Seminarios en español 2015

Neoplasia mieloproliferativa:
Detección de la enfermedad con base a un patrón de reconocimiento en
sangre periférica

Diapositiva 1: Esta es una versión traducida al español de la presentación hecha por el doctor Leon F.
Baltrucki quien es el Director del Laboratorio Médico en el Sistema de Salud de Veteranos del norte de
Florida y sur de Georgia.
Veremos a detalle su trabajo titulado “Detección de la neoplasia mieloproliferativa basada en el
reconocimiento de patrones en sangre periférica”.
A continuación la traducción de la presentación del doctor Baltrucki.

Diapositiva 2: Antes de comenzar debo aclarar que recibí honorarios de la corporación Sysmex por esta
presentación.

Diapositiva 3: Los neoplasmas mieloproliferativos son trastornos clonales donde la proliferación de uno
o más de los linajes de células mieloides, eritroides, granulocíticas, megacariocíticas se debe a una o más
mutaciones que han sido adquiridas por las células madre hematopoyéticas residentes en la médula
ósea. Al inicio de la enfermedad, las células proliferantes tienen atributos muy parecidos a los de sus
homólogas normales y ―con excepción quizás de las plaquetas― los leucocitos y eritrocitos producidos
se considera que funcionan normalmente durante las etapas tempranas de la enfermedad y que su
sobreproducción es la que da lugar a las manifestaciones clínicas y patológicas de la enfermedad. Cada
neoplasia mieloproliferativa tiene el potencial de progresar a través de una serie de etapas que al final
conducen a una falla de la médula ósea causada por mielofibrosis y a una transformación en leucemia
mieloide aguda. Este es un concepto muy importante con implicaciones prácticas para la detección de
pacientes que tienen estas enfermedades y para su manejo clínico. Lo que espero mostrarles hoy
―utilizando la neoplasia mieloproliferativa como nuestro enfoque principal― es que todas las formas
de neoplasia mieloide se pueden detectar de manera efectiva en un alto porcentaje de los casos; incluso
en sus primeras etapas basados en el reconocimiento de los patrones característicos que se presentan
en sangre periférica.

Diapositiva 4: La terminología para la neoplasia mieloproliferativa que se proporciona aquí es de la

clasificación de la Organización Mundial de la Salud del año 2008. La leucemia mieloide crónica,
trombocitemia esencial, mielofibrosis primaria y policitemia vera comprenden los llamados trastornos
mieloproliferativos clásicos actualmente denominados neoplasias. También hablaremos sobre los
llamados desórdenes mieloproliferativos mielodisplásicos mixtos debido a que presentan características
que se confunden con las observadas en las neoplasias mieloproliferativas, especialmente la leucemia
mieloide crónica. La mastocitosis sistémica y la eosinofilia clonal no se cubrirán en esta presentación por
falta de tiempo.

Diapositiva 5: Las mutaciones que se conocen actualmente asociadas con la neoplasia mieloproliferativa
se mencionan aquí. El diagnóstico o sub clasificación de los tipos de cáncer está siendo definido en
términos de sus marcadores moleculares y en ninguna parte esto está ocurriendo más rápidamente que
en las malignidades hematológicas en general y en las neoplasias mieloproliferativas en particular. En
esta época cualquier marcador molecular de diagnóstico es un blanco terapéutico potencial y viceversa.
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Nuestro mejor ejemplo de esto ha sido el desarrollo de la terapia dirigida para leucemia mieloide
crónica con inhibidores de tirosina quinasa, inicialmente Gleevec.
Esto ha sido un gran éxito durante los últimos 10 años transformando lo que era un tipo fatal de
leucemia crónica sin trasplante de médula ósea en una enfermedad más parecida a la
hipercolesterolemia. En el 2005, se identificaron miembros de la familia de JAK2 de las tirosina quinasas
quienes se encontraron fuertemente asociadas con la policitemia vera y ―en menor medida― con la
mielofibrosis primaria y trombocitemia esencial. Actualmente, se están haciendo pruebas clínicas con no
menos de tres fármacos diferentes para el tratamiento de las últimas etapas de estas tres
enfermedades.

Diapositiva 6: En esta diapositiva se muestra una figura que refleja las principales características de
nuestra comprensión actual de la patogénesis de la neoplasia mieloproliferativa que ―por supuesto―
es mucho más compleja de lo que vemos aquí. A primera vista, esta figura nos puede dejar con la
impresión de que conocemos por completo la patogénesis molecular de las neoplasias
mieloproliferativas pero hay muchas preguntas importantes aún pendientes. Algo de lo más importante
es la mutación inicial para cada enfermedad con la posible excepción de la leucemia mieloide crónica
que aún no se ha identificado. Además, queda por determinar con precisión cómo una mutación
idéntica de JAK2 ―presente en policitemia vera, trombocitemia esencial y mielofibrosis primaria―
puede dar origen a tres diferentes fenotipos de la enfermedad. Cuando consideramos las neoplasias
mieloides en su totalidad, hay un mayor grado de heterogeneidad que lo que vemos aquí y muchas de
estas enfermedades siguen siendo poco caracterizadas a nivel molecular; no corresponden a ninguna
entidad específica dentro de la actual clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2008. A
pesar de los vacíos en nuestro conocimiento a nivel básico de la ciencia, casi todas estas enfermedades
pueden ser detectadas por el programa de detección del laboratorio de hematología con base en los
principios que estaremos revisando hoy.

Diapositiva 7: Aquí está un diagrama de los algoritmos que se recomiendan actualmente para el
diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas sugerido por el Dr. Tefferi, quien es un experto
internacional de la Clínica Mayo en el campo de las neoplasias mieloproliferativas, incluyendo su ciencia
básica, la investigación traslacional, genética molecular y el desarrollo de nuevos agentes terapéuticos.
Quiero que pongan especial atención en las flechas que van de los recuadros en la parte superior de la
figura a las palabras "sangre periférica". Estas representan al laboratorio clínico ―ustedes― y son el
vínculo de la sangre periférica con las pruebas de diagnóstico molecular justo debajo. Permítanme
sugerir que nosotros los laboratoristas ―no los investigadores, ni los hematólogos que tratan a estos
pacientes― somos quienes desarrollaremos los algoritmos de diagnóstico para estas enfermedades. A
pesar de que la oncología hematológica ha liderado el camino en casi todos los aspectos de la medicina
contra el cáncer, la ciencia básica, la investigación traslacional, el diagnóstico inmunológico y molecular,
la terapia dirigida y la detección de malignidad hematológica en la sangre, es menos avanzada que la
detección para muchos otros tipos de cáncer. Existen numerosas razones para esto pero no tenemos
tiempo para hablar de todas ellas en esta ocasión.

Diapositiva 8: En esta diapositiva se mencionan algunos de los problemas que se producen en la

detección de enfermedades. En la parte superior tenemos cuestiones relacionadas con el conocimiento;
falta de conocimiento específico acerca de los patrones que están relacionados con la enfermedad y
sobre posición de los patrones entre las condiciones reactivas y las neoplásicas. Los patrones están
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escondidos en pacientes que tienen condiciones comórbidas. Hoy me gustaría compartir con ustedes
algo de lo que he aprendido acerca de la detección de neoplasias mieloproliferativas usando los datos
del sistema computarizado de registro de pacientes. En primer lugar he aprendido que es posible
detectar casi todos los tipos de neoplasias mieloproliferativas ―en un porcentaje muy alto de los
casos― poniendo especial atención a todos los hallazgos en sangre periférica que en conjunto
constituyen los patrones que corresponden a diversos grupos de enfermedades y que cuando ustedes
han definido los patrones de neoplasia mieloide han definido ―al mismo tiempo― los patrones para
ausencia de la misma. La capacidad de hacer una distinción rápida entre las condiciones reactivas y
neoplásicas es muy importante para que los pacientes reciban evaluaciones de diagnóstico y
tratamientos adecuados rápidamente.

Diapositiva 9: ¿Qué constituye un patrón? Cuando intentamos definir los patrones de anormalidades
hematológicas que son predictivos para determinados tipos de leucemias mieloides, es importante
reconocer desde el principio que hay muchos casos que desafían la clasificación; sobre todo en la
población adulta mayor. Pero el objetivo del programa del laboratorio es la detección, no la clasificación
o el diagnóstico. Cuando consideramos todos los datos pertinentes en conjunto: los datos obtenidos del
analizador de hematología, los hallazgos citológicos en el frotis de sangre periférica y las tendencias que
se pueden identificar en los datos hematológicos acumulados en el expediente electrónico del paciente
―como vemos en la parte inferior derecha de esta imagen― surgen patrones de anormalidades y
valores normales que corresponden a la presencia de algún tipo de neoplasia mieloide. Una de las
propiedades más importantes de cualquier tipo de cáncer es que está cambiando constantemente pero
solo en el caso de las neoplasias mieloides tenemos la oportunidad de ver realmente cómo está
sucediendo mediante la revisión de tendencias en los datos hematológicos.

Diapositiva 10: Aquí está una lista de los datos del hemograma del analizador que es relevante para el
diagnóstico de las neoplasias mieloproliferativas. En todas las enfermedades se ve neutrofilia, basofilia y
trombocitosis excepto en la trombocitemia esencial, donde ―por definición― la proliferación se limita
al linaje megacariocítico y plaquetas. La eritrocitosis se ve solo en la policitemia vera pero la enfermedad
puede estar presente durante meses o años antes de que la proliferación de eritrocitos sea evidente y
en una proporción de pacientes puede ser transitoria o de un grado medio; la anisocitosis refleja la
hematopoyesis extra medular al igual que los eritroblastos. Esta es una de las marcas inconfundibles de
la mielofibrosis primaria pero es importante comprender que la fibrosis es también la etapa final común
hacia la policitemia vera.

Diapositiva 11: Las características citológicas relevantes para el diagnóstico de las neoplasias
mieloproliferativas incluyen a los neutrófilos que presentan grados variables de hiper segmentación
nuclear, generalmente sin granulación tóxica ―excepto en los casos de mielofibrosis primaria―
generalmente con desviación a la izquierda en mayor o menor grado y que en algunos casos tendrán
blastos circulantes. Tal vez la más importante anormalidad citológica que ayuda al diagnóstico de la
neoplasia mieloproliferativa son las plaquetas grandes o hipo granulares. Estas generalmente no se
observan en la trombocitosis reactiva. En las últimas etapas de la enfermedad, la mielofibrosis primaria
y la policitemia vera tendrán micro megacariocitos, un efecto de la hematopoyesis extramedular. La
presencia de basofilia es de suma importancia y hablaremos más adelante sobre qué nivel de basofilia es
realmente importante para el diagnóstico. Se puede observar monocitosis que por lo general son células
que no tienen algún aspecto citológico importante hasta las últimas etapas de la enfermedad. También
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se puede encontrar anisopoiquilocitosis típicamente observada en la mielofibrosis primaria pero

también en menor medida en la policitemia vera y en la leucemia mieloide crónica.

Diapositiva 12: Aquí vemos algunas fotografías de las características citológicas de las neoplasias
mieloproliferativas: un mielocito, un neutrófilo con hipersegmentación nuclear, un basófilo y esas
plaquetas tan importantes, grandes o hipogranulares. Incluso un número pequeño de estas plaquetas
nos debería hacer pensar en el diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa.

Diapositiva 13: Observamos algunas características citológicas adicionales que son de importancia
diagnóstica. En las primeras etapas de la enfermedad la presencia de displasia ―especialmente en los
neutrófilos― nos debería llevar a cuestionar el diagnóstico de un tipo clásico de neoplasia
mieloproliferativa porque pudiera ser que estuviéramos tratando con una neoplasia mieloproliferativa
mielodisplásica mixta. Al mismo tiempo, las características displásicas que se desarrollan en pacientes
que han tenido neoplasias mieloproliferativas por mucho tiempo probablemente señalan la evolución
de la enfermedad hacia una fase mielodisplásica que ―si el paciente no muere de otra cosa primero―
evolucionará hacia la leucemia mieloide aguda.

Diapositiva 14: La integración de datos citológicos y del analizador es ya bastante compleja y se

necesitan años para dominar esto. La adición de datos hematológicos acumulados derivados de los
registros electrónicos de pacientes aumenta esta complejidad pero es precisamente el aumento del
número de datos lo que nos permite determinar y reconocer los patrones, y una vez que estos se
conocen se tiene la capacidad de distinguir la neoplasia mieloproliferativa de condiciones reactivas.
Colocar a un paciente en la categoría correcta: infección, inflamación, neoplasia mieloproliferativa ―en
la etapa más temprana posible― no solo es una buena práctica médica también nos permite mejorar los
resultados, evitar complicaciones y disminuir el costo del cuidado del paciente.

Diapositiva 15: Hay varias representaciones de datos en la base de datos electrónica y cada una de ellas
tiene sus propias ventajas. Una representación gráfica de los datos hematológicos acumulados del
paciente nos da una visión rápida de su historial hematológico y ―si estamos revisando un reporte del
analizador en un día cualquiera― podremos responder rápidamente a las preguntas: ¿cómo llegaron a
este punto? ¿Cómo llegaron a estos datos?

Diapositiva 16: En esta diapositiva se muestran los datos acumulados en una forma tabular. Esto nos
ayuda a ver cómo varios parámetros han ido cambiando con el tiempo en relación el uno al otro. Los
valores numéricos nos ayudan a desarrollar reglas delta que incorporan la magnitud de los cambios que
ocurren en los parámetros hematológicos durante distintos intervalos de tiempo.

Diapositiva 17: Veamos ahora nuestro primer caso. Leucocitosis mieloide, neutrófilos, monocitos y
eosinófilos. Aunque la neoplasia mieloproliferativa debe considerarse en el diagnóstico diferencial se
puede excluir rápidamente y con eficacia mediante la evaluación de todos los datos hematológicos
disponibles para nosotros; esto incluye los datos hematológicos acumulados. Hay una ligera neutrofilia,
ligera monocitosis y ligera eosinofilia. El paciente fue sometido a una biopsia de médula ósea sin
consultar al personal de laboratorio.

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Diapositiva 18: Observamos la representación gráfica de los datos hematológicos acumulados del
paciente. Estos datos estaban disponibles en el momento en que se tomó la decisión de realizar una
biopsia de médula ósea en este paciente. Una breve revisión de la lista de problemas del paciente y la
anotación más reciente en su registro nos da el resto de la información que necesitamos. Este tipo de
revisión toma menos de dos minutos cuando se sabe qué buscar. La tendencia en el conteo de
neutrófilos y monocitos refleja la condición subyacente del paciente: enfermedad pulmonar obstructiva
crónica con múltiples hospitalizaciones por exacerbaciones y neumonía y efectos de la prednisona; esto
generalmente causa neutrofilia. Hay casos que son un poco más difíciles de resolver que este solo
mirando los datos que mostraron una tendencia pero es por eso que tenemos el analizador de
hematología y la evaluación del frotis de sangre periférica.

Diapositiva 19: Esta es la sección de la sangre periférica de mi reporte sobre la biopsia de médula ósea
del paciente. Este es un escenario muy común: pacientes que son innecesariamente traumatizados con
una biopsia de médula ósea y con la amenaza de tener cáncer.

Diapositiva 20: Este es otro escenario bastante común. Los pacientes presentan diversas formas de
enfermedad aguda y se presentan ya sea con una leucocitosis mieloide mixta o la desarrollan en el
hospital sin datos anteriores recientes del hemograma. Podemos ver que el paciente ingresó con una
neutrofilia pero esta disminuyó durante su hospitalización. Lo mismo sucedió con su monocitosis.
Desarrolló una eosinofilia el 30 de agosto y esta había disminuido para el 2 de septiembre. Se desarrolló
una basofilia pero no estaba presente el día del ingreso del paciente. Estas tendencias no reflejan un
trastorno mieloproliferativo pero durante una hospitalización prolongada el paciente es atendido por
personal de distintos servicios. Esto puede ocasionar situaciones en las que nadie tiene la imagen
completa de toda la evolución del paciente y se haga una petición al patólogo para descartar un
trastorno mieloproliferativo.

Diapositiva 21: Aquí está cómo se veían los datos de forma gráfica. Una vez más, estas tendencias son
características de una leucocitosis reactiva no de un trastorno mieloproliferativo.

Diapositiva 22: Esta es nuestra primera diapositiva de la leucemia mieloide crónica. Aquí vemos los
datos acumulados del hemograma de un paciente que probablemente asistió para su evaluación de
salud sin falta cada mes de octubre y en octubre de 2005 vemos que presenta un patrón muy
característico de la leucemia mieloide crónica. Hay una marcada neutrofilia con desviación a la izquierda
con una basofilia notable y una trombocitosis importante. El diagnóstico diferencial incluye una reacción
leucemoide pero esta rara vez tiene algún grado de basofilia y mucho menos una basofilia tan marcada.
El frotis de sangre periférica reveló características citológicas de neoplasia mieloproliferativa:
hipersegmentación de neutrófilos, plaquetas grandes e hipo granulares y ―lo más importante, la
correlación clínica es también de suma importancia― el paciente no estaba gravemente enfermo. De
hecho estaba asintomático, que con frecuencia es el caso en la fase crónica de la leucemia mieloide
crónica. El diagnóstico diferencial también incluye otras neoplasias mieloproliferativas particularmente
la mielofibrosis primaria y la policitemia vera. La neutrofilia, en estos casos, es generalmente mucho
menor. La basofilia suele ser mucho menos marcada. De forma característica, la mielofibrosis tiene un
aumento en el ancho de distribución eritrocitaria que refleja la anisopoiquilocitosis con células en forma
de lágrima que son características de la hematopoyesis extra medular. Además, hay plaquetas atípicas y

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micro megacariocitos que están más marcados en la mielofibrosis primaria y la policitemia vera de lo
que están en la leucemia mieloide crónica.

Diapositiva 23: Este es un caso que demuestra un principio importante en relación a la detección
temprana de la leucemia mieloide crónica y de todas las neoplasias mieloides. Los patrones que
reconocemos con bastante facilidad en pacientes que tienen la enfermedad bien establecida son ―en
muchos casos― similares a los observados en las etapas tempranas de la enfermedad. En este reporte
del analizador XE-2100 de Sysmex, observamos un excelente ejemplo de detección temprana de
leucemia mieloide crónica. El paciente aún no ha desarrollado una neutrofilia pero el dispersograma del
canal IMI revela una población de granulocitos inmaduros. Además, se observa una población de
basófilos. La revisión del frotis de sangre periférica reveló una neutrofilia sin granulación tóxica con
desviación a la izquierda y con escasos blastos circulantes, menos de 1%. Se observó también una ligera
hiper segmentación en los neutrófilos. La sangre restante de la muestra para el hemograma dio positivo
para el oncogen BCR-ABL. El paciente llegó a la oficina del hematólogo con un diagnóstico de leucemia
mieloide crónica confirmado por pruebas de diagnóstico molecular; un diagnóstico que solo fue posible
gracias a los conocimientos colectivos, esfuerzos y a la cooperación del personal del laboratorio de
hematología.

Diapositiva 24: La detección de bajos niveles de basofilia puede ser problemática pero cuando se trata
de detectar las primeras etapas de la neoplasia mieloproliferativa pueden ser muy importantes. Los
límites de laboratorio o intervalos de referencia de basofilia pueden variar bastante, incluyendo los
límites inferiores de 200, 180 o 150. Para fines de la detección de neoplasia mieloproliferativa he
encontrado que un valor mayor o igual a 0.1 o mayor o igual a 2% en el diferencial automatizado de
leucocitos son valores de corte útiles.

Diapositiva 25: En la leucemia mieloide crónica en fase crónica aparente el paciente se presenta con un
patrón familiar de neoplasia mieloide crónica con características mieloproliferativas. Neutrofilia con
desviación a la izquierda, basofilia y ligera trombocitosis. Pero en esta era del Gleevec y terapia eficaz
contra la leucemia mieloide crónica no debemos ser complacientes. No todo el que parece tener una
enfermedad crónica en realidad la tiene. Para los pacientes que presentan lo que parece ser una
leucemia mieloide crónica en fase crónica, no se puede exagerar la importancia de realizar un conteo
cuidadoso de blastos en cada uno de los hemogramas. Por favor noten la fecha y la hora de recolección
de la muestra; es 3 de agosto a las 4:15.

Diapositiva 26: En menos de 26 horas vemos que el porcentaje de blastos ha aumentado de 3% a 11%,
con un aumento correspondiente en el conteo absoluto de 1,110 a 3,940 por microlitro. Mi comentario
en la evaluación patológica fue que a pesar de que el conteo total de leucocitos del paciente es
relativamente bajo, el porcentaje y conteo absoluto de blastos son preocupantes por el inminente
desarrollo de una fase acelerada o una crisis blástica de la leucemia mieloide crónica a corto plazo.

Diapositiva 27: Para el 15 de agosto vemos que aunque el conteo de leucocitos se ha reducido a 15,000
debido al tratamiento, el porcentaje de blastos del paciente es ahora de 23% lo que cumple con los
criterios para una leucemia mieloide crónica en crisis blástica o ―con la nueva terminología― fase
blástica.

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Diapositiva 28: Así es como los datos se ven de forma gráfica. La primera flecha es cuando el paciente
recibió la hidroxiurea con el continuo aumento en el conteo de leucocitos totales y blastos. En un lapso
de dos días recibió Gleevec lo que provocó una caída inicial en el conteo de blastos pero su número se
recuperó rápidamente; de nuevo un fracaso en el tratamiento. Un indicativo más de que el paciente
tiene una forma agresiva de leucemia mieloide crónica.

Diapositiva 29: Otra manifestación relativamente rara para una leucemia mieloide crónica es que se
presente una trombocitosis marcada generalmente con conteos de plaquetas superiores a un millón;
algo parecido a la trombocitemia esencial.

Diapositiva 30: Las causas más probables de trombocitosis inexplicables en la población de pacientes
adultos: la trombocitosis con características de trastorno mieloproliferativo, incluyen trombocitosis
progresiva persistente o marcada trombocitosis. El diferencial incluye la trombocitemia esencial,
mielofibrosis primaria pre fibrótica o rara vez pre policitémica, policitemia vera y ―muy rara vez―
leucemia mieloide crónica. Un paciente con trombocitosis progresiva persistente tiene una neoplasia
mieloproliferativa hasta que se demuestre lo contrario. Cuando la duración es relativamente corta
―medida en meses― se deben incluir etiologías alternativas en el diagnóstico diferencial. La presencia
de anormalidades hematológicas adicionales ―indicativas del patrón mieloproliferativo― aumentará la
probabilidad de que se trate de neoplasias mieloproliferativas. El discriminador individual más útil, en la
gran mayoría de los casos, será la citología de plaquetas, grandes o hipo granulares, de un tamaño
aproximado de un tercio del diámetro de un eritrocito.

Slide 31: La leucemia mielomonocítica crónica es parte de un grupo muy heterogéneo de neoplasias
mieloides. Esta es la razón por la que fue clasificada por la Organización Mundial de la Salud en 2008
como un trastorno mielodisplásico mieloproliferativo mixto. Los pacientes con etapas tempranas de
leucemia mielomonocítica crónica pueden ser identificados con bastante certeza. Tienen una
monocitosis persistente que evoluciona a ritmos muy variables sin cáncer o infección. A diferencia de la
leucemia mieloide crónica, no existen criterios reproducibles para la fase acelerada pero el laboratorio
desempeña un papel muy importante en la predicción de los pacientes que van o han desarrollado
formas progresivas de la enfermedad; misma que está muy asociada con la transformación a leucemia
mielomonocítica aguda. Se han utilizado varios criterios para distinguir la leucemia mielomonocítica
crónica de la leucemia mieloide crónica: el porcentaje de monocitos o la proporción de monocitos a
neutrófilos y precursores. Me parece mucho más útil concentrarse en el conteo absoluto de monocitos y
su relación temporal con el desarrollo de otras anormalidades hematológicas así como también con las
características citológicas de los propios monocitos y neutrófilos. Esto ayudará a resolver el diferencial
en la mayoría de los casos. Si hay una monocitosis progresiva persistente que se desarrolle antes que
aumente el conteo absoluto de neutrófilos no es probable que se trate de una leucemia mieloide
crónica y eso es lo que observamos aquí. Ha habido una monocitosis durante varios años antes de que el
paciente desarrollara una neutrofilia. La ausencia de basofilia o un aumento mínimo en los basófilos
favorece a la leucemia mielomonocítica crónica como lo hacen anormalidades citológicas importantes
ya sea en los monocitos o neutrófilos. En la leucemia mielomonocítica crónica el laboratorio desempeña
el papel principal en la predicción de los cambios significativos clínicos en la tasa de progresión de la
enfermedad, incluyendo la posibilidad de una inminente transformación a leucemia mielomonocítica
aguda. Esto se basa en la evaluación del tiempo en que se duplica la monocitosis del paciente. Aquí
observamos un cambio significativo en el tiempo de duplicación del conteo de monocitos y una
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evaluación cuidadosa de las características citológicas que muestran los monocitos mientras se expande
la población leucémica.

Diapositiva 32: En esta diapositiva observamos la lobulación nuclear anormal y segmentación nuclear de
los monocitos. En las imágenes del centro vemos monocitos inmaduros ― denominados
promonocitos― con menos lobulación nuclear, cromatina más fina y uno o más nucléolos pequeños
pero distinguibles. En muchos casos, a medida que el conteo absoluto de monocitos aumenta, los
porcentajes relativos de estas células y la anormalidad citológica e inmadurez también lo hacen. Estos
cambios en la población de monocitos normalmente se asocian con cambios en otros parámetros
hematológicos que señalan la progresión de la enfermedad.

Diapositiva 33: Tenemos datos de una leucemia mieloide crónica atípica negativa para cromosoma
Filadelfia. Aquí observamos un aumento en el volumen corpuscular medio así como una anemia muy
importante. Estas características no se asocian comúnmente a la fase crónica de la leucemia mieloide
crónica. También tenemos algunos eritroblastos y trombocitopenia en lugar de trombocitosis o un
conteo normal de neutrófilos. Al revisar el frotis de sangre periférica, los neutrófilos presentaron
características displásicas importantes incluyendo núcleo pelagroide e hipo granularidad citoplasmática.
Otra característica que distingue a la leucemia mieloide crónica negativa para cromosoma Filadelfia de
la leucemia mieloide crónica clásica es la ausencia de basofilia.

Diapositiva 34: Vemos que el paciente ha tenido una anemia macrocítica por lo menos desde
septiembre de 2007; el dato se obtuvo del hemograma inicial que se encuentra en nuestro sistema. Los
pacientes con macrocitosis inexplicable o anemias macrocíticas están en mayor riesgo de desarrollar
diversas formas de neoplasia mieloide. La anemia parece haber progresado lentamente hasta hace
poco. Su hematocrito de agosto de 2010 fue de 34 y disminuyó a 21 para diciembre de 2010.

Diapositiva 35: Vemos que su leucocitosis neutrofílica parece haberse desarrollado al mismo tiempo
que su anemia progresaba. La neutrofilia presenta desviación a la izquierda sin granulación tóxica e
incluye aproximadamente de uno a dos por ciento de blastos con características displásicas moderadas.
No hay basofilia. El conteo de plaquetas ha disminuido de 175 en abril de 2010 a 83 en diciembre de
2010. Las plaquetas no muestran características citológicas atípicas importantes. Viendo el conjunto, los
hallazgos sugieren un tipo de neoplasia mieloide crónica. Se realizó una biopsia de médula ósea. Las
pruebas para el oncogen BCR fueron negativas. Este no es el patrón de la leucemia mieloide crónica
positiva para cromosoma Filadelfia. La macrocitosis inexplicable es un factor de riesgo importante para
todo tipo de neoplasia mieloide; incluyendo leucemia mieloide aguda.

Diapositiva 36: Este es un ejemplo de un paciente que presenta una trombocitosis marcada con un
conteo de plaquetas mayor a un millón por microlitro. Estos pacientes no son raros y pueden ser
asintomáticos o tener un historial de trombosis o manifestaciones hemorrágicas. En cierto modo, la
trombocitemia esencial se convierte en un diagnóstico de exclusión ya que ciertas situaciones ―como
pacientes que han estado en accidentes automovilísticos y se les ha realizado esplenectomías― pueden
presentar conteos en este rango.

Diapositiva 37: Aquí observamos una trombocitosis progresiva persistente. La ausencia de otras
anormalidades hematológicas y la presencia de plaquetas anormales grandes o hipo granulares que
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―en algunos casos pueden ser muy sutiles― son claramente evidentes en el frotis de sangre periférica.
Esto establece el diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa que en ese momento tenía características
de trombocitemia esencial.

Diapositiva 38: Esta es una representación gráfica de los datos.

Diapositiva 39: Estas gráficas representan un diagnóstico diferencial de la mielofibrosis primaria frente a
la trombocitemia esencial. Observamos una marcada y abrupta elevación en el conteo de plaquetas y
basófilos del paciente. Este paciente llegó a desarrollar neutrofilia con características
mieloproliferativas. Una biopsia de médula ósea en ese momento reveló hallazgos que llevaron a un
diagnóstico de una mielofibrosis primaria temprana.

Diapositiva 40: La anisocitosis es una característica clave de la mielofibrosis primaria y otros tipos de
neoplasia mieloide con médulas fibróticas. Cuando se asocia con anormalidades hematológicas
adicionales, representa un patrón que sugiere la presencia de una neoplasia mieloproliferativa. Aquí
tenemos basofilia progresiva y persistente, un ligero aumento en las bandas seguido de una ligera
neutrofilia así como una microcitosis persistente que progresa lentamente. Esta última es debido a la
hemorragia relacionada con un defecto de plaquetas que se ha caracterizado como una forma adquirida
de la enfermedad de Von Willebrand.

Diapositiva 41: Esta es una representación gráfica de algunos de estos datos: el ancho de distribución
eritrocitaria y el conteo de basófilos. Una vez más, vemos la importancia de los bajos niveles de basofilia
en las etapas tempranas de la enfermedad.

Diapositiva 42: Muchos pacientes con mielofibrosis primaria en fase media a tardía son fáciles de
identificar basándose en el patrón de la sangre periférica. La enfermedad en etapa temprana también
puede ser identificada ―como acabamos de ver― por un aumento del ancho de distribución
eritrocitaria, poiquilocitosis ligera (incluyendo células en forma de lágrima o dacriocitos) y un número
reducido de eritroblastos. Hay un número importante de pacientes con la llamada mielofibrosis primaria
pre fibrótica que se parece a la trombocitemia esencial al momento de su presentación clínica. Estos
pacientes desarrollaron alteraciones hematológicas adicionales indicando que hay, ya sea, mielofibrosis
primaria o un tipo de neoplasia mieloproliferativa no clasificada. Una vez que se ha establecido el
diagnóstico de neoplasia mieloproliferativa, el papel del laboratorio es alertar al personal clínico sobre
cambios clínicamente importantes relacionados con el diagnóstico o pronóstico del paciente para, en
este caso, indicarles que la trombocitemia esencial ya no es el diagnóstico del paciente. Esto no es
simplemente un ejercicio académico. La razón de esto es que la mielofibrosis primaria tiene mayor
morbilidad y mortalidad en comparación con la trombocitemia esencial como vemos en el gráfico de la
derecha. Esto está relacionado con una mayor incidencia de falla medular terminal y con la
transformación a leucemia mieloide aguda. En 141 pacientes con mielofibrosis, aproximadamente el
50% murieron de su enfermedad en cinco años; mientras que aquellos con trombocitemia esencial
tuvieron una expectativa de vida casi normal. Estos pacientes con mielofibrosis son los que deben ser
incluidos en los ensayos clínicos de nuevos agentes terapéuticos como los inhibidores de JAK2 que están
en estudio actualmente.

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Diapositiva 43: Actualmente existe literatura que nos proporciona los algoritmos para el diagnóstico de
la policitemia vera. Este es un diagnóstico muy difícil de realizar si nos basamos en la clínica y en los
criterios de laboratorio. Antes de que existiera una prueba para la mutación JAK2, hasta dos terceras
partes de los pacientes con policitemia vera presentaban un episodio trombótico clínicamente
importante antes de que se estableciera su diagnóstico. Sí, dos terceras partes de los pacientes con
embolia pulmonar, infarto al miocardio, accidente cerebrovascular, trombosis de los órganos viscerales
y síndrome de Budd-Chiari con trombosis de las venas hepáticas. Ahora, con la disponibilidad de estas
pruebas y de los datos en el registro electrónico de pacientes, tenemos la oportunidad de comprender
mejor toda la historia natural de la enfermedad y detectar los pacientes con etapas tempranas de la
policitemia vera evitando así estas complicaciones clínicamente importantes.

Diapositiva 44: Este es uno de los patrones típicos de la policitemia vera; un paciente que presenta
características esencialmente diagnósticas para la enfermedad en octubre de 2004 pero que también
tiene anormalidades hematológicas pre existentes ―en este caso― cuatro años atrás. Este era un
paciente de 70 años de edad que se presentó a la clínica de atención primaria asintomático y sin
antecedentes de accidente cerebrovascular. Los resultados de eritrocitosis, policitemia, trombocitosis,
neutrofilia y basofilia son claramente diagnósticos de policitemia vera.

Diapositiva 45: Aquí observamos que a veces la transformación a la fase eritroproliferativa de la

enfermedad se produce justo frente a nuestros ojos. En febrero de 2010 vemos un hematocrito
ligeramente elevado que fue completamente ignorado. Sin embargo, la neutrofilia del paciente y la
posible basofilia de bajo nivel fueron persistentes y preocupó al médico de atención primaria. Tanto es
así que había ordenado una consulta hematológica.

Diapositiva 46: Para noviembre del 2010, el paciente había desarrollado una eritrocitosis con
policitemia. Su neutrofilia había progresado y ahora tenía una desviación a la izquierda con mielocitos.
Me parece que el resultado de basófilos probablemente es un error.

Diapositiva 47: Aquí observamos la representación gráfica de lo que ha ocurrido en realidad. La primera
flecha en el gráfico superior en febrero de 2010 fue cuando el médico de atención primaria pidió una
consulta hematológica. La segunda flecha en julio de 2010 fue cuando el médico vio al paciente y
ordenó la prueba de FISH para el oncogen BCR-ABL para excluir la leucemia mieloide crónica. La tercera
flecha en el gráfico inferior es en noviembre de 2010, el día en que se elaboró la prueba de BCR-ABL.
Llamé al médico de atención primaria para enviar al paciente de nuevo para una prueba de JAK2 que
resultó ser positiva.

Diapositiva 48: Otro factor importante en la policitemia vera son las condiciones clínicas que presentan
características clínicas y de laboratorio similares. Estas son mucho más comunes de lo que es la
policitemia vera y hacen que sea difícil reconocer la enfermedad en muchos pacientes. En este caso
vemos que la policitemia del paciente se atribuyó a la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y que el
paciente se negaba a una flebotomía terapéutica. Había numerosos hemangiomas tipo cereza en el
torso así como distensión abdominal.

Diapositiva 49: En los datos acumulados de este paciente observamos un patrón que es diagnóstico
para la policitemia vera. ¿Por qué sucede eso? No existe otra condición ―una condición adquirida― que
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tenga una eritrocitosis asociada con una microcitosis progresiva y es lo que vemos en estas curvas que
muestran un aumento en el conteo absoluto de eritrocitos a medida que disminuye el volumen
corpuscular medio. Una revisión de los datos tabulados anteriores en pacientes de este tipo nos ayuda a
comenzar a desarrollar reglas de decisión para el reconocimiento de la enfermedad.

Diapositiva 50: Estos datos corresponden a los dos hemogramas iniciales del paciente que acabamos de
ver en la diapositiva anterior antes de que desarrollara el síndrome de Budd-Chiari. La distensión
abdominal y las lesiones vasculares que se observaron se debieron a la trombosis que se había formado
en el hígado del paciente que, en este caso, fue una forma leve de este trastorno porque vivió ―como
se puede ver en la curva― por varios años; otros pacientes mueren de insuficiencia hepática aguda
fulminante. Los datos que vemos aquí sugieren algunas posibles reglas para descartar policitemia vera. A
medida que avanzamos de enero a abril de 1998, una de estas podría ser eritrocitosis progresiva.
Aunque el volumen corpuscular medio aún no es microcítico, estamos en el rango normocítico inferior y
moviéndonos hacia una microcitosis. Vemos que en abril el paciente tiene 17% de bandas y luego el
porcentaje de basófilos ―que fue de 2% en enero― es ahora de 3%. Todos estos son hallazgos
importantes y deben ser incorporados en las reglas de decisión para la detección temprana de
policitemia vera.

Diapositiva 51: Este es un desafortunado caso de un paciente de 68 años de edad con un historial de
hipertensión que fue encontrado por el gerente del hotel en el que vivía. Fue visto hacía dos días con
total movilidad y conversando. Se trasladó a un hospital en donde se observó que estaba afásico y
hemipléjico en su lado derecho. Una tomografía mostró un derrame cerebral grande de la arteria
cerebral media izquierda con edema y el paciente fue transferido al equipo de medicina.

Diapositiva 52: Observamos que el conteo de eritrocitos está por arriba de siete millones. Como es de
esperarse con la policitemia, el paciente tiene una neutrofilia y monocitosis. Una vez más, dudo del
conteo de basófilos aquí mostrado pero no pude revisar el frotis de sangre de este caso en particular.

Diapositiva 53: Observamos los datos acumulados del hemograma donde se detectó la eritrocitosis por
primera vez en un hemograma realizado en febrero de 2010. Estos son los tipos de pacientes en los que
tenemos que concentrarnos. Su derrame cerebral y su muerte se pudieron haber prevenido si
hubiéramos detectado su policitemia vera a tiempo. Otra cosa que observamos en estos datos es que no
hay otras pistas además de la propia eritrocitosis. El inicio de la flebotomía y la terapia con aspirina
disminuyen la probabilidad de un evento trombótico clínicamente importante. El reconocimiento de la
enfermedad es el evento más crítico en la vida de los pacientes que tienen policitemia vera. Este
paciente resultó ser JAK2 positivo, pero el resultado de la prueba se tuvo después de que el paciente
había fallecido por complicaciones del derrame cerebral masivo. Pacientes como estos sin
anormalidades hematológicas aparentes, además de la eritrocitosis, sugiere que la simple presencia de
la misma a cierto nivel es una indicación para hacer las pruebas de JAK2. Seis millones de eritrocitos
parecerían ser un conteo razonable pero esto tiene que ser validado con otras fuentes en la literatura y
discutido con los médicos.

Diapositiva 54: Observamos otro aspecto devastador de la policitemia vera y la mielofibrosis primaria y
esto es la progresión de la enfermedad. La progresión hacia falla terminal de la médula ósea,
mielodisplasia y transformación a leucemia mieloide aguda. La aparición de características displásicas,
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particularmente neutrófilos hipogranulares, anemia progresiva o trombocitopenia y blastos circulantes

son una mala señal. Los pacientes con policitemia vera o mielofibrosis primaria que desarrollan estas
características tienen una probabilidad muy alta de morir de la enfermedad. En este momento no
tenemos ninguna manera de predecir cuáles de los pacientes con policitemia vera o mielofibrosis
desarrollarán falla terminal de la médula ósea o mielodisplasia secundaria en la leucemia mieloide
aguda. Lo mejor que el personal del laboratorio puede hacer es alertar a los médicos de estos hallazgos
tan pronto como ocurran haciendo observaciones cuidadosas de los datos acumulados del hemograma y
frotis de sangre periférica en pacientes que han tenido la enfermedad por mucho tiempo.

Diapositiva 55: En resumen, para la leucemia mieloide crónica la prueba para el oncogen BCR-ABL debe
realizarse en todos los casos de leucocitosis mieloide o trombocitosis con características
mieloproliferativas. La evaluación cuidadosa en la presentación clínica es importante en cada caso de
leucemia mieloide crónica para excluir la posibilidad de una fase acelerada o blástica de la enfermedad.
Para la trombocitemia esencial y su diagnóstico diferencial de la mielofibrosis primaria es importante la
detección de anomalías adicionales en pacientes que han recibido el diagnóstico de trombocitemia
esencial. Para la policitemia vera, la eritrocitosis con microcitosis es un patrón diagnóstico. La
eritrocitosis que se desarrolla en el entorno de anormalidades pre existentes no es poco común.
Considerar seis millones de eritrocitos como una regla para una segunda revisión por un tecnólogo
médico con más experiencia o un patólogo. Adoptar un enfoque proactivo para alertar a los miembros
del personal clínico sobre los pacientes que han desarrollado una eritrocitosis adquirida. Y, finalmente,
tanto para la forma mieloproliferativa de la leucemia mielomonocítica crónica como para detectar la
progresión de la enfermedad en la neoplasia mieloproliferativa no asuman que los médicos tienen toda
la información que necesitan sobre las enfermedades que tienen sus pacientes. Una revisión cuidadosa
de los datos hematológicos acumulados y del frotis de sangre periférica es una contribución esencial que
el personal del laboratorio clínico hace para el cuidado de estos pacientes.

Diapositiva 56: En conclusión, la detección de los trastornos mieloproliferativos representa una de

muchas áreas en las que el personal del laboratorio y los patólogos pueden aportar valor para el cuidado
del paciente. Los invito a cada uno de ustedes a seguir aumentando sus conocimientos sobre estas
enfermedades y a dialogar con los médicos acerca de lo que es posible para que juntos desarrollen un
programa de detección en hematología que sea rentable y eficiente en el sistema de salud donde
laboren. Gracias por su atención.

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