otros se utilizan para tratar la insuficiencia de la médula ósea asociada a los
SMD. El desarrollo de fármacos para los síndromes mielodisplásicos ha sido lento
debido a la importante heterogeneidad de las enfermedades y también existe una
comprensión limitada de cómo funcionan la mayoría de los fármacos aprobados.
Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74
0123456789();:
Medicamentos en desarrollo
Se están llevando a cabo ensayos clínicos de medicamentos que se están desarrollando para los
síndromes mielodisplásicos (los registrados en ClinicalTrials.gov se presentan en la figura
complementaria 1). La mayoría de los estudios no están controlados ni ciegos, con pocos
individuos heterogéneos y diversos tratamientos y pronósticos previos. Como tal, es imposible
hacer comentarios críticos sobre la seguridad y/o eficacia de los medicamentos. Algunos
medicamentos en desarrollo se analizan a continuación.
Emavusertib.Los datos preclínicos sugieren que el inhibidor de IRAK4
emavusertib (CA-4948) es activo en células MDS con mutaciones de
empalmesoma, que incluyenU2AF1ySF3B1y este medicamento se está
evaluando en un ensayo clínico, solo o en combinación con azacitidina o
venetoclaxina en individuos con MDS y AML de mayor riesgo (NCT04278768).
Inhibidores de IDH1 e IDH2.IDH1oIDH2Las mutaciones ocurren en el 5% de los
casos de SMD.269. La importancia pronóstica de estas mutaciones es controvertida y
se ve afectada por otras covariedades, incluidas las comutaciones.270,271. Varios
ensayos de ivosidenib272(un inhibidor de molécula pequeña de IDH1, NCT04493164)
y enasidenib273(un inhibidor de IDH2, NCT03383575) incluyó personas con MDS de
alto riesgo. Algunos ensayos se realizaron en personas con SMD avanzado y/o AML,
mientras que otros se realizaron en personas no tratadas. Algunos son estudios de
un solo fármaco mientras que otros son estudios combinados.109,110,269,274. Ivosidenib
y enasidenib solo se han probado en personas con la mutación relevante y ninguno
de los dos está aprobado por la FDA o la EMA para personas con SMD. Dada la falta
de ensayos adecuados, es demasiado pronto para comentar sobre su seguridad y
eficacia en los SMD.
Eltrombopag.Eltrombopag, un agonista del receptor de trombopoyetina, se probó
en un ensayo aleatorizado de fase II en personas con SMD de riesgo bajo o
intermedio 1 y plaquetas <30 × 109/l (réf.184). La concentración de plaquetas mejoró
en ~50% de los individuos y se redujeron los episodios hemorrágicos graves. Otros
estudios reportan datos similares275,276. En otro estudio aleatorizado de fase II en
personas con SMD de riesgo intermedio-2 o alto riesgo y plaquetas ≤25 × 109/l, los
individuos que recibieron eltrombopag tuvieron una cantidad considerablemente
menor de eventos trombocitopénicos clínicamente relevantes277. Eltrombopag no
está aprobado por la FDA para el tratamiento de SMD y tiene una advertencia de
mayor riesgo de muerte y de progresión de SMD a AML.278.
Magrolimab.Magrolimab, un anticuerpo monoclonal anti-CD47, está destinado a
revertir la señal de "no me comas" de los macrófagos CD47279–281. La combinación
de magrolimab con azacitidina debería aumentar la inducción de la apoptosis de las
células MDS por parte de los macrófagos. En un ensayo de fase Ib, 95 personas con
SMD de riesgo intermedio a muy alto recibieron magrolimab con azacitidina, con
una tasa de respuesta general de 75 % y una tasa de respuesta completa de ~33 %.
Las respuestas fueron mayores en personas con unTP53mutación (40% de remisión
completa, mediana de supervivencia general 16,3 meses)282.
Venetoclax.El inhibidor de BCL-2 venetoclax se ha probado en combinación con
azacitidina en un estudio de fase Ib (NCT02942290) en 57 personas con SMD de alto
riesgo no tratados.283. Este estudio informó una tasa de respuesta general de ~80 %
y una tasa de remisión completa de ~40 %. La mediana de la duración de la
respuesta fue de 15 meses y la mediana de la supervivencia libre de progresión fue
de 18 meses. Sin embargo, el 97% de los individuos tuvieron eventos adversos de
grado 3 o superior. Otro estudio de fase Ib (NCT02966782) inscribió a 46 personas
con SMD avanzado que recibieron venetoclax con o sin azacitidina.284. La tasa de
respuesta general fue de ~50 % y la tasa de respuesta completa fue de ~13 %.
Supervivencia libre de progresión en
18
Cebador
6 meses fue ~75%284. Individuos con bialélicoTP53las mutaciones no
respondieron285. Es imposible saber a partir de estos datos si venetoclax
es seguro y eficaz en el SMD o si existe una ventaja al agregar
venetoclax a los fármacos hipometilantes.
Investigación básica
El progreso en el tratamiento de los SMD podría acelerarse si nuestra
comprensión de su etiología, biología y fisiopatología aumentara
sustancialmente. Se están logrando avances, aunque lentamente. Mientras
tanto, el tratamiento de los SMD es predominantemente sintomático más que
modificador de la enfermedad, con la posible excepción de los fármacos
hipometilantes y el trasplante. El ritmo de la investigación sobre SMD ha sido
espectacular y, con suerte, se vislumbran una mejor comprensión y nuevas
terapias (Figura complementaria 2).
Perspectivas
En resumen, se están logrando avances sustanciales en nuestra comprensión de la
biología de los SMD, en la clasificación de los SMD y en la predicción de sus resultados.
También se están logrando avances, aunque menos impresionantes, en la expansión y
mejora de la terapia para los SMD. Se están desarrollando varios fármacos nuevos y existe
un interés renovado en el TCH en personas con SMD de alto riesgo. Además, se están
produciendo avances en el establecimiento de estudios colaborativos internacionales, que
deberían acelerar los avances terapéuticos. Sin embargo, se necesita más para alcanzar los
importantes objetivos de una comprensión profunda de la patogénesis de los SMD y un
tratamiento personalizado de este síndrome.
Publicado en línea: xx xx xxxx
Referencias
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Agradecimientos
YL cuenta con el apoyo, en parte, de la financiación inicial del Centro Oncológico de la Universidad Sun Yat-sen
(No. 201603), la Fundación Nacional de Ciencias Naturales de China (81873428) y el Programa para
Guangdong Introduciendo equipos innovadores y emprendedores (2017ZT07S096). RPG reconoce el apoyo
del plan de financiación del Centro de Investigación Biomédica del Instituto Nacional de Investigación en
Salud (NIHR). YL y RPG reconocen el apoyo financiero del Ministerio de Ciencia y Tecnología de China
(84000-51200002). E. Hellström-Lindberg (Instituto Karolinska) y D. Steensma (Novartis Corp.) revisaron
amablemente el texto mecanografiado.
Contribuciones de autor
Introducción (YL, RPG y HL); Epidemiología (HL y RPG); Mecanismos/fisiopatología (RPG, FH y
MAS); Diagnóstico, cribado y prevención (MAS, HL, YL y RPG); Gestión (YL, MAS y RPG); Calidad
de vida (YL, RPG y FH); Outlook (YL y RPG); Descripción general de la cartilla (MAS, RPG y YL).
Conflicto de intereses
RPG es consultor de NexImmune Inc. y Ananexa Pharma Ascentage Pharm Group, Antengene
Biotech LLC; Director Médico, FFF Enterprises Inc.; socio, AZAC Inc.; Junta Directiva de la
Fundación Rusa de Apoyo a la Investigación del Cáncer; y Consejo Asesor Científico: StemRad Ltd.
MAS forma parte de los consejos asesores de BMS, Novartis, Syros y Kurome. YL, HL y FH no
declaran tener intereses en competencia.
Información adicional
Información suplementariaLa versión en línea contiene material complementario disponible en
https://doi.org/10.1038/s41572-022-00402-5.
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Cebador

Correspondenciadebe estar dirigido a Yang Liang. Springer Nature o su licenciante (por ejemplo, una sociedad u otro socio) posee los derechos exclusivos de este artículo
en virtud de un acuerdo de publicación con los autores u otros titulares de derechos; El autoarchivo por parte del autor

Información de revisión por paresNature Reviews Imprimadores de enfermedadesAgradece a G. Borthakur, J. de la versión manuscrita aceptada de este artículo se rige únicamente por los términos de dicho acuerdo de

Bennett y los demás revisores anónimos por su contribución a la revisión por pares de este trabajo. publicación y la ley aplicable.

Información de reimpresiones y permisos.está disponible enwww.nature.com/reprints. Enlaces relacionados

Grupo Español de Síndromes Mielodisplásicos:https://www.sehh.es/documentos/353-
grupos-de-trabajo/990-grupo-espanol-de-sindromes-mielodisplasicos.
nota del editorSpringer Nature se mantiene neutral con respecto a reclamos jurisdiccionales en
mapas publicados y afiliaciones institucionales. © Springer Naturaleza Limitada 2022

Nature Reviews Imprimadores de enfermedades| (2022) 8:74 24

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