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26/11/23, 19:06 Cómo tratar la leucemia mieloide aguda en la era de los nuevos fármacos | Sangre | Sociedad Americana de Hematología
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PREGUNTAS- PRIMERA EDICIÓN RESÚMENES- COLECCIONES- CENTRO DE AUTORES- ACERCA DE-
COMO TRATO | 9 DE ENERO DE 2020

- Cómo tratar la leucemia mieloide aguda en la era de los nuevos medicamentos
Courtney D. DiNardo,Andrew H. Wei
sangre(2020) 135 (2): 85–96.
https://doi.org/10.1182/blood.2019001239 Historia del artículo-
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abstracto
El panorama del tratamiento de la leucemia mieloide aguda (LMA) ha cambiado sustancialmente desde 2017. Han surgido nuevos fármacos
dirigidos, como venetoclax para atacar el linfoma de células B 2, midostaurina y gilteritinib para atacar FLT3, e ivosidenib y enasidenib para
atacar la isocitrato. deshidrogenasa 1 y 2 mutantes, respectivamente. Otras adiciones incluyen la reaprobación de gemtuzumab ozogomicina
para atacar CD33, glasdegib para atacar la vía del erizo y una formulación liposomal de daunorrubicina y citarabina (CPX-351). La LMA
genómicamente heterogénea tiende a evolucionar, sobre todo bajo la presión del tratamiento selectivo. Durante décadas, las decisiones de
tratamiento se han centrado en gran medida en la intensidad de los medicamentos de quimioterapia. En la actualidad, los médicos tienen
acceso a un número cada vez mayor de fármacos con mecanismos de acción novedosos y perfiles de efectos secundarios distintivos. Los
problemas clave a los que se enfrentan los hematólogos en esta era de nuevos fármacos incluyen (1) la identificación oportuna de
mutaciones procesables en el momento del diagnóstico y en la caída; (2) decidir qué fármaco utilizar entre varias opciones terapéuticas; y (3)
aumentar la conciencia sobre cómo anticipar, mitigar y manejar las complicaciones comunes asociadas con estos nuevos agentes. Este
artículo utilizará 3 presentaciones de casos para discutir algunos de los nuevos desafíos de tratamiento que se encuentran en el manejo de la
LMA, con el objetivo de proporcionar una guía práctica para ayudar al médico en ejercicio.
Temas:Cómo tratamiento la neoplasia mieloide
Temas:régimen de quimioterapia,generación FLT3,leucemia mielocítica aguda,tirosina cinasa 3 similar a la EM,mutación,venetoclax,

dispositivo deumbral de impedancia,ivosidenib,gilteritinib,citarabina
Introducción
Saltar al contenido principal
Los artículos anteriores de la serie How I Treat sobre la leucemia mieloide aguda (LMA) se centraron en la leucemia promielocítica
aguda, el tratamiento de emergencias hematológicas, la quimioterapia intensiva, el tratamiento de personas mayores, pacientes con
https://ashpublications.org/blood/article/135/2/85/428884/How-I-treat-acute-myeloid-leukemia-in-the-era-of 1/18
hiperleucocitosis o comorbilidades comorbilidades preexistentes, y LMA con mutación FLT3 recidivante y resistente al tratamiento (Cuadro 1).
La reciente ola de aprobaciones de nuevos medicamentos por parte de la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados
Unidos (FDA, por sus siglas en inglés) (tabla 2y3) ha creado opciones de tratamiento superpuestas, especialmente en poblaciones de mayor
edad y no aptas, así como en pacientes refractarios o en recaída. Aunque estas nuevas terapias son un avance bienvenido para los pacientes
con LMA, esta "abundancia de riquezas" también presenta nuevos desafíos para el médico tratante. Las cuestiones clave ahora incluyen (1) la
necesidad de identificar oportunamente las mutaciones procesables,
-
no solo en el momento del diagnóstico sino también en la caída, (2)
decidir qué fármaco usar cuando puede haber varias opciones terapéuticas disponibles, y (3) la necesidad de una mayor conciencia sobre
cómo anticipar, mitigar y manejar las complicaciones comunes asociadas con estos nuevos agentes. La mayoría de las publicaciones de
ensayos clínicos no informan a los médicos sobre cómo manejar las toxicidades emergentes, y los artículos de revisión se centran
predominantemente en la eficacia. En esta nueva incorporación a la serie Cómo trato la LMA, presentamos 3 estudios de casos que ilustran
cómo seleccionamos y usamos algunas de las terapias de LMA recientemente aprobadas en la clínica, con orientación práctica relacionada
con el manejo de las complicaciones anticipadas relacionadas con los medicamentos. .
Tabla 1.
Anterior Artículos sobre cómo trato la LMA
Autores Ediciones anteriores año
Tallman y Altman48 Cómo tratamiento la leucemia promielocítica aguda 2009
Rowe y Tallman49 Cómo tratamiento la leucemia mieloide aguda 2010
Zuckerman y cols. 50 Cómo tratar las emergencias hematológicas en adultos con leucemia aguda 2012
Thol et al.51 Cómo tratamiento la leucemia mieloide aguda resistente al tratamiento y en caída temprana 2014
Ossenkoppele y Löwenberg52 Cómo tratar al paciente mayor con leucemia mieloide aguda 2015
Röllig y Ehninger53 Cómo tratar la hiperleucocitosis en la leucemia mieloide aguda 2015
Ofrán et al.54 Cómo tratamiento la leucemia mieloide aguda que se presenta con comorbilidades preexistentes 2016
Pratz y Levis55 Cómo tratamiento la LMA con mutación FLT3 2017
Tabla 2.
Aprobaciones recientes de la FDA en LMA recién diagnosticada
Farmaco/régimen Indicación de aprobación de Edad es norte ORR, CR, IRC, % Muerte prematura Supervivencia
FDA56 estudio, y % % los 30 días, %
Rydapt57/midostaurina + IC FLT3mutLMA 18-59 360 — 59 N/A 4.5 51,4% a 4 años
Vyxeos58/CPX-351 daunorrubicina tAML, AML MRC 60-75 153 47 37 10 5.9 Mediana, 9,6
liposomal HCl y citarabina meses
milotarg59/IR Adultos recién diagnosticados 50-70 135 81 70 11 3.8 Mediana, 27,5
con LMA CD33+con CI (CRp) meses
daurismo6/glasdegib + LDAC > 75 años o no apto para IC 63-92 88 27 17 10 N/A Mediana, 8,8
meses
Venclexta60/venetoclax + HMA Nuevo AML≥75 años o no 65-86 145 67 37 30 3 Mediana, 17,5
apto* meses
Venclexta8/venetoclax + LDAC Nuevo AML≥75 años o no 63-90 82 54 26 28 6 Mediana, 10.1
apto* meses
Tibsovo61/ivosidenib Nuevo AML≥75 años o no 64-87 34 42 30 12 N/A N/A
apto*con IDH1MUT (CRh)
— , no disponible; RM DE LA ML, LMA con cambios relacionados con mielodisplasia; RC: remisión completa; CRh, RC con recuperación hematológica; CRi,
Saltar al contenido principalRtC con recuperación hematológica incompleta; PCp, RC con recuperación plaquetaria; GO, gemtuzumab ozogomicina; HMA: agente hipometilante; CI:
quimioterapia intensiva; LDAC: citarabina en dosis bajas; N/A, no disponible; ORR: tasa de respuesta global; LMA-t: LMA relacionada con el tratamiento; yo, años
de edad.
Pacientes adultos con LMA recién diagnosticada que tienen entre≥y 75 años de edad o que tienen comorbilidades que impiden el uso de quimioterapia de
inducción intensiva.
Tabla 3.
Aprobaciones recientes de la FDA para la LMA recidivante/refractaria
Farmaco/régimen Indicación de aprobación de la Edad es norte ORR, CR, IRC, % Muerte prematura supervivencia,
FDA56 estudio, y % % los 30 días, % mediana no. de mo
milotarg59/IR RR adultos o pacientes 50-70 135 81 70 11 3.8 27,5

pediátricos≥2 años con LMA (CRp)
CD33+con CI
Tibsovo44/ivosidenib RR IDH1mut 18-89 258 34 22 12 7 8.8
Idhifa62/mesilato de RR IDH2mut 19-100 214 29 20 9 5 8.8

enasidenib
Xospata27/fumarato de TR FLT3mut 19-85 247 34 21 13 2 9.3

gilteritinib (CRh)
RR: recidivante/refractario. Véase laTabla 2 para laampliación de otras abreviaturas.
Paciente 1: una anciana con LMA no tratada previamente
Mujer de 75 años que presentó dificultad respiratoria progresiva y fatiga durante un período de 6 meses. Los análisis de sangre
demostraron: un recuento de glóbulos blancos (GB) de 26 × 109/L con 79 % de blastocistos; hemoglobina, 89 g/dl; neutrófilos, 0,76 × 109/L; y
plaquetas, 28 × 109/L. La médula ósea se infiltra con un 94% de mieloblastos inmunofenotípicamente CD34+, CD117+, CD13+ y CD33.+. El
cariotipo mostró trisomía 13 y el perfil molecular reveló mutaciones en RUNX1, ASXL1 y SRSF2. La bioquímica reveló un ligero aumento de
lactato deshidrogenasa sérica (1,3× límite superior de la normalidad [LSN]) y de creatinina (1,4× LSN). Obtuvo una puntuación de rendimiento
de 2 en el Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG).
pregunta
¿Este paciente debe recibir quimioterapia intensiva (es decir, 7 + 3 más o menos gemtuzumab ozogamicina [GO], CPX-351, dosis bajas de
citarabina [LDAC] más o menos glasdegib o venetoclax, o un agente hipometilante [HMA] más o menos venetoclax)?
Tratamiento propuesto
Para todos los pacientes y siempre que sea posible, la inscripción en un ensayo clínico es nuestra primera consideración. Además,
recomendamos la detección rápida de mutaciones accionables (es decir, FLT3, isocitrato deshidrogenasa 1 y 2 [IDH1 e IDH2]), ya que los
inhibidores de FLT3, ivosidenib o enasidenib, respectivamente, están aprobados por la FDA o incluidos en el compendio. de la Red Nacional
Integral del Cáncer (NCCN) para pacientes≥75 años, o se consideran no aptos para la quimioterapia intensiva.
Aunque algunos pacientes de edad avanzada se benefician de la quimioterapia intensiva, existen varios sistemas de puntuación pronóstica
que calculan la mortalidad temprana con quimioterapia intensiva en pacientes.≥65 años con diversas comorbilidades. dada su edad de≥75
años, su insuficiencia renal basal y un ECOG≥2, es probable que el riesgo de mortalidad prematura sea alto.1
Además, la clasificación de riesgo de 2017 de European LeukemiaNet (ELN), que se ha aplicado a pacientes≥75 años que reciben
quimioterapia intensiva, indica que es probable que la supervivencia a 2 años sea de <20 % para este paciente con riesgo adverso de ELN
(mutaciones en RUNX1 y ASXL1).2,3Por lo tanto, se eliminaron las opciones citotóxicas como la quimioterapia intensiva más o menos GO y
CPX-351. Las tasas de respuesta para LDAC o HMA solas en la LMA son decepcionantes (18 a 28 %) y se relacionan con un tiempo
relativamente lento hasta completar la remisión (mediana, 3-4 meses).4,5El glasdegib, un inhibidor de suavizado en la vía de señalización del
erizo, es 1 de los 3 medicamentos recientemente aprobados por la FDA para su uso en pacientes mayores o no aptos con LMA (tabla 2).
Aunque en un ensayo aleatorio el glasdegib en combinación con LDAC tuvo una supervivencia superior en comparación con el LDAC solo, la
tasa de respuesta general (remisión completa [RC]/RC con recuperación hematológica [ICi] incompleta) para glasdegib siguió siendo
modesta (27 % frente al 5%).6
Un avance reciente digno de mención en el tratamiento de los pacientes con LMA recién diagnosticada que no son aptos para
quimioterapia intensiva es el inhibidor oral del linfoma de células B 2 (BCL-2) venetoclax en combinación con HMA o LDAC.7,8Las
tasas de respuesta oscilaron entre 54 y 67 %, con respuestas que por lo general se lograron después de 1 a 2 ciclos de tratamiento y
Saltar a Principal Cco Nuevo Testamentobmianortejta mortalidad temprana (3 a 6%). Se notificó que los pacientes con mutaciones en RUNX1 o SRSF2 tenían una tasa de
ohnorte
RC/CRi del 81 % y el 71 % al tratamiento con venetoclax, respectivamente.9Por lo tanto, en ausencia de una mutación accionable, se
inició el tratamiento con venetoclax y azacitidina en este paciente, obteniendo en la alta y rápida tasa de respuesta y la baja tasa de
mortalidad temprana observada con este régimen.
Gestión y resultados
El paciente tenía un riesgo elevado de síndrome de lisis tumoral (SLT) al inicio del tratamiento con venetoclax debido a un >25 × 109/L de
leucocitos de presentación, lactato deshidrogenasa elevado e insuficiencia renal basal.10Fue hospitalizada para citorreducción titulada
con hidroxicarbamida para reducir el leucococto, inicio de profilaxis con SLT con hidratación intravenosa y alopurinol, y vigilancia
bioquímica durante la fase de aumento de la dosis de venetoclax (tabla 4).
Tabla 4.
Resumen de nuestras recomendaciones para la administración de venetoclax
Emitir Administración
dosis objetivo Venetoclax 400 mg/d × 28 d + azacitidina 75 mg/m 2 días 1-7 o decitabina 20 mg/m 2 días diarios 1-5 por vía subcutánea O Venetoclax 600 mg/d × 28 d +
del medicamento LDAC 20 mg/m2días diarios 1-10 por vía subcutánea
Prevención del Identificar a los pacientes con mayor riesgo de SLT: leucocitos >25 × 109/L, ácido úrico por encima de 7,5 mg/dL (446 μmol/L), creatinina por encima
TLS de 1,4 mg/dL (124 μmol/L)Todos los pacientes, especialmente aquellos con un riesgo elevado de SLT, deben ser hospitalizados hasta al menos
completar la
dosis de aumento Antes de comenzar a tomar venetoclax
• Para pacientes con hiperleucocitosis,
Comience con hidroxicarbamida o ara-C en dosis planas, p. ej., 100-1000 mg IV al día hasta que los leucocitos sean <25 × 109/L antes de comenzar con
venetoclax• Iniciar la profilaxis TLS con prehidratación y agentes uricosúricos y normalizar los niveles de potasio, fósforo inorgánico y ácido úrico de
acuerdo con la práctica
institucional• Para algunos subgrupos de LMA definidos molecularmente con alta sensibilidad al venetoclax
, pag. ej., mutación NPM1 o IDH recién diagnosticada, hemos notado que la TLS puede ocurrir incluso en pacientes con un <25 de leucocitos × 109/L;
Estos pacientes deben ser monitorizados cuidadosamente para detectar una rápida citorreducción y la aparición precoz de hiperpotasemia grave; en
tales casos, también consideramos reducir el < de leucocitos iniciales 10 × 109/L para reducir el riesgo de SLT antes de iniciar el tratamiento con
venetoclax Aumento de la dosis inicial de venetoclax
en pasos: 100 mg el día 1, 200 mg el día 2, 400 mg el día 3 (para HMA), 600 mg el día 4 (para LDAC) Monitorizar las complicaciones de la TLS antes de la
dosis (<4 h)
y 6-8 h después de cada dosis de aumento con monitorización adicional hasta la normalización de la bioquímica
anormalSi se observa un SLT bioquímico o clínico significativo, se debe retrasar la administración de venetoclax hasta que se resuelva
Optimizar la Tome venetoclax dentro de los 30 minutos después de una comida con∼1 taza de agua Si se
dosificacion de usa HMA, considere la profilaxis antiemética (p. ej., ondansetrón)
venetoclax Antes de comenzar a tomar venetoclax, los pacientes deben tener al menos un lavado de 3 días de los medicamentos con actividad inhibidora del
CYP3A4, así como el jugo de toronja, las naranjas de Sevilla y la carambola11; Deben evitarse los inductores del CYP3A4; el aumento de la dosis de
venetoclax debe alcanzar los 400 mg antes de iniciar la combinación con inhibidores del CYP3A4; en combinación con inhibidores moderados del
CYP3A4 (p. ej., ciprofloxacino, fluconazol o isavuconazol), reducir la dosis diaria de venetoclax en un 50 % (p. ej., de 400 mg a 200 mg); si se utilizan
inhibidores potentes del CYP3A4 (p. ej., voriconazol o posaconazol), se recomienda reducir la dosis diaria de venetoclax en al menos un 75% (p. ej., de
400 mg a 100 mg); Los estudios farmacocinéticos han demostrado que venetoclax 50 mg diarios cuando se administra conjuntamente con posaconazol
300 mg diarios se asemeja más a las características farmacocinéticas de venetoclax 400 mg diarios sin
posaconazol11; por lo tanto, para los pacientes con eventos adversos persistentes relacionados con venetoclax (p. ej., neutropenia) cuando se
administran conjuntamente con inhibidores potentes del CYP3A4, se debe considerar una reducción adicional de la dosis de venetoclax a 50 mg.
Prevención de La neutropenia grave y prolongada es común con estos regímenes, incluso después de lograr la remisión.
infecciones Para pacientes con neutropenia grado 4 (<0,5 × 109/L), profilaxis antifúngica según la práctica institucional; si se utilizan inhibidores del CYP3A4 (p. ej.,
ciprofloxacino y/o antifúngicos azoles), es necesario ajustar la dosis de venetoclax (ver Optimización de la dosificación de venetoclax)Se debe considerar
la hospitalización hasta la recuperación hematológica para pacientes seleccionados con un alto riesgo de complicaciones o redes de apoyo social
inadecuadas para permitir un manejo
ambulatorio seguro La neutropenia relacionada con el tratamiento puede ocurrir en la última parte del ciclo y recuperarse rápidamente con el inicio
del G-CSF
manejo de la La evaluación de la médula ósea posterior a la inducción debe realizarse en los días 21 a 28; Si persiste el exceso de blastocistos, inicie el siguiente ciclo
mielosupresión sin interrumpir la dosis del tratamiento.
Si los blastocitos medulares <5%, mantenga el tratamiento con venetoclax e inicie el siguiente ciclo cuando se haya producido al menos una
recuperación hematológica parcial (neutrófilos).≥0,5 × 10 9/L y plaquetas≥50 × 109/L); El G-CSF se puede utilizar para acelerar la recuperación de los
neutrófilos si los neutrófilos <0,5 × 109/L
En ciclos subsiguientes (para pacientes con blastocitos medulares del <5 %), monitorizar los recuentos sanguíneos∼semanalmente; si la neutropenia de
grado 4 relacionada con el tratamiento persiste durante >7 días, o si el paciente presenta complicaciones graves, interrumpa la administración de
venetoclax e inicie el tratamiento con G-CSF hasta la recuperación de los neutrófilos. No reduzcamos la dosis de venetoclax para controlar la
mielosupresión
Considere la posibilidad de acortar la duración de venetoclax para los ciclos posteriores si la recuperación
hematológica tarda >14 días después de interrumpir el venetoclax para la neutropenia y/o la trombocitopenia; Las siguientes reducciones escalonadas
Saltar al contenido principal podrían considerarse de 28 días.→21 dias→14 días; considerar la posibilidad de reducir la intensidad de la dosis de HMA en un 50 % si la celularidad de la
médula ósea es del 15 % al 30 %, o al 33 % si la intensidad de la dosis en la médula ósea es del <15 % en el contexto de la respuesta clínica con retraso o
ausencia de recuperación
Emitir Administración
hematológico. Se podría considerar la posibilidad de utilizar el G-CSF profiláctico después de la HMA (día 8) o el LDAC (día 11) para los pacientes con
retrasos recurrentes en la dosis debido a la neutropenia.
Pacientes con En sujetos con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C), reduzca la dosis de venetoclax en un 50%
deficiente
hepática
Pacientes con Si la TFG es de >30 ml/min, no es necesario

deficiente ajustar la dosis de venetoclax Si la TFG es de <30 ml/min, no existe bibliografía sobre la farmacocinética de venetoclax
renal
¿Cuándo? La mediana del tiempo de respuesta es de 1 a 2 ciclos con combinaciones de venetoclax; Si no ha habido una reducción significativa de los
liga la blastocistos o una respuesta hematológica después de 3-4 ciclos de tratamiento, considere la posibilidad de suspender el tratamiento si existen
terapia? opciones alternativas efectivas.
Marcadores La presencia de mutaciones en NPM1 y/o IDH se asocia con altas tasas de respuesta
asociados con el clínica La presencia de mutaciones de señalización, en particular FLT3-ITD, y/o TP53mut bialélico puede enriquecerse en la recaída (CDD y AHW,
resultado manuscrito, enviado, octubre de 2019)
ara-C: citarabina; TFG: tasa de filtración glomerular; TLS: síndrome de lisis tumoral. Véase laTabla 2 para laampliación de otras abreviaturas.
Después de 48 horas, los leucocitos cayeron a <15 × 109/L y se inició el tratamiento con un aumento de la dosis de venetoclax que comenzó
con 100 mg el día 1, 200 mg el día 2 y 400 mg planificados para los días 3 a 28, combinados con azacitidina 75 mg/m2por día los días 1 a 7.7
Siguió supresión medular severa, con un nadir plaquetario de 8 × 10 9/L el día 11 y un nadir de neutrófilos de 0,00 × 109/L el día 22. El
paciente comenzó a recibir posaconazol cuando el recuento de neutrófilos descendió a <0,5 × 109/L, lo que requirió una dosis reducida de
venetoclax debido a la interacción farmacocinética con los inhibidores del CYP3A4 (tabla 4).11El régimen fue bien tolerado, y la complicación
principal fue una infección de orina que requirió antibióticos. Debido a la pancitopenia grave inducida por el tratamiento, se realizó un
aspirado de médula ósea el día 24, mostrando una médula marcadamente hipocelular sin exceso de blastos. Como el recuento de
neutrófilos se mantiene <0,5 × 109/L a pesar del aclaramiento blástico medular, se interrumpió la administración de venetoclax y se inició el
factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) en días alternos. Seis días después, el recuento de neutrófilos se recuperó a 1,8 × 10 9/
L. Se suspendió el tratamiento con posaconazol y se le dio al paciente unas breves vacaciones de tratamiento hasta que la recuperación
plaquetaria a≥50 × 109/L 2 semanas después de suspender el venetoclax. A continuación, se inició el ciclo 2 con venetoclax 400 mg al día
desde el día 1 (sin azoles concurrentes) durante 28 días planificados (sin necesidad de aumentar la dosis). El recuento de neutrófilos cayó a
<0,5 × 109/L en la cuarta semana del ciclo 2. El venetoclax se interrumpió de nuevo y se inició el G-CSF intermitente, que condujo a la
recuperación de los neutrófilos 4 días después. Durante el ciclo 2, la trombocitopenia de grado 4 duró 26 días, por lo que para el ciclo 3, la
duración de venetoclax se truncó a 21 días. Un patrón similar en el ciclo 3 condujo a una reducción adicional en la duración de venetoclax a
14 días para el ciclo 4. En el ciclo 4, solo se registró un breve período de trombocitopenia grado 4. Por lo tanto, se eligió venetoclax 400 mg.
por día días 1 a 14 como la dosis óptima para este paciente. El paciente recibió un total de 12 ciclos de terapia y luego optó por interrumpir el
tratamiento debido a la fatiga y la carga continua del tratamiento. Treinta meses después del diagnóstico, se desarrollaron citopenias y una
médula ósea confirma la recidiva de la LMA. Se recomienda repetir la anotación genómica en el momento de la caída, y esta reevaluación
identificó evolución citogenética (cariotipo complejo con monosomía 17p) y 2 nuevas mutaciones en TP53 (TP53 G154V y TP53 A161T), lo que
sugiere anomalías bialélicas en TP53.
comentarios
En los ensayos de fase 1b/2, la dosis óptima tolerada de venetoclax fue de 600 mg en combinación con LDAC y de 400 mg en combinación
con HMA (azacitidina o decitabina). Las dosis más altas se asociaron con una mayor frecuencia de retraso en la recuperación del recuento,
lo que dio lugar a retrasos en la dosis. La aparición de SLT fue poco frecuente en los ensayos originales, probablemente como resultado de
las estrategias de mitigación de SLT requeridas, así como de un menor riesgo intrínseco de SLT con venetoclax en neoplasias malignas
mieloides en comparación con las neoplasias malignas linfoides. Aunque el SLT fue poco frecuente en los ensayos clínicos, esto se logró
mediante la implementación de prácticas de mitigación del riesgo de SLB (consultar el cuadro 4). Encontramos que los regímenes basados
en venetoclax administrados a pacientes con hiperleucocitosis, particularmente en presencia de mutaciones en nucleofosmina sensible a
venetoclax (NPM1) y/o IDH, pueden conducir a un TLS potencialmente mortal y deben retrasarse hasta que se haya logrado una
citorreducción efectiva (tabla 4).
Venetoclax en combinación con HMA o LDAC puede inducir una supresión grave de la médula ósea que conduce a citopenias
significativos y prolongados. El tratamiento requiere una combinación de interrupción de la dosis, retraso de la dosis, reducción de la
duración de la dosis y otras medidas de cuidados de apoyo (consultarel cuadro 4). Durante el primer ciclo, recomendamos una
valoración de médula ósea entre los días 21 y 28. En el contexto del aclaramiento blástico (<5%), la recuperación hematopoyética.
Puede facilitarse interrumpir la administración de venetoclax e iniciar el G-CSF si hay neutropenia grave en curso. La recuperación puede
ocurrir después de solo unas pocas dosis de G-CSF. Si se utilizan fármacos profilácticos con actividad inhibidora del CYP3A4, como ciertas
fluoroquinolonas (ciprofloxacina) o azoles antimicóticos, es necesario ajustar la dosis de venetoclax (consultarel cuadro 4). Una vez lograda
la remisión, si se observa neutropenia y/o trombocitopenia prolongada de grado 4, pueden ser necesarias más interrupciones de la dosis de
venetoclax, reducciones posteriores de la duración de la dosis del ciclo y/o reducciones de la dosis de HMA para lograr una dosis
óptimamente tolerada, como se ilustra en nuestro caso. Aunque nunca se ha comparado la efectividad de varias estrategias de reducción,
encontramos que a menudo es necesario reducir la duración de la dosis de venetoclax a 14 a 21 días por ciclo para prevenir citopenias
prolongadas recurrentes (vertabla 4).
Aunque las combinaciones de venetoclax pueden dar lugar a respuestas duraderas en algunos pacientes, este caso puso de aliviar el
potencial de evolución clonal en asociación con la progresión clínica. En el momento de la caída se puede observar la aparición de
niveles nuevos o crecientes de mutaciones en quinasa (p. ej., FLT3-duplicación interna en tándem [ITD]) o TP53 mutante (CDD y AHW,
enviado, octubre de 2019 ). Por lo tanto, la repetición de la evaluación molecular puede ser útil para identificar dianas potencialmente
procesables en el momento del fracaso del tratamiento.
Por el contrario, la presencia de mutaciones en NPM1 o IDH puede estar relacionada con una tasa alta de remisiones duraderas. Con
azacitidina sola, se notifica que las tasas de respuesta histórica en los pacientes de edad avanzada con LMA con mutación en NPM1 son del
36 %, con una mediana de supervivencia general (SG) que no difiere significativamente de la de los pacientes con NPM1 de tipos naturales.12
Para los pacientes con mutación en NPM1, la tasa de RC/CRi con venetoclax combinado con LDAC/HMA es del 93%, con una supervivencia
libre de caída superior a 4 años en algunos casos.9Hemos observado una eliminación medible de la enfermedad residual de NPM1 que se ha
mantenido durante más de 2 años en algunos pacientes. Por lo tanto, para los pacientes con LMA con mutación en NPM1, recomendamos la
terapia basada en venetoclax como tratamiento de elección en pacientes mayores no aptos.
Paciente 2: un hombre joven con LMA con mutación FLT3-ITD en recaída

Paciente masculino de 36 años que presentó tumefacción gingival, febrícula y epistaxis. Tenía un leucocitos de 44 × 10 9/L, hemoglobina de
68 g/L y plaquetas de 22 × 109/L. El examen de médula ósea reveló LMA con 72 % de blastocistos y fenotipo monocítico. Su puntuación de
rendimiento en ECOG fue de 0. La inducción se inició con 7 + 3 (daunorrubicina 60 mg/m 2 días 1-3 y citarabina 200 mg/m2día, días 1-7). El
análisis genómico reveló un cariotipo diploide normal con NPM1mut, DNMT3A R882mut y FLT3-ITD (relación alélica mutante/tipo salvaje,
0,6). Se inició la administración de 50 mg de midostaurina dos veces al día en los días 8 a 21 de la inducción. Toleró bien la inducción y en el
día 28 la médula ósea demostró <5 % de blastocistos con recuperación del recuento, lo que concuerda con RC. El paciente recibió
tratamiento de consolidación con dosis altas de citarabina 3 g/m2dos veces al día los días 1, 3 y 5, combinado con midostaurina 50 mg dos
veces al día los días 8 a 21. Se planificó un trasplante de progenitores hematopoyéticos (TCMH) en la primera RC y se inició la búsqueda de
un donante no emparentado, ya que era hijo único, con el objetivo de proceder al TCMH lo antes posible. Durante la primera consolidación,
desarrolló fiebre neutropénica complicada por tiflitis y pancolitis, lo que provocó un retraso significativo en la administración de terapia
adicional. Desafortunadamente, se detectó LMA recidivante con leucocitosis en sangre periférica (35 × 109/L) que comprende 48 % de
blastocitos. La repetición de las pruebas moleculares confirma la recurrencia de las mutaciones NPM1, FLT3-ITD y DNMT3A.
pregunta
¿Este paciente debe recibir quimioterapia intensiva de rescate o gilteritinib?
Proponemos a este paciente iniciar el tratamiento con gilteritinib. El paciente comenzó con gilteritinib 120 mg por vía oral diaria. Se
realizaron recuentos sanguíneos dos veces por semana para controlar el síndrome de diferenciación grave, que puede ocurrir
ocasionalmente. En las primeras 2 semanas, se observará una reducción de los blastocistos periféricos. La recuperación de neutrófilos y
plaquetas se produjo durante el segundo ciclo, y en un examen de médula ósea el día 28 del ciclo 2 se observaron blastocistos del 12 %, lo
que concuerda con una respuesta parcial. Al final del ciclo 3, se alcanzó la RC con blastocistos en la médula ósea del <5 % y se reinició la
transición a TCMH. Al final del ciclo 4, ni las mutaciones NPM1 ni FLT3-ITD fueron detectables mediante reacción en cadena de la polimerasa
(PCR) y electroforesis capilar. La mutación DNMT3A persistió. El paciente procedió a un TCMH de donante
no emparentado en CR2. Gilteritinib se mantuvo 7 días antes del inicio de su régimen preparatorio, debido a la vida media.
Saltar a Principal Cpagoh
ronorteyotohminortenortegramotada y al riesgo potencial de contribuir a la lesión hepática asociada al trasplante. El gilteritinib se reanudó 45 días después
del trasplante, después de la confirmación de un injerto exitoso con neutrófilos sostenidos >0,5 × 10 9/L, plaquetas >50 × 109/L, y ausencia
de enfermedad de inyección contra huésped (EICH). Tres semanas después de reiniciar el tratamiento con gilteritinib, la
aspartato aminotransferasa (AST) y la alanina aminotransferasa (ALT) aumentaron a >4× LSN (grado 2 de gravedad) y se mantuvo el
tratamiento con gilteritinib. Una biopsia hepática reveló una lesión inespecífica por fármaco, sin evidencia de EICH, inclusiones virales u
otra patología. El AST/ALT volvió al grado 1 en un plazo de 10 días, y se reinició el tratamiento con gilteritinib a una dosis reducida de 80
mg diarios. El paciente permanece en RC, ahora 8 meses después del trasplante.
Tratamiento inicial para pacientes con LMA FLT3-ITD
En el momento del diagnóstico, NPM1 y FLT3-ITD representan 2 de las mutaciones más frecuentes en la LMA.13El cribado molecular rápido es
esencial, ya que FLT3-ITD es una mutación procesable, y se ha demostrado que el inhibidor de FLT3, la midostaurina, en combinación con
quimioterapia intensiva, mejora la SG en pacientes de 18 a 59 años de edad con LMA con mutación en FLT3 recién diagnosticada (ensayo
RATIFY).14La relación alélica FLT3-ITD y el estado de la mutación NPM1 se utilizan para estratificar el riesgo de LMA tanto en la clasificación
2017del ELN 2 como en las guías de práctica clínica de LMA de la NCCN (versión 1.2020, 13 de agosto de 2019). Sin embargo, debe
reconocerse que la cuantificación de la relación alélica FLT3-ITD no está ampliamente estandarizada y que el umbral de la relación alélica
FLT3-ITD de 0,5 debe considerarse en el contexto de otros factores de riesgo clínico y de laboratorio.15,16Además, nuestro paciente
presentaba LMA "triple positivo" NPM1mut, DNMT3Amut y FLT3-ITD, lo que puede significar un peor pronóstico en comparación con los
pacientes con NPM1mut/FLT3-ITD sin DNMT3Amut.13En nuestro paciente con NPM1mut, dada la elevada relación alélica FLT3-ITD y la
presencia de DNMT3Amut, se planificó el trasplante en primera RC.
Aunque no está directamente relacionado con el paciente 2, el médico debe tener en cuenta que las mutaciones en FLT3 también pueden
estar presentes en pacientes con cariotipo de riesgo favorable (es decir, LMA con factor de unión al núcleo [CBF] o leucemia promielocítica
aguda [LPA]). En el caso de la LPA, FLT3-ITD no parece tener un impacto pronóstico entre los pacientes que reciben tratamiento a base de
arsénico, todo ácido.transretinoico.17,18En el caso de los pacientes con LMA CBF, solo 29 de estos pacientes con mutación FLT3 se
inscribieron en el ensayo RATIFY que incorporó midostaurina.14Por lo tanto, no está claro si existe un papel beneficioso para los inhibidores
de FLT3 en la LMA CBF con mutación FLT3. Por el contrario, en un metanálisis de regímenes de quimioterapia intensiva convencionales, se
observa que la adición del conjugado anticuerpo-fármaco GO se relaciona con una mejoría del 20 % en la SG a 5 años para los pacientes con
LMA CBF.19Por el contrario, el beneficio absoluto de supervivencia en los pacientes con cariotipo de riesgo intermedio fue modesto, mientras
que no se evidencia ningún beneficio clínico en los pacientes con cariotipo de riesgo adverso.20Aunque los análisis retrospectivos de
subgrupos indican que los pacientes con FLT3-ITD,21 mutación NPM1,22 o alta expresión de blastos CD3323pueden beneficiarse de la adición
de GO a la quimioterapia, el papel de GO fuera del cariotipo de riesgo favorable sigue siendo un área importante de debate e investigación
clínica en curso.
¿Recuperar FLT3-ITD AML con quimioterapia convencional o inhibidores de FLT3?
Una característica de FLT3-ITD es el mayor riesgo de recaída, como fue el caso de nuestro paciente. Las mutaciones FLT3 a menudo son subclonales y pueden ganarse o
perderse durante la recaída, especialmente en las recaídas tardías o posteriores al trasplante.24,25Por lo tanto, es importante repetir las pruebas moleculares de FLT3 para
confirmar la persistencia de la mutación cuando se consideran terapias dirigidas de segunda línea.
Dos ensayos aleatorizados (Quantum-R [quizartinib] y ADMIRAL [gilteritinib]) han demostrado que los inhibidores de FLT3 de segunda generación como
agentes únicos se asocian con tasas de respuesta superiores y una mejor SG, en comparación con los enfoques de quimioterapia estándar en pacientes con
FLT3 en recaída o refractario. LMA mutante.26,27En el estudio QuANTUM-R, la supervivencia de los pacientes que recibieron quizartinib fue de 6,2 meses, en
comparación con 4,7 meses para la quimioterapia estándar.26Los beneficios secundarios incluyeron una tasa más alta de RC/RCi (48% frente a 27%) y una
mayor probabilidad de transición a TCMH entre los pacientes aleatorizados y rescatados con quizartinib (38%) frente a quimioterapia con mitoxantrona,
etopósido y citarabina o fludarabina-citarabina-filgrastim- idarrubicina (20%).26
A diferencia de quizartinib, gilteritinib tiene actividad contra las mutaciones FLT3-ITD y/o FLT3-D835. Los estudios de optimización de dosis verificaron la actividad a
dosis≥80mg.28El estudio fundamental de fase 3 ADMIRAL para la primera recaída (61 %) o la LMA primaria refractaria (39 %) con mutación FLT3 comparó gilteritinib
120 mg diarios versus la elección del investigador (fludarabina-citarabina-filgrastim-idarrubicina; mitoxantrona, etopósido y citarabina; azacitidina; o LDAC).27Las
respuestas completas fueron mayores para gilteritinib que para la atención estándar (RC/CRi 34 % frente a 15,3 % y RC 21 % frente a 11 %), lo que se tradujo en una
SG significativamente mejorada (mediana, 9,3 frente a 5,6 meses). Además, entre los pacientes con respuesta hematológica, gilteritinib indujo una respuesta
molecular (variante de frecuencia alélica [VAF]≤10−2) utilizando un ensayo específico FLT3-ITD basado en secuenciación de próxima generación (NGS) en el 25% de
los casos evaluables. La detección de FLT3-ITD mediante electroforesis capilar, como se utiliza en muchos laboratorios, tiene un umbral de detección similar.29En
nuestro caso, el paciente recayó tras una exposición previa a midostaurina. Como solo el 13% de los pacientes en el estudio ADMIRAL registraron exposición previa
a inhibidores de FLT3, se necesitan estudios futuros para verificar la
actividad de gilteritinib de segunda línea en este contexto.

Ensayos de quimioterapia intensiva basada en 7 + 3 con inhibidores de FLT3 de segunda generación, incluidos crenolanib, gilteritinib y quizartinib
están en curso, con altas tasas de respuesta (CR/CRi≥84%) se observa típicamente en pacientes recién diagnosticados con mutación FLT3-ITD.30-32
Queda por demostrar si las combinaciones de inhibidores de FLT3 y quimioterapia serán igualmente efectivas en el entorno de rescate, donde son más
prevalentes los niveles elevados del ligando FLT3, que se cree antagoniza la actividad de los inhibidores de FLT3.33Los datos preliminares sugieren que
gilteritinib en combinación con azacitidina puede tener potencial en el contexto de recaída/refractario (R/R).34Aunque nuestro caso respondió a la
monoterapia con gilteritinib, la combinación con azacitidina en casos de mutaciones FLT3 resistentes tiene un atractivo lógico, especialmente para
mitigar el riesgo de resistencia emergente a los medicamentos (p. ej., RAS mut) reportada con gilteritinib en monoterapia.35
Existe un interés creciente en continuar con los inhibidores de FLT3 como terapia de mantenimiento, particularmente después del TCMH. En los estudios QuANTUM-
R y ADMIRAL, se permitió el mantenimiento postrasplante y los resultados parecieron mejores si el mantenimiento del inhibidor de FLT3 se continuaba en el
contexto postrasplante; aunque, en ambos estudios, esto no estuvo sujeto a una segunda aleatorización. Un ensayo aleatorio en curso (BMT CTN 1506) determinará
la eficacia de gilteritinib en el contexto posterior al TCMH. Recomendamos reiniciar los inhibidores de FLT3 tan pronto como 30 días después del TCMH, una vez que
se haya producido el injerto y en ausencia de EICH, infección u otra toxicidad clínicamente significativa. Los estudios preclínicos sugieren que el inhibidor de FLT3
sorafenib induce la producción de interleucina 15 a partir de células FLT3-ITD en el contexto del postinjerto, lo que mejora la actividad de injerto contra leucemia de
células T efectoras.36En apoyo de este concepto, un estudio aleatorizado de fase 2 en FLT3-ITD AML mostró una mejor supervivencia libre de recaídas con sorafenib
frente a mantenimiento con placebo después del TCMH (supervivencia libre de recaídas a 2 años, 85 % frente a 53 %; índice de riesgo, 0,39;PAG= .013),37lo que
sugiere que el sorafenib posterior al TCMH puede tener utilidad en el entorno de mantenimiento posterior al TCMH. En nuestro paciente, elegimos utilizar
gilteritinib como terapia de mantenimiento después del TCMH dada su excelente respuesta y tolerabilidad a gilteritinib como primera terapia de rescate y de
acuerdo con la práctica en el estudio ADMIRAL. Pueden ocurrir varias complicaciones relacionadas con el tratamiento con gilteritinib y el médico debe estar atento al
monitorear y controlar estos efectos secundarios (Tabla 5).
Tabla 5.
Resumen de nuestras recomendaciones para la administración de gilteritinib
Asunto Gestión
Dosis de fármaco objetivo Gilteritinib: 120 mg por vía oral una vez al día con o sin alimentos.
La vida media estimada de gilteritinib es de 113 h.
Optimizar la dosificación Los inductores potentes de P-gp y CYP3A pueden disminuir la exposición a gilteritinib
Los inhibidores potentes de CYP3A pueden aumentar la exposición a gilteritinib (Cmáx aumentada∼20% y el AUC aumentó∼120%) pero no es necesario
ajustar la dosis de gilteritinib
Gilteritinib puede reducir los efectos de los fármacos que se dirigen al receptor 5HT2B o al receptor σ inespecífico (p. ej., escitalopram, fluoxetina,
sertralina)
Seguimiento y gestión de DS Los pacientes tratados con gilteritinib pueden desarrollar síndrome de diferenciación, que puede ser fatal o potencialmente mortal si no se trata. De 319
pacientes, el 3% experimentó síndrome de Down, que ocurrió tan pronto como 2 días y hasta 75 días después del inicio de gilteritinib y se ha observado con o
sin leucocitosis concomitante; Se recomienda un hemograma completo y monitorización bioquímica 1-2 veces por semana durante al menos el primer mes de
tratamiento.
Si se sospecha SD, iniciar dexametasona 10 mg posoperatoriamente/IV cada 12 h y disminuir gradualmente después de un mínimo de 3 días si los síntomas desaparecen;
El síndrome de Down puede reaparecer con la interrupción prematura del tratamiento con corticosteroides; si los signos y/o síntomas graves persisten durante >48 h
después del inicio de los corticosteroides, interrumpir gilteritinib hasta que los signos y síntomas mejoren
Deterioro hepático Si ALT y/o AST >5× LSN (o >3× LSN con elevación de la bilirrubina total), interrumpir gilteritinib hasta que mejore al grado≤1; reiniciar
gilteritinib a 80 mg al día
Pancreatitis Elevación de lipasa reportada en 4%
Interrumpa gilteritinib hasta que se resuelva la pancreatitis; reanudar gilteritinib a 80 mg
PRES 1% PRES experimentado63con síntomas que incluyen convulsiones y estado mental alterado; Los síntomas se han resuelto después de la interrupción de
gilteritinib.
Suspender gilteritinib en pacientes que desarrollen PRES
Monitorización del síndrome de QT el 7% tiene un aumento desde el QTc inicial >60 ms; el intervalo prolongado >500 ms es raro (1%); si QTcF >500 ms, interrumpir gilteritinib y reanudar con 80 mg
prolongado cuando el intervalo QTc regrese a≤480 ms; si es posible, sustituya la prolongación del intervalo QT con fármacos coadministrados que no prolonguen el intervalo QT.
Pacientes con insuficiencia renal La insuficiencia renal leve o moderada no afecta a gilteritinib
¿Cuándo suspender la terapia? El tiempo medio hasta la primera respuesta fue de 1,8 meses y de 3,6 meses hasta la RC
Como la respuesta puede retrasarse, en ausencia de progresión de la enfermedad o toxicidad inaceptable, se recomienda un tratamiento de un mínimo
de 6 meses para dar tiempo a una respuesta clínica.
Evaluación de drogas Mutaciones en la vía de señalización RAS/MAPK (N/KRAS, PTPN11), mutaciones guardianas FLT3-F691L o fusiones BCR-ABL135
mutaciones de resistencia en
Saltar a Main Co esnorteatprogresión
nortedtemi
AUC, área bajo la curva; Cmax, concentración máxima o pico; SD, síndrome de diferenciación; P-gp, glicoproteína P; PRES, síndrome de encefalopatía
posterior reversible.
Paciente 3: una mujer mayor con leucemia mieloide aguda con mutación IDH1 recidivante
Se observó que una mujer de 78 años tenía antecedentes de citopenias 2 años antes de su presentación actual para cirugía ortopédica electiva. Su
análisis de sangre reveló un leucocito de 2,3 × 109/L con 12% de voladuras; la hemoglobina era de 8,6 g/dl, los neutrófilos eran 0,3 × 109/L, y las
plaquetas fueron 114 × 109/L. El examen de médula ósea confirmó AML con 28% de mieloblastos y trisomía 8 en el análisis citogenético. No se
realizó panel molecular en ese momento y recibió azacitidina como terapia inicial (venetoclax no estaba disponible). Después de 3 ciclos, se observó
mejoría hematológica y una prueba posterior de médula ósea después de 5 ciclos confirmó la RC. Después de 9 ciclos de terapia, se observaron
citopenias progresivas y una médula ósea demostró una recaída de LMA con 37 % de blastos y recurrencia de trisomía 8. Un panel de AML NGS
identificó DNMT3A-R882 (VAF, 40 %) e IDH1-R132C (VAF, 35 % ) mutaciones.
Pregunta
¿Este paciente con fracaso de HMA debería recibir quimioterapia o rescate con ivosidenib?
Proponemos que este paciente reciba ivosidenib. Se inició tratamiento con ivosidenib 500 mg por vía oral al día. Un electrocardiograma antes del inicio del
tratamiento demostró un QT corregido (QTc) de 450 ms. Dos semanas después de iniciar la terapia, su QTc aumentó a 475 ms. El uso concomitante de
fluoroquinolona profiláctica se cambió a una cefalosporina y el intervalo QTc volvió al valor inicial. Cuatro semanas después de iniciar el tratamiento, el
número de leucocitos aumentó a 8 × 109/L con 45% de neutrófilos, 10% de metamielocitos, 7% de monocitos y 5% de blastos. A las 6 semanas, su WBC
aumentó a 27 × 109/L con un diferencial similar. Se quejó de dificultad para respirar con edema periférico en las piernas. Una radiografía de tórax demostró
infiltrados bilaterales, con saturación de oxígeno del 94% y fiebre (38,8°C). Se inició hidroxicarbamida y fue ingresada y comenzó con antibióticos de amplio
espectro, furosemida y dexametasona 10 mg dos veces al día por sospecha de síndrome de diferenciación. Se continuó con ivosidenib. Sus síntomas
mejoraron rápidamente. El estudio microbiológico fue negativo y el ecocardiograma descartó eusión pericárdica o alteración de la fracción de eyección. Fue
dada de alta con una reducción gradual de esteroides durante 2 semanas. Se suspendió la hidroxicarbamida cuando el recuento de leucocitos cayó a <20 ×
109/L. Después de 3 meses de tratamiento, los recuentos sanguíneos fueron normales y una nueva evaluación de la médula mostró un 3% de blastos, lo que
concuerda con RC. IDH1mut permaneció detectable mediante NGS y PCR digital. A los 6 meses, IDH1mut fue negativo por NGS (sensibilidad 2%), y IDH1mut
seguía positivo por PCR digital. El paciente estaba vivo y en remisión en curso en el momento del último seguimiento, 12 meses desde el inicio de
ivosidenib.
Comentarios
Terapias de rescate después del fracaso de la HMA
Se sabe que la LMA secundaria que evoluciona a partir de una enfermedad hematológica previa tratada, recientemente acuñada como “LMA secundaria tratada”
en el contexto de falla de la HMA, es un escenario muy desafiante, con una mediana de SG <5 meses.38,39En pacientes con LMA en mejor forma, la quimioterapia
intensiva para pacientes con falla de HMA se asocia con una tasa de respuesta del 32 % y una mediana de SG de 6,2 meses.40
Los resultados para los pacientes con AML de novo refractaria o que recae después del tratamiento con HMA también son muy malos, con expectativas de
supervivencia que oscilan entre 2 y 4 meses.41Por lo tanto, se necesitan con urgencia nuevas terapias para pacientes con AML en el contexto de falla de HMA.
La nueva evaluación molecular es importante para los pacientes mayores con falla de HMA para permitir la identificación de mutaciones procesables. Esto está
especialmente justificado porque las mutaciones IDH ocurren con mayor frecuencia en pacientes >60 años (IDH1mut, 9% a 13%; IDH2mut, 15% a 16%).3,42Al igual
que en nuestro paciente, a menudo se observa un recuento de plaquetas conservado en pacientes con IDHmut AML.43Los inhibidores de IDH1 (ivosidenib) e IDH2
(enasidenib) mutantes, dirigidos a moléculas pequeñas y administrados por vía oral, se dirigen a las enzimas IDH mutantes y bloquean la producción del
oncometabolito 2-hidroxiglutarato. Las respuestas generales con ivosidenib y enasidenib se describen en∼Del 29 % al 34 % de los pacientes, incluida la RC en el 20 %
al 22 % de los pacientes inscritos en ensayos de fase 1-2 con una mediana de SG de∼9 meses para pacientes con enfermedad R/R (Tabla 3). Para ivosidenib, CR más
alta más CRh (plaquetas, >50 × 109/L; neutrófilos, >0,5 × 109/L) se observaron respuestas en pacientes que fracasaron en 1 régimen anterior, en comparación con
pacientes más avanzados que recibieron≥3 pautas previas (46% frente a 15%).44Para los que respondieron a ivosidenib, el 50% de los pacientes tratados con
enfermedad R/R todavía estaban vivos a los 18 meses. Además, se logró una eliminación profunda de la mutación IDH1 en el 21 % de los pacientes que
respondieron, lo que indica el potencial de la terapia dirigida a IDH para modificar la historia natural de la enfermedad.
Haciendo eco de la discusión del caso 2, el enfoque de tratamiento recomendado actualmente es la monoterapia con inhibidores de IDH. Sin embargo, varios
Los ensayos clínicos en curso están probando la utilidad de los inhibidores de IDH en varias combinaciones (con quimioterapia intensiva, azacitidina o
venetoclax) y sospechamos que el uso de inhibidores de IDH en estas combinaciones potencialmente más efectivas probablemente se convertirá en el
opción preferida en un futuro próximo. En particular, los resultados preliminares con ivosidenib más azacitidina en pacientes no tratados
previamente informan que la RC se logró en 9 de 13 (69%), asociada con la eliminación de la mutación IDH1.45Además, ivosidenib más venetoclax en
ausencia de quimioterapia demostró una tasa de RC/RCi del 75 %.46Se anticipan resultados más maduros con estos regímenes prometedores.
Manejo de las complicaciones del inhibidor de IDH
Aunque tanto ivosidenib como enasidenib son agentes orales bien tolerados, cada fármaco tiene un perfil de toxicidad distinto.Tabla 6). Con ivosidenib, la
prolongación del QTc (>450 ms) ocurre en el 25% de los pacientes, incluidos eventos de grado 3 o superior (>500 ms) en el 10%.44En particular, este
estudio no prohibió el uso concomitante de agentes que prolongan el QTc, como antieméticos, antibióticos o antifúngicos, y la interrupción de los agentes
que prolongan el QTc concomitantes y la reposición de electrolitos (potasio, magnesio) pueden ser suficientes para la resolución. Enasidenib es
metabolizado por UGT1A1 y∼El 35% de los pacientes que reciben enasidenib desarrollarán hiperbilirrubinemia indirecta análoga al síndrome de Gilbert. En
la mayoría de los casos, este problema es autolimitado y no requiere intervención. Sin embargo, las interrupciones de la dosis están justificadas en caso de
ictericia clínicamente significativa.
Tabla 6.
Resumen de nuestras recomendaciones para la administración de ivosidenib y enasidenib
Asunto ivosidenib Enasidenib
Dosis de fármaco objetivo Ivosidenib: 500 mg por vía oral una vez al día con o sin alimentos Enasidenib: 100 mg por vía oral una vez al día con o
Los niveles aumentarán con las comidas ricas en grasas; El fármaco tiene una vida media terminal de 94 h. sin alimentos
El fármaco tiene una vida media terminal de 137 h.
Optimizar la dosificación Ivosidenib se metaboliza principalmente por CYP3A4. No aplica

Por tanto, los inhibidores de CYP3A4 aumentarán los niveles de ivosidenib, lo que podría
prolongar el intervalo QTc.
Si se utiliza un inhibidor potente de CYP3A4, controle el aumento del riesgo de prolongación del
intervalo QTc.
Seguimiento y gestión de DS Los inhibidores de IDH pueden inducir la proliferación mieloide dando como resultado IDH-DS
Evalúe los recuentos sanguíneos y la química al menos una vez por semana durante el primer mes, una vez cada dos semanas durante el segundo mes y una vez al
mes durante la duración del tratamiento.
Si se sospecha síndrome de diferenciación
• Iniciar dexametasona 10 mg IV u oral cada 12 h

• Comenzar hidroxiurea si hay leucocitosis no infecciosa concomitante.
• Continúe durante un mínimo de 3 días y disminuya gradualmente si los síntomas mejoran.
• Interrumpa el inhibidor de IDH si los síntomas cardiopulmonares graves, la necesidad de hospitalización y/o la disfunción renal persisten durante >48
h después del inicio de los corticosteroides.
Leucocitosis no infecciosa WBC Iniciar tratamiento con hidroxiurea.

> 25 × 109/L o un aumento absoluto de Interrumpir el inhibidor de IDH si la leucocitosis no mejora con hidroxiurea. Reanudar el
leucocitos >15 × 109/L desde el inicio inhibidor de IDH a la dosis objetivo después de la resolución.
BR indirecta elevada aislada≥3× No aplica Enasidenib puede interferir con el metabolismo de la
LSN bilirrubina mediante la inhibición de las elevaciones de
bilirrubina UGT1A1≥2× LSN puede ocurrir en el 37%, más
comúnmente dentro del primer mes de tratamiento
Reducir enasidenib a 50 mg al día y reanudar

con 100 mg cuando BR≤2× LSN
Monitorización del síndrome de QT Si no se puede evitar el uso concomitante de medicamentos que se sabe que prolongan el No aplica
prolongado intervalo QTc (p. ej., medicamentos antiarrítmicos, fluoroquinolonas, antifúngicos triazol,
antagonistas del receptor 5-HT3), controle los ECG al menos semanalmente durante las
primeras 3 semanas de tratamiento y luego de forma intermitente.
Si el intervalo QTc es >450 ms: corregir los electrolitos y modificar los fármacos concomitantes que se
sabe que prolongan el QTc.
Si intervalo QTc >480 ms: interrumpir ivosidenib hasta QTc≤480 ms y luego
reanudar con 500 mg diarios
Si la prolongación del intervalo QTc se asocia con arritmia potencialmente mortal, suspenda
ivosidenib de forma permanente.
Pacientes con insuficiencia hepática. No se recomienda ninguna modificación de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada (Child-Pugh A o B); Se
desconoce la farmacocinética y la seguridad en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C).
Saltar a Main Co contenido
Pacientes con insuficiencia renal No se recomienda ninguna modificación de la dosis inicial en pacientes con insuficiencia renal leve o moderada (TFGe≥30 ml/min/
1,73 m2); la farmacocinética y la seguridad en pacientes con insuficiencia renal grave (eGFR <30 ml/min/1,73 m2) son
Asunto ivosidenib Enasidenib
desconocido
¿Cuándo suspender la terapia? Ivosidenib: la mediana del tiempo hasta CR o CRh fue de 2,8 meses y el 92 % logró una primera Enasidenib: la mediana del tiempo hasta CR o CRh fue de 1,9
respuesta dentro de los 6 meses posteriores al inicio del tratamiento. meses y el 85% logró una primera respuesta dentro de los 6
Si no ha habido una reducción significativa de la explosión o una respuesta hematológica meses posteriores al inicio del tratamiento.
después de 6 ciclos de terapia, considere suspender el tratamiento si existen opciones Si no ha habido una reducción significativa de la explosión o
alternativas efectivas. una respuesta hematológica después de 6 ciclos de terapia,
considere suspender el tratamiento si existen opciones
alternativas efectivas.
GBS <1% (2 de 258) en el estudio clínico desarrolló GBS No aplica

Vigilar nuevos signos o síntomas de neuropatía motora y/o sensorial,
parestesias o dificultad para respirar.
Suspender permanentemente ivosidenib en pacientes diagnosticados con GBS
Monitoreo de mutaciones de resistencia a los Resistencia al objetivo O: mutaciones en K/NRAS, RUNX164,65

medicamentos en la progresión de la enfermedad.
Resistencia en el objetivo: pérdida de la supresión de 2-HG asociada con mutaciones del segundo sitio en IDH66
2-HG, 2-hidroxiglutarato; BR, bilirrubina; ECG, electrocardiograma; SGB, síndrome de Guillain-Barré.
Como los inhibidores de IDH funcionan restaurando la diferenciación mieloide, su uso puede conducir a una maduración y proliferación mieloide robusta, lo que a
su vez puede conducir al desarrollo de un "síndrome de diferenciación" (SD) de inhibidores de IDH.47De manera similar al SD en la APL, el IDH-DS a menudo ocurre
durante el período inicial de maduración mieloide con una mediana de aparición de 29 días (rango, 5 a 59 días) después de comenzar la terapia. Puede producirse
síndrome de Down de inicio tardío si se interrumpe y se reinicia el tratamiento. IDH-DS es un síndrome inespecífico que se manifiesta como disnea, fiebre con
cultivos negativos, infiltrados pulmonares, hipoxia, eusiones pleurales o pericárdicas, edema periférico y aumento de peso. Debido a la sintomatología inespecífica,
es necesaria la concienciación del médico, ya que estos síntomas a menudo se superponen con infecciones y/o leucemia mieloide aguda progresiva. IDH-DS se
reporta en∼15% de los pacientes tratados en estudios de inhibidores de IDH y puede coexistir con hiperleucocitosis. Si se sospecha clínicamente IDH-DS, se deben
iniciar de inmediato corticosteroides con 10 mg de dexametasona dos veces al día durante al menos 3 días o hasta que mejore. Es posible que se requiera
hidroxicarbamida para la hiperleucocitosis concomitante y se debe controlar a los pacientes para detectar TLS. Es importante señalar que debido a la larga vida
media de los inhibidores de la IDH (más de 4 días), es poco probable que la interrupción del tratamiento dé lugar a una resolución rápida de los síntomas. Sin
embargo, para pacientes con hipoxia progresiva, insuficiencia renal, leucocitosis, coagulación intravascular diseminada u otras emergencias médicas, es apropiada
la interrupción de la administración del inhibidor de IDH.
Conclusiones
El panorama del tratamiento de la leucemia mieloide aguda está experimentando un cambio sin precedentes, con no menos de ocho nuevas aprobaciones de
medicamentos desde 2017. Nuestro paradigma de tratamiento se ha alejado de una simple distinción binaria entre enfoques de “terapia curativa, intensiva” y
“paliativos, de menor intensidad”. En cambio, la mayor diversidad de opciones terapéuticas requiere un algoritmo de tratamiento más matizado que incorpore
terapias dirigidas a mutaciones específicas, anticuerpos monoclonales y pequeñas moléculas inductoras de apoptosis, además de una mejor administración
liposomal de las terapias estándar. Esperamos y esperamos sinceramente que nuestra revisión de “nuevos medicamentos” quede anticuada en los próximos
años debido al rápido ritmo del desarrollo clínico y la abundancia de terapias recientemente aprobadas. Sin embargo, destacamos la precaución en la
combinación desenfrenada de estos nuevos fármacos fuera del contexto de ensayos clínicos, ya que es imperativa la prevención de toxicidades graves
imprevistas inducidas por fármacos. Los estudios clínicos cuidadosamente realizados que informen sobre la seguridad de nuevas combinaciones, respaldados
por estudios correlativos que esclarezcan los mecanismos de respuesta y resistencia, serán fundamentales para garantizar que el progreso futuro sea seguro
para los pacientes y esté respaldado por un sólido conjunto de evidencia científica.
Expresiones de gratitud
Los autores reconocen las valiosas conversaciones con Alexander Perl, Eytan Stein, Hagop Kantarjian, Mark Levis, Chong Chyn Chua e Ing-
Soo Tiong.
AHW ha recibido una beca del Fondo para el Futuro de Investigación Médica y recibe apoyo financiero del Consejo Nacional de Investigación Médica y de
Salud de Australia, la Agencia Victoriana contra el Cáncer, la Fundación Australiana para la Investigación del Cáncer y el Centro Especializado de
Investigación de la Sociedad de Leucemia y Linfoma (SCOR- Strasser) y Fideicomisarios de Capital. CDD recibió el premio Lloyd Family/V Foundation Clinical
Scholar Award.
Paternidad literaria
Contribución: AHW y CDD diseñaron y escribieron el artículo.
Divulgación de conflictos de intereses: AHW recibió honorarios y desempeñó una función de consultoría o asesoramiento en Novartis, Astellas,
Pfizer, Macrogenics, AbbVie, Genentech, Servier, Celgene, Amgen, AstraZeneca y Janssen; formó parte de las oficinas de oradores de AbbVie/
Genentech y Novartis; recibió financiación para investigación de Novartis, Celgene, AbbVie, Servier, AstraZeneca y Amgen; y es un ex empleado del
Instituto Walter y Eliza Hall y recibe una fracción de sus regalías relacionadas con el venetoclax. CDD desempeñó una función de consultoría/asesor
en AbbVie, Agios, Celgene, Daiichi Sankyo, Jazz, Syros y Notable Labs, y recibió financiación institucional para investigación de AbbVie, Agios,
Calithera, Celgene y Daiichi Sankyo.
Correspondencia: Andrew H. Wei, Departamento de Hematología, The Alfred Hospital y Monash University, Melbourne, VIC 3004, Australia;
correo electrónico:andrew.wei@monash.edu.
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Notas del autor

* CDD y AHW contribuyeron por igual.
© 2020 por la Sociedad Estadounidense de Hematología
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Pratz y Levis55 Cómo tratamiento la LMA con mutación FLT3 2017

FDA56 estudio, y % % los 30 días, %

Rydapt57/midostaurina + IC FLT3mutLMA 18-59 360 — 59 N/A 4.5 51,4% a 4 años

liposomal HCl y citarabina meses

milotarg59/IR Adultos recién diagnosticados 50-70 135 81 70 11 3.8 Mediana, 27,5

con LMA CD33+con CI (CRp) meses

Venclexta60/venetoclax + HMA Nuevo AML≥75 años o no 65-86 145 67 37 30 3 Mediana, 17,5

Venclexta8/venetoclax + LDAC Nuevo AML≥75 años o no 63-90 82 54 26 28 6 Mediana, 10.1

Tibsovo61/ivosidenib Nuevo AML≥75 años o no 64-87 34 42 30 12 N/A N/A

apto*con IDH1MUT (CRh)

FDA56 estudio, y % % los 30 días, % mediana no. de mo

milotarg59/IR RR adultos o pacientes 50-70 135 81 70 11 3.8 27,5

Tibsovo44/ivosidenib RR IDH1mut 18-89 258 34 22 12 7 8.8

Idhifa62/mesilato de RR IDH2mut 19-100 214 29 20 9 5 8.8

Xospata27/fumarato de TR FLT3mut 19-85 247 34 21 13 2 9.3

RR: recidivante/refractario. Véase laTabla 2 para laampliación de otras abreviaturas.

Paciente 1: una anciana con LMA no tratada previamente

Pacientes con Si la TFG es de >30 ml/min, no es necesario

Paciente 2: un hombre joven con LMA con mutación FLT3-ITD en recaída

¿Este paciente debe recibir quimioterapia intensiva de rescate o gilteritinib?

Tratamiento inicial para pacientes con LMA FLT3-ITD

¿Recuperar FLT3-ITD AML con quimioterapia convencional o inhibidores de FLT3?

confirmar la persistencia de la mutación cuando se consideran terapias dirigidas de segunda línea.

etopósido y citarabina o fludarabina-citarabina-filgrastim- idarrubicina (20%).26

a inhibidores de FLT3, se necesitan estudios futuros para verificar la

actividad de gilteritinib de segunda línea en este contexto.

Saltar al contenido principal

monitorear y controlar estos efectos secundarios (Tabla 5).

La vida media estimada de gilteritinib es de 113 h.

ajustar la dosis de gilteritinib

Pancreatitis Elevación de lipasa reportada en 4%

Interrumpa gilteritinib hasta que se resuelva la pancreatitis; reanudar gilteritinib a 80 mg

Suspender gilteritinib en pacientes que desarrollen PRES

de 6 meses para dar tiempo a una respuesta clínica.

identificó DNMT3A-R882 (VAF, 40 %) e IDH1-R132C (VAF, 35 % ) mutaciones.

Terapias de rescate después del fracaso de la HMA

Manejo de las complicaciones del inhibidor de IDH

ictericia clínicamente significativa.

Asunto ivosidenib Enasidenib

El fármaco tiene una vida media terminal de 137 h.

Optimizar la dosificación Ivosidenib se metaboliza principalmente por CYP3A4. No aplica

prolongar el intervalo QTc.

mes durante la duración del tratamiento.

Si se sospecha síndrome de diferenciación

• Iniciar dexametasona 10 mg IV u oral cada 12 h

h después del inicio de los corticosteroides.

Leucocitosis no infecciosa WBC Iniciar tratamiento con hidroxiurea.