Primer

consenso
venezolano
sobre
síndromes
mielodisplásicos

Caracas 2011

1
 Primer
consenso
venezolano
sobre síndromes
mielodisplásicos
Coordinadores
Dr. Marcos Di Stefano
Dra. Aixa Müller
Dra. Ciramar Navarro
Dra. María Alejandra Torres Viera
Dra. Dalia Velásquez de Lara

Coordinador de la edición
Dr. J. Ildefonzo Arocha Rodulfo

Autores
Dra. Adriana Bello
Dr. Adrián Cárdenas
Dra. Beatriz Casanova
Dra. Leonor Cárdenas
Dra. Zulay Chona
Dra. Osiris Da Costa
Dr. Luigi De Salvo
Dr. Marcos Di Stefano
Dra. Miriam Duerto
Dra. Isabel Fernández
Dra. Marie Laurie García
Dra. Raiza García Guevara
Dra. María Ester Guevara
Dr. Joaquín Inaty
Dr. Jorge Herrera
Dra. Clementina Landolfi
Dr. José Luis López
Dra. Aixa Müller
Dra. Ciramar Navarro
Dra. Norma Noriega
Dra. Zaida Plumacher
Dra. Mercedes Prieto
Dra. Haydee Quintero
Dra. María Eugenia Rivero
Dr. Pedro Sánchez
Dra. Exarela Salazar de Baena
Dr. Juan Carlos Serrano
Dra. María Alejandra Torres Viera
Dra. Elsa Tovar
Dra. Betty Urdaneta
Dra. Dalia Velásquez de Lara
Dra. Dalal Zoghbi

2 3
 Contenido
Presentación 7

Prólogo 9

Capítulo I
Diagnóstico y clasificación de los síndromes mielodisplásicos
(SMD) 13
Capítulo II
Tratamiento del SMD de bajo riesgo 55
Capítulo III
Tratamiento del SMD de alto riesgo 71
Capítulo IV
Síndrome mielodisplásico en niños y adolescentes 91
Apéndice
Significado de las abreviaturas más utilizadas en el texto 125

4 5
 Presentación
El término Síndrome Mielodisplásico (SMD) describe a un grupo
heterogéneo de enfermedades hematológicas caracterizadas por
hematopoyesis ineficaz y su consecuente disminución, en grado
variable, de leucocitos, eritrocitos y plaquetas.

Lo complejo de esta patología se evidencia en la necesidad de contar

con diferentes pruebas para establecer su diagnóstico, estimar el
pronóstico y en la diversidad de opciones de tratamiento disponibles.
Por otra parte, conocemos que la incidencia de SMD se incrementa
con la edad y este hecho, aunado a la mayor expectativa de vida del
venezolano, nos hace suponer que en los próximos años nuestros
hematólogos deberán diagnosticar y tratar a un número mayor de
pacientes que padezcan alguna forma de SMD.

Como parte del compromiso con nuestros asociados y en la

constante búsqueda de mejorar la calidad de la atención médica
del paciente hematológico, la Sociedad Venezolana de Hematología
se complace en presentar el Primer Consenso Venezolano sobre
Diagnóstico y Terapéutica de los SMD, iniciativa de un grupo de
nuestros miembros.

Esperamos que este esfuerzo sea una excelente oportunidad para

consolidar el registro nacional de pacientes portadores de SMD,
paso fundamental para lograr el acceso al diagnóstico especializado
y de esta forma garantizar el mejor tratamiento.
Por la Junta Directiva,

Arlette Ruiz de Sáez

Presidente

6 7
 “no tengo la certeza de una tierra
prometida, pero si la convicción
de una lucha compartida”.
(aforismo implicado)

Prólogo
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo de
trastornos hematopoyéticos caracterizados por una o más citopenias
de la sangre periférica, secundarias a la disfunción de la médula
ósea, pueden surgir de novo o de manera secundaria después de
haberse aplicado un tratamiento con quimioterapia, radioterapia o
ambos para otras enfermedades. Históricamente, se han utilizado
varios términos para describir estos síndromes tales como anemia
refractaria con exceso de mieloblastos, leucemia aguda submieloide,
oligoleucemia, preleucemias y síndromes dismielopoyéticos.

Estos síndromes se caracterizan por la citopenia de algunas líneas

celulares de la sangre, usualmente mieloides/monocitos, eritroides,
o megacariocitos, con médula ósea predominantemente hipercelular,
a veces hipocelular y hematopoyesis ineficiente.

Vista la complejidad de esta patología un grupo de hematólogos

venezolanos nos dedicamos a la extensa revisión bibliográfica
y reuniones de trabajo con la intención de llenar un vacío en la
literatura biomédica dentro de nuestra colectividad de especialistas
para adaptar a nuestra realidad latinoamericana un entendimiento
y puesta en práctica sobre la conducta en el enfoque y tratamiento
de los SMD. En primer lugar ofreciendo un resumen general y en
segundo lugar proporcionando una amplia selección de lo nuevo en
cuanto a clasificaciones y manejo de los SMD. A lo largo de todo el
texto se ha prestado una especial atención a la integración del diseño
de los algoritmos con el análisis de su eficiencia.

El manual está organizado en cuatro capítulos donde, en el primero

se describe la clasificación y procedimientos diagnósticos de los
SMD, el segundo y tercero están relacionados a los SMD de bajo y

8 9
alto riesgo, respectivamente, y el último, dedicado a esta compleja
patología en niños y adolescentes. Se ha incluido un apéndice con las
abreviaturas de los términos más comúnmente utilizados en el texto
con la finalidad de uniformar la terminología en nuestro idioma.
Cada tema comienza con una breve introducción teórica en la que
se exponen los fundamentos de la problemática tratada, cuyas
posibles soluciones serán descritas posteriormente. En segundo
lugar se presenta un esquema o método general de entendimiento
y por último, se desarrollan una serie de conceptos y las estrategias
terapéuticas de los SMD disponibles actualmente.
Nuestra experiencia nos muestra que tras un esquema de resolución
aparentemente sencillo se pueden ocultar serios obstáculos de
implementación a la hora de manejar los SMD. Y un problema no
está resuelto hasta que el algoritmo que lo soluciona no finaliza su
ejecución en un tiempo razonable.
El diseño del texto de este consenso se ha realizado de manera que
pueda ser utilizado como base para cualquiera de los especialistas
que manejan la materia. De ahí su estructura y organización, así
como la didáctica con la que se desarrollan los temas.
De esta forma y para un mejor aprovechamiento de la obra, nos
gustaría hacer algunas recomendaciones en cuanto a su uso.
Primero, el lector ha de asegurarse que ha entendido y asimilado los
conceptos teóricos con los que se inicia cada uno de los capítulos.
Una vez comprendido esto, tener claro el diagnóstico, clasificaciones
y score pronóstico para así decidir tratamiento.
Este orden no es casual, sino que recorre las distintas facetas de
la enfermedad de acuerdo al tipo de problemas que resuelven y
a la complejidad de los mismos. Ahora bien, los temas no están
ordenados respecto a su dificultad, así que el lector es libre de
escoger el orden en el que los intenta consultar. Sin embargo, y con
el objeto de racionalizar el trabajo y la comprensión de lo expuesto,
la solución va precedida por su clasificación en cuanto a grado de
dificultad.
10
Como última recomendación mencionaremos que es aconsejable el
estudio de otros textos dentro de la amplia bibliografía existente. De
esta forma se podrá profundizar en algunos de los aspectos aquí
presentados, como pueden ser los relativos a los fundamentos
científicos y trabajos bibliográficos sobre los SMD.
Hemos puesto especial cuidado en emplear los términos más
apropiados en nuestro idioma, ya que muchos vocablos en inglés no
tienen una traducción universal aceptada.
Para concluir, nuestro más sincero agradecimiento a todas las
personas que nos han ayudado a hacer realidad este manual. En
primer lugar a nuestras familias, por la paciencia que han demostrado
tener durante las largas horas de preparación del manuscrito en
casa o durante nuestra ausencia por reuniones de trabajo fuera
del horario habitual. En segundo lugar, a nuestros compañeros y
colegas hematólogos de la Sociedad Venezolana de Hematología
en representación de la Presidenta Dra Arlette Ruiz de Saez , sus
miembros y muy especialmente al Dr. J. Ildefonzo Arocha R, por
sus continuas revisiones y correcciones; al grupo de hematólogos
latinoamericanos que participó en la reunión inicial donde se gestaron
los primeros pasos para la elaboración de este consenso: Dr. Marcelo
Iabstrebner, Dr. Willen Bujan y Dra. Claudia García de Costa Rica,
Dr. Héctor Valencia de El Salvador, Dr. Mario Freddy Sandoval de
Guatemala, Dr. Douglas Rosales de Nicaragua, Dr. Carlos Montero
de Panamá y las Dras. Ondina Espinal y Rita Hernández de República
Dominicana.
Nuestro agradecimiento a la Sociedad Médica de la Clínica El Ávila
en cuyos espacios se dieron varias de las reuniones de trabajo y a
la empresa farmacéutica Janssen Cilag, representada por el Sr. Luis
Ruiz, por habernos dado su apoyo irrestricto en cuanto a logística,
programación y edición de este consenso.
También a todos aquellos que de una forma u otra nos introdujeron en
el estudio de una materia tan apasionante, especialmente a nuestros
pacientes que realmente son la primera razón de ser en el esfuerzo
dedicado para lograr este Primer Consenso Venezolano sobre SMD,
y nuestros profesores y profesionales que sembraron en nosotros la
11
inquietud por estos temas. Y por último, a nuestros alumnos, objeto
de este texto, que tanto nos han enseñado sobre las dificultades que
plantea esta materia.

Esperamos les sea de utilidad y sobre todo que disfruten al pasearse

por la lectura del mismo en beneficio de nuestros pacientes y
aprendizaje.
Capítulo I
Dr. Marcos Di Stefano
Caracas, Julio 2011 Diagnóstico y clasificación de los síndromes
mielodisplásicos.
Introducción
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un grupo
heterogéneo de enfermedades hematológicas clonales malignas
caracterizadas por alteraciones morfológicas y funcionales de
las células de la médula ósea asociadas a citopenias en sangre
periférica secundario a un aumento en la apoptosis que condiciona
hematopoyesis ineficaz. El promedio de edad es alrededor de 70
años, y en el 30 % puede ocurrir una transformación, en un tiempo
variable, a leucemia mieloide aguda. 1

La incidencia de los SMD ha aumentado en forma constante durante

las últimas décadas, debido, entre otras cosas, al mejor conocimiento
que se tiene de ellos y a los nuevos procedimientos diagnósticos. En
virtud que los SMD son principalmente enfermedades de las personas
mayores, la incidencia se espera que continúe aumentando a medida
que la población envejece. Recientemente, se ha experimentado
un gran progreso en la comprensión de la biología y patología de
los SMD, así como en el desarrollo de clasificaciones clínicas, que
permiten una mejor discriminación pronóstica de los subgrupos
clínicos, lo que ha contribuido a la implementación adecuada de
nuevos tratamientos. 2

Epidemiología
La incidencia de los SMD no está bien establecida, debido a la
ausencia de sintomatología durante la primera etapa de la enfermedad,
dificultades diagnósticas, y clasificaciones no universalmente
aceptadas. En Europa y EE.UU., los datos de registro de cáncer
revelan una tasa de incidencia estimada entre 4,5 a 6 por 100.000

12 13
personas mayores de 70 años. Los hombres tienen una mayor
incidencia que las mujeres (5,1 frente a 3,6, 3,4,5 respectivamente)
sobre todo después de los 75 años. 6
Existe una variedad de factores de riesgo que aumentan la aparición
de SMD: exposición a solventes orgánicos, agroquímicos o
fertilizantes, agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa II,
radiación y tabaquismo. 6
Fisiopatología
Los cambios fisiopatológicos son variables e incluyen: aspectos
genéticos, epigenéticos, del microambiente medular e inmunológicos,
capaces de inducir alteraciones en la maduración, diferenciación y
proliferación celular. Típicamente, existen dos fases claramente
definidas:
1) Fase de inducción apoptótica, característica de los SMD en sus
etapas iniciales y
2) Etapa de expansión clonal, donde la proliferación es el evento
dominante sobre la inducción apoptótica, favoreciendo la
transformación leucémica en el tiempo7.
Posibles eventos que conforman la secuencia patogenética:
1) Mutación inicial o cambio molecular en el ADN de la célula madre
hematopoyética seguida de mutaciones secundarias sucesivas
que generarían una expansión clonal aberrante y probabilidad
de progresión variable a LMA.
2) Aumento de factores solubles de señalización pro-apoptóticas,
específicamente el factor alfa de necrosis tumoral (TNF-alfa) 8,11.
3) Desbalance de citoquinas: Eritropoyetina (Epo), factor estimulante
de colonias de granulocitos (GCSF), factor-1 estimulante de
colonias (CSF-1), interleuquina 3 (IL-3), interleuquina 6 (IL-6),
TNF-alfa etc.9
4) Desregulación de la respuesta inmunológica (incremento de
células T con activación de neoantígenos, sobreexpresión de
HLA15 (antígeno de histocompatiblidad 15), disminución de
células natural killer (NK) 10,13. La estimulación inmunológica
continua, podría favorecer la ventaja proliferativa de un clon
celular que sobrepasa la inducción apoptótica.
5) Aparece un incremento de la familia del BCL-2, inhibidor de la
apoptosis. 12
14
6) Incremento de la actividad neo-angiogénica asociado con niveles
elevados del factor crecimiento del endotelio vascular (VEGF) y
de anexina V que se refleja en biopsias de médula ósea (MO) por
aumento de la densidad microvascular, lo que puede determinar
progresión de la enfermedad 14.
7) Mayor inestabilidad genómica del clon tumoral por pérdida
de la función telomerasa, presencia de mutaciones puntuales
recurrentes no balanceadas e hipermetilación y modificaciones
de histonas en algunas zonas del genoma que explican cambios
transcripcionales epigenéticos y del ácido ribonucléico (ARN)
final, postranscripcional 7.
8) Finalmente, cuando la ventaja proliferativa es el evento dominante
ocurre la transformación a LMA 7.
Manifestaciones clínicas
Muchos pacientes con mielodisplasia son asintomáticos al momento
de la presentación inicial. El diagnóstico puede ser sospechado por
la presencia de una o varias citopenias en el estudio hematológico
de rutina. Los síntomas clínicos dependerán del tipo de citopenia
y el grado de las mismas, por consiguiente se pueden encontrar:
a) síntomas relacionados con anemia; b) signos infecciosos
relacionados con leucopenia y disfunción de neutrófilos, y por
último, c) diversas manifestaciones de sangrado relacionados con la
trombocitopenia progresiva.
Pueden presentarse fenómenos autoinmunes relacionados con un
defecto subyacente en la regulación inmune como: vasculitis cutánea,
polimialgia reumática, paniculitis necrotizante, anemia hemolítica
autoinmune y artritis. Finalmente, manifestaciones cutáneas como el
Sindrome de Sweet y el Sarcoma Granulocítico, que cuando ocurren,
sugieren transformación a leucemia aguda. 16,17
Clasificación
La clasificación FAB (French American British) sirvió de estándar de
oro por dos décadas (1982-2000); sin embargo, la nueva clasificación
de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 2001 reflejó
la necesidad de homogeneizar los subgrupos FAB estrictamente
morfológicos, en categorías de mayor valor clínico, morfológico y
genético y cuyas diferencias se resumen en la Tabla 1 22,23,27.
15
Tabla 1. Cambios importantes de la clasificación OMS 2001 24
Clasificaciones morfológicas, 1982-2008 27 1) Elimina la AREB-t (anemia refractaria con exceso de blastos
en transformación) y establece LMA cuando el porcentaje de
blastos en la médula es igual o mayor a 20%.
Clasificación Clasificación Clasificación
2) La leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) se describe en
FAB, 1982 OMS, 2001 OMS, 2008
un capítulo separado titulado: Trastornos mielodisplásicos/
mieloproliferativos y la subclasifica como LMMC-1 y LMMC-2,
Anemia refractaria. Anemia refractaria. Citopenia(s)
basado en los porcentajes de blastos en la médula (1-9%
refractaria(s) con
blastos vs 10-19%).
Anemia refractaria Anemia refractaria displasia unilínea:
3) Establece dos tipos de anemia refractaria con exceso de blastos
con sideroblastos con sideroblastos anemia refractaria;
(AREB): AREB-I (5-9% de blastos) y AREB-II (10-19% de
anillados. anillados. neutropenia refrac-
blastos).
taria; trombopenia
4) Incluye la entidad llamada citopenia refractaria con displasia
Anemia refractaria Citopenia(s) refractaria.
multilínea (CRDM) como una sub-entidad de la anemia
con exceso de refractaria(s) con
refractaria (AR) (unilínea) para denotar la presencia de displasia
blastos. displasia multilínea. Anemia refractaria
concomitante de la serie granulocítica y/o megacariocítica.
con anillos
5) Incorpora el síndrome 5q- o deleción exclusiva del cromosoma
Anemia refractaria Citopenia(s) sideroblásticos.
5 como una entidad clínica de buen pronóstico.
con exceso refractaria(s) con
de blastos en displasia multilínea Citopenia(s)
transformación. y sideroblastos refractaria(s) Cambios importantes en la clasificación OMS 2008 18,23
anillados. con displasia 1) Se incluye una nueva categoría: citopenia refractaria con displasia
Leucemia multilínea. unilínea que abarca: anemia refractaria (AR), neutropenia
mielomonocítica Anemia refractaria refractaria (NR) y trombocitopenia refractaria (TR).
crónica. con exceso de Anemia refractaria 2) Considera a la citopenia refractaria con displasia multilínea
blastos tipo I. con exceso de con o sin anillos sideroblásticos (CRDM, CRDMSA), ambas
blastos tipo I. categorías con el mismo pronóstico.
3) Define morfológicamente, en sangre periférica y en médula
Anemia refractaria Anemia refractaria ósea, el subgrupo de anemia refractaria con exceso de blastos
con exceso de con exceso de (AREB):
blastos tipo II. blastos tipo II. a. AREB-1: ≤4% de blastos en sangre periférica y 5-9% en médula
ósea.
SMD asociado a SMD asociado a b. AREB-2: ≥5% de blastos en sangre periférica y 10-19% en
del (5q) como única del (5q) aislado. médula ósea.
alteración genética. 4) Define los anillos sideroblásticos como cinco o más gránulos de
SMD no ubicación perinuclear.
SMD no clasificable. clasificable. 5) Considera a la citopenia refractaria juvenil como una “entidad
provisional”
6) Toma en cuenta el SMD inclasificable y variedades específicas
como la deleción del 5q

16 17
Diagnóstico
El diagnóstico es de exclusión y requiere la demostración de 3. Criterios menores (cont.) b) Detección de alteraciones
displasia de al menos una línea hematopoyética por examen de genéticas típicas por GEP
sangre periférica, aspirado y biopsia de la médula ósea, además de (por Gene Expression
la realización del estudio citogenético(Tabla 2). Profile).
Al momento del diagnóstico pueden existir grados variables de c) Mutaciones (ej. RAS).
citopenias: d) Anormalidades de la
Anemia: Hb <12 g/dL: >90% de los casos y Hb <10 g/dL: 54% unidades formadoras de
de los casos. colonias (UFC) de MO.
Neutropenia: valor absoluto de neutrófilos <1800 x 109/L:
46% de los casos (II) Considerar dos estatus diagnósticos en función de
Trombocitopenia: Plaquetas <100 x 109/L : 37% de los casos los resultados:
Tabla 2. a) Condición de Criterios mayores más un
Criterios mínimos de diagnóstico del SM D18 mielodisplasia (CM) criterio relacionado.
(I) Se reconocen 3 categorías de criterios b) Altamente sospechoso de Criterios mayores más un
SMD (AS) criterio menor.
1. Criterios mayores: deben a) Citopenia constante de * Véase tabla 8.
estar siempre presentes y uno o más linajes:
persistir por un período de -Hb <11g/dL; Con mucha frecuencia se encuentran en la práctica clínica citopenias
6 meses, a menos que se -Plaquetas <100x109/L; aisladas o combinadas que no califican para SMD (Tabla 3).
asocien con una alteración b) Exclusión de
citogenética típica*: enfermedades clonales y
no clonales, hematológicas
Tabla 3
y no-hematológicas. Criterios diagnósticos para citopenia idiopática de significado
incierto o indeterminado, no SMD.
2. Criterios decisivos o a) Displasia de al
relacionados menos 10% en MO o A.- Definición
sideroblastos >15%.
b) 5 a 19 % de Blastos en Citopenia en una o más de las siguientes líneas celulares
MO. (≥6 meses): eritroide (Hb <11 g/dL), neutrófilos (<1500 uL);
c) Cariotipo anormal típico* plaquetas (<10 x 10xx )
(con o sin FISH).
SMD excluido (ver B y C)
3. Criterios menores a) Aberraciones por
citometría de flujo. Todas las otras causas de citopenia excluidas (ver B y C)

18 19
 de Prusia (MO) y 5 a 19% de blastos (MO); así como alteración
B. Investigación inicial requerida para establecer el cariotípica típica por citogenética convencional (Tabla 8), o FISH
diasgnóstico de ICUS (fluorescencia e hibridación in situ).

-Historia clínica detallada (toxinas, drogas, eventos Aspectos morfológicos 18,21,22,23,24

mutagéncos, etc). Se requiere evaluar, al menos, 200 células en sangre periférica y 500
-Investigación clínica exhaustiva, incluyendo rayos X y células en médula ósea, para definir:
ecosonograma abdominal. a. Diseritropoyesis:
-Hematología completa y evaluación del frotis de sangre a.1. En sangre periférica (SP): macrocitos, poiquilo-
periférica. anisocitosis, eritroblastos circulantes, anillos de Cabot, punteado
-Química completa. basófilo (figura 1).
-Biopsia de médula ósea e inmunohistoquímica.
-Aspirado de médula ósea, incluida coloración de hierro. Figura 1
-Citometría de flujo de médula ósea.
-Estudio cromosómico, incluyendo FISH*.
-Si es necesario, análisis molecular (por ej. Rearreglo del
receptor de células T – neutropenia).
-Exclusión de infección viral (HCV, CMV, VEB, otras).

C. Investigaciones recomendadas durante el

seguimiento

-Cuenta sanguínea y diferencial, química sanguínea en 1A. Sideroblastos en 1B. Anillos de Cabot
intervalos de 1 a 6 meses. anillo
-En aquellos en que se sospeche evidencia de SMD: examen
de médula ósea.
-En aquellos donde se sospeche evidencia de SMD: exámenes
de médula ósea.
(*) Panel mínimo estándar propuesto: 5q31, CEP7, 7q31, CEP8, CEPY, p53

1C. Hiposegmentación 1D. Laxitud

Los criterios de sospecha diagnóstica más importantes son: citopenia neutrófila cromatínica y cambios
constante de, al menos, una línea hematopoyética excluyendo otros megaloblásticos
trastornos hematopoyéticos o no, como causa primaria de la citopenia
o displasia.
a.2. En médula ósea:
Los criterios diagnósticos decisivos son: displasia en al menos 10% alteraciones nucleares: cambios megaloblásticos, eritroblastos
de las células de las líneas eritroides, mieloide o megacariocítica multinucleados, picnosis intensa, puentes intercelulares,
(MO), 15% o más de anillos sideroblasticos en la coloración de azul hiperlobulación nuclear, y anillos sideroblásticos (figura 2).

20 21
 alteraciones citoplasmáticas: vacuolización citoplasmática,
puentes intercitoplasmáticos, punteado basófilo, relación
anormal núcleo/citoplasma.
Figura 2
es variable. Las características citoplasmáticas incluyen: basofilia,
pudiendo o no existir gránulos visibles, presencia o no de cuerpos o
bastones de Auer, sin lograr detectarse una zona de Golgi franca.
El grupo internacional de trabajo de morfología de los SMD (IWGM
MDS), en el año 2008 recomendó que los mieloblastos en los SMD
deben ser clasificados como agranulares o granulares. El primero
corresponde al conocido blasto tipo I de la clasificación FAB y los
segundos al blasto tipo II con granularidad citoplasmática azurófila
variable.

Sin embargo, la dificultad está en la clasificación de los promielocitos

normales y displásicos así como en los monocitos inmaduros y
promonocitos, por lo cual se han redefinido criterios más universales
Gránulos Sideroblásticos Perinucleares a través de dicho consenso (Figuras 3 y 4 y Tabla 4). 23
Al menos cinco gránulos sideróticos con distribución variable
perinuclear
Tabla 4
b. Disgranulopoyesis: Recomendaciones para evaluación de monocitos
b.1. Sangre periférica: Debe haber al menos 10% de granulocitos en sangre o frotis de médula ósea. Cuatro subtipos
displásicos. pueden ser identificados con alta concordancia entre
b.2. En médula ósea: Las anomalías de maduración son idénticas expertos.
en sangre periférica y en médula ósea: Forma Cromatina Comentarios
Anomalías nucleares: Hiposegmentación, bisegmentación núcleo
o formas pseudo Pelger-Huet, hipersegmentación, Monoblasto Redondo/ Delicada, Nucléolo Presencia de Grandes:
empaquetamiento cromatínico, apéndices nucleares. Oval prominente gránulos 20-30 um.
Anomalías citoplasmáticas: Hipogranulación, hipergranulación
con gránulos azurófilos, bastones de Auer. Asincronía de Promococito Convoluto/ Delicada, Variablemente Es muy
maduración núcleo/citoplasmática. indentado Nucléolo basofílico, similar
prominente viariablemente
c. Aspectos particulares de los mieloblastos y monoblastos: 15,23 azurofílico,
gránulos
Dado que la definición de los monocitos maduros o inmaduros
(promonocitos, monoblastos), son los aspectos morfológicos que Monocito Convoluto/ Más condensada, Menos Parece
más dificultades de diagnóstico han creado entre los expertos, se han inmaduro indentado nucléolo poco basofílico que monocito
establecidos nuevos y mejores criterios para facilitar la identificación visible promonocitos pero menos
de estas células en los frotis de SP y/o MO (Figuras 3 y 4). a blastos, pero maduros y
c.1. Mieloblastos: se definen de acuerdo a ciertas características más basofílico más pequeños
reconocidas: una alta relación núcleo/citoplasmática, nucléolos que monocitos
visibles y, por lo general, cromatina nuclear fina. Su forma nuclear maduros

22 23
 cont. Forma Cromatina Comentarios Promonocito
núcleo
Monocito Lobulado/ Condensada, Gránulos Grande:
indentado nucléolo no azurofílico, 20-25 um.
visible ocasionales
grisáceos.
Vacuolas
ocasionales

Figura 3
Monocito

Monoblasto

Inmaduro

24 25
Figura 4 d. Megacariopoyesis:
d.1.Sangre periférica: macroplaquetas (pseudo Bernard Soulier)
Blastos, promielocitos (normales y anormales) (Figura 5); plaquetas hipogranuladas, (plaquetas grises); plaquetas
Blasto agranular agranulares ( plaquetas azules)
• Citoplasma basofílico
• Cromatina fina Figura 5
• Nucléolo Imagen de frotis con macroplaquetas

Blasto granular
• Granulación azurofílica
• Ausencia de zona de Golgi

Promielocito
• Granulación azurofílica +
• Zona de Golgi claramente
visiblle
d.2. Médula ósea: Valorar como mínimo 30 megacariocitos.
Debe encontrase al menos 10% de dismegacariopoyesis.
Alteraciones nucleares: Megacariocitos monolobulados,
núcleos dispersos, micromegacariocitos mononucleados
(núcleo excéntrico y redondo), megacariocitos grandes
Promielocito anormal mono o multinucleados, agrupación o “clusters” de
• Granulación azurofílica +++ micromegacariocitos.
• Núcleo oval o indentado, Alteraciones citoplasmáticas: emperopolesis (no es
excéntrico específico de mielodisplasia), asincronismo madurativo nucleo/
• Zona de Golgi apenas visible citoplasma.
• Nucléolo prominente

26 27
Tabla 5
Criterios morfológicos individuales o por entidad 19,22,24,25,26
Enfermedad
Citopenias refractarias
con displasia unilíneal
(anemia refractaria o
neutropenia refractaria
o trombocitopenia
refractaria)
Anemia refractaria con
sideroblastos en anillo
Citopenia refractaria con
displasia de múltiples
líneas
Anemia refractaria con
exceso de blastos-1
Anemia refractaria con
exceso de blastos-2
Hallazgos en médula ósea
10% o más de las células en una
línea hematopoyética. Menos de
5% de blastos. Menos de 15% de
precursores eritroides con anillos
sideroblásticos. Generalmente no
hay alteraciones genéticas1
15% o más de los precursores
eritroides con anillos
sideroblásticos. Displasia
eritroide solamente 10 %
aproximadamente. Menos de
5% de blastos. No cuerpos Auer.
20-25% alteraciones genéticas
variables
Displasia en 10% o más de las
células en dos o más líneas
hematopoyéticas. Menos de 5%
de blastos en médula ósea. No
cuerpos de Auer. Más o menos
15% de anillos sideroblásticos.
Alteraciones genéticas: +8, Alt 7;
Deleción 5 (5q) Del 20 (20q)
Displasia unilínea o de múltiples
líneas, 5 a 9% de blastos. No
cuerpos de Auer 2
Displasia unilínea o de múltiples
líneas, 10 a 19% de blastos.
Cuerpos o bastones de Auer
positivo 3
28
Enfermedad (cont.) Hallazgos en médula ósea
Síndrome mielodisplásico Displasia inequívoca en menos
inclasificable de 10% de las células en
una o más líneas. Cuando se
acompaña de una anormalidad
citogenética considerada como
evidencia presuntiva para SMD.
Menos de 5% de blastos. Anillos
sideroblasticos mas de 15%
SMD asociados con Megacariocitos normales a
deleción 5q incrementados, con núcleos
hipolobulados, Menos del 5% de
blastos. Anormalidad citogenética
del 5q. No cuerpos de Auer
1
Bicitopenia puede observarse ocasionalmente. La pancitopenia debe catalogarse como SMD
inclasificable. Es decir, si hay displasia y pancitopenia sin otros hallazgos sostenidos de
mielodisplasia debe considerarse SMD inclasificable y el compromiso unilineal o bilineal pueder
incluirse como estas citopenias aisladas. Para que en el marco de una pancitopenia se clasifique
como citopenia multilineal debe asociarse al menos cambios genéticos; cuando no los hay y se
descartan otras causas entra a formar para SMD inclasificable.
2
Si el porcentaje de mieloblastos en la médula es menor de 5%, pero hay de 2 a 4% de blastos
en sangre, el diagnóstico es anemia refractaria con exceso de blastos-1. Casos de citopenias
refractarias con displasia unilíneal y de citopenia refractaria con displasia multilineal con 1% de
mieloblastos en la sangre deben ser clasificados como SMD inclasificable.
3
Casos con cuerpos de Auer y menos de 5% de mieloblastos en sangre y menos de 10% de
mieloblastos en médula ósea deben ser clasificados como anemia refractaria con exceso de
blastos-2.
Las citopenias refractarias con displasia unilineal, incluye otras
variedades diferentes a la anemia refractaria, como:
a) Citopenia unilínea: Neutropenia refractaria (NR) 23
- Recuento neutrófilos: < 1800x109/L Displasia granulocítica
mayor o igual 10%
- Blastos en SP < 1%. Blastos en MO < 5%
b) Citopenia unilínea: Trombocitopenia refractaria (TR) 23
- Cuenta plaquetaria: < 100 x 109/L. Displasia megacariocítica
mayor o igual 10%
- Blastos en SP < 1%. Blastos en MO < 5%
29
c) SMD formas especiales 28,29
SMD hipocelular
1.- MO hipocelular desde el diagnóstico, por lo general en
aspirado AR o AREB.
2.- Ocurre en 5-10% de los SMD de novo, más frecuentes en
SMD secundarios a tratamiento.
3.- Mayor frecuencia en mujeres. Es más común su transformación
a LMA.
4.- Diagnóstico diferencial más importante: anemia aplásica.
5.- Es fundamental el reporte de celularidad en la biopsia de MO
y es orientador la citometría de flujo de MO.
SMD con fibrosis
1.- Sucede en 10-20% SMD de novo, más frecuentes en SMD
relacionados a tratamiento.
2.- Sangre periférica: citopenia(s), dacriocitos variables y
leucoeritroblastos.
3.- MO: Fibrosis principalmente reticulínica; displasia de al menos
2 líneas hematopoyéticas. MO hipercelular, con importante
proliferación de megacariocitos a menudo en “clusters” o
agrupados.
4.- Diagnóstico diferencial: LMA-M7; panmielosis aguda
con fibrosis. Importancia del marcaje CD34; CD117;
Mieloperoxidasa (MPO).
5.- Citogenética: alteraciones frecuentes y cariotipo complejo.
6.- Pronóstico desfavorable.
SMD mieloproliferativos 28
1.- Leucemia mielomonocítica crónica.
2.- Leucemia mieloide crónica atípica, BCR/ABL negativa.
3.- Leucemia mielomonocítica juvenil.
4.- Síndrome mielodisplásico/mieloproliferativo no clasificable.
Aspectos histológicos. Biopsia de médula ósea (MO) 29
Los métodos para la preparación, procesamiento y reporte de
la biopsia de MO pueden ser muy variables. Tanto el aspirado de
MO como la biopsia pueden realizarse primero. Si el aspirado
es el procedimiento inicial, la biopsia debe realizarse a través de
la misma incisión, aproximadamente a 0,5-1 cm lejos del sitio
de donde se aspiró para evitar obtener una muestra aspirada o
hemorrágica. Es importante que para ambas técnicas se utilicen las
30
agujas respectivas27,28. Lo ideal es que la biopsia obtenida tenga una
longitud de, al menos, 2cm28,29 y la misma debe ser fijada en formol
buffer al 10%29.
Posteriormente, los cortes obtenidos, deben tener un espesor no
mayor a 4 micras, ser coloreados con hematoxilina-eosina (H-E),
Giemsa, reticulina (que permite evaluar la presencia de fibrosis) y
por último, con azul de Prusia para definir la presencia de depósitos
de hierro28,29,30.
Características morfológicas de displasia en la biopsia de médula
ósea 31.
Debe establecerse: celularidad, prevalencia de linaje, cambios
arquitectónicos o presencia de ALIP (localización anormal de
precursores mieloides), grado de fibrosis, cambios estromales
(tejido conectivo), y dismegacariopoyesis. La inmunohistoquímica
es indispensable y su objetivo principal es determinar presencia de
blastos. Igualmente en la biopsia, solicitar la coloración de hierro
medular.
En la MO normal, los precursores mieloides se localizan
principalmente en la zona paratrabecular y alrededor de los vasos
sanguíneos; mientras que los megacariocitos y precursores eritroides
están más o menos confinados a las cavidades de la médula central.
En el SMD, se pierde la organización topográfica, de manera que se
evidencian grupos o “cluster” de 3 a 5 precursores mieloides hacia las
zonas centrales de la médula. Cuando se encuentran grupos de más
de 5 células, probablemente estamos ante la presencia de un SMD
de alto riesgo. Para determinar la presencia de ALIP tenemos que
ver alrededor de 3 grupos diferentes, de 3 a 5 precursores juntos, en
disposición topográfica anormal 29. Para ello la inmunohistoquímica
con MPO y CD34 es indispensable.
Los datos de diseritropoyesis nuclear y citoplasmática así como
dismielopoyesis y dismecacariopoyesis en la biopsia son básicamente
iguales que los descritos previamente en el aspirado. Es importante
el estudio inmunohistoquímico con CD34 para cuantificar el número
de blastos. En casos de blastos CD34 negativos, es necesario un
exhaustivo estudio morfológico, aunado al uso de otros marcadores
tales como CD117, CD68, Lisozima y MPO32.
31
Diagnósticos diferenciales 28,29 celulares (aumento o disminución de la expresión antigénica),
Alteraciones no neoplásicas: expresión asincrónica y expresión aberrante de marcadores utilizados
• Anemia rutinariamente en el análisis de una determinada población celular,
• Anemia aplásica (en el caso de SMD hipocelular) descritas con mayor detalle en la tabla 6.
• Exposición a drogas, metales pesados y agentes biológicos
• Infección por parvovirus
• Desórdenes hematológicos congénitos Tabla 6.
• Deficiencia de cobre Alteraciones inmunofenotípicas observadas en los SMD a través
• Alcohol del estudio citofluorimétrico 35
• Infección por VIH (Virus de Inmunodeficiencia Humano)
• Infección por citomegalovirus Tipo de células Hallazgos
• Enfermedades autoinmunes
• Hemoglobinuria paroxística nocturna Blastos CD2 +, brillantes; CD36 +

Alteraciones neoplásicas: Precursores mieloides Asincronismo en la expresión

• Neoplasia mieloproliferativa crónica de los siguientes anticuerpos
• Leucemia megacarioblástica monoclonales: CD11b y CD16;
• Panmielosis aguda CD13 y CD16
• Enfermedades linfoproliferativas (leucemia linfocítica de células
T grandes granulares) Neutrófilos Disminución del side scatter;
• Tricoleucemia CD10-; CD56+; CD64+; CD71+

Análisis inmunofenotípico en los SMD 31-35 Monocitos CD56+

Recientemente, diversos estudios han sugerido que este tipo de
análisis, a través de la tipificación celular en los SMD, puede proveer
información diagnóstica y pronóstica32,34,35.
Hay estudios que demuestran que el examen morfológico fue
menos sensible que el inmunofenotípico para detectar alteraciones
en la expresión antigénica de la serie mieloide más que de la
serie megacariocítica, debido probablemente al menor número
de anticuerpos monoclonales para identificar la maduración de
la serie megacariocítica. No hubo diferencias estadísticamente
significativas entre el inmunofenotipo y el análisis morfológico en
cuanto a reconocer displasia eritroide. Se demuestra que el análisis
citofluorimétrico puede ser útil en el momento en que el análisis
morfológico sea dudoso o no concluyente31,32,33.
Las alteraciones inmunofenotípicas en los SMD incluyen alteraciones
en el patrón de la expresión antigénica de los diferentes linajes
32
Precursores eritroides CD71-; asincronía en la expresión
de los siguientes pares: CD45 y
CD71; CD45 y glicoforina A; CD71
y glicoforina A
Las alteraciones en el estándar side scatter (complejidad interna de la
célula) vs CD45 puede incluir células de origen mieloide con un side
scatter menor, lo cual refleja una menor complejidad citoplasmática
con una expresión disminuida del CD45 (CD45 low), lo que indicaría
inmadurez celular. Dichos hallazgos se relacionan con el diagnóstico
de diversas categorías de síndrome mielodisplásico, particularmente
cuando está combinado con otros marcadores inmunofenotípicos:
1. SMD bajo riesgo (AR y ARSA): Blastos CD45 low o
expresan CD10 y CD15, marcadores que indican maduración
mieloide 32,33,34
33
 2. SMD alto riesgo (LMMC, AREB y AREBT): los blastos
pueden expresar CD7 y CD117, lo que refleja un estadio Células mieloides maduras Disminución del ángulo derecho
inmaduro en el desarrollo celular32,34. (neutrófilos) del side scatter (hipogranularidad)
Maduración antigénica mieloide
La población de blastos observada en SMD puede ser también aberrante
aberrante y con un aumento de los CD36. Esto se ha asociado con Asincronía de la maduración
los subtipos AREB, AREBT y LMMC o con score de mal pronóstico Pérdida de la expresión de CD13
del International Prognostic Scoring System (IPSS) 32. Los neutrófilos y CD33
expresan CD10, pero en los SMD está disminuida y podrían expresar
en forma aberrante el CD71 (normalmente manifestada en la serie Expresión de CD34
eritroide proliferante) y su presencia en este contexto se ha asociado
con ARSA y IPSS favorable32,34,36 (Tabla 7). Coexpresión de antígenos
linfoides
Estas investigaciones sugieren el rol importante de la citofluorimetría
en el diagnóstico y pronóstico de SMD. Disminución de la
expresión de CD45

Tabla 7 Monocitos Alteración del patrón de expresión

Alteraciones fenotípicas recurrentes en SMD 34,35
Precursores mieloides
CD34+
Precursores celulares B
CD34+ (CD34+/CD10+)
Incremento absoluto o relativo de
las células CD34+
Expresión de CD11b y/o CD15
Pérdida de la expresión del CD13,
CD33 ó HLA-DR
Expresión de antígenos linfoides:
CD5, CD7, CD19, CD56
Disminución de la expresión del
CD45
Alteración de la intensidad del
CD34
Disminución de la expresión del
CD38
Disminución absoluta o relativa de
las células (CD34+/CD10+)
de HLA-DR, CD11b, CD13, CD14,
CD33
Pérdida de la expresión de CD13,
CD14, CD16 o CD33
Expresión de CD34
Coexpresión de antígenos
linfoides B o T (excepto
CD4)
Alteración de la expresión de
Precursores eritroides
CD45
Expresión de CD34, alteración de
la expresión de CD71, CD117,
CD235a
Aspectos citogenéticos
En los SMD de novo se detectan anormalidades genéticas en,
aproximadamente, el 40% de los casos y en más del 90% de los
SMD secundarios. La deleción del 5q es la más común, afectando
10% a 15% de todos los casos.

34 35
La disponibilidad de nuevas opciones terapéuticas para SMD de IPSS: características citogenéticas asociadas al pronóstico
bajo y alto riesgo, dirigidas contra distintas entidades caracterizadas (SMD)
por anomalías cromosómicas específicas (-7, 5q-, anormalidades La genética, además de ser requisito indispensable para el
complejas) subraya la importancia del rol de la citogenética para su diagnóstico, es un factor pronóstico importante de manera que se
manejo clínico36,37,38. han establecido grupos genéticos de riesgo asociados al sistema
internacional (IPSS), así tenemos:
Las alteraciones citogenéticas tienen marcada importancia en el • Pronóstico favorable: cariotipo normal, -Y, del(5q), del(20q)
pronóstico de los SMD, y el cariotipo de médula ósea debe ser • Pronóstico desfavorable: anormalidades del cromosoma 7(-
intentado en todos los casos potenciales de SMD, al momento de 7/7q-), cariotipo complejo
la evaluación diagnóstica inicial y cuando se sospeche progresión a • Pronóstico intermedio: todas las otras anormalidades,
leucemia aguda para investigar evolución clonal, e incluso después descritas en la tabla 648
del tratamiento. Se debe optimizar el uso de la citogenética porque
es un método costoso y laborioso, pero permite detectar cambios Las alteraciones citogenéticas en SMD han sido incorporadas al
clonales y en cualquiera de los cromosomas38,40. IPSS establecido en la clasificación FAB y puede ser adaptado a
la clasificación OMS, recientemente modificada de acuerdo a los
Casi la mitad de los pacientes con cariotipo normal poseen cambios resultados del grupo germano-austriaco, como se describe en la
cromosómicos ocultos que parecen tener impacto en la sobrevida tabla 8.
total, los cuales pueden ser detectados por técnicas de disomía
uniparental (UPD), y otras técnicas moleculares para demostrar Tabla 8.
presencia de mutaciones puntuales, las cuales son raras en SMD, Grupos citogenéticos de riesgo 48
pero generalmente observadas en SMD-t45.
Grupo de Cariotipos (22grupos) Sobrevida Tiempo de
Actualmente se enfatiza acerca de la importancia de la combinación riesgo media progresión
de herramientas para optimizar el diagnóstico, acompañando la (meses) a LMA en
citogenética convencional y FISH con técnicas de genética molecular, 25% de los
pero que aún no están disponibles en la práctica clínica de rutina, de paciente
acuerdo a lo propuesto en el protocolo estandarizado (Figura 6). (meses)

Favorable 5q-, 12p-, 20q-,+21,-Y, 51 71,9

La más implementada, hasta ahora en la caracterización de los SMD, es 11q-t(11q23), normal, y dos
la técnica de FISH la cual complementa a la citogenética convencional anormalidades que incluya
y se usa para determinar una anomalía cromosómica característica el 5q-
para cualquier patología. Es rápida y tiene valor informativo aunque
no se obtengan metafases, ya que puede utilizarse en células en Intermedio 1 +1q, anormalidades de 29 16
interfase. También cuando el cariotipo es normal, especialmente 3q21/q26, +8, t(7q),+
19, -21, cualquier otra
en los casos clasificados como SMD de alto riesgo o intermedio. anormalidad única,
En el SMD sería útil para el diagnóstico de deleción o pérdida del anormalidades dobles sin
brazo largo (q) de uno de los cromosomas del par 5 (5q-), 7 (7q-), incluir las anormalidades
20 (20q-) entre otros. No reemplaza el cariotipo y no descarta otras de los cromosomas 5q
anormalidades clonales38,39, 40,41,42. ó7

36 37
 Grupo de Cariotipos (22grupos) Sobrevida Tiempo de Anormalidades Frecuencia estimada Genes involucrados
riesgo (cont.) media progresión (cont.) de SMD según (HGNC)
(meses) a LMA en clasificación OMS (%)
25% de los
paciente Balanceadas
(meses)
-t(11;16)(q23;p13.3) 3 en SMD-t MLL,CREBBP,
Intermedio 2 -X, -7 ó 7q-, cualquier 15,6 6 t(3;21)(q26.2;q22.1) 2 en SMD-t RUNX1,MDS1-EVI1
anormalidad doble que incluya
t(1;3)(p36.3;q21.2) <1 PRDM16 ,MDS1-EVI1
-7 ó 7q-,cariotipo complejo
con tres anormalidades t(2;11)(p21;q23) <1 MiR-125b-1
inv(3)(q21q26.2) <1 MDS1-EVI1,RPN1 elementos
Desfavorable Cariotipo complejo con más 5,9 2,8 reguladores
de tres anormalidades t(6;9)(p23;q34) <1 DEK-NUP214
SMD-t: síndrome mielodisplásico relacionado a terapia; HGNC: Comité de nomenclatura de los
Nuevo sistema de estratificación de riesgo citogenético 43,45,46 genes del proyecto Human Genomic (HUGO) (hasta abril 2009).
En su cuarta edición la clasificación OMS permite que pacientes con
citopenias refractarias en las que se encuentran ciertas anormalidades Comentarios: Aunque las anormalidades cromosómicas +8, del(20q)
cromosómicas puedan ser clasificados presuntivamente como SMD, y –Y son comunes en SMD, la presencia de una de ellas como
estas alteraciones están descritas en la tabla 943. alteración citogenética aislada, en casos donde no se reúnen los
criterios morfológicos para SMD, no es considerada de suficiente
Tabla 9 valor para hacer el diagnóstico presuntivo de SMD.
Anormalidades cromosómicas recurrentes consideradas
evidencia presuntiva de SMD en la ausencia de características Hoy se acepta que los SMD son enfermedades hematológicas
morfológicas definitivas 43 malignas clonales, a tal efecto es importante recordar las definiciones
de clon celular y cariotipo complejo cuya presencia determina mal
Anormalidades Frecuencia estimada Genes involucrados pronóstico:
de SMD según (HGNC)
clasificación OMS (%) Definición de clon celular 45
• Dos o más células con el mismo cambio estructural o el mismo
No Balanceadas
cromosoma ganado.
-7 ó del(7q), 10- 50 en SMD-t Desconocido
• Tres o más células con el mismo cromosoma perdido.
-5 ó del(5q), 10-40 en SMD-t Desconocido y candidatos incluyen:
i(17q) ó t(17p), 3-5 TP43
Definición de cariotipo complejo 46
• Tres o más anormalidades dentro de la misma metafase celular
-13 ó del(13q), 3 Desconocido
• Tres o más anormalidades citogenéticas en un mismo cariotipo
del (11q), 3 Desconocido
del(12p) ó t(12p), 3 ETV6 en algunos casos
del(9q) 1-2 Desconocido
idic(Xq13) 1-2 Desconocido

38 39
Figura 6 Tabla 10
Propuesta de protocolo estandarizado para el estudio Categorías de puntuación del pronóstico de la IPSS 48
citogenético de los SMD. Grupo Internacional SMD 47.
Puntos 0 0,5 1 1,5 2
Propuestas de protocolos estandarizados
para análisis citogenéticos42 Blastos en MO <5% <5-10% 11-20% 21-30%
Grado de Bajo Medio Alto
alteración
SMD genética*†
Citopenia Ninguna/ Mono/Bi/
Citogenética:al menos 2 cultivos(24 h y 48 h) unicitopenia pancitopenia
(si 4 cultivos, adicionalmente 24 h y también 72 h)
*Grado bajo: sin alteraciones, deleción cromosoma Y, brazo largo del cromosoma 5 o del
cromosoma 20 aisladas;
Grado medio: trisomía cromosoma 8, otras alteraciones en número = 3 sin afectar al
Analizar al menos 10(-20) si las metafases cromosoma 7;
Grado alto: anomalías del cromosoma 7 (sin consenso†), otras alteraciones en número > 3
son aberrantes ó20(-25) si son normales † Una investigación publicada en el año 2007 estableció con más detalle las alteraciones
genéticas en los SMD, clasificando las translocaciones del brazo largo del cromosoma 7
en la categoría de riesgo bajo39
La puntuación total se obtiene como la suma en las tres variables:
Cariotipo normal o • 0: riesgo bajo
metafases insuficientes Cariotipo aberrante • 0,5 a 1,0: riesgo intermedio 1
• 1,5 a 2,0: riesgo intermedio 2
• = 2,5: riesgo alto

FISH
Limitaciones del IPSS
• No contempla la edad como elemento pronóstico fundamental.
Opcional:Todos los
• No toma en cuenta la dependencia transfusional la cual es
subtipos 5q31, cen7,
reconocida como de mal pronóstico.
7q31, cen8, TP53, 20q,
• Citogenética: Gran heterogeneidad en el grupo intermedio.
cenY
Reportar de acuerdo al • No integra el grado de trombocitopenia.
ISCN • Incluyó a los SMD primarios o de novo no tratados, lo que
influye de forma definitiva en los resultados de diferenciación
de los grupos
ISCN: International System Cytogenetic Nomenclature
• No excluyó los casos de LMMC con valores > 12 x 109/L, de hecho
era el 15% aproximado de la data global lo que definitivamente
pudo impactar los resultados finales del estudio.
• Desafortunadamente, no hay información acerca de la incidencia
Pronóstico relativa de la muerte por complicaciones de citopenias o terapia
Desde el punto de vista de pronóstico son varias las clasificaciones transfusional y sobrecarga de hierro en este grupo de edad de
y escore postulados internacionalmente y en la tabla 8 se describe la los pacientes.
recomendada por el IPSS (Tabla 10)48. • No tomó en cuenta los tratamientos previos, las co-morbilidades
ni la fibrosis medular.

40 41
WPSS (WHO Prognostic Score System) 49 M.D. Anderson Cancer Center, publican un nuevo índice pronóstico
El WPSS se caracteriza por ser un escore dinámico (realizable en el cual contempla variables que permiten una mejor subdivisión
cualquier etapa evolutiva y que puede modificarse de estatus en un clínica pronóstica de los pacientes con SMD (Tabla 12), al tomar en
mismo paciente de acuerdo a sus cambios clínicos), le asigna valor cuenta:
predictivo a las citopenias utilizando la clasificación OMS como base 1. Nivel de citopenias, (lo que proporciona información incluso
e igualmente a la terapia transfusional. Excluye LMMC, SMD-t y los sobre muerte por “morbilidad asociada al SMD” no transformado
SMDi (indeterminados) (Tabla 11). a LMA).
2. Impacto de la terapia transfusional y sus efectos orgánicos
Tabla 11 (sobrecarga de hierro).
WPSS Sistema de escore pronóstico de la OMS 38 3. Edad.
4. Estado funcional de cada paciente.
Score (puntos)
Tabla 12
Variables 0 1 2 3 MDARSS score pronóstico de MD Anderson 50
pronósticas
Categoría OMS AR, ARSA, 5q- CRDM/CRDMSA AREB-1 AREB-2 MDARSS (0-15 puntos)
Cariotipo según Bueno Intermedio Pobre - Factores Categoría Puntos
IPSS Pronósticos
Requerimiento No Si - - Citogénico Anomalía 7 o >=3 alt. 3
transfusional cromosómicas
Plaquetas <30 3
WPSS, sobrevida acorde al grupo de riesgo 30-49 2
50-199 1
Escore Categoría Sobrevida Media
(años) Hemoglobina <12 2
EF (ECOG) >=2 2
0 Muy bajo 136
Leucocitos (x109/L) >20 2
1 Bajo 63
% blastos en MO 5-10 1
2 Intermedio 44
11-29 2
3-4 Alto 19
Edad 60-64 1
5-6 Muy Alto 8
>=65 2
Transfusiones previas Si 1
Clasificación MD ANDERSON 50,51
EF: estado funcional
MDARSS
En 2005, Germing y colaboradores, propusieron que se agregara la
determinación de la 51enzima deshidrogenasa láctica (LDH) a la escala
IPPS, subdividiendo aún más cada categoría en dos componentes
nuevos. El principal impacto fue en los subtipos favorables (bajo /
intermedio bajo). En el año 2008, Kartarjian y colaboradores50 , del

42 43
 MDARSS sobrevida Categorías Criterios de respuesta
Score Media 3-años % (cont.) ( al menos de 8 semanas)
(meses) Enfermedad Falla en obtener al menos RP, pero sin evidencia de
0-4 54 64 estable progresión en 8 semanas
5-6 25 36 Falla Muerte durante el tratamiento o progresión de la
7-8 14 16 enfermedad caracterizada por empeoramiento de las
>=9 6 4 citopenias, aumento en el % de blastos en MO o
progresión a un subtipo FAB u OMS más avanzado
Recaída después de (a) Retorno al % de blastos pretratamiento
Criterios de respuesta en los SMD 53,54,55,56,57 remisión completa o (b) Disminución de ≥ 50% del nivel máximo de
La demostración que un agente es efectivo en el tratamiento de parcial plaquetas en granulocitos y plaquetas
los SMD, depende de su habilidad para producir mejoría clínica, (c) Reducción de la concentración de Hb de ≥ 2 gr/dL o
hematológica o ambas (Tabla 13). dependencia de transfusión

Tabla 13 Progresión de la (a) < 5% de blastos: ≥ 50% de incremento en los

Criterios de respuesta en los síndromes mielodisplásicos 53,54
Categorías Criterios de respuesta
(al menos de 8 semanas)
Remisión Médula ósea: ≤ 5% de mieloblastos con maduración
completa (RC) normal de todas las líneas. Sin evidencia de
mielodisplasia. Cuando los precursores eritroides
constituyen < de 50% de las células nucleadas, el
porcentaje de blastos se basa en todas las células
nucleadas. Si las células eritroides son ≥ 50%, el %
de blastos se basa en las células no eritroides
Sangre periférica: Hb ≥ 11 gr/dL (sin trasfusión ni
tratamiento con eritropoyetina)
Plaquetas ≥ 100 x 109/L, (sin agentes
trombopoyéticos)
Neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L (sin factores de crecimiento
mieloide)
Sin displasia
Blastos 0%
Remisión Todos los criterios de RC sí estos eran anormales
parcial (RP) antes del tratamiento, pero los blastos en MO
disminuyen más del 50% del valor pretratamiento,
o una clasificación FAB menos avanzada que en el
pretratamiento. Celularidad y morfología no relevante
enfermedad blastos a > 5% de blastos
(b) 5%-10% de blastos: ≥ 50% de incremento en los
blastos a > 10% de blastos
(c) 10% a 20% de blastos: ≥ 50% de incremento en
los blastos a > 20% de blastos
(d) 20%-30% de blastos: ≥ 50% de incremento en los
blastos a > 30% de blastos
(e) Cualquiera de los siguientes: Al menos 50%
de disminución en la respuesta máxima de
granulocitos o plaquetas, reducción en la Hb de ≥ 2
gr/L, dependencia de transfusión
Transformación de Transformación a LMA (30% o más de blastos)
la enfermedad
Supervivencia La respuesta citogenética (requiere el análisis de 20
metafases usando técnicas de citogenética convencional).
Mayor: sin anormalidad citogenética detectable si estaba
presente antes del tratamiento, menor 50% o más de
reducción en las metafases anormales.
Calidad de vida, medida por un instrumento como
cuestionario FACT (Functional Assessment for Cancer
Therapy)
Para convertir la Hb de gr/dL a gr/L multiplicar x 10
SMD: Síndrome mielodisplásico, RC: Remisión completa, RP: remisión parcial, Hb:
Hemoglobina, SLP: Supervivencia libre de progresión, MO: médula ósea, FAB: franco-
americana-británica, LMA. Leucemia mieloide aguda

44 45
El grupo de trabajo International Working Group (IWG)57 se reunió
para evaluar los criterios de respuesta y convertirlos en estándares. Categorías Criterios de respuesta
(cont.) (al menos de 4 semanas)
Estos criterios incluyeron: 1) la medida de la alteración de la
historia natural de los SMD, 2) respuesta citogenética, 3) mejoría Falla Muerte durante el tratamiento o progresión de la
hematológica y 4) mejoría en la calidad de vida. enfermedad caracterizada por empeoramiento de las
Para éste grupo, la mejoría hematológica es subdivida por linaje y citopenias, aumento en el porcentaje de blastos en
definida en términos de calidad (mayor/menor), ejemplo: respuesta MO, o progresión a un subtipo FAB mas avanzado
eritroide mayor con independencia de transfusión o respuesta Recaída después de Al menos uno de los siguientes:
plaquetaria menor en un paciente sin clínica de sangrado que remisión completa o • Retorno al porcentaje de blastos pretratamiento
aumenta las plaquetas de 25 x109/L a 100 x 109/L. El mínimo de parcial (RC o RP) • Disminución de ≥ 50% del nivel máximo de
duración de la respuesta se consideró de, al menos, dos meses plaquetas en granulocitos y plaquetas
• Reducción de la concentración de Hb de ≥ 1,5 gr/dL
(ocho semanas) y debería ser evaluada tanto en SP como en MO. La
o dependencia de transfusión
respuesta incluyó menos de 5% de blastos en la médula ósea, sin
Respuesta Completa: Desaparición de la anormalidad
evidencia de displasia y normalización en SP, con Hb de 11 gr/dL o
citogenética cromosómica sin aparición de nuevas
más, neutrófilos más de 1,5 x109/L y plaquetas más de 100 x109/L Parcial: al menos 50% de reducción en la
(Tabla 14). anormalidad cromosómica
Progresión de la Para pacientes con:
Tabla 14 enfermedad • < 5% de blastos: ≥ 50% de incremento en los
Modificaciones propuestas por el IWG en los criterios de respuesta blastos a > 5% de blastos
que alteran la historia natural de los SMD (2006) 57 • 5%-10% de blastos: ≥ 50% de incremento en los
blastos a > 10% de blastos
Categorías Criterios de respuesta • 10% a 20% de blastos: ≥ 50% de incremento en
(al menos de 4 semanas) los blastos a > 20% de blastos
• 20%-30% de blastos: ≥ 50% de incremento en los
Remisión Médula ósea con ≤ 5% de mieloblastos con
blastos a > 30% de blastos
completa (RC) maduración normal de todas las líneas.
Cualquiera de los siguientes:
Puede notarse displasia persistente.
• Al menos 50% de disminución en la respuesta
Sangre periférica con Hb ≥ 11 gr/dL, plaquetas ≥ 100
máxima de granulocitos o plaquetas
x 109/L, neutrófilos ≥ 1 x 109/L y blastos 0%
• Reducción en la Hb de ≥ 2 gr/L
Remisión Todos los criterios de RC sí eran anormales antes • Dependencia de transfusión
parcial (RP) del tratamiento, excepto porque los blastos en MO Supervivencia Puntos finales:
disminuyen en > de 50% del valor pretratamiento, Global: Muerte por cualquier causa
pero son de > de 5%. Celularidad y morfología no Libre de evento: Falla o muerte por cualquier causa
relevante Supervivencia libre de progresión (SLP): progresión
de la enfermedad o muerte por SMD
Respuesta completa ≤ 5% de mieloblastos y disminución de ≥ 50% en los
Supervivencia libre de enfermedad : tiempo a la recaída
en médula ósea valores pre-tratamientos
Muerte de causa específica ( Muerte relacionada al SMD)
Enfermedad estable Falla en obtener al menos RP, pero sin evidencia de Para convertir la Hb de gr/dL a gr/L multiplicar x 10
progresión en 8 semanas SMD: Síndrome mielodisplásico, RC: Remisión completa, RP: remisión parcial, Hb:
Hemoglobina, SLP: Supervivencia libre de progresión, MO: médula ósea, FAB: franco-
americana-británica, LMA. Leucemia mieloide aguda

46 47
La respuesta citogenética requirió del análisis de 20 metafases,
refiriéndose como respuesta citogenética mayor a la desaparición de
una anormalidad citogenética. Por otro lado se hacen propuestas en
lo que se refiere a respuesta hematológica (Tabla 15).
Tabla 15.
Modificaciones propuestas por el Grupo Internacional de Trabajo
(IWG) en los criterios de respuesta hematológica 55,56
Mejoría Criterios de respuesta
hematológica (al menos de 8 semanas)
Respuesta eritroide Aumento de la Hb de ≥1,5 gr/dL. Disminución
(pre-tratamiento < 11 marcada en el número de unidades transfundidas
gr/dL) en al menos 4 unidades en 8 semanas, comparada
con el número de efectuadas pretratamiento en las 8
semanas previas para Hb de ≤ 9 gr/dL
Respuesta plaquetaria Aumento absoluto de ≥ 30 x 109/L para pacientes que
(pretratamiento < 100 iniciaron con > de 20 x 109/L
x 109/L) Aumento de ≤ 20 x 109/L a > de 20 x 109/L y de al
menos 100%
Respuesta de ≤ 5% de mieloblastos y disminución de ≥ 50% en los
los neutrófilos valores pre-tratamientos
(pretratamiento <
1 x 109/L)
Progresión o recaída Al menos uno de los siguientes:
después de mejoría • 50% de disminución en el nivel de respuesta
hematológica máxima de granulocitos y plaquetas
• Reducción en la Hb en ≥ 1,5 gr/dL
• Dependencia de transfusión
Entre las áreas de controversia re-evaluadas por el IWG se encuentra
el significado clínico de la respuesta menor, requiriéndose de un
aumento absoluto de al menos 0,5 x 109/L, para que sea significativo.
Se revisa la definición de dependencia e independencia de la
transfusión, considerándose como un aumento en las cifras de Hb
de más de 1,5 gr/dL o reducción en el número absoluto de unidades
transfundidas (al menos, en 4 unidades).
Las citopenias transitorias durante el curso de la quimioterapia no
deben considerarse como pérdida de respuesta.
48
Conclusiones
El desarrollo de tratamientos eficaces y de opciones curativas para
pacientes con SMD se ha visto obstaculizado en el tiempo, por la
notable heterogeneidad clínica de los mismos y el desconocimiento
relativo de su compleja patogénesis. Sin embargo, gran parte del
progreso reciente radica justamente en el hecho que hemos afinado
nuestra habilidad diagnóstica, definiendo con mayor exactitud sus
diversas entidades clínicas y cada día, las técnicas moleculares han
permitido un mejor conocimiento de su verdadera biopatología.
Por otro lado, la estratificación pronóstica de estos pacientes en
categorías clínicamente pertinentes, han permitido unificar criterios
de selección de grupos terapéuticos más homogéneos.
En este contexto, es previsible que en un futuro cercano, los médicos
contemos con un desarrollo más racional de nuevas terapias que
permitan cambiar el pronóstico y sobrevida de estos pacientes.
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52 53
 Capítulo II
Tratamiento de los síndromes mielodisplásicos de
bajo riesgo.
Introducción
Los síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo (SMD-BR) pueden ser
definidos como aquellos con baja probabilidad de transformación a
leucemia mielocítica aguda (LMA) y con supervivencia relativamente
larga. Incluye a los pacientes con menos de 5% de blastos usando
los sistemas FAB o WHO o con un score menor de 1 según el
IPSS. El hecho predominante en la mayoría de los SMD-BR es la
hematopoyesis inefectiva que conduce a citopenias periféricas.

Una vez establecido el diagnóstico y pronóstico, la decisión clave en

el manejo de estos pacientes incluye a quién tratar y cuándo iniciar
el tratamiento, el cual debe estar orientado a minimizar la terapia
transfusional, reestablecer la producción de las células sanguíneas y
maximizar la calidad de vida1.

Tratar o no tratar
El tratamiento debe ser reservado a pacientes sintomáticos como
resultado de anemia u otra citopenia. Muchos de ellos, especialmente
los de edad avanzada o aquellos sin diagnóstico definitivo, se
benefician de un período de observación antes de cualquier
discusión sobre la necesidad de comenzar la terapia, cuyas opciones
incluyen:
a) Terapia de soporte;
b) Factores de crecimiento hematopoyético;
c) Inmunosupresores o drogas inmunomoduladoras y
d) Agentes hipometilantes2.

54 55
a. Terapia de soporte. Comprende monitoreo clínico, evaluación
de la calidad de vida, apoyo socio-psicoterapéutico, soporte
transfusional, tratamiento antiinfeccioso y el dirigido a evitar la
sobrecarga de hierro post-transfusional con agentes quelantes
de hierro, descrito en el apartado del tratamiento con factores de
crecimiento hematopoyético.
La posibilidad de usar factores de crecimiento hematopoyéticos
para tratar las citopenias en estos pacientes es limitada debido a
que la célula madre dañada pudiera no responder a esta estrategia
terapéutica.
a.1.Terapia transfusional. Los pacientes con SMD-BR presentan
citopenias siendo la anemia la más frecuente al diagnóstico. Las
transfusiones están indicadas cuando existe anemia sintomática o
sangrado y ante la presencia de comorbilidades que agraven estas
condiciones3. No hay consenso en la utilización de productos
irradiados excepto para pacientes candidatos a trasplante de médula
ósea en los que se recomienda leuco-depleción con filtro y evitar las
transfusiones de familiares directos4.
Estudios recientes sugieren un efecto adverso de la anemia, la
dependencia a las transfusiones de glóbulos rojos y la sobrecarga
de hierro sobre la supervivencia y la progresión a LMA5.
b. Factores de crecimiento hematopoyético. Comprende
fundamentalmente la administración de eritropoyetina (Epo) y
factores estimulantes de colonias granulocíticas (GCSF).
Hay evidencias que apoyan el uso de la eritropoyetina recombinante,
la cual aumenta el nivel de hemoglobina en 20% a 25% de los
pacientes anémicos, con mejores respuestas en anemia refractaria
(AR) que en anemia refractaria con anillos sideroblásticos (ARAS)6.
En pacientes con menos del 10% de blastos, IPSS bajo o intermedio -1
y niveles endógenos de Epo menos de 200 IU/L se han alcanzado
respuestas hasta de 50%, según los criterios IWG 20067.
Los niveles de Epo endógena y los requerimientos transfusionales de
concentrado globular por mes tienen valor predictivo en la respuesta
8-10
(tabla 1). Los pacientes con mayor probabilidad de respuesta son
56
aquellos con nivel endógeno de eritropoyetina inferior a 200-500 U/L
y bajos requerimientos transfusionales (<2 al mes). En pacientes con
elevados requerimientos transfusionales y nivel de eritropoyetina
superior a 500 U/L la tasa de respuesta es menos del 10%8-10.
Tabla1
Modelo de decisión para el tratamiento de la anemia del síndrome
mielodisplásico (SMD) con eritropoyetina (Epo) + factor estimulante
de colonia granulocítica (GCSF) 9
Variables Valor Puntaje Valor Puntaje
Necesidad de <2 U/mes 0 <2 U/mes 1
transfusión*
Epo sérica * <500 U/litro 0 <500 U/litro 1
*Evaluación pretratamiento
Porcentaje predictivo de respuesta: 0 = 74%, 1 = 23%, 2 = 7%
Valor predictivo del modelo P<0,001
Pacientes con score 2 no se benefician del tratamiento con Epo + GCSF
Se recomienda iniciar los agentes eritropoyéticos cuando el paciente
tiene una hemoglobina ≤ 10 g/dL o entre 10 y 12 g/dL dependiendo
de las condiciones clínicas.
La dosis recomendada tradicionalmente es de 150 UI/Kg, tres veces
por semana; sin embargo, en la práctica se utiliza 30.000 ó 40.000 UI
subcutáneas semanales, las cuales se duplican si a las 8 semanas no
hay disminución de los requerimientos transfusionales o aumento
de, al menos, 1 g/dL en el valor de la hemoglobina. La dosis se debe
disminuir en un 25% cuando los pacientes se hacen independientes
de transfusiones y omitir al lograr una hemoglobina de 12 g/dL, ya
que por encima de este valor se incrementa el riesgo de eventos
tromboembólicos y la mortalidad global 11,12.
Algunos estudios han demostrado que la combinación de Epo con
GCSF aumenta la respuesta de la hemoglobina en un 25 a 40%
comparado con la eritropoyetina sola, mejorando la calidad de vida
sin afectar el riesgo de transformación leucémica2,13.
57
La neutropenia es definida en el IPSS como un recuento absoluto de
neutrófilos < 1,5x109 y severa <0,5x109. No existen datos que apoyen
el uso de antibióticos profilácticos o GCSF, siendo indicados en forma
individualizada dependiendo de la presencia de infecciones, grado
de neutropenia y otras co-morbilidades. La dosis recomendada de
GCSF es de 1 mcg/kg dos veces por semana, ajustando la dosis de
acuerdo al recuento de glóbulos blancos14.
El 13% de los pacientes presenta trombocitopenia de < 100x109/L. Los
episodios de sangrado contribuyen a aumentar la morbimortalidad
requiriendo transfusión con concentrado plaquetario, preferiblemente
por aféresis15,16.
b.1.Terapia de quelación. La terapia transfusional con concentrados
de glóbulos rojos (cGR) conlleva el riesgo de sobrecarga de
hierro17, que puede causar daño progresivo de órganos, afectando
significativamente la supervivencia global18.
La decisión de administrar terapia quelante está a menudo basada en
el pronóstico y expectativa de vida. Un reciente consenso proporcionó
guías terapéuticas sobre los pacientes que probablemente se
beneficiaran de la terapia de quelación19. Basadas en la categoría
pronóstica del IPSS (International Prognosis Scoring System) serán
pacientes con enfermedad de bajo riesgo o riesgo intermedio 1
(int-1) o de acuerdo al criterio de la OMS, los diagnosticados como
AR, ARSA y SMD asociado al 5q-20.
Se sugiere el empleo de los agentes quelantes de hierro en pacientes
que recibieron > de 20 a 30 U de cGR y presenten un ritmo transfusional
de >2 U/mes, ferritina de >1000 ug/L y tengan una expectativa de
vida > de 3 años. Otra condición para considerar terapia de quelación
es el caso de pacientes candidatos a trasplante21-22.
La medida y el monitoreo de la sobrecarga de hierro debe realizarse
con los siguientes parámetros: ferritina sérica, el más fácil y
utilizado, y la saturación de transferrina. Otros métodos incluyen la
biopsia hepática y resonancia magnética hepática o cardíaca si está
disponible (MRI)[T2] 23.
58
La meta de la terapia de quelación es reducir los niveles de ferritina
sérica y mantenerlo entre 500 y 1000 ug/L lo cual puede ayudar a
revertir la falla orgánica y mejorar la supervivencia. El lapso de la
quelación dependerá de la duración de la terapia transfusional y del
estatus de los parámetros mencionados anteriormente24.
El primer quelante aprobado fue la deferoxamina (DFO) y su principal
desventaja es la falta de adherencia al tratamiento por el paciente
debido a su forma de administración. Actualmente, se dispone de
quelantes orales como el deferiprone a dosis de 75-100 mg/kg/día,
tres veces al día y el deferasirox cuya dosis es de 20-30 mg/kg /día,
con menor toxicidad y se administra una vez al día25-27.
c. Drogas inmunosupresoras e inmunoreguladoras. La
disfunción inmunológica en los pacientes con SMD puede causar
mielosupresión y contribuir a la hematopoyesis inefectiva.28
En la enfermedad de bajo riesgo, la alteraciones inmunes se
caracterizan por disminución del número de células T reguladoras
(CD4 +, CD25+ brillante y FOXP3 +) y hay evidencias de citotoxicidad
autóloga contra las células madres. 29-32
Los agentes no quimioterapéuticos que modifican la respuesta
biológica incluyen globulina antitimocítica (ATG), globulina
antilinfocítica (ALG), ciclosporina (CsA), talidomida, lenalidomida,
anticuerpo contra el factor alfa de necrosis tumoral (Anti-TNF-a) y
análogos de la vitamina D (Tabla 2). 33
En vista de los resultados de la inmunomodulación en la anemia
aplásica, se asume que los pacientes con SMD hipoplásico sean los
mejores candidatos para esta terapia.34, 35
59
Tabla 2 del NCCN recomienda su uso en pacientes anémicos sin deleción 5q
Terapia inmunomoduladora e inmunosupresora en SMD-BR que no responden a la terapia convencional. 40

No se recomienda el uso de rutina de otras drogas inmunomoduladoras

Fármaco(s) Respuesta Toxicidad como Anti-TNF, infliximab y los inhibidores de la farnesil transferasa,
las cuales pueden tener algún tipo de actividad en SMD de bajo
Globulina 20%-30% Enfermedad del suero, fiebre,
riesgo. 41-43
antitimocítica 40 escalofríos, hipotensión, rash,
mg/día EV x 4 días trombocitopenia, anemia, insuficiencia
Prednisona: 0,5mg / renal aguda, disnea, edema, anafilaxis, d. Agentes hipometilantes. Incluyen los siguientes:
kg/día VO x 2 sem hiperglucemia, sincope.
d.1. Azacitidina. En pacientes de bajo riesgo se utiliza como droga de
Talidomida 50 mg/ ≤18% Neuropatías, rash (síndrome de Stevens- segunda línea en casos de no obtener respuesta con los tratamientos
día /VO x 28 días Johnson) sedación, vértigo, constipación, de primera línea y puede ser combinada con agentes estimulantes de
leucopenia, bradicardia, tromboflebitis,
la eritropoyesis44,45.
hipotiroidismo, disfunción eréctil,
teratogénesis, hipotensión postural.
Se administra vía subcutánea a dosis de 75 mg/m2 día por 7 días
Lenalidomida 50% Mielosupresion dependiente de la dosis. consecutivos, debiendo esperar al menos 6 ciclos hasta obtener una
10 mg/d/VO x 21 Neutropenia, trombocitopenia (del 5q), respuesta adecuada45. La vía endovenosa parece ser igual de eficiente
día c/28 días prurito, urticaria, diarrea. que la vía subcutánea46 y en un estudio de fase II, administrada por vía
ó 10 mg/d/VO x
endovenosa por 5 días se reportó igual respuesta parcial y remisión
28 día
completa que con el esquema subcutáneo de 7 días47.
Ciclosporina A Cefalea, hipertensión, insuficiencia renal
350 mg/d VO x 28 aguda, sincope, temblor, hepatotoxicidad, La respuesta a la azacitidina no se afecta por la edad o tratamientos
día hirsutismo, hiperplasia gingival, previos, y se ha observado mejor respuesta en pacientes
interacción con otros medicamentos/ independientes de transfusiones. Es bien tolerada aun en pacientes
alimentos. Dieta y monitorización
mayores de 70 años y la toxicidad en la mayoría de los casos es
permanente del medicamento.
leve e incluye: anemia, trombocitopenia, neutropenia, nauseas,
estreñimiento y fatiga44.
La lenalidomida es un análogo de la talidomida que ha demostrado
su mayor efectividad en pacientes con deleción 5q 36,37. Entre las Esta droga pueda modificar la historia natural de los SMD de bajo
actividades biológicas de la Lenalidomida, responsables de su riesgo, disminuyendo las citopenias, los efectos negativos de la
actividad en SMD, se encuentran la suspensión de las citoquinas sobrecarga de hierro y la progresión de la enfermedad45.
inflamatorias, el aumento de la activación de células T y NK, la
inhibición de la angiogénesis, la estimulación de la eritropoyesis d.2. Decitabina. Es un agente hipometilante utilizado en pacientes
y un efecto citotóxico directo. Es más potente, especialmente como con SMD-BR con altos requerimientos transfusionales. Ha sido útil
inmunomodulador y con un perfil de seguridad más favorable que la en pacientes de edad avanzada y ha dado buena respuesta en el SMD
talidomida, destacando la prácticamente la poca toxicidad neurológica38, con anomalías del cromosoma 748,49.
logrando una independencia de transfusión de concentrados
globulares en cerca del 30% de los pacientes. 39 El panel de expertos

60 61
La dosis utilizada es de 20 mg/m2/día, por vía endovenosa, durante
5 días cada 4 semanas, obteniendo respuestas adecuadas después
del cuarto ciclo de tratamiento50. Nuevos protocolos indican su
uso durante 3 días por vía subcutánea, cada 4 semanas 51. Por
demostrarse disminución de la progresión de la enfermedad puede
utilizarse como tratamiento de mantenimiento52,53.
Síndrome mielodisplásico hipoplásico
En general, la celularidad de la médula ósea en los SMD se encuentra
normal o aumentada para la edad en 90% de los casos; en 5-10%
de los pacientes afectados es hipocelular, los cuales conforman la
categoría de SMD hipoplásicos (SMD-H) 52. La mayoría de estos
casos corresponden a la categoría FAB de anemia refractaria 53.
Los SMD-H se presentan más frecuentemente en mujeres, con una
distribución etaria similar a la vista en casos de SMD no hipoplásicos
y cursan con citopenias muy acentuadas, siendo necesario el
diagnóstico diferencial con otras entidades como aplasia medular
adquirida severa (AMAS) 54.
Tomando en cuenta las evidencias que apoyan un trastorno inmune
(supresión inmune de la hematopoyesis mediada por células T)
subyacente dentro de la fisiopatología de los SMD-H, se preconiza
el uso del tratamiento inmunosupresor como la ATG a las dosis
habituales. Con lo que se obtiene respuesta favorable en pacientes
con AR y AREB en proporciones variables, 34-44% dentro de los
8 meses de haber recibido un curso único de ATG; alcanzando
independencia de transfusiones por hasta 36 meses en 81% de los
mismos55,56.
Así mismo, se ha visto que la presencia de un clon de hemoglobinuria
paroxística nocturna (HPN) en pacientes con SMD tiene importancia
patogénica y pronóstica, cursando con menos displasia eritroide,
trombocitopenia más acentuada, menor incidencia de anormalidades
citogenéticas clonales, menor progresión a leucemia aguda y tasas
de respuesta superiores al tratamiento con ciclosporina A y ATG55.
Síndrome 5q-
Aproximadamente 5% de los pacientes con SMD se presentan con un
62
sindrome 5q-. Generalmente, se trata de mujeres en la edad media,
con anemia severa, sin trombocitopenia y la deleción del 5q como
alteración cariotípica única57,58.
En estos pacientes, la lenalidomida es el tratamiento de elección,
produce independencia transfusional en el 67% de los casos y
respuesta citogenética completa en 44%, con efectos adversos
manejables59.
La dosis recomendada es de 10 mg/día por 21 días cada 28 días.
Otros esquemas utilizan una dosis continua de 10 mg/día, con
reducción de la dosis en caso de mielosupresión1.
Algunas características predicen la respuesta entre las que se
incluyen: pacientes jóvenes, SMD de diagnóstico reciente, menos
requerimientos transfusionales y el desarrollo de trombocitopenia
relacionada al tratamiento60.
Nuevas estrategias de tratamiento en SMD-BR
Recientemente se han desarrollado factores de crecimiento
trombopoyéticos de segunda generación los cuales no son
inmunogénicos y tienen eficacia clínica en pacientes con
trombocitopenia inmune, siendo los más estudiados el romiplostin
y el eltrombopag.
El eltrombopag es una pequeña molécula de uso oral, agonista no
peptídico del receptor de trombopoyetina, el cual se ha desarrollado
como tratamiento de trombocitopenia de diversas etiologías, aprobado
por la Food and Drug Administration para indicaciones parecidas a la
del romiplostín y aprobado inicialmente para la trombocitopenia en
el marco de la púrpura trombocitopénica idiopática refractaria61.
La dosis recomendada es de 50 mg vía oral diarios y luego se ajusta
entre 25 y 75 mg para mantener la cuenta de plaquetas cerca de
50 x 109/L. Es tolerado por largo tiempo en pacientes con púrpura
inmune y los eventos adversos incluyen cefalea, infecciones, diarrea
y anormalidades de la función hepática. Está siendo evaluado en
trombocitopenias de otras etiologías incluyendo mielodisplasia y
hepatitis C61.
63
El romiplostín se administra a la dosis de 1 mcg x Kg de peso por vía Figura 1
subcutánea una vez a la semana con incrementos semanales hasta Algoritmos de tratamiento de Sindromes Mielodisplásicos de bajo
un máximo de 10 mcg/kg para mantener la cuenta de plaquetas en riesgo
mas de 50 x 109/L.
Citopenia clínicamente significativa,
Los eventos adversos más frecuentes, incluyen artralgia, mialgia, además del tratamiento deben tener
dolor en las extremidades, dolor abdominal, dispepsia, parestesia y cuidados de soporte
cefalea con riesgo potencial de fibrosis, trombocitosis y estimulación
del crecimiento de células leucémicas62. Los estudios clínicos en
pacientes con mielodisplasia están en curso y evalúan su seguridad
y efectividad.
Anemia sintomática Neutropenia Trombocitopenia
Tanto el eltrombopag como el romiplostín no tienen indicación
aprobada para su uso en SMD.
Del 5q SMD EPO G-CSF Azacitidina/
Los inhibidores de las deacetilasas de histonas, representado por el decitabina/
hipoplá- menor de
vorinostat, solo o en combinación con agentes hipometilantes, está tratamiento
sico 500U/ml o
siendo estudiado en pacientes con SMD63. experimental
sin niveles
incluyendo
de EPO tratamientos
Otras drogas bajo investigación en síndromes mielodisplásicos Azacitidina,
trombopoyéticos
de bajo riesgo o riesgo intermedio I incluyen la coenzima Q-10, decitabina o
CC11006, Vitamina D64. Lenali- ATGAM- EPO +/- ensayo clínico
domida Ciclospo- G-CSF
La Figura 1 muestra un algoritmo para el tratamiento de los rina
síndromes mielodisplásicos de bajo riesgo modificado de: National
Comprehensive Cancer Network. Myelodysplastic Syndromes
(Versión 2.2010)12. No responde

Talidomida/
Lenalidomida
Azacitidina/
Decitabina

64 65
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a. De acuerdo a la clasificación de la Organización Mundial (OMS)
un score de 3 a 4.
b. Según el índice pronóstico IPSS clasificados como intermedio-2
o alto y
c. Con presencia de >10% de blastos en la médula ósea (MO).
Estos pacientes con SMD-AR tienen una sobrevida menor de dos
años y un riesgo aproximadamente del 30% de desarrollar leucemia
a los tres años del diagnóstico1,2,3.

El tratamiento está dirigido a tratar de cambiar el curso natural de la

enfermedad, mejorar la calidad de vida, retardar la transformación a
leucemia y prolongar la sobrevida global. La elección del tratamiento
dependerá de la edad, estado general, y existencia de comorbilidad
(Figura 1).
Las estrategias aprobadas actuales del tratamiento en los SMD-AR
comprenden4:
I. Tratamiento epigenético: inhibidores de la acetilación de
histonas y los agentes hipometilantes
II. Trasplante de células madres y
III. Tratamiento de soporte, incluyendo los quelantes de hierro4.

I.- Tratamiento epigenético

Las alteraciones epigenéticas son definidas como modificaciones
en la expresión genética, que no se acompañan de alteraciones

70 71
Figura 1 Normalmente, el ADN está bien “enrollado” alrededor de los
Algoritmo de tratamiento de sindromes mielodisplásicos de alto riesgo octámeros de histona para formar los nucleosomas: la deacetilación
de residuos de aminoácidos específicos de las histonas altera la
Alto riesgo
unión del ADN-histona, cambiando la accesibilidad del ADN a los
factores de transcripción, lo cual está asociado con la dinámica del
No candidatos a transplante Candidatos a transplante
silenciamiento de genes.

Citogenética adversa SIN Alt Citogenética adversa Se ha postulado que cuando se silencia el gen supresor de tumor
Alto recuento blastos Sin alto recuento blastos CDKN2B que codifica el inhibidor de la quinasa dependiente de
ciclina p15ink4b, se inhiben las células en reposo de entrar al ciclo
Azacitidina/Decitabina Quimioterapia o
o Quimioterapia Azacitidina/Decitabina celular y se previene la proliferación no controlada de las células
madres hematopoyéticas7. En el SMD al silenciar el gen CDKN2B por
Malas condiciones/ Jóvenes/ ALLO TRANSPLANTE
metilación de su promotor, se produce una proliferación mantenida
Ancianos Buenas condiciones de células progenitoras, sin diferenciación que resulta en citopenias
periféricas y en exceso de blastos. En las células del SMD, los agentes
Terapia de soporte Azacitidina/Decitabina No responde/Recaída
Hipometilante? Ensayos clínicos hipometilantes se unen a la ADN metiltransferasa irreversiblemente
y así pierde su actividad e impide metilar el ADN, pudiendo revertir
Ensayos clínicos la supresión epigenética con la consecuente activación de los
Terapias de soporte
genes previamente silenciados8 con resultados alentadores, a pesar
de la mielosupresión severa, sobre todo en los ciclos iniciales de
en la secuencia del ADN, son capaces de ser transmitidos a las
tratamiento.
células hijas4, son determinantes en el desarrollo y progresión de
enfermedades malignas. Existen, al menos, tres vías conocidas: a)
Aún permanecen preguntas por resolver, especialmente en relación a
alteración en la metilación del ADN; b) modificación en la acetilación
identificar indicadores predictores de respuesta y cuánto debe durar
de histonas y c) interferencia con el microARNs4,5.
el tratamiento.
Recientemente, se han desarrollado dos grupos diferentes de drogas
Actualmente se recomienda utilizar, como mínimo, 4 a 6 ciclos
con acción epigenética: Los inhibidores de ADN metiltransferasa
de tratamiento, antes de considerar fracaso del tratamiento; si hay
(DNMT) y los inhibidores de la acetilación de histonas (HDACi).
respuesta, se sugiere mantener el mismo hasta la progresión.
Los agentes hipometilantes actúan a través de la inhibición de la
Agentes hipometilantes
enzima ADN metiltransferasa, la cual cataliza la metilación del
Azacitidina. Se trata de un análogo de la citidina, sintetizado en
ADN incorporando un grupo metilo únicamente en los residuos de
1960, nucleósido que forma parte del ADN y del ARN, diferenciándose
citosina precedidos de un radical de guanina (GpC), resultando en
de ella por presentar una modificación en la posición 5 del anillo
la incorporación de una 5-metil-citosina en el ADN. Estos grupos
nucleotídico (un átomo de nitrógeno en lugar de carbono). La
GpC se encuentran en acúmulos llamados islas GpC. La metilación
azacitidina se fosforila intracelularmente y luego de activada por la
aberrante de estas islas es un evento temprano en la carcinogénesis
uridina citosina quinasa se incorpora al ARN. De esta manera, inhibe
a través de la inhibición de genes supresores de tumores. Al igual
el proceso ribosomal del ARN, desarticula polirribosomas e induce
que en otras neoplasias, en los pacientes con SMD, se observa
una marcada inhibición de la síntesis proteica.
hipermetilación de los residuos de citosina6.

72 73
La 5 azacitidina es reducida por la ribonucleótido reductasa a
decitabina difosfato, luego a trifosfato para finalmente incorporarse
al ADN, reduciendo los procesos de metilación de estas moléculas
afectando de esa manera la regulación celular.
La azacitidina fue aprobada para tratamiento del SMD por la agencia
estadounidense (FDA) y la europea (EMEA). La FDA aprobó las
siguientes indicaciones: anemia refractaria (AR), anemia refractaria
con anillos sideroblásticos (ARAS) si está acompañada de
neutropenia o trombocitopenia o con requerimientos transfusionales,
anemia refractaria con exceso de blastos (AREB-T) y leucemia
mielomonocítica crónica. Por su lado, la EMEA la aprobó para el
tratamiento de pacientes que no son elegibles para trasplante de
células madres hematopoyéticas con SMD intermedio-2 y alto
riesgo de acuerdo a IPSS, leucemia mielomonocítica crónica con 10-
29% de blastos en médula ósea y sin desorden mieloproliferativo,
leucemia mieloide aguda con 20-30% de blastos y displasia de
múltiples líneas de acuerdo a la clasificación OMS.
Los estudios realizados con la azacitidina han demostrado:
a. Su efectividad tanto por vía EV como subcutánea9,10.
b. En un estudio de comparación entre las medidas óptimas de
soporte versus azacitidina a la dosis de 75mgrs/m2/diario x 7
días se demostró una respuesta similar (60% versus 59%)11.
c. La sobrevida global resultó mayor en el grupo de azacitidina en
comparación al grupo con las medidas de soporte (20 frente a
14 meses)11.
d. En 358 pacientes con SMD de grado intermedio-2 o alto por
IPSS, la azacitidina resultó capaz de mejorar de la sobrevida a
la dosis de 75 mg/m2/diario por 7 días12.
Recientemente, la FDA aprobó su uso por vía endovenosa, y se están
llevando a cabo estudios en fase I con la formulación para vía oral13.
Decitabina. Es una droga desarrollada en la década de los 60,
químicamente similar a la aza-deoxicitidina, de hecho se identifica
como la 5-aza-2’-deoxicitidina, (en el anillo de la citosina se ha
sustituido un átomo de carbono por un nitrógeno) por de allí el
prefijo AZA’, ejerciendo un efecto hipometilante del ADN y ARN.
Esta droga fue aprobada por la FDA en el 2006 para tratamiento de
74
pacientes con SMD previamente tratados o no, de novo y secundarios
y de todos los subtipos FAB.
La ruta de demetilación del ADN por la decitabina es considerada
muy compleja ya que se ha demostrado que la droga tiene un
mecanismo de acción dual: un efecto citotóxico inmediato seguido
por la inducción de la hipometilación del ADN, la intensidad relativa
de ambos tipos de respuestas depende de la dosis del fármaco14.
Los estudios iniciales fueron realizados por el European Organization
for Research and Treatment of Cancer (EORTG) en Europa15,16,17 según
el siguiente esquema: 15mg/m2 por vía EV en 4 horas de infusión,
tres veces al día por 3 días, con cursos que se repetían cada 6
semanas. La tasa de respuesta total fue de 48%.
Partiendo de estos resultados, se llevó a cabo en Estados Unidos un
estudio aleatorio, fase III, que resultó en la aprobación por la FDA18.
Kantarjian y colaboradores evaluaron, en un estudio fase II, la utilización
de 3 esquemas diferentes de decitabina en forma ambulatoria19. La
dosis total en cada brazo del estudio fue de 100mg/m2 y distribuidos
diariamente de la siguiente forma:
20mg/m2, 5 días por vía EV.
20mg/m2, 5 días por vía subcutánea y
10mg/m2, 10 días por vía EV
Los resultados favorecieron al primer esquema con una respuesta
global del 81%, (RC de 37%, RP de 8% y beneficio clínico en el
36%).
El número de ciclos mínimos que deben ser administrados, antes de
considerar falla al tratamiento, es de 4-6 cursos20.
Otro estudio multinacional demostró eficacia y seguridad con el
esquema de 20mg/m2, 5 días por vía EV con una supervivencia del
71% al cabo de dos años21.
Efectos secundarios de los agentes hipometilantes: la mayor
toxicidad es la mielosupresión; otros efectos adversos reportados
incluyen: nauseas, vómitos, diarrea o estreñimiento, edema,
75
hiperglucemia, hipomagnesemia, hipopotasemia, tos, artralgia,
cefalea, dolor lumbar e insomnio, y en el caso de la azacitidina,
reacciones en piel en el sitio de inyección.
Inhibidores de deacetilasa de histonas en SMD. La acetilación
de algunas proteínas, entre ellas las histonas, es capaz de activar la
transcripción celular, mientras que la deacetilación la suprime. Estos
cambios son reversibles y modulados por las enzimas histona acetil
transferasa (HAT) e histona deacetilasa (HDAC). La acumulación de
histonas acetiladas, produce silenciamiento epigenético de genes
supresores de tumores22. Los inhibidores de histona deacetilasa
(HDACi) inducen en grado variable, detención del crecimiento
celular y de la diferenciación e inducen apoptosis tanto en modelos
in vitro como in vivo.
Los resultados obtenidos de estudios fase I/II en pacientes con cáncer
indican que la toxicidad de estos fármacos es debida primordialmente
a las características específicas de los agentes utilizados y no del
efecto inhibitorio generalizado producido por los HDACi20. Se conoce
poco sobre sus propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas y
su relación con la toxicidad observada.
En este grupo se cuentan el ácido suberoylanilida hidroxámico
(SAHA) o vorinostat22, aprobado por la FDA para el tratamiento de
linfomas de células T, el panabinostat y algunos ácidos grasos de
cadena corta, como ácido valproico y el MS-27523 que junto con
otros, se encuentran aún en fases tempranas de investigación en los
SMD, solos o combinados con agentes hipometilantes o con ácido
altransretinoico (ATRA)24.
II. Trasplante de células madres
El trasplante de células madres (TCM) alogénico continua siendo la
única modalidad terapéutica potencialmente curativa para los SMD
y sólo un número reducido de estos pacientes es candidato a la
misma.
El TCM había sido relegado debido a la limitante que existía con los
regímenes de acondicionamiento mieloablativos por la edad avanzada
de la mayoría de los pacientes y las comorbilidades asociadas.
76
Actualmente, con la mejoría del tratamiento de soporte, los regímenes
de acondicionamiento no mieloablativos y la obtención de donantes
no emparentados (DNE) o de las células madres del cordón umbilical
(CMCU), se ha retomado el TCM como alternativa de tratamiento.
Los aspectos concernientes a este procedimiento se describen
brevemente25.
II.1. Selección del paciente
a. IPSS de riesgo intermedio II (INT-2) y alto,
b. Bajo riesgo o intermedio I (INT-1) en progresión.
c. IPSS de riesgo bajo o INT-I con altos requerimientos de
transfusiones o episodios infecciosos severos y frecuentes.
d. SMD secundarios o asociados a fibrosis.
e. Más de 10% de blastos en médula ósea.
f. Edad hasta los 70 años, siempre y cuando el paciente se
encuentre en excelentes condiciones y sin comorbilidad. Este
tope no es una regla rígida y se debe analizar la condición física
del paciente26,27.
II.2. Momento de la realización del TCM alogénico. Todos los
pacientes con INT-II o alto riesgo de IPSS con donante, emparentado
o no, deben ser considerados para TCM lo mas pronto posible. En
pacientes con IPSS bajo o INT-I se ha demostrado que es mejor
esperar, con estricto control de la evolución clínica, a menos que
la dependencia de transfusiones sea alta o se asocie con fibrosis
medular o debuten como SMD secundarios28.
El TCM en pacientes de IPSS de bajo riesgo e INT-I no debe realizarse
si existen comorbilidades importantes para evitar la mortalidad
relacionada a trasplante (MRT)29.
II.3. Terapia pretrasplante. Una vez que se decide que el paciente
debe ir a TCM alogénico, el objetivo inicial es reducir el número de
blastos en médula ósea a menos del 5%, ya que se ha demostrado
que la reducción de blastos mejora los porcentajes de TCM exitosos,
sobre todo los TCM no mieloablativos.
La disminución de blastos se logra de manera rápida y efectiva con
esquemas de quimioterapia convencional con las complicaciones
77
conocidas, sobre todo en los mayores de 60 años. Actualmente existen
protocolos con agentes hipometilantes pretrasplantes, los cuales
ofrecen la ventaja de ser menos tóxicos y pueden administrarse en
forma ambulatoria, aunque con menos chance de éxito por requerir
más tiempo en lograr la respuesta de reducción de blastos30,31.
II.4. Origen de las células madres (donante). Aunque el donante
HLA idéntico emparentado es el ideal, esto no siempre es posible. Por
tanto, el uso de un donante no emparentado (DNE) adulto o de CMCU
han surgido como opciones válidas con resultados comparativos
entre ambos cuando se analizan tasa de recaídas, sobrevida global y
sobrevida libre de enfermedad32.
II.5. Régimen de acondicionamiento. Los TCM con regimenes
mieloablativos conllevan una alta tasa de mortalidad relacionada al
trasplante en mayores de 50 años, siendo inaceptables a medida
que aumenta la edad, por lo cual para este tipo de paciente se
implementaron los TCM no mieloablativos (o de intensidad
reducida).
Se observa mayor tasa de recaída en el TCM no mieloablativo cuando
el paciente no logra la remisión previa al TCM.
Al comparar grupos similares en relación a la tasa de remisión
completa obtenida previa al TCM, el acondicionamiento mieloablativo
vs no mieloablativo no mostró diferencias en cuanto a sobrevida libre
de enfermedad, recaída o mortalidad 33,34.
Por tanto, es crítico para el acondicionamiento no mieloablativo que
el paciente se encuentre en remisión completa previa al TCM.
Hay diversos regímenes de acondicionamiento no mieloablativos,
destacando los más utilizados:
a) Melfalan, fludarabina, ciclofosfamida.
b) Busulfan, fludarabina, alentuzumab.
c) Fludarabina más 2Gy de irradiación corporal total.
Aunque la decisión de realizar trasplante de células madres
alogénico en un paciente con SMD puede ser fácil en el caso de un
paciente de 45 años con donante compatible y un IPSS de riesgo
alto, otras veces es necesario evaluar varios factores, entre ellos: la
78
edad, las comorbilidades que afectan la mortalidad relacionada al
transplante (MRT), el estadio de la enfermedad y el requerimiento
transfusional35,36,37.
III.- Tratamiento de soporte.
El tratamiento de soporte en SMD-AR debe usarse simultáneamente
con la terapia especifica, e incluye transfusión de hemoderivados,
uso de eritropoyetina, factores estimulantes de neutrófilos y
agentes quelantes de hierro. Algunos pacientes mayores de 70-
75 años de edad, con comorbilidad severa, o, en aquellos que
rehúsen ser sometidos a tratamiento agresivo, deben ser manejados
exclusivamente con tratamiento de soporte.
III.1. Quelación del hierro. Numerosos estudios se han realizado
para tratar de definir el beneficio del uso de quelantes de hierro en los
pacientes de alto riesgo, considerándose que sólo se deben indicar
cuando reciben tratamiento que tenga impacto en la sobrevida del
paciente, en aquellos que hayan recibido más de 20 concentrados de
glóbulos rojos o con niveles de ferritina > 1000 mcgr2,38,39,40.
Los pacientes de alto riesgo, candidatos a recibir quimioterapia
intensa y ser llevados a un trasplante de médula, se benefician
del tratamiento quelante41 y los agentes más utilizados son la
deferoxamina (administrada en forma subcutánea o endovenosa en
infusiones prolongadas), el deferasirox por vía oral y el deferiprone.
En resumen, los pacientes con mayores probabilidades de beneficiarse
del tratamiento quelante son aquellos:
• Dependientes de transfusiones
• Sin enfermedades concurrentes que limiten seriamente el
pronóstico
• Candidatos a alotrasplante
III.2 Factores estimulantes: Eritropoyetina (Epo) y Factor
estimulante de colonias granulocíticas (GCSF)
El SMD es una condición clonal heterogénea que conlleva desarrollo
de citopenias crónicas por hemopoyesis ineficaz, produciendo una
elevada frecuencia de infecciones, hemorragias y anemia sintomática
que requieren transfusiones hasta en un 80%1,42. Una vez que el
paciente desarrolla citopenia sintomática, con anemia que requiera
transfusiones, está indicado el inicio de eritropoyetina recombinante
79
con rangos de dosis estudiados que van de 30.000 a 60.000 unidades
semanales. La darbopoyetina alfa, un derivado altamente glicosilado
con vida media más prolongada que la eritropoyetina recombinante
(rEPO), también ha probado utilidad en esta indicación, obteniendo
respuestas eritroides en 55% (30,4% mayores y 24,6% menores)
antes de la octava semana de tratamiento43.
La utilización de los agentes estimulantes de la eritropoyesis se
orienta principalmente al SMD de riesgo bajo e intermedio 1 con
bajos niveles de Epo endógena (<200mU/L) y baja demanda de
transfusiones (<2 U/mes)44. Es de hacer notar que Hellström-Linberg
reconoció factores predictivos de respuesta en 94 casos de pacientes
con SMD con niveles de Epo <500 UI/L y requerientes de <2 unidades
de concentrados globulares, los cuales fueron calificados como
grupo de alta respuesta (75%); en caso contrario, los pacientes con
SMD con niveles de Epo >500 UI/L y requerientes de >2 unidades
de concentrados globulares al mes fueron calificados como grupo
de respuesta pobre45.
Desde el punto de vista de eficacia, un meta análisis de 90 estudios
no controlados en los últimos 20 años, evalúo el uso de Epo en
SMD en términos de calidad de vida y sobrevida global, revelando
mejoría significativa de esos parámetros46. En otros tres estudios
retrospectivos comparativos e importantes, con Epo en SMD
demostraron un aumento significativo en sobrevida global de
pacientes en bajo riesgo47,48,49. En dos estudios fase III se observó
una mayor respuesta en pacientes con anemia refractaria. Los sujetos
con AREB (FAB) no mostraron diferencia con relación al placebo50.
Más recientemente, Greensberg y colaboradores, lograron tasa de
respuesta de 36% con Epo vs 9,6% sin Epo con beneficio en la
calidad de vida y disminución de progresión a leucemia. La adición de
G-CSF ha demostrado mejoría de la respuesta en 22% adicional51.
Estos datos consolidan el beneficio y la seguridad del uso de agentes
estimulantes de eritropoyesis en el SMD de bajo riesgo y riesgo
intermedio, pero con una aplicabilidad muy limitada a casos de alto
riesgo. No existe indicación formal para el uso en forma profiláctica
del factor estimulante de colonias granulocíticas en el manejo de
80
la neutropenia del SMD, sin embargo, en infecciones recurrentes
en el contexto de SMD de bajo riesgo pudiese ser un agente a
considerar52.
III.3. Uso de antibióticos en SMD. El desarrollo de neutropenia
dado por una cuenta absoluta de neutrófilos menor a 1500 x mm3,
aumenta el riesgo de infecciones en especial las bacterianas, siendo
aún mayor cuando el recuento de neutrófilos es menor de 500 x
mm3. Una vez que se presenta el cuadro de neutropenia febril debe
realizarse protocolo de hospitalización de acuerdo a riesgo séptico
e inmediato inicio empírico de antibióticos de amplio espectro con
estudio del agente causal53.
El uso de antibióticos en forma profiláctica hasta el momento no ha
demostrado ningún papel en el SMD54, aunque si lo han evidenciado
en otras áreas de la hematología y oncología, en especial las
fluoroquinolonas en pacientes neutropénicos para prevenir episodios
de neutropenia febril y reducir los días de hospitalización. Esta
experiencia ha sido extrapolada al manejo de los SMD55.
No obstante, el uso profiláctico de antibióticos en adultos mayores
con neutropenias prolongadas debería tener ciertas consideraciones,
como es el desarrollo de resistencia a fluoroquinolonas (en la
comunidad, ancianatos, unidades médico-oncológicas). Estos
patrones de resistencia obligarían a replantear estrategias de
profilaxis. Por otro lado, debe evitarse interacciones indeseables
de las fluoroquinolonas y antifúngicos con otras medicaciones
comúnmente prescritas en estas patologías52.
IV.- Quimioterapia
IV.1. Quimioterapia de intensidad reducida. Se plantea el uso de
esquemas con dosis menores de citostáticos, en pacientes ancianos,
o en aquellos que rechazan esquemas agresivos de tratamiento
Ara-C, o citosina arabinosa. Desde hace varias décadas se han
utilizado dosis bajas, vía subcutánea, administradas 1 ó 2 veces
diaria, por 8 a 16 semanas. Las dosis van desde 5 a 20 mg/m2/día56-61
y también se ha descrito la administración por infusión continua por
vía endovenosa57,62. Las respuestas se obtienen en alrededor del 20%
de los pacientes con una duración de la respuesta de menos de 10
81
meses63. Esta modalidad de tratamiento no ha demostrado prolongar y/o vincristina permitieron obtener entre un 15% a 64% de respuestas,
la sobrevida ni evitar la transformación a leucemia mieloide aguda63. aunque, las mismas son menores a las obtenidas en LMA de novo tratadas
en forma similar 67,70.
Inicialmente se planteó que el efecto se debería a inducción en la
maduración de las células afectadas34, pero los efectos adversos Las cifras más altas de fallas terapéuticas en SMD o SMD/LMA en
observados, con empeoramiento de las citopenias, aumento de comparación con LMA de novo, se explican en parte por la mayor duración
hospitalizaciones por infecciones asociadas a neutropenias severas y al de la hipoplasia post-quimioterapia, correlacionándose con mortalidad
incremento de requerimientos transfusionales, demuestran que el efecto asociada a toxicidad entre 14% y 21%71.
de las microdosis de Ara-C es debido a actividad tóxica sobre las clonas En términos generales, los pacientes con SMD-AR e intermedio 2 en
anormales en médula ósea. Este tratamiento debe reservarse para aquellos buenas condiciones, deben recibir esquemas de quimioterapia similar
pacientes ancianos, no candidatos a otras modalidades terapéuticas 63,64. a la utilizada en LMA de novo72. Varias publicaciones han demostrado
la utilidad clínica de regímenes quimioterapéuticos en SMD/LMA, entre
Melfalan. Las experiencias publicadas con este fármaco son reducidas. ellos un estudio en 1279 pacientes que recibieron combinaciones de
Omoto y colaboradores65 reportaron 21 pacientes con SMD de alto riego, idarrubicina/Ara-C (I-A), fludarabina/Ara-C (F-A) y topotecan /Ara-C
tratados con melfalan 2 mg diariamente por vía oral, con una dosis (T-A), obteniéndose RC en el 77%, 55% y 59%, respectivamente. Las
acumulada promedio de 140 mg, y obtuvieron 7 respuestas completas, dosis utilizadas y duración en los tres regímenes se describen en la tabla
con pocos efectos secundarios, pero con una duración de respuesta de 1. Algunos de estos pacientes recibían G-CSF, a dosis de 200-400 μg/m2
menos de 6 meses. Puede ser de utilidad en pacientes no candidatos a desde el día previo a comenzar la quimioterapia y se mantenía hasta que
otras modalidades de tratamiento. los leucocitos alcanzaban 1.000/μL; en algunos casos se agregó ATRA 45
mg/m2/día comenzando dos días antes de la quimioterapia y continuando
Trióxido de arsénico. Algunas experiencias reportadas, como la hasta obtener la respuesta. La sobrevida media fue de 63, 40 y 36 semanas
publicada por el grupo de Fenaux66, del Institut Paoli-Calmettes en Francia, respectivamente, ratificando resultados superiores con IA72.
administrando 0,3 mg/kg/día por 5 días y luego un mantenimiento con
0,25 mg/kg, dos veces semanales por 15 semanas, demuestran un 17% Tabla 1
de respuestas hematológicas en pacientes con mielodisplasia de alto Respuesta al tratamiento combinado 72
riesgo. Corta duración de la respuesta.
Régimen ARA-C Idarrubicina Fludarabina Topotecan* Tratamiento
IV.2. Quimioterapia estándar o convencional. Los regímenes mg/m2/día postremisión
utilizados en SMD de alto riesgo o Intermedio-2, consisten en esquemas IA 1500 x 4 12 x 3 0 0 ARA-C,
de quimioterapia intensiva (QI) similares a los usados en las LMA; no infusión IA x 9 a 12
obstante, se debe considerar su mayor toxicidad en estos portadores, continua meses
particularmente en los mayores de 65 años. FA 1000-2000 0 30 x 4-5 0 ARA-C,
x 4-5 FA +/- 1 x 6 a
Las respuestas completas son del orden del 50 a 60%, con una duración en bolo 12 meses
media menor a 8 meses, aún cuando se administre tratamiento de
TA 1000-2000 0 0 1,5 x 5 TA o IA, FA,
mantenimiento67.
x 5 en bolo TA x 6 a 9
meses
Estudios publicados en la década de los ochenta68,69 reportaban respuestas
completas de 15% a 51%. Posteriormente, con el uso de dosis alta de IA: Idarrubicina /Ara-C; FA: Fludarabina/Ara-C; TA: Topotecan/Ara-C
*En algunos pacientes se adicionó ciclofosfamida 300 mg c/12 horas los días 1 a 3.
agentes simples o combinaciones de Ara-C, daunorubicina, thioguanina
82 83
A la combinación F-A, usada inicialmente en 1991, se le agrega
G-CSF en 1992, para formar el protocolo FLAG (con o sin ATRA) o
bien FLAG+Idarrubicina y por otra parte, al Topotecan/Ara-C (T-A) se
le adicionó ciclofosfamida y G-CSF para formar el CAT, esquemas
todos que recibieron amplia difusión.
La clásica quimioterapia “estándar” para LMA con antraciclina y
citarabina (3 x 7) es razonablemente bien tolerada por pacientes
de avanzada edad con buen estado general, alcanzando respuestas
completas en 40-55% en LMA/SMD-RA, aunque con inferiores
resultados en pacientes mayores de 65 años, donde existe alta
incidencia de anormalidades cromosómicas asociadas a resistencia,
sobre-expresión de proteínas de resistencia como p-glicoproteína que
traduce un componente celular hematopoyético más primitivo73.
V. Nuevas drogas
El mejor conocimiento de la fisiopatología de los SMD, ha contribuido
al desarrollo de nuevas drogas que ejercen su efecto sobre
alteraciones específicas. Sin embargo, aún no es bien comprendido
el efecto terapéutico ya que las respuestas no son consistentes en
todos los pacientes, habiéndose evaluado varias moléculas de las
cuales sólo algunas han tenido respuestas que justifiquen continuar
su estudio.
Además de los inhibidores de la desacetilación de histonas ya
mencionados, se están realizando estudios con inhibidores de la
farnesiltransferasa como el tipifarnib74,75, retinoides (ácido all-trans
retinoico) y análogos nucleósidos como clofarabina76 y sapacitabina77
o inmunosupresores tipo lenalidomida78. Varios estudios están en
desarrollo utilizando agentes hipometilantes en combinación con
deacetilasa de histonas o lenalidomida entre otros.
El romiplostin y eltrombopag se están estudiando en SMD como
estrategia para disminuir la morbimortalidad producto de las
citopenias severas, específicamente la trombocitopenia79. Otros
compuestos como el plerixafor, recientemente aprobado para
movilización de células madres, también tiene uso potencial en
SMD, solo o en combinación con agentes hipometilantes 80,81.
84
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with excess blasts in transformation or refractory anemia with excess of blasts. Introducción
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Washington, Hematology 2006, American Society of Hematology, Education el espectro de aberraciones cromosómicas las cuales pueden reflejar
Program Book, 2006, p.205. una condición biológica especial de estos desórdenes durante la
74. 74. Kurzrock R, Albitar M, Cortes JE et al. A phase II study of R115777, a infancia. Son poco comunes en esta etapa de la vida y el interés para
farnesyl transferase inhibitor, in myelodysplastic syndrome. J Clin Oncol su estudio ha aumentado en los últimos años. Debido a su rareza y/o
2004;22:1287-1292. poca frecuencia, la patogénesis no está bien estudiada y las vías que
75. Fenaux P, Raza A, Mufti GJ, et al. A multicenter phase 2 study of the llevan a la promoción de la hematopoyesis anormal y/o maligna, en
farnesyltransferase inhibitor tipifarnib in intermediate- to high-risk
myelodysplastic syndrome. Blood 2007;109:4158-4163. conexión con el origen genético subyacente, todavía no se conocen
76. Stefan F, Farhad R, Xuelin H, et al. A randomized study of clofarabine versus con claridad. Así mismo el espectro de las alteraciones morfológicas
clofarabine plus low-dose cytarabine as front- line therapy for patients aged no está completamente documentado. El pronóstico es reservado y
60 years and older with acute myeloid leukemia and high-risk myelodysplastic el trasplante alogénico de células progenitoras hematopoyéticas es
syndrome. Blood 2008;112:1638-1645. la única alternativa terapéutica curativa hasta el momento, aunque
77. Plunkett W, Garcia-Manero G, Faderl S et al. Phase I study of sapacitabine, an oral algunos pacientes pueden tener un curso clínico estable y prolongado
nucleoside analogue, in patients with advanced leukemia or myelodysplastic
syndromes. J Clin Oncol 2007;25(18S):7063. sin tratamiento. 1
78. List A, Kurtin S, Roe DJ, et al. Efficacy of lenalidomide in myelodysplastic
syndromes. N Engl J Med 2005;352:549-557. Epidemiología
79. Kantarjian H, Giles F, List A et al. The incidence and impact of thrombocytopenia Como ya se mencionó los SMD en pediatría son poco frecuentes. La
in myelodysplastic syndromes. Cancer 2007;109:1705-1714. incidencia exacta se desconoce debido a que en el pasado no habían
80. Costa LJ, Miller AN, Alexander ET, Hogan KR , Shabbir M, C Schaub, Stuart
recibido mucha atención por parte de los médicos. La ausencia
RK. Growth factor and patient-adapted use of plerixafor is superior to CY and
growth factor for autologous hematopoietic stem cells mobilization. Bone de un sistema adecuado para la clasificación ha contribuido a que
Marrow Transplantation, (12 July 2010) | doi:10.1038/bmt.2010.170. estos trastornos no se diagnostiquen adecuadamente. Sin embargo,
81. Alvin J. Siteman Cancer Center at Barnes-Jewish Hospital and Washington tanto los SMD como la leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)
University School of Medicine . Plerixafor and Granulocyte Colony- constituyen por separado un 5% de todas las hemopatías malignas de
stimulating Factor (G-CSF) in Combination With Azacitidine for the la infancia. (Tabla 1). Son más comunes en varones que en hembras
Treatment of Myelodysplastic Syndrome (MDS). ClinicalTrials.gov identifier: y tienen una prevalencia e incidencia mundial de 3,6/1.000.000
NCT01065129.
habitantes2,3,4.
90 91
Tabla 1 que pueden ir acompañadas por modificaciones citogenéticas,
Incidencia anual de neoplasias malignas hematológicas en niños moleculares e inmunológicas (Tabla 2)5.
desde 0 hasta 14 años. Datos combinados de Dinamarca 1980-1991
y Columbia Británica 1982-1996. 3 Tabla 2.
Etiopatogenia de SMD 5
D y CB
Neoplasias malignas N % SMD Primario
Incidencia/millón
1. Idiopático o de novo
LLA 815 79 38,5
LMA* 115 11 5,4 SMD Secundario
SMD* 38 4 1,8 1. Posterior a: Exposición a tóxicos ambientales
Leucemia mieloide del SD 19 2 0,9 o tratamiento con:
LMMJ 25 2 1,2 • Agentes alquilantes
LMC 13 1 0,6 • Inhibidores de topoisomerasa II,
PV/TE 3 0 0,1 • Mixto o relacionados a TMO
No clasificados 3 0 0,1
Total 1031 99 48,6 2. Asociado a un desorden hematopoyético previo
*Excluyendo niños con Sindrome de Down (SD) • Anemia de Fanconi
** Abreviaturas: LLA: leucemia linfocítica aguda; LMA: leucemia mieloide agua; LMMJ: leucemia • Síndrome de Down
mielomonocítica juvenil; LMC: leucemia mieloide crónica; SMD: síndrome mielodisplásico; PV/ • Mutaciones NF1
TE= Policitemia vera/trombocitosis esencial. • Shwachmann-Diamond
D= Dinamarca, CB= Columbia Británica • Síndrome de Kotsman
• Síndrome de Bloom
• Síndrome de Noonan
Aproximadamente el 30% de los niños con SMD tienen trastornos • Citopatía mitocondrial
genéticos 2,3,4. Entre un 60% y 70% de los niños con SMD poseen un • Blackfan-Diamond
cariotipo anormal siendo la monosomía 7 la anomalía citogenética
más común3,4. Entre el 5% a 15% pueden ser secundarios a Estos mecanismos subyacentes también pueden dar lugar a sutiles
tratamientos antineoplásicos; suelen aparecer a cualquier edad alteraciones fenotípicas que se señalan en muchos niños con SMD.
durante los 2 a 10 años siguientes después de la terapia, siendo la Al igual que en los adultos, el pronóstico en ellos está determinado
incidencia máxima entre los 4 y 5 años. Actualmente la tasa de los principalmente por la presencia o ausencia de un trastorno subyacente,
SMD en niños se ha incrementado gracias a que los médicos conocen el porcentaje de blastos en la MO y la naturaleza de los cambios
mejor estos padecimientos lo que les facilita su diagnóstico2,3,4. cromosómicos adquiridos en las células hematopoyéticas6.

Etiopatogenia En los SMD existe un desbalance entre la apoptosis y la proliferación

La etiología de los SMD primarios es desconocida y los secundarios del clon leucémico subyacente. Se ha establecido mediante los análisis
pueden deberse al uso de agentes antineoplásicos, productos citogenéticos y los estudios moleculares la naturaleza clonal de los
químicos y enfermedades constitucionales. Sus características SMD, que revelan un acontecimiento de inicio pobremente definido
biológicas generales incluyen las alteraciones de la hematopoyesis, hasta el momento y donde ocurre una ventaja de crecimiento de las

92 93
células progenitoras pluripotentes en la médula ósea (MO), como
por ejemplo una proliferación aumentada, un defecto apoptótico o
ambos7. La manifestación principal de los SMD es la hematopoyesis
ineficaz que se origina de una interacción compleja entre los
progenitores hematopoyéticos y el microentorno, lo que resulta en
la muerte apoptótica prematura de los progenitores y su progenie
de maduración7. El 20% de los SMD son secundarios al empleo
de drogas antineoplásicas, entre las que sobresalen los agentes
alquilantes, las epipodofilotoxinas y las antraciclinas; contacto con
productos químicos, fundamentalmente los derivados del benceno;
exposición a radiaciones ionizantes y más recientemente, se plantea
que el hábito de fumar aumenta el riesgo de padecer SMD8.
Patogénesis molecular de los SMD
Un gran número de estudios sobre las alteraciones genéticas
subyacentes en los SMD se han realizado principalmente en adultos.
La incidencia de los SMD aumenta con la edad, lo que sugiere
que una serie de eventos son necesarios para iniciar el SMD. En
este contexto, la cantidad y la duración de la exposición al daño
genotóxico, polimorfismos de línea germinal y controlar la actividad
de desintoxicación de enzimas o la respuesta al estrés oxidativo,
así como la capacidad de la célula para reparar daños en el ADN
desempeñan un papel fundamental6.
Entre los mecanismos descritos se cuentan6:
• Los defectos en la respuesta al daño del ADN: un ejemplo
de ello es la anemia de Fanconi (AF), genéticamente heterogénea
con 13 complejos de complementación conocidos hasta la
fecha. Varias de las proteínas descritas en la anemia de Fanconi
forman un complejo central nuclear que permite la presencia
de gen FANCD2 y las FANCI. Este proceso es esencial para la
formación de focos de respuesta al daño en la cromatina.
• Desregulación en el control de la apoptosis: un ejemplo es
la neutropenia congénita severa (NCS), que se hereda de una
forma autosómica recesiva, también conocida como enfermedad
de Kostmann y se debe a mutaciones del gen HAX1. Este gen
codifica para una proteína mitocondrial que protege a las células
mieloides contra la apoptosis. También puede ser autosómica
94
dominante causada por mutaciones en el gen ELA2 y rara vez
de gen GFI1. Las alteraciones bioquímicas en última instancia,
consecuencias de estas mutaciones, no se conocen aún.
• Biogénesis interrumpida de los ribosomas: un ejemplo
de ello es el síndrome Shwachmann-Diamond (SSD), trastorno
autosómico recesivo de insuficiencia medular causado por
mutaciones en el gen SBDS localizado en el cromosoma 7 y que
genera una proteína altamente conservada con un papel sugerido
en la biogénesis de los ribosomas y en el metabolismo del ARN.
• Deterioro de mantenimiento de los telómeros: La mayoría
de los pacientes con disqueratosis congénita desarrollan
insuficiencia de la MO. La enfermedad es causada por
mutaciones en los genes DKC1, TERC o TERT, respectivamente.
Todos los genes codifican para los componentes del complejo
telomerasa.
• La desregulación de la transcripción de la hematopoyesis:
Mutaciones heterocigotas de la línea germinal del gen del factor
de transcripción Runx1, también conocido como AML1, (objetivo
común para la translocación cromosómica en la leucemia
aguda), causa trombocitopenia familiar con una predisposición
a desarrollar leucemia mieloide aguda (LMA). Los sujetos con
este extraño trastorno también pueden presentarse con SMD.
• Los eventos asociados con SMD avanzado: el riesgo de
progresión a SMD avanzados varía de forma significativa entre
y dentro de los subtipos de SMD, reflejando la heterogeneidad
biológica subyacente de estos trastornos. Muchos pacientes
con citopenia refractaria (CR) no evolucionan a LMA, lo que
indica que las diferentes lesiones genéticas confieren riesgos
de adquirir cambios genéticos variables y adicionales, como
la monosomía 7, asociado con la progresión. La distinción de
los subtipos hipocelular de citopenias refractarias de anemia
aplásica o síndromes heredados con insuficiencia de MO puede
ser difícil y de hecho, pacientes con diagnóstico de CR tienen
un síndrome hereditario de insuficiencia de la MO. Algunas
anomalías genéticas como la monosomía 7, se encuentran en
95
 SMD primarios, en SMD asociados con síndromes hereditarios
de insuficiencia medular, así como en SMD después de la
terapia de otro cáncer. Los principales cambios biológicos que
caracterizan la progresión de la enfermedad son la disminución
de la apoptosis y la proliferación creciente.
• Anomalías de los cromosomas 7 y 5: las pérdidas
cromosómicas incluyendo monosomía 7/del (7q) y/o monosomía
5/del (5q) se detectan con frecuencia en pacientes con SMD.
La monosomía 7 o del (7q) ocurren en, aproximadamente, el
30% de los SMD primarios en la infancia y en 50% de los SMD
relacionados con la terapia antineoplásica. La monosomía 7
también se encuentra en los casos de LMMJ y en células de
pacientes con SMD y síndromes hereditarios de insuficiencia
medular, como AF, SSD y NCS. Estas observaciones sugieren
que la pérdida de uno o varios genes del brazo del cromosoma
7 están involucrado en la patogénesis de los SMD. La pérdida
del cromosoma 5 o del (5q) es rara en la infancia, y cuando se
observa, por lo general, ocurre en el contexto de las aberraciones
complejas.
• Genética de los SMD después del tratamiento de otro
cáncer: las deleciones de los cromosomas 7 y/ó 5 se encuentran
a menudo en estos casos. El tratamiento con inhibidores de la
topoisomerasa están relacionados con el reordenamiento del
gen MLL en el 11q23.
• Mutaciones en el gen HAX1 y SMD: el gen HAX1 es un
miembro de la familia Bcl-2 de las proteínas que regulan la
apoptosis; tiene propiedades antiapoptóticas por lo que puede
suprimir la muerte celular mediante la interacción con las
proteínas pro-apoptóticas. Mutaciones homocigotas de este
gen se han asociado a neutropenia congénita severa y otros
síndromes congénitos de insuficiencia medular con un riesgo
aumentado de desarrollar una enfermedad clonal como leucemia
o SMD. Por el contrario, mutaciones adquiridas del gen HAX1
no parecen jugar papel importante en la etiopatogenia de los
SMD en la infancia9.
96
Clasificación
El grupo cooperativo franco-americano-inglés (FAB) fue el primero
en proponer una clasificación para los SMD en el año 1982. Se basó
fundamentalmente en el porcentaje de blastos encontrados en sangre
periférica (SP) y MO y en el grado de monocitosis en sangre6.
En el año 2001, la Organización Mundial de la Salud (OMS)
estableció una nueva clasificación tomando en cuenta las
características morfológicas e incorpora las anomalías citogenéticas
clonales; disminuye, el porcentaje de blastos en médula ósea de
30% a 20% para diferenciar la LMA de los SMD, eliminando por
tanto la anemia refractaria con exceso de blastos en transformación
(AREB-t) y reconoce la LMMJ como una entidad separada. Tanto la
clasificación FAB como la OMS se basaron en la revisión de casos en
adultos. Se sabe que hay muchas diferencias entre los SMD de los
niños y adultos, como por ejemplo6:
1. La anemia refractaria con anillos sideroblásticos y el síndrome
5q- son extremadamente raros en la infancia.
2. La presentación con anemia es más frecuente en adultos con
anemia refractaria (AR), en cambio en los niños hay más
neutropenia y trombocitopenia por lo que se prefiere usar mejor
el término de citopenias refractarias.
3. Las anomalías constitucionales son observadas en una gran
proporción de niños pero son poco comunes en adultos.
4. No hay datos que indiquen si el umbral de 20% de blastos es
mejor que el tradicional 30% para diferenciar los SMD de las
LMA.
Con el propósito de adaptar estos determinantes de los SMD en
niños y tomando en consideración la clasificación OMS, en el año
2003 Hasle y colaboradores3 propusieron una clasificación sencilla
basada en las características morfológicas y que es adoptada en
forma universal. Se reconocieron así tres categorías diagnósticas
(Tabla 3).
97
Tabla 3 Tabla 4
Categorías diagnósticas de las enfermedades mielodisplásicas y Clasificación de los SMD pediátricos de acuerdo al sistema CCC 10
mieloproliferativas en los niños 3
Categorías Citología Citogenética
I. Enfermedad mielodisplásica/mieloproliferativa
• Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ) Idiopática de novo Citopenia refractaria con una o más Anormal
• Leucemia mielomonocítica crónica (solo secundaria) series displásicas y con anillos
• Leucemia mieloide crónica BCR/ABL negativa sideroblásticos (CRAS)

II. Enfermedad síndrome de Down Alteraciones Citopenia refractaria con una o más Normal
• Mielopoyoiesis transitoria anormal (TAM por sus siglas constitucionales alteraciones sin displasia o con
displasia leve
en inglés)
• Leucemia mieloide del síndrome de Down Sindrome Citopenia refractaria con una o mas Indeterminada
mielodisplásico series severamente displásicas
III. Síndrome mielodisplásico (SMD) secundario (CRD)
• Citopenia refractaria (CR) (blastos en SP<2% o MO <5%) Cualquiera de los anteriores con 5 Anomalía a
• Anemia refractaria con exceso blastos (AREB) (blastos en a 30% de blastos (CRASEB, CREB, especificar
SP 2-19% o MO 5-19%) CRDEB)
• Anemia refractaria con exceso de blastos en CRAS: citopenia refractaria exceso de blastos, CR: Citopenia Refractaria, CRD: citopenia
transformación (AREB-t) (blastos en SP o MO 20-29%) refractaria displásica, CRASEB:citopenia refractaria con anillos sideroblásticos, CREB: citopenia
refractaria exceso de blastos, CRDEB: citopenia refractaria displásica, exceso de blastos.

Esta clasificación es usada tanto para los SMD primarios como

secundarios. Se conserva la entidad AREB-t para enfatizar que el
número de blastos es insuficiente en diferenciar la LMA de los SMD.
La LMMC se incluye en este grupo sólo cuando es secundaria a
quimioterapia recibida previamente. La LMC BCR/ABL negativo
es una patología muy rara en niños y que en muchos casos
probablemente se trate de una LMMJ. Los niños con síndrome de
Down tienen características diferentes por lo que constituyen una
entidad única3.
El grupo de Toronto ha publicado un sistema descriptivo para
clasificar los SMD en niños tomando en cuenta la categoría, la
citología y la citogenética (CCC). Este sistema hace énfasis en las
características más importantes de cada paciente y tiene un número
infinito de posibles subgrupos por lo que su aplicación en la práctica
clínica es muy difícil (Tabla 4)3,10.
Características clínicas y diagnóstico
La presentación clínica en la infancia tiene hallazgos distintivos y
peculiares que permiten un enfoque sistemático para el diagnóstico
y tratamiento, basado en criterios de inclusión y clasificación bien
establecidos11. La mayoría de los niños con SMD presentan síntomas
inespecíficos como expresión de pancitopenia, incluyendo palidez,
fatiga, equimosis, petequias e infecciones. La hepatoesplenomegalia
es poco frecuente.
Los criterios diagnósticos se basan en el examen físico cuidadoso y en
una rigurosa interpretación de los hallazgos de SP y MO (Tabla 5).

98 99
Tabla 5 Figura 1
SMD en la infancia: criterios diagnósticos 3 Hallazgos displásicos en SMD 12
Se requieren dos de los siguientes: Disgranulopoyesis
• Citopenia periférica persistente sin causa aparente
(neutropenia, trombocitopenia o anemia).
• Alteraciones displásicas, al menos, en dos líneas
hematopoyéticas. Neutrófilo Pseudo - Macroci- Agregados Hipogranu- Asincronismo
• Anomalías citogenéticas clonales adquiridas en las Normal Pelger tosis de lación de maduración
células hematopoyéticas. Hüet cromatina citoplasma núcleo -
• Incremento de blastos (≥ 5%). citoplasma
Diseritropoyesis

La evaluación de la SP, el aspirado y la biopsia de MO, son

indispensables para el diagnóstico de SMD ya que son característicos
los hallazgos morfológicos displásicos en la linea eritroide, Eriblasto Puentes Lobulación Hipogranu- Macrocitosis
monocítica, megacariocítica y granulocítica (Figura 1). Normal nucleares nuclear lación de /cambios
citoplasma megalobás-
Estos incluyen: ticos
Diseritropoyesis
• Diseritropoyesis: maduración megaloblástica, puentes
internucleares, cariorrexis y formas multinucleadas en la MO y
policromasia en SP (Figura 2A)
• Dismegacariopoyesis: plaquetas gigantes en SP,
micromegacariocitos hipolobulados, megacariocitos de
Megacario- Fragmen- Micro-mega- Mega- Megacariocitos
diferentes tamaños con núcleos no lobulados (Figura 2C). cito tación cariocitos cariocitos redondos
• Linaje monocítico: incremento del número en MO y SP, Normal nuclear bincleados no lobulados
granulaciones anormales con persistencia de gránulos
azurófilos, núcleos anormales y hemofagocitosis (Figura 2B). Figura 2A 17
• En contraste con los SMD de los adultos, la celularidad de la
MO en niños está disminuida en el 80% de los casos13. Displasia Eritroide
• Formas multinucleadas
• Mitosis anormales

100 101
Figura 2B 17
para el diagnóstico (Figuras 3 y 4), evaluando1:
Displasia Mieloide
• Pseudo-Pelget Hüet
• Hipogranularidad
citoplasmática
• Incremento de blastos
Figura 3
Patrón histológico en citopenia refractaria hipoplásica 12
Figura 2C 17
Displasia Megacariocítica
• Tamaño variable (formas
gigantes o micromegacariocitos
• Lobulación anormal
• Incremento de blastos
102
La biopsia de MO es obligatoria para obtener información esencial
a. Celularidad ya que en muchos casos de CR la médula es
hipoplásica con distribución focal de la hematopoyesis y un
predominio graso.
b. Hallazgos displásicos en las diferentes líneas celulares
hematopoyéticas.
c. Distorsión de la topografía con localización paratrabecular de
serie eritroide y megacariocítica.
d. Localización anormal de los precursores inmaduros (ALIP por
sus siglas en inglés).
e. Cambios estromales entre otras: fibrosis, infiltración linfoide,
lesiones vasculares, edemas y congestión. En los SMD avanzados
la progresión está a menudo asociada con mielofibrosis.
Eritropoyesis
• Acúmulos únicos o
multifocales de formas
predominantemente
inmaduras, con aumento de
mitosis y atipias ocasionales
Granulopoyesis
• Elementos dispersos o
ausentes
Megacariopoyesis
• Frecuentemente disminuida
• Micromegacariocitos u otros
cambios displásicos
103
Figura 4 17 Las anomalías cromosómicas detectadas en niños enrolados en el
Biopsia de médula ósea estudio 98 del Grupo Europeo de Trabajo de SMD en niños (EWOG-
MSD 98) se muestran en la Tabla 7.

Tabla 7
Resultados citogenéticos del estudio EWOG-MDS 98 en niños con
SMD primario, secundario a quimioterapia o radioterapia, síndrome
de insuficiencia medular hereditario, aplasia adquirida, enfermedad
familiar (Modificado de Niemeyer Ch) 6
SMD primario (%) SMD secundario (%)
AREB/ AREB/
CR AREB - t CR AREB - t
Cariotipo (n=126) (n=86) (n=23) (n=44)

Normal 77 45 39 27
Hipercelularidad >90%. Hiperplasia Eritroide (M:E=0,2)
Monosomía 7 12 29 22 32
Citogenética (± 1 adicional)
La citogenética convencional revela un cariotipo anormal en Otras alteraciones (<3) 10 17 22 1
aproximadamente el 50% de los pacientes con SMD al momento del
diagnóstico (Tabla 6). La frecuencia varía dependiendo si se trata de Otras alteraciones (≥3) 1 6 17 30
CR, SMD primario o SMD secundario. CR, citopenia refractaria; AREB, anemia refractaria con exceso de blastos; AREB–t, AREB en
transformación
Tabla 6
Hallazgos citogenéticos en niños con SMD (modificado de Hasle
H et al ) 14 Además de su valor diagnóstico, los hallazgos citogenéticos pueden
predecir el curso clínico y servir como parámetros pronósticos, lo
Cariotipos n=142 cual contribuye a condicionar la decisión terapéutica.
• Normal 48%
• -7 (monosomía) 28% Los reordenamientos citogenéticos pueden ser detectados en
muchos niños con SMD mediante el uso de técnicas moleculares
• -7 + otra anomalía 4% complementarias tales como la hibridización in situ por fluorescencia
• del (7q) 5% (FISH) (Figura 5), southern blotting y reacción en cadena de
polimerasa. Estas técnicas son de valor diagnóstico, permitiendo
• +8 6% identificar alteraciones no detectadas por análisis cromosómico
• Otras anomalías 9% y monitorear la enfermedad residual durante el tratamiento y
seguimiento16,17.

104 105
Figura 5 Los hallazgos de laboratorio más comunes son:
Fish mostrando monosomía 7 17 1. Citopenia en SP con MO generalmente hipercelular.
2. Citopenia en SP con MO hipocelular, aunque con uno o más
linajes displásicos.
Normal 3. Monocitosis reactiva (no clonal) en SP.
4. MO con una cuenta baja de blastos, no suficiente para
considerar el diagnóstico de leucemia.

La citopenia de uno o más linajes y monocitosis son los dos

Monosomia 7
7q31
Centrómero del
cromosoma 7
Diagnóstico diferencial de los SMD
El diagnóstico de SMD es difícil debido a que las displasias en las
líneas celulares pueden encontrarse como un epifenómeno en otras
enfermedades entre ellas inflamatorias, infecciones (especialmente
virales), el uso de medicamentos (anticonvulsivantes), exposición a
agentes químicos o metales pesados, enfermedades mitocondriales
y anemia secundaria a deficiencia de vitamina B12, folato o hierro
(Tabla 8).
Tabla 8
Síndrome mielodisplásico: diagnóstico diferencial
• Anemia aplásica.
• Insuficiencia medular congénita:
• Anemia de Fanconi
• Disqueratosis congénita
• Síndrome de Shwachmann-Diamond
• Trombocitopenia amegacariocítica
• Enfermedad de Kotsmann
• Infecciones (Parvovirus B19, VEB, CMV, VIH)
• Desórdenes metabólicos o nutricionales.
hallazgos más frecuentes en el recuento periférico. La neutropenia
y trombocitopenia conducen a menudo a una evaluación medular.
La anemia, como hallazgo aislado, requiere investigar y descartar
otras etiologías y se realiza la evaluación medular cuando persiste
a pesar del tratamiento. La neutropenia en un niño previamente
sano, generalmente, es secundaria a una infección, la MO muestra
hallazgos compatibles con deficiencia de vitamina B12 y/o folato.
Una adecuada suplementación lleva a la recuperación del contaje
celular en las primeras 24 a 48 horas. Estos hallazgos también
pueden observarse en niños portadores de la mutación genética del
síndrome de Down.
La monocitosis, presente durante infecciones o enfermedades
mediadas inmunológicamente, debe ser distinguida de otras
enfermedades mielodisplásicas/mieloproliferativas como LMMJ y
mielopoyesis anormal transitoria asociada al síndrome de Down11.
Factores pronósticos
Para establecer el pronóstico en forma individual se han
diseñado distintos índices pronósticos. Los dos sistemas que se
muestran a continuación han demostrado su eficacia en series
individualizadas18. El sistema internacional de puntaje pronóstico
(IPSS por sus siglas en inglés), surgió del análisis de varias series
de pacientes adultos, pero es aplicable en niños. Se basa en la
cuenta de blastos, citopenias y alteraciones citogenéticas y separa a
los pacientes en 4 grupos pronósticos. Las citopenias de 2-3 líneas
celulares y el número de blastos mayor al 5% se correlacionan con
peor sobrevida19,20 (Tabla 9).

106 107
Tabla 9. Tabla 10
IPSS para síndromes mielodisplásicos 21 Sistema FPC de puntuación para la clasificación pronóstica de
niños con síndrome mielodisplásico 20
Variables Puntaje
pronósticas 0 0,5 1,0 1,5 2,0
Criterios (antes del tratamiento) Puntaje
% blastos en MO <5 5-10 - 11-20 21-30
Cariotipo Bueno Intermedio Malo Hb F >10% 1
9
Citopenias 0,1 2-3 Recuento de plaquetas ≤ 40 x 10 /L 1

Categoría de riesgo: Bajo Estudios citogenéticos: 0

Intermedio 1 Translocación, otras anomalías estructurales, o ganancia o 1
Intermedio 2
pérdida de un cromosoma
Puntaje combinado: 0
0,5-1,0
Translocación, otras anomalías estructurales, o ganancia o
1,5-2,0
>2,5 pérdida de un cromosoma
Cariotipo: Bueno: Normal, -Y, deleción (5q), deleción (20q) Anormalidades complejas de 2 o más estructuras o eventos 2
Intermedio: otras anormalidades
Malo: ≥ 3 anormalidades o anormalidades del cromosoma 7; numéricos
-7 o deleción del (7q) Conclusión:

El grupo pediátrico británico creó el sistema de puntuación (FPC
por sus siglas en inglés) en base a los niveles de hemoglobina fetal
(Hb F), el número de plaquetas y anomalías citogenéticas antes del
tratamiento10 (Tabla 10). La sobrevida resultó significativamente alta
en niños con síndrome mielodisplásico y score de 013.
Tratamiento
El objetivo terapéutico de los SMD en los niños es la curación
y no la terapia paliativa. El trasplante de células progenitoras
hematopoyéticas (TCPH) con donante relacionado o no relacionado
realizado tempranamente en el transcurso de la enfermedad es el
tratamiento curativo de elección para casi todas las formas de SMD
en edad pediátrica, por lo que deben concentrarse todos los esfuerzos
en este procedimiento más que en otras formas de terapia que no han
demostrado ser beneficiosas en ellos, como por ejemplo las terapias
antiangiogénicas, los inhibidores de la farnesil-transferasa y los
agentes hipometilantes6,12.
Puntaje 5 años de sobrevida
0 61%
1 20%
2ó3 0%
Pacientes incluidos: Síndromes mielodisplásicos por la clasificación FAB: leucemia mieloide
crónica juvenil, Síndrome de monosomía 7 infantil, mielodisplasia con eosinofilia
Varios estudios internacionales reportan una mejor supervivencia
libre de enfermedad con el TCPH en relación al grupo no trasplantado,
independientemente del tipo de SMD13,22,23.
Citopenia refractaria
El TCPH HLA compatible, relacionado o no relacionado, realizado
precozmente es el tratamiento de elección en pacientes con CR y
monosomía 7 o cariotipos complejos6.

108 109
Los niños sin anomalía del cromosoma 7 o cariotipo complejo, Figura 6.
que no tienen requerimientos transfusionales y cuyo valor absoluto Algoritmo para el tratamiento de CR en ausencia de monosomía 7,
de neutrófilos (VAN) es > 1000/mm3, la estrategia puede ser la de anomalía del 7q- o cariotipos complejos 12
“observar y ver”. En estos casos se recomienda realizar anualmente
el examen de la médula ósea para reconocer tempranamente la
progresión de la enfermedad6. Si la citopenia requiere de algún tipo Todos los cariotipos Sólo para MO
de tratamiento, las opciones terapéuticas son el TCPH. excepto la monosomia 7, hipocelular y
la anomalía 7q- cariotipo normal
En pacientes con médula ósea hipocelular se procede al TCPH o cariotipos complejos12 o trisomía 8
si dispone de un hermano HLA compatible o de un donante no
relacionado HLA compatible (7/8 u 8/8 antígenos)12. El tratamiento
con inmunosupresores puede ser una opción terapéutica para
pacientes con cariotipo normal o trisomía 8. En un estudio piloto
del grupo EWOG-MDS12, la terapia se aplicó de acuerdo al protocolo No transfusión y Transfusiones
alemán para aplasia severa adquirida (ASA): VAN > 1000/µl dependientes o
1. Globulina antitimocítica (ATG por sus siglas en inglés) a la dosis VAN < 1000/µl
de 0,75 ml/kg/día/8 días.
2. Prednisolona 1 mg/Kg/día, día 1-14, disminuyéndola luego
hasta el día 28.
3. Ciclosporina A (CSA) a la dosis de 5 mg/kg/día por un tiempo
Observar y Donante   No donante  
no mayor a 6 meses.
esperar HLA HLA
4. GCSF a la dosis de 5μg/Kg/día dependiendo del VAN. Aquellos
compatible compatible
pacientes que no respondan a la inmunosupresión en el día
120, se debe iniciar la búsqueda de un donante no relacionado
y trasplantarlo apenas se identifique un donante.
TIS
Los pacientes con médulas normocelulares o hipercelulares no
son candidatos al tratamiento inmunosupresor. El tratamiento de
elección en ellos es el TCPH con regímenes de acondicionamiento
mieloablativos (Figura 6)12 . TCPH TCPH

MO: médula ósea; TCPH: trasplante células progenitoras hematopoyéticas;

TIS: terapia inmunosupresora; VAN: valor absoluto neutrófilos

SMD de alto grado

En este grupo se incluyen los SMD con alto recuento de blastos: la
AREB y la AREB-t. La separación entre SMD con blastos incrementados
y la LMA de novo es difícil de establecer y los límites del número de

110 111
blastos, ya sea en 20% ó 30%, son arbitrarios. Al asumir que las
anomalías genéticas subyacentes entre SMD y LMA de novo son
diferentes y, en consecuencia, el abordaje terapéutico es distinto,
debe hacerse una clara separación entre ellas. La LMA de novo es
una enfermedad quimiosensible caracterizada por translocaciones
balanceadas, mientras que los SMD son típicamente quimio-
resistentes y las aberraciones cromosómicas son generalmente
numéricas.
Por ello, los pacientes con anomalías citogenéticas recurrentes
asociadas a LMA con translocación t(15;17). (PML/RARα), t(8;21)
(AML1/ETO), inv(16) (CBFb/MYH11), t(9;11) (MLL/AF9), deben ser
diagnosticados y tratados como LMA de novo, a pesar de la cuenta de
blastos. La única anomalía cromosómica que puede ser considerada
como un marcador biológico del SMD es la monosomía 7.
El tratamiento de elección en SMD de alto grado es el TCPH lo antes
posible, mediante el cual se puede rescatar una gran proporción de
niños.
SMD secundario a tratamiento con radioterapia y/o
quimioterapia
Los SMD secundarios a tratamiento con radioterapia y/o quimioterapia
(SMD-t) pueden manifestarse con CR, SMD de alto grado y LMMC.
Entre el 7% a 18% de los SMD en niños son secundarios a SMD-t
y la fisiopatología parece ser similar a la de los adultos12. Hay poca
información en cuanto a las características clínicas y citogenéticas
de los SMD en niños y adolescentes. Un estudio retrospectivo
japonés, reportó una mayor proporción de anomalías cariotípicas
(generalmente aberraciones complejas) y un peor pronóstico
comparado al SMD primario22.
Datos de un estudio del grupo europeo EWOG-MDS 98 reportan
que el SMD-t ocurre con mayor frecuencia después del tratamiento
con LLA (34%), seguido del SMD-t posterior a tumores sólidos
que excluyen SNC (27%) y después de tumores del SNC (20%). En
algunos pacientes con LLA, los signos de SMD-t pueden observarse
durante la fase de mantenimiento e incluyen trombocitopenia,
monocitosis prominente y una alta toxicidad hematológica, poco
112
común durante esta etapa. Estas características clínicas pueden
persistir por meses antes de la aparición de los blastos y un cuadro
similar a la LMMC indica un franco SMD de alto grado. Fenómenos
autoinmunes como por ejemplo rash en piel y efusiones pueden
ser observados ocasionalmente en el curso del SMD-t y requerir
tratamiento esteroideo12.
El SMD-t después de una LMA primaria es un dilema diagnóstico.
Aún si hay una fuerte mielodisplasia y el curso de la enfermedad
hematológica es relativamente estable por tiempo prolongado, el
desorden será considerado como una recaída de la LMA de novo
con un curso clínico subagudo. Al igual que en la LMA en recaída,
los pacientes deben recibir quimioterapia intensiva para inducir
la remisión completa y realizar el TCPH tan pronto como sea
posible12.
En ausencia de un alto porcentaje de blastos, el diagnóstico
morfológico de SMD-t puede ser difícil, sin embargo la citogenética
convencional es útil en demostrar el clon anormal (ver tabla 7).
Los procedimientos diagnósticos han de realizarse precozmente,
apenas exista la sospecha del SMDt. A la brevedad posible, el paciente
debe recibir el TCPH preferiblemente dentro de los 3 primeros meses
después del diagnóstico. No se recomienda tratamiento intensivo
previo al trasplante. El acondicionamiento es igual al SMD primario
de alto grado12.
SMD asociado a síndromes congénitos de falla medular
Un número variable de síndromes congénitos de falla medular (SCFM),
asociados o no a anormalidades somáticas, pueden presentarse
en la infancia, en el niño más grande e incluso en el adulto joven,
afectando las 3 líneas celulares como por ejemplo: la anemia de
Fanconi y la disqueratosis congénita o una sola línea celular como
la anemia de Diamond-Blackfan, la neutropenia congénita severa y la
trombocitopenia congénita amegacariocítica.
Muchos de estos trastornos tienen una alta predisposición a
desarrollar SMD y LMA secundaria. La definición de SMD secundario
a SCFM sin aumento de blastos es difícil porque las características
113
mielodisplásicas por lo general son observadas en ausencia de
la evolución clonal. El grupo europeo EWOG/MDS12 recomienda
realizar el diagnóstico de SMD secundario a SCFM cuando se reúnen
los siguientes criterios en su totalidad:
• Aumento de blastos.
• Anormalidad cromosómica adquirida.
• Celularidad aumentada en MO en presencia de pancitopenia en SP.
La incidencia de SMD en SCFM se resume en la tabla 11, siendo la AF
el trastorno más común seguido de las enfermedades hematológicas
malignas (Tabla 11)12.
Tabla 11
Incidencia de neoplasias hematológicas y no hematológicas en
pacientes con SCFM 12
terapéuticas del SMD secundario en cuanto a indicación del TCPH
y régimen de acondicionamiento, por lo que no se recomienda un
abordaje común. El tratamiento debe instaurarse de acuerdo a las
pautas establecidas en las publicaciones nacionales/internacionales
del trastorno en particular por lo que también se sugiere que estos
pacientes sean registrados en grupos cooperativos.
SMD posterior a aplasia medular adquirida
Hoy día el pronóstico de la anemia aplásica severa (AAS) ha mejorado
dramáticamente, gracias al TCPH y a la terapia inmunosupresora con
ATG y CsA. Aunque la recuperación con la terapia inmunosupresor
es alrededor del 70-80% en los niños, los pacientes tienen riesgo
de desarrollar una enfermedad clonal con una incidencia del 10-
16%. Por el contrario, el SMD/LMA después de TCPH no se ha
observado12.

Incidencia El diagnóstico inicial de AAS debe ser cuestionado cuando pocos

(% total de la cohorte) Edad al meses después se desarrolla un SMD/LMA secundario, ya que el
Dx de intervalo promedio entre ambas situaciones es de 37 a 56 meses.
Neoplasia Neoplasia no SMD/LMA Los factores de riesgo para la evolución clonal en AAS no están bien
Síndromes hematológica hematológica (años) definidos.
AF 7-15 5-9 Mediana 11-14
Tan pronto se establezca el diagnóstico debe realizarse el TCPH sin
DC 2,7 8,8 10, 22, 27 y 29 quimioterapia intensiva previa. El grupo EWOG-SMD recomienda
NCS 6 - 8-13 los regímenes de acondicionamiento con busulfan, ciclofosfamida
y melfalan12.
Neutropenia cíclica 0 - -
SSD 5-33 - Mediana 12-27 Leucemia mielomonocítica juvenil
Mediana 22
La LMMJ es un trastorno hematopoyético clonal de la primera
ADBB 0-5,2 1,5-1,6
infancia, caracterizado por una proliferación excesiva de monocitos
AF: anemia de Fanconi; DC: disqueratosis congénita; NDS: neutropenia congénita severa; SSD: y granulocitos. Los pacientes se presentan con palidez, fiebre,
Sindrome de Shwachmann-Diamond; ADB: anemia de Diamond-Blackfan.
infecciones, tos, marcada esplenomegalia, moderada hepatomegalia
y rash. La edad de presentación por lo general es antes de los 2 años,
con predominio en el sexo masculino en una relación 2:1. Desde el
punto de vista hematológico se observa monocitosis frecuentemente
El TCPH es la única terapia curativa en pacientes con SCFM y SMD con características displásicas. Para su diagnóstico se requiere un
y las indicaciones difieren entre ellos por su historia natural y curso recuento absoluto de monocitos mayor de 1 x 109/L. En muchos casos
clínico, presentando problemas que son específicos de cada una. Por pueden observarse precursores granulocíticos inmaduros, glóbulos
consiguiente, la patología primaria tiene impacto en las estrategias rojos nucleados y trombocitopenia; la presencia de blastos en sangre

114 115
periférica suele ser baja, generalmente 2% y raramente llega a un
20%. La cuenta leucocitaria es alta con promedio de 33 x 109 /L.
Ocasionalmente es menor de 10 x 109/L, particularmente en niños
con monosomía 7. La HbF puede estar elevada para la edad en forma
moderada o importante. El cariotipo suele ser normal, en el 25% de
los casos presentan monosomía 7 y en el 10% otras anomalías con
ausencia del cromosoma Filadelfia y del gen de fusión BCR/ABL24.
Monosomía 7
Las características clínicas de los pacientes con monosomía 7 no
difieren de los pacientes con cariotipo normal, sin embargo se
presentan con una cuenta leucocitaria menor pero con un número
absoluto de monocitos similar. Los glóbulos rojos son macrocíticos,
y la eritropoyesis en la médula ósea está más aumentada que en
los casos con cariotipo normal. Pueden tener, además, niveles
normales o moderadamente elevados de HbF en contraposición a
aquellos pacientes con cariotipo normal en los que se observa la
HbF elevada6.
El aspirado de la MO no es diagnóstico per se; se ve hipercelular
con predominio de la serie granulocítica en todas las fases de
maduración, excepto en algunos casos en los que puede predominar
la serie eritroide. La monocitosis en MO es menos pronunciada
que en sangre periférica, el número de blastos está ligeramente
elevado sin llegar al 20% y en dos tercios de los casos la cifra de
megacariocitos está disminuida6.
Patogénesis molecular de la LMMJ
Los progenitores mieloides moleculares muestran característicamente
una hipersensibilidad al factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrófagos (GM-CSF) en cultivos celulares. Estudios en células
leucémicas humanas y en modelos murinos han puesto en evidencia
que la hipersensibilidad al GM-CSF es mediada por las vías de señal
de las quinasas RAS, NF1 (proteínas activadas por mitógenos) y
PTPN11. Las mutaciones RAS, NF1 y PTPN11 son prácticamente
exclusivas de la LMMJ lo que sugiere la importancia de la activación
patológica de las vías que activan el RAS6,12,25.
116
Criterios diagnósticos de la LMMJ
Los propuestos por el Grupo de Trabajo Internacional de la LMMJ en
1998, basados en los hallazgos clínicos y de laboratorio, han sido
ampliamente aplicados12. Recientemente, los estudios moleculares
han facilitado en gran medida el enfoque diagnóstico. Como se
describió anteriormente, las mutaciones somáticas PTPN11 y
mutaciones oncogénicas puntuales en RAS son encontradas en el
34% y 25% de los pacientes con LMMJ. Por lo tanto, los estudios
moleculares para detectar mutaciones en el gen PTPN11, RAS, y si
es posible del NF1, deben ser introducidos en el protocolo de estudio
para el diagnóstico de la LMMJ12.
La esplenomegalia, monocitosis (> 1x109/L) en sangre periférica, y
menos del 20% de blastos en SP y MO, son los criterios clínicos y
hematológicos esenciales para el diagnóstico de la LMMJ. En los
pacientes que reúnen tales criterios, la LMMJ puede ser diagnosticada
con la presencia de uno de los siguientes: mutación de PTPN11/
RAS/NF1, diagnóstico clínico del NF1, o monosomía 7. Aquellos
pacientes que no reúnen estos criterios, el diagnóstico de LMMJ
debe basarse en los clásicamente conocidos. En estos pacientes
es recomendable realizar: el cultivo de crecimiento espontáneo
de colonias, la hipersensibilidad al GM-CSF y la exclusión de
reordenamiento BCR / ABL (cromosoma Filadelfia) (Tabla 12)12.
El diagnóstico diferencial de la LMMJ debe ser establecido con
enfermedades infecciosas como citomegalovirus, Epstein-Barr,
virus herpes humano tipo 6 y el parvovirus B19, aún cuando los
resultados positivos de estos virus no excluye el diagnóstico de
LMMJ. La transformación blástica es poco frecuente en pacientes
con LMMJ12.
Los principales factores pronósticos de supervivencia a corto plazo
son: cuenta plaquetaria baja, edad por encima de los 2 años al
descubrir la afección y HbF elevada para la edad al diagnóstico.
117
Tabla 12
Criterios diagnósticos de LMMJ. AIEOP EWOG-MDS 2006 12
I. Características clínicas y hematológicas (son
obligatorias las tres enunciadas):
• Recuento de monocitos en sangre periférica > 1x109 /L.
• Porcentaje de blastos en SP y MO <20%.
• Esplenomegalia.
II. Estudios oncogenéticos (un parámetro es suficiente)
• Mutación somática en PTPN11 * o RAS.
• Mutación NF1 o diagnóstico clínico de la NF1.
• Monosomía 7.
III. En ausencia de uno de los parámetros contem-
plados en el punto II, los siguientes criterios deben
cumplirse: Ausencia del cromosoma Filadelfia (reorde-
namiento BCR / ABL) y al menos, dos de los siguientes
criterios:
• Crecimiento espontáneo o hipersensibilidad al GM-CSF
en cultivos de ensayo.
• Hb F elevada para la edad.
• Precursores mieloides en sangre periférica.
• Recuento de glóbulos blancos > 10x109/L.
• Anomalía clonal además de la monosomía 7.
*En los pacientes con la mutación somática PTPN11 debe investigarse la mutación de línea
germinal para descartar el síndrome de Noonan el cual se parece a la LMMJ pero tiene un curso
más benigno y debe ser considerado por separado.
Tratamiento
LMMJ es un trastorno rápidamente fatal para la mayoría de los niños
si no se tratan adecuadamente. El TCPH, relacionado o no, es el
tratamiento de elección tan pronto como se establezca el diagnóstico,
excepto en niños con síndrome de Noonan. El grupo europeo EWOG-
MDS para el TCPH de la LMMJ ha reportado una supervivencia libre
de eventos alrededor del 50%, sin diferencias entre los pacientes con
donantes relacionados y no relacionados12. La sobrevida sin TCPH
118
es alrededor de 1 año, y la probabilidad de sobrevida a 10 años sin
TCPH es del 6%25.
La quimioterapia más comúnmente aplicada es la 6-mercaptopurina
(6-MP) previa al trasplante para controlar la carga tumoral en los
pacientes con recuento de glóbulos blancos muy elevados, afectación
pulmonar y/o vísceromegalia prominente. Se administra como
monoterapia o en combinación con dosis bajas de citarabina (40mg/
m2 x 5 días) o etopósido. No se ha visto beneficio con la esplenectomía
para la prevención de la recaída después del trasplante12.
Los esteroides pueden ser útiles para controlar derrames pleurales
o pericárdicos. Los protocolos de quimioterapia intensiva están
basados en los mismos protocolos de tratamiento para LMA. El
estudio actual de LMMJ del Children’s Oncology Group incluye
tratamiento citorreductor con fludarabina y altas dosis de citarabina
concomitante a 13-cis-retinoic acid (isotretinoína) antes del TCPH26.
En otro estudio, la isotretinoína a la dosis de 100mg/m2/día ha
inducido la remisión completa o parcial en 6 de 10 niños con LMMJ28.
El tratamiento con altas dosis de interferón alfa mostró mejoría clínica
en un grupo limitado de pacientes aunque con toxicidad elevada. Por
el contrario, en LMMJ en recaída después del TCPH, el interferón
alfa ha inducido una nueva y sostenida remisión completa33.
Síndrome de Down
Los pacientes con síndrome de Down (SD) tienen hasta 50 veces
más riesgo de presentar leucemia durante los primeros cinco años
de la vida y, durante la etapa neonatal puede ocurrir en el 10% de los
casos, un desorden mieloproliferativo transitorio indistinguible de
una leucemia aguda.
Mielopoyesis transitoria. Los recién nacidos con SD pueden
presentar un cuadro clínico similar a la LMA desde el punto de
vista clínico y hematológico. Los blastos expresan con frecuencia
antígenos de superficie megacarioblásticos. La condición recibe
varios nombres como: trastorno mieloproliferativo transitorio (TAM
por sus siglas en inglés), reacción leucémica transitoria, desorden
mieloproliferativo transitorio o leucemia transitoria. La mayoría de
los casos hacen remisión espontánea en un período de tres meses y
119
algunos pacientes pueden sufrir complicaciones que ponen en peligro
su vida del paciente. Un 25% de ellos pueden desarrollar LMA en los
primeros 3 años. No se sabe si el TAM debe ser considerado como
una enfermedad maligna3.
Leucemia mieloide aguda en el síndrome de Down (SD). La LMA
que ocurre en niños con SD fuera de la etapa neonatal generalmente
es de tipo megacarioblástica aunque pueden observarse otras
variantes. Muchos pacientes tienen un curso indolente caracterizado
por trombocitopenia y displasia con menos de 30% de blastos
en médula ósea29,30. Al contrario del TAM, el SMD/LMA en niños
mayores es fatal si no se trata, aunque responde bien al tratamiento
para LMA, por lo que tiene muy buen pronóstico. La mitad de las
leucemias en niños con síndrome de Down son de extirpe mieloide.
Tienen características propias por lo que se les considera una entidad
diferente y se les conoce con el término de leucemia mieloide del
síndrome de Down (LM-SD). La edad de mayor incidencia es entre
1 a 4 años, a menudo tiene características displásicas y un exceso
de megacarioblastos en médula ósea; la mayoría de los pacientes
expresan con mucha frecuencia la mutación del GATA 1. Hay muchas
diferencias biológicas entre el SMD/LMA-M7 en niños con y sin
SD. En los pacientes de novo no hay diferencias entre el SMD y
LMA de SD y la distinción entre SMD y LMA no tiene consecuencias
pronósticas y terapéuticas. El tipo de leucemia parece ser única para
niños con SD y debe ser clasificada y reportada separadamente. El
término de LM de SD puede describir mejor lo que previamente se
llamó SMD y LMA en niños con SD3.
La LMA en niños con SD mayores de 3 años de edad es más parecida
a los niños que no tienen SD y tiene un mal pronóstico3,20.
Conclusiones
Los SMD de la infancia son desórdenes poco comunes aunque su
incidencia parece aumentar a nivel mundial. Tienen características
diferentes respecto a los SMD de los adultos y las causas que los
ocasionan no se conocen bien lo que ha dificultado su clasificación,
comprensión y tratamiento. A diferencia de los SMD, la LMMJ es
mejor conocida a nivel molecular y mutacional lo que facilita su
diagnóstico y el desarrollo de terapias novedosas actualmente en
120
investigación. Hasta hoy, el TCPH con donante relacionado o no,
realizado tempranamente en el transcurso de la enfermedad, es el
único tratamiento curativo para la LMMJ y casi todas las formas de
SMD en los niños.
Los niños con SD tienen una mayor incidencia de desarrollar LMA,
generalmente megacarioblástica, la cual tiene buen pronóstico si se
trata adecuadamente y, durante la etapa neonatal, pueden presentar
una dismielopoyesis transitoria indistinguible de la LMA que,
usualmente, remite espontáneamente.
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122 123
 Apéndice
Significado de las abreviaturas más utilizadas en el texto
AAS Anemia aplásica severa
ADB Anemia de Diamond-Blackfan
AF Anemia de Fanconi
ALG Globulina antilinfocítica
AMAS Aplasia medular adquirida severa
AR Anemia refractaria
ARAS Anemia refractaria con anillos sideroblásticos
AREB-I Anemia refractaria con exceso de blastos (5-9% de blastos)
AREB-II Anemia refractaria con exceso de blastos (10-19% de blastos)
AREB-t AREB en transformación
ATG Globulina antitimocítica
BCR/ABL Oncógeno BCR/ABL (Breakpoint cluster region)
CMCU Células madre del cordón umbilical
CMV Citomegalovirus
CR Citopenia refractaria
CRAS Citopenia refractaria con exceso de blastos
CRASEB Citopenia refractaria con anillos sideroblásticos
CRD Citopenia refractaria displásica
CRDM Citopenia refractaria con displasia multilínea
CRDMSA Citopenia refractaria con displasia multilínea sin anillos
sideroblásticos
CRDEB Citopenia refractaria displásica, exceso de blastos
CREB Citopenia refractaria con exceso de blastos
CsA Ciclosporina
CSF-1 Factor 1 estimulante de colonias
DC Disqueratosis congénita
EMEA Agencia Europea para la Evaluación de Medicamentos
EORTG European Organization for Research and Treatment of Cancer
(www.eortg.be)
Epo Eritropoyetina
FAB Clasificación morfológica Franco Americana Británica
FDA Administración de Drogas y Alimentos
FISH Fluorescence in situ hybridization
FPC Sistema de puntuación creado por grupo pediátrico británico
GCSF Factor estimulante de colonias granulocíticas
GM-CSF Factor estimulante de granulocitos y macrófagos
HDAC Histona deacetilasa
HDACi Inhibidores de histona deacetilasa
IL Interleuquina

124 125
INT-I Se refiere a la categoría de riesgo intermedio-I
INT-II Se refiere a la categoría de riesgo intermedio-II
IPSS International Prognostic Scoring System
ISCN International System Cytogenetic Nomenclature
LMA Leucemia mieloide aguda
LMMC Leucemia mielomonocítica crónica
LMMJ Leucemia mielomonocítica juvenil
MO Médula ósea
MPO Mieloperoxidasa
NCCN National Comprehensive Cancer Network (www.nccn.org)
NCS Neutropenia congénita severa
NK Natural killer
NR Neutropenia refractaria
OMS Organización Mundial de la Salud
RC Remisión completa
RP Remisión parcial
SCFM Síndromes congénitos de falla medular
SLP Supervivencia libre de progresión
SMD Síndrome mielodisplásico
SMD-AR Síndrome mielodisplásico de alto riesgo
SMD-BR Síndrome mielodisplásico de bajo riesgo
SMD-H Síndrome mielodisplásico hipoplásico
SMDi Síndrome mielodisplásico indeterminado
SMD-t Síndrome mielodisplásico con trombocitosis
SP Sangre periférica
SSD Síndrome de Shwachmann-Diamond
TAM Mielopoiesis transitoria anormal
TAM Trastorno mieloproliferativo transitorio
TCM Trasplante células madre
TCPH Trasplante células progenitoras hematopoyéticas
TCPH HLA Trasplante células progenitoras hematopoyéticas Human
Leucocyte Antigen
TNFα Factor alfa de necrosis tumoral
TR Trombocitopenia refractaria
VEB Virus de Epstein Barr (reubicar)
VIH Virus inmunodeficiencia humana
WPSS WHO Prognostic Score System

126 127
 Corrección de estilo
Mariló Moreno

Portada y diagramación
Janssen-Cilag de Venezuela, C.A./Eleonor Hallström

Impresión
Tipografía Sur

Todos los derechos reservados,

Sociedad Venezolana de Hematología

Depósito legal
If25220106101832

ISBN: 978-980-7371-01-8

128