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ACTUALIZACIÓN

Síndromes mielodisplásicos
F. López Cadenas y M. Díez Campelo*
Servicio de Hematología. Hospital Clínico Universitario de Salamanca. Salamanca. España.

Palabras Clave: Resumen


- Síndromes mielodisplásicos Concepto. Los SMD son neoplasias hematológicas de la célula progenitora mieloide que ocasiona una
- Anemia hematopoyesis clonal e ineficaz.
- Blastos Clínica. Se manifiestan con citopenias en sangre periférica y rasgos displásicos. La clínica deriva de la
citopenia predominante, siendo la anemia la manifestación más frecuente.
- Trasplante alogénico
- Azacitidina Diagnóstico. El diagnóstico se basa en la historia clínica, las alteraciones morfológicas (dismorfias y
porcentaje de blastos) y el estudio citogenético, tras un exhaustivo diagnóstico diferencial con otras
- Lenalidomida causas de citopenias y/o dismorfias.
Pronóstico. Depende del número e intensidad de las citopenias, el porcentaje de blastos y la citogenéti-
ca.
Tratamiento. El tratamiento de elección para pacientes de alto riesgo es el trasplante alogénico, o los
agentes hipometilantes (azacitidina) cuando no se pueda realizar el trasplante. Los factores de creci-
miento y el soporte transfusional con tratamiento quelante son imprescindibles en los pacientes con
SMD de bajo riesgo sin del(5q), siendo lenalidomida el tratamiento de elección en estos últimos.

Keywords: Abstract
- Myelodysplastic syndromes Myelodysplastic syndromes
- Anemia Concept. Myelodysplastic syndromes are hematologic malignancies of myeloid progenitor cell that cau-
- Blasts ses a clonal and ineffective hematopoiesis.
- Allogeneic transplant Clinic. Manifest with peripheral blood cytopenias and dysplastic features. Clinical results from the pre-
- Azacitidine dominant cytopenia, anemia being the most common manifestation.

- Lenalidomide Diagnosis. The diagnosis is based on clinical history, morphological alterations (dysmorphic and percen-
tage of blasts) and cytogenetic study, after an exhaustive differential diagnosis with other causes of
cytopenias and / or dysmorphic.
Prognosis. It depends on the number and intensity of cytopenias, percentage of blasts and cytogenetics.
Treatment. The treatment of choice for high-risk patients is allogeneic transplant, or Hypomethylating
agents (azacitidine) if it can not perform the transplant. Growth factors and trasfusional support with
chelation therapy are essential in patients with low-risk MDS without del (5q), the lenalidomide treatment
of choice in the latter.

Introducción progenitora hematopoyética que da lugar a una hematopo-


yesis clonal. La expresión clínica y biológica de la hematopo-
Los síndromes mielodisplásicos (SMD) constituyen un gru- yesis patológica se caracteriza por una producción de células
po heterogéneo de neoplasias hematológicas de la célula sanguíneas displásica (rasgos morfológicos y alteraciones
funcionales) e ineficaz (médula ósea —MO— normo o hi-
*Correspondencia percelular pero con citopenias en sangre periférica). Todo
Correo electrónico: mdiezcampelo@usal.es ello hace que los pacientes diagnosticados de SMD presen-

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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

ten de forma frecuente anemia, riesgo de infección y hemo- de una ventaja de crecimiento que finalmente lleva al
rragia (dependiendo de la citopenia), así como una tendencia desarrollo de una hematopoyesis clonal que resulta ineficaz7.
variable de transformación a leucemia aguda mieloblástica. Son numerosas y complejas las mutaciones genéticas que re-
Estas entidades pueden aparecer de novo o surgir tras la expo- gulan este proceso y determinan tanto la biología como los
sición a agentes potencialmente mutagénicos (radiación, aspectos clínicos implicados en los SMD. El turnover celular
tóxicos, quimioterapia) (SMD secundarios). en la MO está incrementado en la mayoría de los casos, dan-
Los SMD constituyen una de las enfermedades hemato- do lugar a médulas óseas hipercelulares. Este hecho contras-
lógicas más frecuentes en la población de edad avanzada, ta con las características citopenias observadas en la sangre
mediana de edad al diagnóstico de 75 años. Estos pacientes periférica de los pacientes con mielodisplasia. Se piensa que
asocian generalmente comorbilidades (al menos la mitad dichas citopenias se deben al incremento de la apoptosis.
presentan una comorbilidad al diagnóstico)1 lo que dificulta Además de la alteración cuantitativa, el daño en la función
tanto el diagnóstico como el manejo terapéutico. La mayor celular es otra característica de importancia capital en esta
esperanza de vida y el envejecimiento de la población general patología: los precursores eritroides presentan una respuesta
de nuestro entorno hacen que sean enfermedades cada vez disminuida a la eritropoyetina, lo que contribuye al desarro-
más frecuentes, incrementando tanto su incidencia como su llo de la anemia, los granulocitos maduros presentan una
prevalencia en los últimos años. disminución de la actividad mieloperoxidasa, entre otras al-
Recientemente, la mejora del conocimiento en la fisiopa- teraciones, lo que conlleva a un riesgo incrementado de in-
tología de la enfermedad ha permitido un avance en el diag- fecciones, y las plaquetas son habitualmente hipofuncionan-
nóstico y tratamiento de estos pacientes, lo que ha cambiado tes, presentando deficiencias en la normal agregación y otras
radicalmente su manejo clínico. funciones celulares.
Las técnicas de secuenciación molecular del DNA han
permitido un gran avance en el conocimiento de su fisiopa-
Epidemiología tología. Se ha observado que la gran mayoría de los pacientes
diagnosticados de SMD (más del 90%) presentan una o más
La incidencia y prevalencia no son conocidas de forma pre- mutaciones adquiridas, siendo las más frecuentes ASXL1,
cisa. Durante los últimos años están aumentando los diag- TP53, DNMT3A, RUNX1, SF3B1, U2AF1, SRSF2, ZRSR2 y
nósticos de SMD debido, en parte, a la mejora de las técnicas U2AF35 (estos 4 últimos, implicados en el la maquinaria del
diagnósticas, pero sobre todo al envejecimiento de la pobla- splicing del RNA)8. En los últimos años se han descrito dife-
ción occidental. Estudios americanos apuntan a una inciden- rentes alteraciones moleculares que explican, al menos en
cia anual de 4,1 casos por 100.000 habitantes/año2 con unos parte, los aspectos biológicos y su consecuencia clínica en los
10.000 nuevos diagnósticos al año en Estados Unidos3, con diferentes tipos de SMD. Llama especialmente la atención el
incidencias similares en España y en el resto de los países de papel de SF3B1, gen implicado en el splicing del RNA que se
Europa occidental. Así, diferentes estudios demuestran que encuentra mutado en el 80% de los SMD del tipo anemia
la incidencia real podría ser hasta 3-4 veces superior a la refractaria con sideroblastos en anillo (ARSA)9, confiriendo
que apuntan los estudios tradicionales4. La incidencia anual un pronóstico favorable en aquellos casos sin exceso de blas-
por cada 100.000 habitantes también aumenta notablemente tos y siendo responsable de la presencia de sideroblastos en
con la edad, siendo de 0,5; 5,3; 15; 49 y 89 para individuos anillo en estos pacientes10.
menores de 50, de 50 a 59, de 60 a 69, de 70 a 79 y mayores En la etiopatogenia de los SMD no solo son importantes
de 80, respectivamente5. En el grupo de pacientes jóvenes las mutaciones genéticas propiamente dichas, sino que co-
cobran especial importancia los SMD relacionados con el bran una especial importancia los diferentes mecanismos
tratamiento quimioterápico o radioterápico previo6 (SMD epigenéticos que controlan la expresión génica, como la me-
secundarios). tilación del DNA. El genoma de los SMD se caracteriza por
Los SMD, como hemos dicho, son más frecuentes dentro una tendencia a la hipometilación global; sin embargo, existe
de la población de edad avanzada. La mediana de edad al una hipermetilación concomitante en las regiones promoto-
diagnóstico es superior a los 65 años, los datos del Registro ras de los genes, especialmente de genes supresores tumora-
Español de SMD confirman que la mediana de edad al diag- les. Los genes hipermetilados están silenciados (no se expre-
nóstico es de 75 años, siendo el 80% de los pacientes mayo- san), lo que constituye un claro mecanismo de regulación de
res de 60 años, con un claro predominio de los varones (2:1). la expresión génica y también una diana terapéutica, dado
que el uso de los agentes hipometilantes (5-azacitidina o de-
citabina entre otros) hace reversible farmacológicamente
Etiopatogenia este fenómeno11, volviendo a expresar el gen silenciado (ge-
neralmente genes supresores tumorales).
Las células progenitoras hematopoyéticas son capaces de au- En el desarrollo del SMD, no solo se producen alteracio-
torrenovarse y dar lugar, desde un origen común, a las dife- nes en la propia célula hematopoyética. Existen factores ex-
rentes líneas celulares sanguíneas. Esto se produce a través trínsecos como la desregulación de los linfocitos T que co-
de un complejo proceso de diferenciación y maduración. La bran especial importancia en ciertos tipos de SMD. El hecho
transformación neoplásica de una célula progenitora mieloi- de que algunos pacientes respondan a tratamiento inmuno-
de es el evento inicial que lleva al desarrollo de la mielodis- supresor (ciclosporina, tacrólimus, corticoides, entre otros)
plasia. Este hecho confiere en la célula pluripotencial mieloi- sugiere que las anormalidades en el sistema inmune puedan

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

ser responsables de la mielosupresión o hipocelularidad que micobacterias) pueden aparecer, habitualmente son raras y se
se observa en algunos pacientes diagnosticados de SMD, es- relacionan con el inicio del tratamiento inmunosupresor14.
pecialmente en pacientes jóvenes con enfermedad de bajo La diátesis hemorrágica es otro de los hallazgos clínicos
riesgo, bajo recuento plaquetario y presencia de HLA-DR15. frecuentes en relación con la trombopenia y la alteración
El micromedioambiente donde las células hematopoyéticas funcional de las plaquetas. Habitualmente se presenta de for-
se desarrollan está claramente dañado en estos pacientes, y es ma leve (petequias, sangrados menores), siendo las hemorra-
también responsable de la aparición y desarrollo de la enfer- gias graves más frecuentes en estadios avanzados de la enfer-
medad. medad.
El desarrollo de la mielodisplasia ha sido relacionado Los eventos autoinmunes pueden complicar el curso
también con factores medioambientales (exposición a quími- evolutivo de la enfermedad. En un estudio en el que se com-
cos, radiaciones, tabaco o tratamientos quimioterápicos), pararon 2.471 pacientes diagnosticados de SMD frente a
anormalidades genéticas hereditarias (síndrome de ataxia- 42.886 controles, los pacientes diagnosticados de mielodis-
telangiectasia, síndrome de Fanconi) y otras enfermedades plasia presentaron una mayor incidencia de fenómenos au-
hematológicas a priori benignas (hemoglobinuria paroxística toinmunes (23% frente a 14%), predominando la enferme-
nocturna, aplasia medular idiopática, neutropenia congéni- dad cardíaca reumática (7%), la artritis reumatoide (6%) y la
ta). Los casos familiares de SMD son muy raros y han sido anemia perniciosa (6%), entre otros. En ocasiones los pa-
asociados con mutaciones en líneas germinales de genes cientes pueden presentar un síndrome agudo caracterizado
como RUNX1, CEBPA, TERC, TERT y GATA2 así como por vasculitis cutánea, fiebre, artritis, edema periférico e in-
TP5312. filtrados pulmonares que se interpreta como síndrome para-
neoplásico15. Es posible también que los pacientes presenten
alteraciones dermatológicas típicas (aunque infrecuentes),
Manifestaciones clínicas destacando el síndrome de Sweet (dermatosis neutrofílica
febril aguda) que puede poner en evidencia una transforma-
Las manifestaciones clínicas son inespecíficas en esta patolo- ción a leucemia aguda mieloblástica.
gía y a menudo son superponibles a las que acontecen en el
resto de los síndromes de insuficiencia medular. Es frecuente
que el estudio diagnóstico inicial comience tras la identifica- Diagnóstico
ción de una o varias citopenias en el hemograma y que el
paciente presente los síntomas típicos derivados de dicha El diagnóstico de los SMD puede resultar difícil dados los
citopenia. En el examen físico, los signos clínicos tampoco hallazgos inespecíficos con los que puede presentarse en el
son específicos. El 60% de los pacientes presentan palidez momento del diagnóstico y las características de la población
cutánea (en relación con la anemia) y aproximadamente una que habitualmente los padece (pacientes ancianos con co-
cuarta parte tienen petequias o equimosis (en relación con la morbilidades). Se requiere de la existencia de una o más cito-
trombopenia). La hepatoesplenomegalia puede aparecer penias persistentes y de hallazgos claros de mielodisplasia o
pero es muy rara. alteraciones citogenéticas típicas de SMD. Hay que tener
La anemia es la citopenia más frecuente, siendo por tan- presente que la mielodisplasia no es necesariamente un sinó-
to el síndrome anémico la manifestación clínica predomi- nimo de SMD. Es frecuente observar rasgos displásicos en la
nante en esta patología. La mayor parte de los pacientes pre- población anciana sin hemopatía. Asimismo, algunos fárma-
sentan en mayor o menor medida: astenia, fatiga, angina de cos o diversas situaciones clínicas (infecciones, hepatopatía,
esfuerzo, acúfenos y muchas veces estas son la causa por la déficits carenciales, trasplante alogénico de progenitores he-
que consultan. La intensidad del síndrome anémico habitual- matopoyéticos —TPH—) pueden provocar cierto grado de
mente es moderada, dada la instauración crónica de la ane- dismorfia en las diferentes células sanguíneas. Esto hace que
mia. sea de especial importancia la realización de una exhaustiva
Los pacientes con SMD pueden desarrollar infecciones historia clínica y un diagnóstico diferencial completo, que
en relación con la neutropenia, pero también debido a las permitan excluir otras circunstancias clínicas que expliquen
alteraciones funcionales que presentan los granulocitos (de- las alteraciones comunes a los SMD (citopenias y/o dismor-
fectos en la fagocitosis, adhesión y quimiotaxis)13. Las infec- fias). Todo ello hace que el proceso diagnóstico sea complejo
ciones bacterianas son las más frecuentes, predominando las y se base en la suma de diferentes técnicas (citología, citoge-
neumonías y la neutropenia febril sin foco clínico aparente. nética, biología molecular) que permitan una aproximación
Aproximadamente, el 15% de los pacientes padecen al me- diagnóstica certera y una adecuada estratificación pronóstica,
nos una infección que requiere hospitalización durante el que será la clave para tomar una correcta actitud terapéutica.
primer año de diagnóstico, lo que confiere un impacto nega- En las tablas 1 y 2 se muestran los diferentes estudios a rea-
tivo en la supervivencia. Los factores que se relacionan con lizar tanto en sangre periférica como en MO ante la sospecha
un mayor riesgo de infección grave son: padecer un SMD de de SMD, según las recomendaciones vigentes del Grupo Es-
alto riesgo, presentar neutropenia severa (menos de 500 pañol de síndromes mielodisplásicos (GESMD).
granulocitos x 109/ul) y asociar comorbilidades, principal- Se han establecido criterios mínimos para el diagnóstico
mente: broncopatía crónica, enfermedades autoinmunes u de SMD, según los cuales el diagnóstico puede ser estableci-
otra neoplasia concomitante o previa al diagnóstico. Aunque do ante la presencia de unos prerrequisitos, junto con al me-
las infecciones causadas por otros gérmenes (hongos, virus y nos un criterio decisivo16 (tabla 3).

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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

TABLA 1 transformación (AREB-t)


Estudios imprescindibles y recomendables en sangre periférica (60%). La trombopenia es fre-
Estudios Hemograma completo Recuento absoluto de leucocitos, neutrófilos, eosinófilos, basófilos,
cuente (45%) en los antiguos
imprescindibles monocitos y plaquetas, Hb, Hto, VCM, HCM, CHCM, ADE y reticulocitos AREB-t (70%), siendo rara en
Frotis de sangre periférica Recuento porcentual diferencial (200 células nucleadas). Valoración de la LMMC (14%) y en la ARSA
(MGG), sin anticoagulante rasgos de mielodisplasia (diseritropoyesis, disgranulopoyesis y
distrombopoyesis) (4%)17.
Diagnóstico diferencial de Prueba de antiglobulina directa (test de Coombs), LDH, vitamina B12, ácido Alteraciones morfológicas
otras causas de anemia fólico, estudio completo del perfil del hierro, Hb-Ret, EPO, parámetros de
función hepática, renal y tiroidea, serologías víricas (VHB, VHC y VIH), en el frotis de sangre periféri-
autoinmunidad (FR, anticuerpos nucleares) ca18:
Estudios Estudio de HPN especialmente en SMD hipoplásico y cariotipo normal. Estudio de poblaciones linfocitarias T 1. Serie roja: anisocitosis,
recomendables para descartar leucemia de linfocitos grandes granulares. Niveles séricos de cobre y ceruloplasmina.
Serología y/o PCR para parvovirus B19 (si eritroblastopenia) y de CMV (si pancitopenia). Nivel de poiquilocitosis, punteado basó-
testosterona (si sospecha de hipogonadismo). Tipaje HLA en pacientes con SMD de bajo riesgo candidatos
a trasplante o tratamiento inmunosupresor (HLA DR-15). Niveles de beta-2-microglobulina filo, esquistocitos.
ADE: amplitud de distribución eritrocitaria; CHCM: concentración de hemoglobina corpuscular media; CMV: citomegalovirus; EPO: 2. Serie blanca: hipogranu-
eritropoyetina; Hb: hemoglobina; FR: factor reumatoideo; HCM: hemoglobina corpuscular media; HLA: antígenos leucocitarios humanos; HPN:
hemoglobinuria paroxística nocturna; Hto: hematocrito; LDH: lactato deshidrogenasa; MGG: May-Grünwald-Giemsa; PCR: reacción en cadena lación, vacuolización citoplas-
de la polimerasa; SMD: síndrome mielodisplásico; VCM: volumen corpuscular medio; VHB: virus de la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; mática, alteraciones en la seg-
VIH: virus de la inmunodeficiencia humana.
mentación nuclear y
pseudo-pelger, clumpling cro-
Hematimetría y citología de sangre periférica matínico.
3. Serie plaquetar: anisotrombia, plaquetas gigantes, va-
La anemia normo o macrocítica arregenerativa es el hallazgo cuolización, micromegacariocitos.
más habitual (90%), siendo generalmente más intensa en la
ARSA y menos en la leucemia mielomonocítica crónica
(LMMC). Un 40% de los pacientes presenta leucopenia con Citología de médula ósea
neutropenia, que es más intensa en las formas con exceso de
blastos (AREB). La leucocitosis (20%) predomina en la Aspirado de médula ósea
LMMC. Se observan precursores inmaduros en sangre peri- La celularidad es normal o está aumentada en el 80% de los
férica principalmente en la LMMC (75%) y la AREB en casos. En cuanto a la relación mielo/eritroide se evidencia
una hiperplasia eritroide en la ARSA, una hipoplasia eritroi-
de en el síndrome 5q- y una hiperplasia mieloide en la
TABLA 2
Estudios imprescindibles y recomendables en médula ósea LMMC. Se observan blastos aumentados en los AREB,
AREB-t y la LMMC.
Estudios Aspirado Estudio morfológico (MGG y Perls). Estudio
imprescindibles medular citogenético en al menos 20 metafases Alteraciones morfológicas en el frotis de MO (según
Biopsia En aspirado medular hipoplásico, sospecha de la Organización Mundial de la Salud —OMS— 2008 y
medular mielofibrosis y en ICUS (citopenia idiopática de GESMD)18.
significado incierto)
Estudios FISH (sondas 5q, 7q, CEP8, 20q y cromosoma Y) y/o SNP/CGH
1. Serie roja: valoración sobre 200 eritroblastos. La di-
recomendables arrays. Citometría de flujo. Tinción de PAS. Estudios moleculares: seritropoyesis debe observarse en el 10% o más de los eri-
en situaciones JAK2 en pacientes con trombocitosis, SF3B1 cuando se observan
especiales sideroblastos en anillo, alteraciones de PDGFRA, PDGFRB y troblastos. Son rasgos diseritropoyéticos los siguientes:
FGFR1 en casos con eosinofilia y KIT en los SMD asociados a puentes internucleares, irregularidades del contorno nu-
mastocitosis sistémica. Cultivo de progenitores mieloides
CGH: hibridación genómica comparativa; FISH: hibridación fluorescente in situ; ICUS:
clear, multinuclearidad, cambios megaloblásticos, cario-
citopenia idiopática de significado incierto; MGG: May-Grünwald-Giemsa; PAS: ácido rrexis, mitosis anómalas, cuerpos de Höwell-Jolly, punteado
peryódico de Schiff; SMD: síndrome mielodisplásico; SNP: sistema nervioso
periférico. basófilo, distribución anómala de la hemoglobina, puntea-
do basófilo, sideroblastos en anillo (tinción de Perls), PAS
TABLA 3 positividad.
Criterios mínimos para el diagnóstico del síndrome mielodisplásico
(SMD) 2. Serie granulocítica: valoración sobre 200 granulocitos.
La disgranulopoyesis debe observarse en el 10% o más de los
A. Prerrequisitos Citopenia constante en una o más de las líneas siguientes:
eritroide (Hb < 11dl); neutrofílica (< 1500/ml) o megacariocítica granulocitos maduros. Son rasgos disgranulopoyéticos los
(plaquetas < 100.000/ml) con la exclusión de enfermedades siguientes: gigantismo nuclear, hipersegmentación o hipo-
hematológicas y no hematológicas como causa de citopenia/
displasia segmentación nuclear (pseudo Pelger), núcleo en anillo, nú-
B. Criterios Displasia en al menos el 10% de las células de 1 o más de las cleo en espejo, alteración de la condensación cromatínica
decisivos líneas mieloides en médula ósea
(relacionados (clumping), apéndices nucleares, bolsillos nucleares, granula-
con el SMD) 5-19% de blastos en médula ósea
ción gigante (pseudo-Chediak-Higashi), hipo/agranularidad,
Anomalías cromosómicas típicas, por CG o FISH (+8, −7, 5q−, 20q−,
otras) bastones de Auer, cuerpos de Döhle, hiposegmentación más
C. Cocriterios Cuando se cumplen Fenotipo atípico en médula ósea por hipogranulación
prerrequisitos pero no citometría de flujo que indica población
los criterios decisivos monoclonal 3. Serie plaquetar: debe valorarse en al menos 30 me-
Datos moleculares de clonalidad: gacariocitos. Constituye una dismegatrombopoyesis sig-
HUMARA, perfil génico, mutaciones nificativa la presencia de al menos un 10% de formas
puntuales (RAS)
Disminución de formación de colonias en
dismórficas que pueden ser: núcleos dispersos, bilobula-
médula ósea y sangre periférica dos, monolobulados de distintos tamaños, micromegaca-
Tomada de Valent P, et al. riocitos.

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ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

Citogenética JAK2)8. Actualmente el papel del estudio mutacional en los


SMD es principalmente pronóstico. Se sabe que la presencia
de determinadas mutaciones (ASXL1, DNMT3, IDH,
Los estudios citogenéticos proporcionan una información
TP53, entre otras) así como el número de mutaciones pre-
esencial tanto para el diagnóstico como para la estratificación
sentes, se relaciona con un pronóstico adverso. El papel diag-
pronóstica de los SMD. En el 30-50% de los pacientes diag-
nóstico de este tipo de estudios es limitado en la actualidad,
nosticados de SMD primarios se detectan anomalías cromo-
puesto que se pueden advertir este tipo de mutaciones hasta
sómicas, porcentaje que se incrementa hasta el 80% en el
en un 10% de la población sana, principalmente en la pobla-
caso de los SMD secundarios18. Durante la evolución de la
ción anciana. Una excepción la constituyen las mutaciones
enfermedad pueden aparecer nuevas alteraciones cromosó-
de SF3B1 que sí tienen utilidad diagnóstica. El SF3B1 es uno de
micas que en algunos casos se atribuyen a la expansión de
los genes que regulan el splicing del RNA9 y se ha relacionado
subclones presentes pero no detectados al diagnóstico. Estos
con buen pronóstico en los casos sin exceso de blastos10. Está
cambios citogenéticos podrían predecir la transformación a
presente en más del 80% de los casos de ARSA22 y se incor-
leucemia aguda19. Las anomalías del cariotipo más frecuentes
porará como marcador diagnóstico de este tipo de SMD en
afectan a los cromosomas 5, 7 y 8 (30%)20. El 10-15% de los
la nueva clasificación de la OMS del año 2016. La mutación
pacientes presenta cariotipo complejo al diagnóstico. La pre-
de SF3B1 ha sido la primera mutación genética descrita que
valencia de las alteraciones cromosómicas es mayor en las
se ha asociado a un patrón morfológico característico en los
variedades con exceso de blastos. En algunos casos se puede
SMD, los sideroblastos en anillo.
constatar una correlación entre el estudio cromosómico y el
citológico, siendo especialmente conocido el síndrome 5q-.
En relación con las anomalías citogenéticas halladas se han
definido subgrupos con distinto significado pronóstico
Citometría de flujo
(fig. 1):
Ningún parámetro inmunofenotípico ha demostrado ser
1. Pronóstico favorable: cariotipo normal o con anoma-
diagnóstico de SMD, sin embargo, el estudio de anomalías
lías únicas –Y, (20q-), síndrome 5q-, del(11q), del(12p).
en los patrones de diferenciación y/o la expresión aberrante
2. Pronóstico intermedio: trisomía 8, reordenamientos
de antígenos en progenitores y células mieloides puede ser
en 3q21q26, trisomía 9, t(11q), del(7p), +18, +19.
útil en el diagnóstico de SMD. Se han desarrollado sistemas
3. Pronóstico desfavorable: cariotipo complejo, monoso-
de puntuación basados en la combinación de parámetros in-
mía 7 o anomalía 7q- o i(17q).
munofenotípicos, que han mostrado una alta sensibilidad y
una aceptable especificidad para diferenciar el SMD de bajo
grado de otras citopenias23. El porcentaje de células CD34+
Biología molecular obtenido por citometría de flujo no debe sustituir al recuen-
to de blastos por morfología. El inmunofenotipo de células
El desarrollo de las modernas técnicas de secuenciación ge-
blásticas puede ser útil en el seguimiento de enfermedad mí-
nética (paneles de NGS, etc.) ha permitido un gran avance
nima residual en pacientes candidatos a trasplante alogénico.
en el conocimiento fisiopatológico de la enfermedad. Se han
detectado mutaciones somáticas en más del 90% de los pa-
cientes diagnosticados de síndromes mielodisplásicos21. Las
mutaciones que se identifican de forma recurrente en esta
Clasificación
patología son las relacionadas con la regulación epigenética
Los SMD son neoplasias hematológicas heterogéneas, por lo
(TET2, ASXL1, EZH2, DNMT3A, IDH1, IDH2), splicing
que es clave una adecuada clasificación. La primera clasifica-
del RNA (SF3B1, SRSF2, U2AF35, ZRSR2), reparación del
ción aceptada de forma internacional y aún vigente en la ac-
DNA (TP53), regulación de la transcripción (RUNX1,
tualidad fue la del grupo cooperativo Franco-Americano-
BCOR, ETV6) y transducción de señales (CBL, NRAS,
Británico (FAB) en 1982. Se basa en la citología (displasia,
blastos) y hematimetría. En
esta clasificación se dividía a
los SMD en 5 entidades (ta-
bla 4). En la anemia refractaria
(AR) y la anemia refractaria
sidreoblástica (ARS), la diseri-
tropoyesis y la anemia eran lo
fundamental. En la AREB y la
AREB-t hay blastos y dismie-
lopoyesis de las tres series. En
la LMMC hay fundamental-
mente disgranulopoyesis, pero
lo más característico es el au-
mento de monocitos (más de
Fig. 1. Cariotipo y estudio FISH típico de un síndrome 5q- donde se aprecia la falta del brazo largo del cromosoma 5. 1000/+l) en sangre periférica.

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SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

La AR y la ARS se diferencian entre sí por la existencia de clasificable. Se reconoce como entidad diferenciada la dele-
sideroblastos en anillo en el segundo tipo (más de 15%). La ción aislada de 5q y las AREB se subdividen en AREB-1 con
AREB y la AREB-t se diferencian por el porcentaje de blas- 5-9% de blastos en MO y la AREB-2 con 10-19%24. Final-
tos: AREB-t presenta entre 20 y 30% de blastos en MO. mente, en la nueva clasificación se incluye un grupo de enti-
A partir de esta se desarrolló la clasificación de la OMS dades mixtas: síndromes mielodisplásicos/síndromes mielo-
(2001, 2008 y en revisión en 2016). Esta clasificación incor- proliferativos, en las que se encontraría la LMMC (que
pora datos genéticos, moleculares y citometría de flujo a los saldría por tanto del grupo de síndromes mielodisplásicos
criterios previos en el diagnóstico de los SMD. Se considera puros), la leucemia mielomonocítica juvenil, la leucemia
que un paciente presenta una leucemia aguda mieloblástica mieloide crónica atípica y el SMD/SMPc inclasificable (tabla
(LAM) cuando existe una infiltración por blastos mieloides 5). La OMS la está revisando actualmente y se prevé la ac-
mayor del 20%, en lugar del criterio previo establecido por tualización en 2016.
el grupo FAB, en el que el límite se establecía en el 30%. Por
este motivo, desaparece la AREB-t. Se mantiene la ARS y
aparecen entidades nuevas: la citopenia refractaria con dis- Pronóstico
plasia unilineal (que incluiría a la anemia refractaria simple
de la FAB), la citopenia refractaria con displasia multilineal Los SMD presentan una gran variabilidad pronóstica tanto
que cursa al menos con dos citopenias y a su vez puede tener en relación con la supervivencia global como con la transfor-
o no sideroblastos en anillo, y el síndrome mielodisplásico no mación a leucemia aguda mieloblástica25. Las formas de me-
jor pronóstico como las anemias
refractarias (con y sin sideroblas-
TABLA 4
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos según el grupo cooperativo Franco-Americano-Británico (FAB)
tos en anillo), el síndrome 5q- o
la CRDU presentan una media-
Subtipo Blastos SP (%) Blastos MO (%) Monocitos SP Sideroblastos anillados na de supervivencia relativamen-
MO (%)
te prolongada (70 meses) que es
AR <1 <5 < 1 x 109/l < 15
claramente superior en compa-
<5
ARSA <1 < 1 x 109/l > 15 ración con formas más agresivas
No bastones de Auer
(AREB) (6 meses)24. La principal
5-19 Indiferente
AREB <5 < 1 x 109/l causa de muerte de los pacientes
No bastones de Auer
diagnosticados de SMD son las
20-29 infecciones y las hemorragias26;
AREB-T >5 < 1 x 109/l Indiferente
Pueden observarse las citopenias habitualmente
bastones de Auer
complican el devenir de las dife-
LMMC rentes comorbilidades que pre-
MD: < 13 x 109 leucocitos/l <5 0-20 > 1 x 109/l Indiferente sentan los pacientes. Establecer
MP: > 13 x 109 leucocitos/l de forma precisa el pronóstico es
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; AREB-T: anemia refractaria con exceso de blastos en
transformación; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos anillados; LMMC: leucemia mielomonocítica crónica; MD: forma displásica; MO: imprescindible para adaptar la
médula ósea, MP: forma proliferativa SP: sangre periférica. modalidad de tratamiento al
riesgo estimado. Uno de los ín-
TABLA 5 dices pronósticos tradicional-
Clasificación de los síndromes mielodisplásicos según la Organización Mundial de la Salud (2008) mente más utilizado ha sido el
IPSS (International Prognostic
Sideroblastos
Subtipo Citopenias Blastos SP (%) Blastos MO (%) anillados MO (%) Displasia Scoring System) publicado en
CRDU 1o2 <1 <5 < 15 En ≥ 10% de las células de 1
199725 (tabla 6). Este índice se
línea calcula sumando las puntuacio-
ARS Anemia 0 <5 ≥ 15 Sólo eritroide nes asignadas a las diferentes ca-
CRDM Citopenia/s < 1 <5 < 15 o > 15 En ≥ 10% de las células de ≥ 2 tegorías de las variables con va-
líneas
No bastones de Auer No bastones lor pronóstico independiente
de Auer
< 1 x 109/l monocitos (ver tabla) y es capaz de estratifi-
AREB-1 Citopenia/s < 5 5-9 Indiferente Indiferente car a los pacientes en 4 grupos
No bastones de Auer No bastones
de Auer con diferencias estadísticamente
< 1 x 109/l monocitos
significativas en supervivencia
AREB-2 Citopenia/s 5-19 10-19 Indiferente Indiferente
global y libre de progresión a
(+/- bastones de Auer) (+/- bastones
9
< 1 x 10 /l monocitos de Auer) LAM. Es un índice simple y que
SMD con del(5q) Anemia <1 <5 Indiferente Megacariocitos con núcleo tradicionalmente se ha usado
aislada hipolobulado como referencia para plantear el
No bastones de Auer No bastones de Auer
SMD Citopenias ≤1 <5 < 10% en ≥ 1 líneas mieloides + tratamiento de los pacientes, in-
inclasificable alteración citogenética
presuntiva de SMD cluso actualmente en ensayos
ARS: anemia refractaria sideroblástica; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; CRDM: citopenia refractaria con displasia multilínea; clínicos.
CRDU: citopenia refractaria con displasia unilínea; MO: médula ósea; SP: sangre periférica.
En el año 2007 surgió el

Medicine. 2016;12(21):1224-34 1229


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)

TABLA 6 mielofibrosis, la trombopenia


Índice pronóstico internacional (IPSS) grave (menos de 30.000 x 109/l),
la neutropenia grave (menos de
Variables pronósticas 0 puntos 0,5 puntos 1 punto 1,5 puntos 2 puntos
0,5 x 109/l), entre otros.
Blastos MO (%) < 5% 5-10% 11-20 21-30
Además de lo comentado
Cariotipo* Bueno Intermedio Malo
hasta ahora, el perfil mutacional
Citopenias 0-1 2-3
*Cariotipo. Bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q) como anomalías únicas; malo: complejo (≥ 3 anomalías) o anomalías del cromosoma 7;
también tendría un papel esen-
Intermedio: otras anomalías únicas o dobles. cial en el pronóstico, dado que
Grupo de riesgo. Bajo: 0 puntos; intermedio-1: 0,5-1 puntos; intermedio-2: 1,5-2 puntos; alto: ≥ 2,5 puntos.
hay determinadas mutaciones
que desempeñan un papel pro-
nóstico negativo30. Se están di-
TABLA 7 señando diferentes scores en este
Índice pronóstico basado en la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (WPSS) sentido, que buscan un impacto
en la supervivencia indepen-
Variable 0 puntos 1 punto 2 puntos 3 puntos
diente de otras variables pro-
Categoría OMS AR, ARSA, 5q- CRDM, CRMD-SA AREB-1 AREB-2
nósticas.
Cariotipo* Bueno Intermedio Malo -
Requerimientos transfusionales** No Regular -
*Cariotipo. Bueno: normal, -Y, del(5q), del(20q); malo: complejo, anomalías del cromosoma 7; intermedio: otras anomalías.
**Dependencia transfusional: al menos una transfusión cada 8 semanas en un periodo de 4 meses.
Grupo de riesgo. muy bajo: 0 puntos; bajo: 1 punto; intermedio: 2 puntos; alto: 3-4 puntos; muy alto: 5-6 puntos.
Tratamiento
AR: anemia refractaria; AREB: anemia refractaria con exceso de blastos; ARSA: anemia refractaria con sideroblastos en anillo; CRDM:
citopenia refractaria con displasia multilínea; CRDM-SA: citopenia refractaria con displasia multilínea y sideroblastos en anillo. Como se ha mencionado en va-
rias ocasiones, los SMD son un
conjunto de patologías de carác-
ter heterogéneo, tanto desde el
WPSS27 (WHO classification–based prognostic scoring system) punto de vista biológico como pronóstico, por lo que no to-
basado en la clasificación de la OMS y que aporta nuevos dos los pacientes se van a beneficiar de las mismas medidas
conceptos como la importancia de la dependencia transfusio- terapéuticas. Así, la actitud terapéutica variará desde la sim-
nal y el reconocimiento del valor pronóstico de la clasifica- ple observación en algunos casos con SMD de bajo riesgo sin
ción de la OMS, aunque su uso no se ha extendido tanto citopenias sintomáticas hasta incluso el trasplante alogénico
como el del IPSS (tabla 7). en pacientes de alto riesgo candidatos al mismo. En la esfera
El análisis de grandes series de pacientes ha permitido de los SMD, hay que tener muy presente el tipo de población
definir de una forma más concreta el valor pronóstico de las en la que se suelen presentar: población anciana y con fre-
alteraciones citogenéticas observadas en los SMD, precisan- cuentes comorbilidades. Así, la valoración individualizada del
do el papel de algunas que no estaban reconocidas dentro del paciente cobra especial importancia en esta patología. Uno
IPSS28. Diferentes estudios han demostrado que el riesgo de los mecanismos para conocer la situación basal del pacien-
citogenético debería tener un peso igual o superior al por- te anciano diagnosticado de SMD es mediante la evaluación
centaje de blastos. El Grupo Cooperativo Español de Cito- integral. Aplicando esta evaluación integral a pacientes con
genética Hematológica ha participado en un estudio interna- cáncer se pueden definir tres grupos: a) pacientes aptos (fit
cional29 que fue capaz de definir 5 grupos pronósticos en patients); b) pacientes en situación intermedia (vulnerable pa-
función de las alteraciones citogenéticas. Esta clasificación tients) y c) pacientes no aptos (unfit patients) estos últimos
ha modificado el IPSS tradicional, creándose el IPSS-R (ta- solo candidatos a medidas de soporte. Además también sería
blas 8 y 9) que sigue basándose en el IPSS pero incluyendo importante valorar las comorbilidades utilizando alguna de
nuevas categorías que permiten estratificar a los pacientes en las escalas disponibles (índice de Charlson, índice de Sorror,
5 grupos de riesgo. entre otros). Con todo ello, nos aproximaremos de una for-
Otros parámetros que se han interpretado como factores ma certera a la edad biológica de nuestros pacientes que no
de mal pronóstico son: la sobrecarga férrica (ferritina supe- siempre coincide con su edad cronológica, pudiendo así op-
rior a 1000 ng/ml) (cita 20 de guía española), la presencia de timizar el tratamiento en los casos que lo necesiten.
A la hora de elegir el trata-
TABLA 8 miento adecuado, es imprescin-
Revised International Prognostic Scoring System (IPSS-R) dible tener en cuenta la estrati-
ficación pronóstica siguiendo
0 0,5 1 1.5 2 3 4
Característica los scores pronósticos (IPSS,
puntos puntos punto puntos puntos puntos puntos
Grupo de riesgo citogenético Muy bueno Bueno Intermedio Pobre Muy pobre WPSS, IPSS-R), ya que los ob-
Blastos MO, % 0-2 3-4,9 5-10 > 10 jetivos terapéuticos son diferen-
Hemoglobina, g/dl ≥ 10 8-9,9 <8 tes: el grupo de bajo riesgo
Plaquetas, x 109l ≥ 100 50-99 < 50 presenta supervivencias prolon-
PMN, x 109l ≥ 0,8 < 0,8 gadas y el principal aspecto a
Grupo de riesgo. Muy bajo: 0-1,5 puntos; bajo: > 1,5-3 puntos; intermedio: > 3-4,5 puntos; alto: > 4,5-6 puntos; muy alto: > 6 puntos tratar suele ser la anemia que
MO: médula ósea; PMN: polimorfonuclear.
condiciona la calidad de vida y

1230 Medicine. 2016;12(21):1224-34


SÍNDROMES MIELODISPLÁSICOS

Quimioterapia intensiva Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los


Con la quimioterapia intensiva tipo LAM se alcanza una tasa autores declaran que en este artículo no aparecen datos de
de remisión completa del 50-60% pero con un riesgo de re- pacientes.
caída posterior muy alto (más del 80%) y una duración de la
respuesta corta (mediana de 8 meses). En la actualidad, este
tipo de tratamientos tienen un papel en la inducción a la Bibliografía
remisión previa al trasplante alogénico, con el objetivo de
reducir la carga tumoral previa al procedimiento. Se basan en r Importante rr Muy importante
una combinación de citostáticos (frecuentemente fludarabi- ✔ Metaanálisis ✔ Artículo de revisión
na, citarabina e idarrubicina —esquema FLAGIDA—).
✔ Ensayo clínico controlado ✔ Guía de práctica clínica
Trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos
✔ Epidemiología
Actualmente constituye el único tratamiento con intención ✔1. Goldberg SL, Chen E, Corral M, Guo A, Mody-Patel N, Pecora AL, et
al. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes
curativa. Está indicado en pacientes jóvenes (menores de 70
among United States Medicare beneficiaries. J Clin Oncol.
años) sin comorbilidades relevantes y que estén diagnostica- 2010;28(17):2847-52.
dos de SMD de riesgo intermedio-2 o alto riesgo según el ✔
2. Aul C, Gattermann N, Schneider W. Age-related incidence and other
epidemiological aspects of myelodysplastic syndromes. Br J Haematol.
IPSS o intermedio pero con factores de riesgo desfavorables 1992;82:358.
(trombopenia menor de 30 x 109/l, datos de progresión, neu- ✔
3. Rollison DE, Howlader N, Smith MT, Strom SS, Merritt WD, Ries LA,
et al. Epidemiology of myelodysplastic syndromes and chronic myelopro-
tropenia menor de 0,5 x 109/l, etc.) en estos casos, la decisión liferative disorders in the United States, 2001-2004, using data from the
debe ser individualizada. El porcentaje de pacientes que se NAACCR and SEER programs. Blood. 2008;112:45.
beneficia de un TPH es escaso (25%) pero está aumentado en ✔
4. Goldberg SL, Chen E, Corral M, Guo A, Mody-Patel N, Pecora AL, et
al. Incidence and clinical complications of myelodysplastic syndromes
la actualidad gracias a la mejora en los cuidados de soporte, el among United States Medicare beneficiaries. J Clin Oncol. 2010;28:2847.
uso de acondicionamientos de intensidad reducida y las nue- ✔
5. Williamson PJ, Kruger AR, Reynolds PJ, Hamblin TJ, Oscier DG, et al.
Establishing the incidence of myelodysplastic syndrome. Br J Haematol.
vas fuentes de progenitores (trasplante de unidades de cordón 1994;87:743.
o haploidéntico). El tratamiento previo al trasplante alogéni- ✔
6. Michels SD, McKenna RW, Arthur DC, Brunning RD. Therapy-related
acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome: a clinical and
co sigue siendo un tema discutido. En pacientes con menos morphologic study of 65 cases. Blood. 1985;65:1364.
del 10% de blastos en MO y citogenética favorable podría ser ✔
7. DeAngelo DJ, Stone RM. Myelodysplastic syndromes: biology and
treatment. En: Hoffman R, Benz EJ, Jr, Shattil SJ, Furie B, Silberstein LE,
una opción ir al TPH directo. En otras circunstancias (más de et al, editors. Hematology. Basic principles and practice. 6ª ed. Philadel-
10% de blastos y/o citogenética desfavorable) la opción no phia: Elsevier; 2013. P:882-903.

está clara: por un lado la quimioterapia intensiva ofrece tasas ✔


8. r Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, Tauro S, Gundem G,
Van Loo P, et al. Clinical and biological implications of driver muta-
de remisión completa más altas pero es mucho más tóxica con tions in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122;36162-27.

una morbimortalidad no despreciable. La 5-azacitidina tiene ✔


9. Patnaik MM, Hanson CA, Sulai NH, Hodnefield JM, Knudson RA, Ket-
terling RP, et al. Prognostic irrelevance of ring sideroblast percentage in
un perfil de toxicidad mucho más favorable, aunque con unas World Health Organization-defined myelodysplastic syndromes without
excess blasts. Blood. 2012;119:5674-7.
tasas de remisión completa menores. Así la selección del tra-
tamiento inicial debe ser individualizada y basarse en los fac-

10. Papaemmanuil E, Cazzola M, Boultwood J, Malcovati L, Vyas P, Bowen
D, et al. Somatic SF3B1 mutation in myelodysplasia with ring sidero-
blasts. N Engl J Med. 2011;365:1384-95.
tores del paciente y de la enfermedad. En los pacientes mayo-
res o con alguna comorbilidad y en los que presentan

11. r Bejar R, Stevenson K, Abdel-Wahab O, Galili N, Nilsson B, Gar-
cia-Manero G, et al. Clinical effect of point mutations in myelodys-
plastic syndromes. N Engl J Med. 2011;364:2496.
citogenética de alto riesgo es recomendable usar 5-azacitidina
como primera opción. En cuanto al acondicionamiento, es

12. Holme H, Hossain U, Kirwan M, Walne A, Vulliamy T, Dokal I. Marked
genetic heterogeneity in familial myelodysplasia/acute myeloid leukae-
mia. Br J Haematol. 2012;158:242.
preferible el mieloablativo para los pacientes de alto riesgo,
siempre que sea posible, siendo el de intensidad reducida el

13. Boogaerts MA, Nelissen V, Roelant C, Goossens W. Blood neutrophil
function in primary myelodysplastic syndromes. Br J Haematol. 1983;
55:217.
óptimo para el resto de pacientes de alto riesgo no candidatos
al esquema mieloablativo (edad avanzada, comorbilidades y/o ✔
14. Pomeroy C, Oken MM, Rydell RE, Filice GA. Infection in the myelodys-
plastic syndromes. Am J Med. 1991;90:338.
citogenética adversa). ✔
15. Enright H, Jacob HS, Vercellotti G, Howe R, Belzer M, Miller W. Para-
neoplastic autoimmune phenomena in patients with myelodysplastic syn-
dromes: response to immunosuppressive therapy. Br J Haematol.
1995;91:403.

Conflicto de intereses ✔
16. Valent P, Horny HP, Bennett JM, Fonatsch C, Germing U, Greenberg P,
et al. Definitions and standards in the diagnosis and treatment of the
myelodysplastic syndromes: Consensus statements and report from a
working conference. Leuk Res. 2007;31(6):727-36.
Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

17. Sanz GF, del Cañizo C, Sanz MA. Síndromes mielodisplásicos. En: Sanz
MA, Carreras E eds. Manual práctico de hematología clínica. 5º ed. Bar-
celona: Editorial Antares; 2015.

Responsabilidades éticas ✔
18. Woessner Casas S, Florensa Brichs L. La citología óptica en el diagnósti-
co hematológico. 5ª ed. Barcelona: Acción médica; 2006.

19. Jabbour E, Takahashi K, Wang X, Cornelison AM, Abruzzo L, Kadia T,
et al. Acquisition of cytogenetic abnormalities in patients with IPSS defi-
Protección de personas y animales. Los autores declaran ned lower-risk myelodysplastic syndrome is associated with poor progno-
sis and transformation to acute myelogenous leukemia. Am J Hematol.
que para esta investigación no se han realizado experimentos 2013;:831.
en seres humanos ni en animales. ✔
20. rr Schanz J, Tuchler H, Sole F, Mallo M, Luño E, Cervera J, et al.
New comprehensive cytogenetic scoring system for primary myelo-
dysplastic syndromes (MDS) and oligoblastic acute myeloid leuke-
Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en mia after MDS derived from an international database merge. J Clin
este artículo no aparecen datos de pacientes. Oncol. 2012;30:820-9.

Medicine. 2016;12(21):1224-34 1233


ENFERMEDADES DE LA SANGRE (II)


21. rr Papaemmanuil E, Gerstung M, Malcovati L, Tauro S, Gundem
G, Van Loo P, et al. Clinical and biological implications of driver
29. rr Greenberg PL, Tuechler H, Schanz J, Sanz G, García-Manero
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mutations in myelodysplastic syndromes. Blood. 2013;122:3616-27. lodysplastic syndromes. Blood. 2012;120(12):2454.

22. r Malcovati L, Karimi M, Papaemmanuil E, Ambaglio I, Jädersten
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