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ARTÍCULO DE REVISIÓN

Med Int Méx.  Q\SPVHNVZ[V"!

Leucemia de manifestación aguda y las nuevas


alternativas terapéuticas
Leukemia of acute presentation and the new therapeutic
alternatives.
ůĞũĂŶĚƌŽ ,ĞƌŶĄŶĚĞnjͲDĂƌơŶĞnj͕ DĂďĞů ĂŚŝĂŶĂ ZŽůĚĄŶͲdĂďĂƌĞƐ͕ >ĂƵƌĂ ,ĞƌƌĞƌĂͲůŵĂŶnjĂ͕ :ƵĂŶ ŝĞŐŽ sŝůůĞŐĂƐͲ
ůnjĂƚĞ͕ >ƵŝƐ &ĞůŝƉĞ ůǀĂƌĞnjͲ,ĞƌŶĄŶĚĞnj͕ &ĞůŝƉĞ ,ĞƌŶĄŶĚĞnjͲZĞƐƚƌĞƉŽ͕ >ŝŶĂ DĂƌşĂ DĂƌơŶͲ^ĄŶĐŚĞnj

Resumen
La leucemia forma parte de un sinnúmero de malignidades hematológicas que afectan la
KPMLYLUJPHJP}U KL SVZ SL\JVJP[VZ LU SH TtK\SH }ZLH ,Z[H LUMLYTLKHK ZL W\LKL JSHZPÄJHY
de acuerdo con las características morfológicas, citoquímicas e inmunológicas que
expresen los blastos. Las manifestaciones clínicas de la enfermedad, como: anemia, Universidad Pontificia Bolivariana,
Medellín, Colombia.
trombocitopenia, dolores óseos, sangrado, procesos infecciosos, hepatoesplenomegalia,
LU[YL V[YVZ ZVU JVUZLJ\LUJPHZ KLS WYVJLZV KL PUÄS[YHJP}U KL SVZ ISHZ[VZ LU SH TtK\SH
ZĞĐŝďŝĚŽ͗ ϭϰ ĚĞ ƐĞƉƟĞŵďƌĞ ϮϬϭϴ
ósea. La leucemia comprende un grupo heterogéneo de malignidades que representan
un desafío diagnóstico y terapéutico, que a la larga generan un efecto biopsicosocial ĐĞƉƚĂĚŽ͗ ϭϮ ĚĞ ŽĐƚƵďƌĞ ϮϬϭϴ
en las familias y los pacientes.
PALABRAS CLAVE: Malignidades hematológicas; leucemia; bifenotípica. Correspondencia
ůĞũĂŶĚƌŽ ,ĞƌŶĄŶĚĞnj DĂƌơŶĞnj
Abstract alejo.hdz@hotmail.com

Leukemia is a part of a lot of hematologic malignancies that affect leukocyte differen ƐƚĞ ĂƌơĐƵůŽ ĚĞďĞ ĐŝƚĂƌƐĞ ĐŽŵŽ
[PH[PVU PU [OL IVUL THYYV^ ;OPZ PSSULZZ JHU IL JSHZZPÄLK HJJVYKPUN [V TVYWOVSVNPJ ,ĞƌŶĄŶĚĞnjͲDĂƌơŶĞnj ͕ ZŽůĚĄŶͲdĂďĂ-
cytochemical and immunological characteristics expressed by blast cells. Clinical ƌĞƐ D͕ ,ĞƌƌĞƌĂͲůŵĂŶnjĂ >͕ sŝůůĞŐĂƐͲ
manifestations, such as: anemia, thrombocytopenia, bone pains, bleeding, infectious ůnjĂƚĞ : LJ ĐŽů͘ >ĞƵĐĞŵŝĂ ĚĞ ŵĂŶŝĨĞƐ-
WYVJLZZLZ OLWH[VZWSLUVTLNHS` HTVUN V[OLYZ HYL H JVUZLX\LUJL VM ISHZ[ JLSS PUÄS ƚĂĐŝſŶ ĂŐƵĚĂ LJ ůĂƐ ŶƵĞǀĂƐ ĂůƚĞƌŶĂƟǀĂƐ
tration processes in the bone marrow. Leukemia comprises a heterogeneous group of ƚĞƌĂƉĠƵƚŝĐĂƐ͘ DĞĚ /Ŷƚ DĠdž͘ ϮϬϭϵ
malignancies that represent a diagnostic and therapeutic challenge, which in the long julio-agosto;35(4):553-563.
term generates a biospsycosocial impact on families and patients. ŚƚƚƉƐ͗ͬͬĚŽŝ͘ŽƌŐ ͬϭϬ͘ϮϰϮϰϱͬŵŝŵ͘
KEYWORDS: Hematologic malignancies; Leukemia; Biphenotypic. ǀϯϱŝϰ͘Ϯϱϰϴ

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Medicina Interna de México 2019 julio agosto;35(4)

ANTECEDENTES El propósito de este artículo es realizar una


revisión del tratamiento actual y los nuevos
La leucemia forma parte de un sinnúmero de tratamientos que están siendo desarrollados o
malignidades hematológicas que afectan la implementados en esta materia.
diferenciación celular de los leucocitos monu-
nucleares y de los polimorfonucleares que se ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐşĂ
desarrollan en la médula ósea, esta enfermedad
W\LKL JSHZPÄJHYZL KL HJ\LYKV JVU SHZ JHYHJ[LYxZ- Las leucemias agudas representan alrededor de
ticas morfológicas, citoquímicas e inmunológicas 10 a 15% de las malignidades hematológicas,
que expresen los blastos del paciente.1 De acuer- tienen tasa de incidencia mundial aproximada
do con estas características en 1995 el Grupo de 6 por 100,000 habitantes por año. Se estima
,\YVWLV WHYH SH *SHZPÄJHJP}U 0UT\UVS}NPJH KL SH que en Colombia existen cerca de 497 casos por
3L\JLTPH JSHZPÄJ} SHZ SL\JLTPHZ JVTV SPUMVPKLZ año. En la actualidad las leucemias son la pri-
si afectan a los linfocitos, con linaje B o T, según mera causa de cáncer pediátrico, seguidas de las
el tipo de linfocito afectado o, por el contrario, malignidades en el sistema nervioso central y los
si se afecta el progenitor mieloide común se linfomas.5 La edad de manifestación varía según
denominó leucemia mieloide, con subtipos de el tipo de leucemia, en el caso de la leucemia
WYLZLU[HJP}U H TVUVJP[V LVZPU}ÄSV UL\[Y}ÄSV linfoide aguda que tiene tasa de incidencia de
` IHZ}ÄSV" TPLU[YHZ X\L ZP ZL HMLJ[HIH LS JVT- 1 a 1.5 por 100,000 personas, afecta con mayor
ponente mieloide y linfoide, se estaba ante una frecuencia a niños, representa 25% de todas
leucemia aguda bifenotípica.2 De éstas, 75% las enfermedades malignas en menores de 15
corresponde a leucemia linfoide aguda, mientras años.5,7,8 Mientras que a la leucemia mieloide
que 20-25% a la leucemia mieloide aguda.3 aguda, que tiene tasa de incidencia de 2.7 por
100,000 personas, se le atribuyen dos rangos
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad, de manifestación, antes de los 2 años y después
como anemia, trombocitopenia, dolores óseos, de los 15 años, afecta con menor frecuencia a
sangrado, procesos infecciosos, hepatoesple- los niños.7,8
nomegalia, entre otros, son consecuencias del
WYVJLZV KL PUÄS[YHJP}U KL SVZ ISHZ[VZ LU SH TtK\- De acuerdo con la Sociedad Americana de Cán-
la ósea que corresponden a la primera sospecha cer, se estima que en 2012 en Estados Unidos se
clínica de esta enfermedad.4 diagnosticaron 19,800 pacientes con leucemia,
la leucemia mieloide aguda fue más frecuente
El tratamiento de los pacientes con leucemia con 13,800, seguida de la leucemia linfoide
linfoide aguda depende del diagnóstico cito- aguda con 6000.8 Debido a los nuevos avances
genético de la lesión, es decir, está adaptado al en cuanto al diagnóstico y tratamiento, la super-
riesgo de cada uno. Entre ellos está el trasplante vivencia de los pacientes con leucemia linfoide
alogénico de médula ósea y tratamiento con qui- aguda ha aumentado de 10 a 90% desde el de-
mioterapia que consta de tres fases, que son la cenio de 1960 hasta la actualidad; no obstante,
inducción, consolidación y mantenimiento, con existe un grupo de pacientes que fracasan con
tratamientos que son, incluso, de dos años. Cada el tratamiento, que varía de 10 a 20%.4
día se hacen investigaciones que desarrollan
nuevos métodos terapéuticos, un claro ejemplo Aunque las malignidades hematológicas
de esto es la inmunoterapia con células TCAR representan un desafío diagnóstico y tera-
(JOPTLYPJ HU[PNLU YLJLW[VYTVKPÄLK ;JLSS).5,6 péutico, también son de gran importancia

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Hernández-Martínez A y col. Leucemia de manifestación aguda

para la salud pública, debido a que la muer- Aunque la exposición ambiental a radiación no
te en edades tempranas se ve afectada por se considera un factor predisponente para la
indicadores de letalidad, como el estrato so- aparición de este tipo de leucemia, la leucemia
cioeconómico, tipo de tratamiento y acceso a mieloide aguda puede resultar de una enferme-
los servicios de salud, que a la larga generan dad hematológica previa o de terapias prescritas
un efecto biopsicosocial en las familias y los para tratar otras malignidades que dañan el ADN,
niños afectados. 5 pudiendo generar mutaciones en las células he-
matopoyéticas.13 Uno de estos mecanismos es el
&ŝƐŝŽƉĂƚŽůŽŐşĂ regulador negativo del ciclo celular CDKN2D,
donde las proteínas de fusión de los receptores
La hematopoyesis es un proceso de división de ácido retinoico alfa (RAR_) se unen a la re-
de los progenitores celulares en dos líneas: du- gión promotora del gen del CDKN2D generando
rante este proceso, pueden ocurrir mutaciones una expresión disminuida de este receptor en
que, al acumularse, generan el amplio grupo la leucemia promielocítica.14 Algunas de las
de enfermedades conocido como leucemias mutaciones más comunes que predisponen a la
agudas.8 Así, las células madre hematopoyéticas aparición de leucemia mieloide aguda incluyen
multipotenciales normalmente se diferencian en el gen TP53, así como otros genes mutados en
linaje mieloide o linfoide B o T a través de un líneas germinales, como CEBPA, ETV6, GATA2,
proceso de maduración complejo que está in- RUNX1, TERC y TERT.13
Å\LUJPHKV WVY T\JOVZ MHJ[VYLZ KL [YHUZJYPWJP}U
LZWLJxÄJVZ LZ[L WYVJLZV KLWLUKL KL SVZ UP]LSLZ Leucemia linfoblástica aguda
de expresión de estos factores de transcripción y
sus interacciones entre sí.9 Estudios moleculares Anormalidades genéticas, como el cromosoma
OHU YL]LSHKV X\L T\[HJPVULZ LZWLJxÄJHZ X\L KL -PSHKLSÄH HS[LYHJPVULZ ZPTPSHYLZ H tZ[L OP-
afectan la activación de vías de señalización y podiploidía, reorganizamiento del gen MLL y
la supervivencia celular están implicadas en la HTWSPÄJHJP}U PU[YHJYVTVZVTHS KLS  ZL OHU
aparición de leucemia, donde prolifera una clona vinculado con peor pronóstico en este tipo de
celular mutada.10 leucemia.13 Otro mecanismo molecular para la
aparición de la leucemia linfoide aguda es el gen
Leucemia mieloide aguda de fusión PAX5-JAK2, de especial importancia
en la leucemia linfoblástica aguda de células B,
:L OHU PKLU[PÄJHKV HUVTHSxHZ JP[VNLUt[PJHZ en la que la unión del PAX5, un programador
recurrentes en la leucemia mieloide aguda, in- transcripcional, y el JAK2, una proteína cinasa
cluidas translocaciones que dan como resultado que activa una vía de señalización, generan
proteínas de fusión oncógenas y variantes de alteración de la regulación celular y promueven
número de copias cromosómicas, muchas de la leucemiogénesis.15
las cuales son de importancia pronóstica para
los pacientes.11 La investigación sobre el origen Leucemia de linaje ambiguo
de la leucemia mieloide aguda sugiere que las
T\[HJPVULZ WVKYxHU JSHZPÄJHYZL LU KVZ NYHUKLZ La diferenciación normal de las células progeni-
grupos: mutaciones que perjudican la diferen- [VYHZ LU \U ZVSV SPUHQL LZWLJxÄJV LZ LS YLZ\S[HKV
ciación normal y mutaciones que aumentan de la regulación exitosa a múltiples niveles de la
la proliferación, deterioran la muerte celular o expresión del factor de transcripción.16 La leuce-
ambas.12 mia de linaje ambiguo probablemente surge de

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la disregulación de los mecanismos que deter- nifestación que debe tenerse en cuenta en las
TPUHU SH LZWLJPÄJPKHK KLS SPUHQL KL SHZ JtS\SHZ etapas tempranas de la leucemia mieloide aguda,
ya sea a través de interrupciones genéticas que WVYX\L SH SL\JVZ[HZPZ ` SH PUÄS[YHJP}U W\STVUHY
VJ\YYLU LU \UH ZLJ\LUJPH [LTWVYHS LZWLJxÄJH leucémica pueden llevar a esta complicación
o alteraciones epigenéticas.17 antes del inicio de la quimioterapia.23

Si bien las mutaciones genéticas tienen clara- ůƚĞƌŶĂƚŝǀĂƐ ƚĞƌĂƉĠƵƚŝĐĂƐ


mente un papel clave en las leucemias agudas,
la creciente evidencia indica que las alteraciones Leucemia mieloide aguda
epigenéticas también contribuyen a la patogé-
nesis de la enfermedad.18 La leucemia mieloide aguda comprende diver-
sas malignidades hematológicas heterogéneas
DĂŶŝĨĞƐƚĂĐŝŽŶĞƐ ĐůşŶŝĐĂƐ que, al ser la segunda leucemia más común
en adultos, principalmente en el adulto mayor,
Las manifestaciones que pueden tener inicial- representa una afección muy importante que,
mente los pacientes con leucemia son amplias y, al igual que todas las enfermedades existentes,
LU Z\ TH`VY WHY[L PULZWLJxÄJHZ8 La manifesta- debe tratarse adecuadamente.24 El tratamien-
ción puede variar entre los pacientes pediátricos to convencional consta de dos fases: una de
y los adultos; sin embargo, en algunos casos uno inducción y otra de tratamiento posterior a la
KL SVZ ZxU[VTHZ TmZ JVT\ULZ LZ SH ÄLIYL19 Sin remisión.25 La leucemia mieloide aguda se re-
importar el tipo, es usual la aparición de fatiga, laciona con múltiples mutaciones, que pueden
dolor, insomnio, pérdida de apetito, náuseas y ayudar a establecer el pronóstico de cada uno
vómito, estos dos últimos especialmente asocia- de los pacientes.26,27 La Red Nacional Integral de
dos con el inicio del tratamiento.20 Además, una Cáncer (NCCN) recomienda que para la elección
característica común son las manifestaciones del tratamiento de cada paciente, se tengan en
ligadas con la afectación de la médula ósea, que cuenta las mutaciones presentes en cada uno.24
genera la proliferación de blastos leucémicos, Además, se debe tener presente y dar el cuidado
provocando síntomas constitucionales asociados requerido a los pacientes con complicaciones
con anemia, sangrados y moretones que pueden secundarias a la enfermedad o a su tratamiento,
ser producto de la trombocitopenia.8 Además, como la disminución marcada de células sanguí-
algunos estudios reportan que 10-20% de los neas, en la que los hemoderivados se convierten
pacientes diagnosticados con algún tipo de leu- en nuestro mejor aliado.25,28 También en ellos
cemia muestran síntomas psicológicos, como KLIL ]PNPSHYZL SH L_PZ[LUJPH KL ÄLIYL WHYH PUP-
ansiedad o depresión.20 ciar de manera temprana la administración de
antimicrobianos y así prevenir complicaciones
En términos clínicos, los pacientes que padecen infecciosas y la mortalidad asociada con éstas.29
leucemias de linaje ambiguo muestran la com-
IPUHJP}U OHIP[\HS KL PUZ\ÄJPLUJPH KL SH TtK\SH Terapia de inducción
ósea con fatiga, hemorragia e infecciones recu-
rrentes debido a la anemia, trombocitopenia, En la elección de tratamiento es de vital impor-
leucocitos de bajo funcionamiento y la supresión tancia tener en cuenta la edad del paciente.25
inmunitaria que ocurre con la mayor parte de Los regímenes más prescritos de quimioterapia
las leucemias,21,22 TPLU[YHZ X\L SH PUZ\ÄJPLUJPH de inducción combinan antineoplásicos, como
respiratoria rápidamente progresiva es una ma- la citarabina con una antraciclina.30

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Hernández-Martínez A y col. Leucemia de manifestación aguda

Terapia posremisión en monoterapia.32,33 Sin embargo, en el estudio


de Powers y su grupo se administró ese fármaco
Es importante continuar tratamiento luego de como terapia de salvamento en un paciente con
la remisión de la enfermedad, porque, en caso leucemia mieloide aguda resistente luego de dos
contrario, todos los pacientes tienen alto riesgo regímenes de inducción con quimioterapia que
de recaída.25 Para la elección del tratamiento, es logró respuesta completa.34
de suma importancia la edad del paciente y las
características citogenéticas y moleculares de la En el estudio realizado por Fenaux y su grupo,
enfermedad.31 la azacitidina demostró incrementar la supervi-
vencia y reducir morbilidades en pacientes con
Recaídas conteos de blastos en médula ósea entre 20 y
30%.35 En el estudio de Lao y su grupo se evi-
En los pacientes que experimentan recaídas, denció que los pacientes mayores en tratamiento
debe administrarse tratamiento de salvamento; con azacitidina comparado con quimioterapia
debe tenerse en cuenta la duración de la primera intensiva tuvieron menor número de hospitali-
remisión completa porque ésta nos da informa- zaciones y de episodios infecciosos.36
ción de pronóstico, si es mayor de 12 meses
W\LKL HÄYTHYZL JVU JPLY[V NYHKV KL JLY[LaH Otro agente desmetilador es la dencitabina, que
que es una recidiva sensible a fármacos y tiene se está prescribiendo a adultos mayores que no
la oportunidad de alcanzar remisión completa son aptos para recibir los regímenes de quimiote-
incluso con la terapia previa con la que se logró rapia intensiva, porque ha demostrado repercutir
la remisión completa previa.25 En caso contrario, en la mortalidad, tiene tasas altas de respuesta
es decir, los pacientes con recaída menor a 12 parcial y completa, incluso en mayor grado que
meses después de la primera remisión completa la quimioterapia intensiva en este grupo etario.37
deben someterse a trasplante de médula ósea El gentuzumab es otro agente novedoso que
alogénico. En caso de que no se encuentre puede ser útil en este contexto, es un anticuerpo
donante compatible por HLA (antígeno leucoci- monoclonal dirigido contra el CD33 y un agente
tario humano) o que no sean aptos a trasplante antineoplásico: N-acetil gamma caliqueamicina,
alogénico de médula ósea, como la mayoría de aprobado por la Dirección de Alimentos y Fár-
los pacientes mayores de 60 años, deben consi- macos de Estados Unidos (FDA) en 2017 para
derarse los nuevos tratamientos.25,31 el tratamiento de leucemia mieloide aguda en
monoterapia o en combinación con citarabina
EƵĞǀŽƐ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐ y daunorrubicina.38 Gracias a la existencia del
anticuerpo monoclonal, el fármaco actúa solo
El descubrimiento de nuevas mutaciones ha en aquellas células que expresen CD33, dismi-
impulsado el desarrollo de nuevas terapias, nuyendo así la citotoxicidad en células sanas del
como los agentes capaces de inhibir proteínas paciente. El gentuzumab al agregarse al régimen
mutantes, compuestos con objetivo epigenético, estándar de quimioterapia en pacientes con
inhibidores de la proliferación celular, inhibi- leucemia mieloide aguda que no han recibido
dores de la proliferación celular, entre otros.25,30 tratamiento previo ha demostrado ser seguro y
Entre los nuevos compuestos, que tienen objetivo LÄJHa39
epigenético se encuentran la azacitidina, un
agente desmetilador de aplicación subcutánea y Como se expresó anteriormente, los marcadores
bien tolerado, que no es curativo si se administra moleculares y características citogenéticas pue-

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den dar la pauta para la elección del tratamiento, objetivo es erradicar las células leucémicas resi-
en vista de ello, la FDA en 2017 también aprobó duales que han sido resistentes al tratamiento de
la administración de midostaurina para la mu- inducción, contribuyendo con ello a disminuir el
tación FLT-3 y el enasidenib para el tratamiento riesgo de recaída.43,47 Los regímenes a menudo
de la leucemia mieloide aguda con CPX-351, incluyen: citarabina, metotrexato, antraciclinas,
leucemia mieloide aguda resistente con muta- ciclofosfamida y etopofosfamida.47
ción de isocitrato deshidrogenasa.40
Mantenimiento
Leucemia linfoide aguda
Los pacientes con leucemia linfoide aguda por el
Debido a que la leucemia linfoide aguda es una riesgo de padecer enfermedad mínima residual
enfermedad heterogénea con muchos subtipos requieren tratamientos cuya duración debe ser de
distintos, no existe un enfoque uniforme para la 2 a 2.5 años para detectar y evitar recaídas.48,49
terapia antileucémica.41 Cada vez más, el trata- El tratamiento estándar de mantenimiento es
miento está dirigido a subgrupos biológicamente ambulatorio y consiste en la administración de
distintos, generalmente, basado en el patrón 6-mercaptopurina a diario, metotrexato semanal
citogenético. El tratamiento contra la leucemia y vincristina periódica.48,49
linfoide aguda consiste en regímenes que cons-
tan de varias fases: inducción, consolidación Las terapias de mantenimiento deben adaptarse a
PU[LUZPÄJHKH THU[LUPTPLU[V ` WYVÄSH_PZ KLS los subtipos inmunológicos de leucemia linfoide
sistema nervioso central.41,42 aguda. Por ejemplo, en la tipo B madura, no se
requiere mantenimiento en general, mientras que
Fase de inducción en la de linaje T y B, la terapia de mantenimiento
es necesaria. Asimismo, en la leucemia linfoide
Fase inicial del tratamiento cuyo objetivo es HN\KH JVU JYVTVZVTH -PSHKLSÄH WVZP[P]H LS
alcanzar la remisión completa, traducida en la mantenimiento debe incluir un inhibidor de la
erradicación de > 99% de las células leucémicas tirosina cinasa BCR/ABL.50
iniciales, conseguir < 5% de blastos (o ambos)
y restaurar la hematopoyesis normal.41,43 Por lo Profilaxis del sistema nervioso central
general implica la administración semanal de
vincristina durante tres a cuatro semanas, corti- :P UV ZL YLHSPaH [LYHWPH WYVÄSmJ[PJH KPYPNPKH HS
coesteroides diarios (prednisona, prednisolona o sistema nervioso central, alrededor de 30% de
dexametasona) y asparaginasa.44 En el contexto los adultos con leucemia linfoide aguda pade-
KL SVZ WHJPLU[LZ JVU JYVTVZVTH -PSHKLSÄH ZL OH cerán leucemia del sistema nervioso central,
observado mejor pronóstico cuando se prescribe puesto que las células que sobrevivan allí pue-
tratamiento de inducción con los inhibidores de den convertirse en un foco para una posterior
tirosina cinasa, como el imitinib o dasatinib junto recaída sistémica.49,50 Para evitar esto, debe
con el agente quimioterapéutico.45,46 darse tratamiento que no se vea afectado por la
barrera hemato-encefálica, como las punciones
Terapia de intensificación lumbares frecuentes con quimioterapia intrate-
cal, radioterapia craneana y la terapia sistémica
Comprende la administración de un tratamiento a dosis altas de metotrexato o combinaciones
PU[LUZP]V PUTLKPH[HTLU[L [YHZ ÄUHSPaHY SH PUK\J- con arabinósido de citosina, glucocorticoides
ción, que puede durar cuatro a ocho meses, su o ambos.43,50

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Hernández-Martínez A y col. Leucemia de manifestación aguda

Trasplante hematopoyético linfoide aguda, ya sea como primera línea o en


combinación con bilinatumumab.53,55,56
El trasplante hematopoyético es parte esencial
del tratamiento de los pacientes con leucemia Asimismo, se habla mucho de los chimeric an-
linfoide aguda, indicado en los pacientes con cri- [PNLU YLJLW[VY TVKPÄLK ; JLSSZ (CAR-T cells por
terios de muy alto riesgo y los que sufren recaídas Z\Z ZPNSHZ LU PUNStZ X\L ZVU LZWLJxÄJVZ WHYH
o positividad de la enfermedad mínima residual. linfocitos B CD19+.43,50 Se trata de linfocitos T
En términos generales, las indicaciones de este del paciente a los que se les induce la expresión
tratamiento se enumeran en el Cuadro 1.43,51,52 de un receptor antigénico quimérico que incluye
un anticuerpo anti-CD19 unido a un dominio
EƵĞǀŽƐ ƚƌĂƚĂŵŝĞŶƚŽƐ de señal intracelular en el linfocito T.55 Una vez
que los linfocitos se infunden al paciente, este
Los tratamientos inmunodirigidos con anticuer- dominio coestimulatorio activa al linfocito T
pos monoclonales o células T activadas han para que ataque a las células leucémicas CD19+
demostrado efectos antitumorales alentadores y las lisen.55 Los resultados publicados por el
en pacientes con leucemia linfoide aguda.53,54 NY\WV KL .Y\WW LU -PSHKLSÄH KLZJYPILU \U [V[HS
Los anticuerpos monoclonales dirigidos a los de 27 remisiones completas de 30 pacientes
HU[xNLUVZ LZWLJxÄJVZ KL SHZ JtS\SHZ SL\JtTPJHZ que habían sido previamente tratados.43,55,57 A
se ligan a un agente quimioterapéutico que los seis meses de iniciar el tratamiento, 68%
solo se administra a las células tumorales que de los pacientes continuaba en remisión.43 Sin
L_WYLZHU LS HU[xNLUV LZWLJxÄJV SV X\L WLYTP[L embargo, este tratamiento y su relación riesgo-
la exposición mínima del tejido normal a la ILULÄJPV KLILU LZ[\KPHYZL TmZ HTWSPHTLU[L
quimioterapia y reduce los efectos secundarios debido a que la terapia con células CAR-T puede
tóxicos.53,55 Ejemplo de estos nuevos tratamien- ser sumamente tóxica; provocando el síndrome
tos son el rituximab y ofatumumab, anticuerpos de liberación de citocina.50
monoclonales anti-CD20 o los anticuerpos
monoclonales contra CD22 vinculados con Otros investigadores le han dado otro enfoque
agentes, como caliqueamicina o epratuzumab al tratamiento. Por ejemplo, en la leucemia
en la leucemia linfoide aguda recurrente.50,55 linfoide aguda, el microambiente de la médula
Otro agente aprobado por la FDA es la inotu- ósea proporciona señales de crecimiento y su-
zumab que parece tener un papel importante pervivencia que pueden conferir resistencia a la
en el tratamiento de las recaídas de leucemia quimioterapia.58 El factor estimulante de colonias

Cuadro 1. Indicaciones para el trasplante hematopoyético en pacientes con leucemia linfoide aguda

1. 5V YLTPZP}U JVTWSL[H JP[VTVYMVS}NPJH [YHZ SH PUK\JJP}U ( KxH  JVUÄYTHKH WVY JP[VTL[YxH KL Å\QV
2. Enfermedad mínima residual (EMR) > 1% tras la inducción A (día +33) y EMR > 0.1% en el día +78 (previo a la con
solidación) o al bloque AR 1.
3. En t(4;11) con enfermedad mínima residual > 0.1% en el día +78 (previo a bloque AR 1).
4. En hipodiploidía (< 44 cromosomas) con enfermedad mínima residual > 0.1% en el día +78 (previo a bloque AR 1).
5. En LLA T con mala respuesta a prednisona y con enfermedad mínima residual > 0.1% en el día +78 (previo al bloque
AR 1).
6. En pacientes de alto riesgo, si la enfermedad mínima residual es persistentemente positiva > 0.01% (tras tercer bloque
AR 3).
7. Pacientes menores de seis meses con reordenamiento del gen MLL e hiperleuocitosis (> 300 x 109/L).
8. 7HJPLU[LZ JVU YLJHxKH TLK\SHY [LTWYHUH WYL]PH H ZLPZ TLZLZ [YHZ ÄUHSPaHJP}U KLS [YH[HTPLU[V
9. Recaída combinada o extramedular en los 18 meses desde el diagnóstico.

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de granulocitos (G-CSF) inhibe potentemente quimioterapia, adicionándole imatinib porque,


la linfopoyesis dirigiéndose a las células del según reportes de la bibliografía, con este me-
estroma que comprenden el nicho linfoide en KPJHTLU[V LU LZWLJxÄJV ZL OH ]PZ[V \U LMLJ[V
la médula ósea. Un estudio realizado por Uy y positivo en la supervivencia de los pacientes.63
su grupo, publicado en 2015, mostró que, de
13 pacientes tratados, 3 lograron la remisión En cuanto al trasplante de células hematopoyé-
completa para una tasa de respuesta global de ticas, idealmente debe realizarse en pacientes
23%.58 Sin embargo, en la mayor parte de los que ya alcanzaron la remisión total luego de la
pacientes con leucemia linfoide aguda recidi- fase de quimioterapia.64 Sin embargo, no todos
vante/resistente, la expresión de estos genes se los pacientes cumplen con los criterios para
suprimió marcadamente al inicio del estudio.58 someterse al procedimiento mencionado, por
lo que, en estos casos, los expertos recomien-
Leucemia aguda de linaje ambiguo dan prescribir esquema de quimioterapia de
consolidación teniendo en cuenta la edad de
Existen varias opciones al momento de prescribir los pacientes, pues se ha visto que en pacientes
un tratamiento, pero al ser la incidencia de esta jóvenes (menores de 35 años) el efecto en la
enfermedad tan baja, es difícil lograr un con- supervivencia del trasplante de células hema-
senso sobre cuál es la estrategia más apropiada topoyéticas es mayor, pero en mayores no se
al tratar a estos pacientes. Hoy día el método al diferencia de la quimioterapia.65
que más se recurre es la quimioterapia.22
CONCLUSIÓN
En estos casos es importante tener en cuenta si
el paciente tiene o no anomalía del cromoso- La leucemia comprende un grupo heterogéneo
TH -PSHKLSÄH :P LS LZ[\KPV JP[VNLUt[PJV HYYVQH de malignidades hematológicas causadas por
como resultado que no hay anomalía, los ex- la alteración de la diferenciación y maduración
pertos sugieren realizar el enfoque teniendo en de los leucocitos debido a mutaciones. Según
cuenta la edad del paciente. En menores de 40 LS .Y\WV ,\YVWLV WHYH SH *SHZPÄJHJP}U 0UT\UV-
años se prescribe terapia de inducción con un S}NPJH KL SH 3L\JLTPH ZL JSHZPÄJHU LU SPUMVPKL
régimen compuesto por: vincristina, esteroides mieloide o de linaje ambiguo, según la célula
y asparaginasa durante tres a cuatro semanas progenitora afectada.
en dosis pediátricas.59 En estos pacientes debe
obtenerse una muestra de médula ósea al co- La leucemia linfoide aguda afecta con mayor
mienzo del tratamiento para determinar si éste frecuencia a los niños, mientras que la leucemia
está cumpliendo con los objetivos planteados y mieloide aguda afecta con mayor frecuencia a
también para detectar enfermedad mínima resi- los adultos.
dual.60 Para los pacientes mayores de 40 años el
régimen prescrito es el mismo, solo que en dosis El cuadro clínico suele ser muy heterogéneo;
de adultos, con el que se alcanza en 80% de los sin embargo, entre los síntomas más comunes
casos la remisión completa, según reportes de encontramos fatiga, dolor, insomnio, pérdida de
la bibliografía.61,62 apetito, náuseas, vómitos, sangrados, hematomas
e infecciones recurrentes.
Por el contrario, si el análisis citogenético deter-
TPUH X\L LS WHJPLU[L [PLUL JYVTVZVTH -PSHKLSÄH El tratamiento de las leucemias agudas requiere
positivo, el abordaje principal es por medio de un manejo integral, que proporcione tratamiento

560 https://doi.org/10.24245/mim.v35i4.2548
Hernández-Martínez A y col. Leucemia de manifestación aguda

y prevención de las complicaciones relacio- ŶŽƉŚĞŶŽƚLJƉŝĐ ĂƐƉĞĐƚƐ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŝŶ ĐŚŝůĚƌĞŶ͗ ƚŚĞ
ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞ Ăƚ ƚŚĞ ŚĞŵĂƚŽůŽŐLJ ůĂďŽƌĂƚŽƌLJ ŽĨ /E ^/E hŶŝ
nadas con la enfermedad por sí misma o con ǀĞƌƐŝƚLJ ,ŽƐƉŝƚĂů ĞŶƚĞƌ͘ WĂŶ Ĩƌ DĞĚ : ϮϬϭϲ Ɖƌ Ϯϴ͖Ϯϯ͗Ϯϱϴ͘
su tratamiento, donde es clave el papel de los K/͗ ϭϬ͘ϭϭϲϬϰͬƉĂŵũ͘ϮϬϭϲ͘Ϯϯ͘Ϯϱϴ͘ϴϯϵϲ͘
OLTVKLYP]HKVZ ` SH WYVÄSH_PZ KL PUMLJJPVULZ ϴ͘ ZŽƐĞ /ŶŵĂŶ ,͕ <ƵĞŚů ͘ ĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ŵĞƌŐ DĞĚ
ůŝŶ EŽƌƚŚ ŵ ϮϬϭϰ͖ϯϮ;ϯͿ͗ϱϳϵ ϵϲ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘
emc.2014.04.004.
Para la elección del tratamiento más adecuado,
9. ZĞŐĂůŽ '͕ >ĞƵƚnj ͘ ,ĂĐŬŝŶŐ ĐĞůů ĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ͗ ƚƌĂŶƐĐƌŝƉ
ya sea durante la fase de inducción, de mante- ƟŽŶĂů ƌĞƌŽƵƟŶŐ ŝŶ ƌĞƉƌŽŐƌĂŵŵŝŶŐ͕ ůŝŶĞĂŐĞ ŝŶĮĚĞůŝƚLJ ĂŶĚ
nimiento o salvamento, es de vital importancia ŵĞƚĂƉůĂƐŝĂ͘ DK DŽů DĞĚ ϮϬϭϯ͖ϱ;ϴͿ͗ϭϭϱϰ ϲϰ͘ K/͗
tener siempre presente la edad del paciente, ϭϬ͘ϭϬϬϮͬĞŵŵŵ͘ϮϬϭϯϬϮϴϯϰ͘
10. :ĂďďŽƵƌ ͕ KΖƌŝĞŶ ^͕ <ŽŶŽƉůĞǀĂ D͕ <ĂŶƚĂƌũŝĂŶ ,͘ EĞǁ ŝŶ
antecedentes patológicos y las características
ƐŝŐŚƚƐ ŝŶƚŽ ƚŚĞ ƉĂƚŚŽƉŚLJƐŝŽůŽŐLJ ĂŶĚ ƚŚĞƌĂƉLJ ŽĨ ĂĚƵůƚ ĂĐƵƚĞ
citogenéticas y moleculares, porque gracias al ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ĂŶĐĞƌ ϮϬϭϱ͖ϭϮϭ;ϭϱͿ͗Ϯϱϭϳ Ϯϴ͘
descubrimiento de nuevas mutaciones, se han K/͗ ϭϬ͘ϭϬϬϮͬĐŶĐƌ͘Ϯϵϯϴϯ
podido desarrollar nuevos tratamientos, que en 11. :ĂŶ D͕ DĂũĞƟ Z͘ ůŽŶĂů ĞǀŽůƵƟŽŶ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŐĞ
muchas ocasiones permiten realizar una terapia ŶŽŵĞƐ͘ KŶĐŽŐĞŶĞ ϮϬϭϮ͖ϯϮ͗ϭϯϱ ϭϰϬ͘ K/͗ ŚƩƉ͗ͬͬĚdž͘ĚŽŝ͘
ŽƌŐͬϭϬ͘ϭϬϯϴͬŽŶĐ͘ϮϬϭϮ͘ϰϴ
dirigida para afectar el menor número de células
12. 'ŝůůŝůĂŶĚ '͕ :ŽƌĚĂŶ d͕ &Ğůŝdž ͘ dŚĞ ŵŽůĞĐƵůĂƌ ďĂƐŝƐ ŽĨ
sanas del individuo y, por ende, son mucho me- ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ,ĞŵĂƚŽůŽŐLJ ŵ ^ŽĐ ,ĞŵĂƚŽů ĚƵĐ WƌŽŐƌĂŵ
jor toleradas. Algunas de estas terapias luego de ϮϬϬϰ͗ϴϬ ϵϳ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϴϮͬĂƐŚĞĚƵĐĂƟŽŶ ϮϬϬϰ͘ϭ͘ϴϬ
ser estudiadas fueron aprobadas recientemente 13. :ƵůŝƵƐƐŽŶ '͕ ,ŽƵŐŚ Z͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ͘ WƌŽŐ dƵŵŽƌ ZĞƐ
por la FDA para el tratamiento de pacientes. ϮϬϭϲ͖ϰϯ͗ϴϳ ϭϬϬ͘ ĚŽŝ͗ ϭϬ͘ϭϭϱϵͬϬϬϬϰϰϳϬϳϲ
14. tĂŶŐ z͕ :ŝŶ t͕ :ŝĂ y͕ >ƵŽ Z͕ dĂŶ z͕ ŚƵ y͕ Ğƚ Ăů͘ dƌĂŶƐĐƌŝƉ
ƟŽŶĂů ƌĞƉƌĞƐƐŝŽŶ ŽĨ <EϮ ďLJ WD>ͬZZɲ ĐŽŶƚƌŝďƵƚĞƐ ƚŽ
REFERENCIAS ƚŚĞ ĂůƚĞƌĞĚ ƉƌŽůŝĨĞƌĂƟŽŶ ĂŶĚ ĚŝīĞƌĞŶƟĂƟŽŶ ďůŽĐŬ ŽĨ ĂĐƵƚĞ
ƉƌŽŵLJĞůŽĐLJƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ ĐĞůůƐ͘ Ğůů ĞĂƚŚ ŝƐ ϮϬϭϰ͖ϱ͗Ğϭϰϯϭ͘
1. ĂĐŚŝƌ &͕ ĞƌƌŽƵŬ :͕ ,ŽǁĂƌĚ ^͕ 'ƌĂŽƵŝ K͕ >ĂŚũŽƵũŝ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϯϴͬĐĚĚŝƐ͘ϮϬϭϰ͘ϯϴϴ͘
͕ ,ĞƐƐŝƐƐĞŶ >͕ Ğƚ Ăů͘ KƵƚĐŽŵĞƐ ŝŶ ƉĂƚŝĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŝ 15. ^ĐŚŝŶŶĞƌů ͕ &ŽƌƚƐĐŚĞŐŐĞƌ <͕ <ĂƵĞƌ D͕ DĂƌĐŚĂŶƚĞ :Z͕
džĞĚ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŝŶ DŽƌŽĐĐŽ͘ : WĞĚŝĂƚƌ <ŽŇĞƌ Z͕ ĞŶ ŽĞƌ D>͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ƌŽůĞ ŽĨ ƚŚĞ :ĂŶƵƐ ĨĂĐĞĚ
,ĞŵĂƚŽů KŶĐŽů ϮϬϭϰ͖ϯϲ;ϲͿ͗ĞϯϵϮ ϳ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϵϳͬ ƚƌĂŶƐĐƌŝƉƟŽŶ ĨĂĐƚŽƌ Wyϱ :<Ϯ ŝŶ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ
DW,͘ϬďϬϭϯĞϯϭϴϮϴĞϱϰĂϱ͘ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ůŽŽĚ ϮϬϭϱ͖ϭϮϱ;ϴͿ͗ϭϮϴϮ ϵϭ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϴϮͬ
2. ĞŶĞ D͕ ĂƐƚŽůĚŝ '͕ <ŶĂƉƉ t͕ >ƵĚǁŝŐ t͕ DĂƚƵƚĞƐ ͕ Kƌ ďůŽŽĚ ϮϬϭϰ Ϭϰ ϱϳϬϵϲϬ͘
ĨĂŽ ͕ Ğƚ Ăů͘ WƌŽƉŽƐĂůƐ ĨŽƌ ƚŚĞ ŝŵŵƵŶŽůŽŐŝĐĂů ĐůĂƐƐŝĮĐĂƟŽŶ 16. Ğ KďĂůĚŝĂ D͕ Ğůů ::͕ tĂŶŐ y͕ ,ĂƌůLJ ͕ zĂƐŚŝƌŽ KŚƚĂŶŝ
ŽĨ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂƐ͘ ƵƌŽƉĞĂŶ 'ƌŽƵƉ ĨŽƌ ƚŚĞ /ŵŵƵŶŽůŽŐŝĐĂů z͕ Ğ>ŽŶŐ :,͕ Ğƚ Ăů͘ d ĐĞůů ĚĞǀĞůŽƉŵĞŶƚ ƌĞƋƵŝƌĞƐ ĐŽŶƐ
ŚĂƌĂĐƚĞƌŝnjĂƟŽŶ ŽĨ >ĞƵŬĞŵŝĂƐ ;'/>Ϳ͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ ϭϵϵϱ͖ ƚƌĂŝŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ƌĞŐƵůĂƚŽƌ ͬW ɲ ďLJ ƚŚĞ EŽƚĐŚ
ϵ;ϭϬͿ͗ϭϳϴϯ ϲ͘ ƚĂƌŐĞƚ ĂŶĚ ƚƌĂŶƐĐƌŝƉƟŽŶĂů ƌĞƉƌĞƐƐŽƌ ,ĞƐϭ͘ EĂƚ /ŵŵƵŶŽů
3. sŝůůĂůďĂ ͕ DĂƌơŶĞnj W͕ ĐĞƌŽ ,͘ ĂƌĂĐƚĞƌŝnjĂĐŝſŶ ĐůşŶŝĐŽ ϮϬϭϯ͖ϭϰ;ϭϮͿ͗ϭϮϳϳ ϴϰ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϯϴͬŶŝ͘ϮϳϲϬ͘
ĞƉŝĚĞŵŝŽůſŐŝĐĂ ĚĞ ůŽƐ ƉĂĐŝĞŶƚĞƐ ƉĞĚŝĄƚƌŝĐŽƐ ĐŽŶ ůĞƵĐĞŵŝĂƐ 17. >ŝ ^͕ 'ĂƌƌĞƩ ĂŬĞůŵĂŶ &͕ ŚƵŶŐ ^^͕ ^ĂŶĚĞƌƐ D͕ ,ƌŝĐŝŬ d͕
ĂŐƵĚĂƐ ĞŶ ůĂ ůşŶŝĐĂ hŶŝǀĞƌƐŝƚĂƌŝĂ ŽůŽŵďŝĂ͘ ^ĞƌŝĞ ĚĞ ĐĂƐŽƐ ZĂƉĂƉŽƌƚ &͕ Ğƚ Ăů͘ ŝƐƟŶĐƚ ĞǀŽůƵƟŽŶ ĂŶĚ ĚLJŶĂŵŝĐƐ ŽĨ ĞƉŝŐĞ
ϮϬϭϭ ϮϬϭϰ͘ WĞĚŝĂƚƌşĂ ϮϬϭϲ͖ϰϵ;ϭͿ͗ϭϳ ϮϮ͘ K/͗ ŚƩƉ͗ͬͬĚdž͘ĚŽŝ͘ ŶĞƟĐ ĂŶĚ ŐĞŶĞƟĐ ŚĞƚĞƌŽŐĞŶĞŝƚLJ ŝŶ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘
ŽƌŐͬϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ƌĐƉĞ͘ϮϬϭϲ͘Ϭϭ͘ϬϬϮ EĂƚ DĞĚ ϮϬϭϲ͖ϮϮ;ϳͿ͗ϳϵϮ ϵ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϯϴͬŶŵ͘ϰϭϮϱ
4. >ĂƐƐĂůĞƩĂ ͘ >ĞƵĐĞŵŝĂƐ͘ >ĞƵĐĞŵŝĂ ůŝŶĨŽďůĄƐƟĐĂ ĂŐƵĚĂ͘ ϭϴ͘ &ŝŐƵĞƌŽĂ D͕ >ƵŐƚŚĂƌƚ ^͕ >ŝ z͕ ƌƉĞůŝŶĐŬ sĞƌƐĐŚƵĞƌĞŶ ͕
WĞĚŝĂƚƌ /ŶƚĞŐƌĂů ϮϬϭϲ͖yy;ϲͿ͗ϯϴϬ ϴϵ͘ ĞŶŐ y͕ ŚƌŝƐƚŽƐ W:͕ Ğƚ Ăů͘ E ŵĞƚŚLJůĂƟŽŶ ƐŝŐŶĂƚƵƌĞƐ
5. sĞƌĂ D͕ WĂƌĚŽ ͕ ƵĂƌƚĞ D͕ ^ƵĄƌĞnj ͘ ŶĄůŝƐŝƐ ĚĞ ůĂ ŝĚĞŶƟĨLJ ďŝŽůŽŐŝĐĂůůLJ ĚŝƐƟŶĐƚ ƐƵďƚLJƉĞƐ ŝŶ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ
ŵŽƌƚĂůŝĚĂĚ ƉŽƌ ůĞƵĐĞŵŝĂ ĂŐƵĚĂ ƉĞĚŝĄƚƌŝĐĂ ĞŶ Ğů /ŶƐƟƚƵƚŽ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ĂŶĐĞƌ Ğůů ϮϬϭϬ͖ϭϳ;ϭͿ͗ϭϯ Ϯϳ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘
EĂĐŝŽŶĂů ĚĞ ĂŶĐĞƌŽůŽŐşĂ͘ ŝŽŵĠĚŝĐĂ ϮϬϭϮ͖ϯϮ;ϯͿ͗ϯϱϱ ϯϲϰ͘ ccr.2009.11.020.
K/͗ ŚƩƉ͗ͬͬĚdž͘ĚŽŝ͘ŽƌŐͬϭϬ͘ϳϳϬϱͬďŝŽŵĞĚŝĐĂ͘ǀϯϮŝϯ͘ϲϵϭ 19. ĂǀŝƐ ^͕ sŝĞƌĂ :͕ DĞĂĚ D͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ͗ ĂŶ ŽǀĞƌǀŝĞǁ ĨŽƌ
6. zĂŶŐ ,͕ ,ƵĂŶŐ ^͕ ŚƵ z͕ 'ĂŽ >͕ ŚƵ ,z͕ >ǀ E͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ƉƌŝŵĂƌLJ ĐĂƌĞ͘ ŵ &Ăŵ WŚLJƐŝĐŝĂŶ ϮϬϭϰ͖ϴϵ;ϵͿ͗ϳϯϭ ϴ͘
ƐƵƉĞƌŝŽƌŝƚLJ ŽĨ ĂůůŽŐĞŶĞŝĐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶ 20. ůďƌĞĐŚƚ d͘ WŚLJƐŝŽůŽŐŝĐ ĂŶĚ ƉƐLJĐŚŽůŽŐŝĐĂů ƐLJŵƉƚŽŵƐ
ƚĂƟŽŶ ŽǀĞƌ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĂůŽŶĞ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ĞdžƉĞƌŝĞŶĐĞĚ ďLJ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ĂŶ ŝŶƚĞŐƌĂƟǀĞ
ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŝdžĞĚ ůŝŶĞĂŐĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ ůŝƚĞƌĂƚƵƌĞ ƌĞǀŝĞǁ͘ KŶĐŽů EƵƌƐ &ŽƌƵŵ ϮϬϭϰ͖ϰϭ;ϯͿ͗Ϯϴϲ ϵϱ͘
(MLL) rearrangements. Med Sci Monit 2016. 4;22:2315 23. K/͗ ϭϬ͘ϭϭϴϴͬϭϰ͘KE&͘Ϯϴϲ Ϯϵϱ͘
7. ŽƵŵďŝĂ D͕ hǁŝŶŐĂďŝLJĞ :͕ ŝƐƐĂŶ ͕ ZĂĐŚŝĚ Z͕ ĞŶŬŝƌĂŶĞ 21. tĞŝƌ '͕ ůŝ ŶƐĂƌŝ >Ăƌŝ D͕ ĂƟƐƚĂ ͕ 'ƌŝĸŶ ͕ &ƵůůĞƌ
^͕ DĂƐƌĂƌ ͘ ƉŝĚĞŵŝŽůŽŐŝĐĂů͕ ĐůŝŶŝĐĂů͕ ĐLJƚŽůŽŐŝĐ ĂŶĚ ŝŵŵƵ ^͕ ^ŵŝƚŚ ͕ Ğƚ Ăů͘ ĐƵƚĞ ďŝůŝŶĞĂů ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ Ă ƌĂƌĞ ĚŝƐĞĂƐĞ

561
Medicina Interna de México 2019 julio agosto;35(4)

ǁŝƚŚ ƉŽŽƌ ŽƵƚĐŽŵĞ͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ ϮϬϬϳ͖Ϯϭ;ϭϭͿ͗ϮϮϲϰ ϳϬ͘ K/͗ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ŝŶĚƵĐƟŽŶ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ŝŶ ŽůĚĞƌ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ
ϭϬ͘ϭϬϯϴͬƐũ͘ůĞƵ͘ϮϰϬϰϴϰϴ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ dŚĞ D>  ƚƌŝĂů ŽĨ ƚŚĞ ^ƚƵĚLJ
22. <ŚĂŶ D͕ ^ŝĚĚŝƋŝ Z͕ EĂƋǀŝ <͘ Ŷ ƵƉĚĂƚĞ ŽŶ ĐůĂƐƐŝĮĐĂƟŽŶ͕ ůůŝĂŶĐĞ >ĞƵŬĞŵŝĂ͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ ϮϬϭϲ͖ϯϬ;ϯͿ͗ϱϱϱ ϲϭ͘ K/͗
ŐĞŶĞƟĐƐ͕ ĂŶĚ ĐůŝŶŝĐĂů ĂƉƉƌŽĂĐŚ ƚŽ ŵŝdžĞĚ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ĂĐƵƚĞ ϭϬ͘ϭϬϯϴͬůĞƵ͘ϮϬϭϱ͘ϯϬϲ͘
ůĞƵŬĞŵŝĂ ;DW>Ϳ͘ ŶŶ ,ĞŵĂƚŽů ϮϬϭϴ :ƵŶ͖ϵϳ;ϲͿ͗ϵϰϱ ϵϱϯ͘ 34. WŽǁĞƌƐ ,Z͕ ĂĐŚĂƌ D͕ ^ĂǀĂŐĞ E͕ dŽƐĐĂŶŽ D͕ ĂŝŶĞƌ WD͘
K/͗ ϭϬ͘ϭϬϬϳͬƐϬϬϮϳϳ Ϭϭϴ ϯϮϵϳ ϲ͘ njĂĐŝƟĚŝŶĞ ĂƐ ƐĂůǀĂŐĞ ƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ
23. DŽƌĞĂƵ ^͕ >ĞŶŐůŝŶĞ ͕ ^ĞŐƵŝŶ ͕ >ĞŵŝĂůĞ s͕ ĂŶĞƚ ͕ ZĂīŽƵdž ŝŶ Ă ƐĞǀĞƌĞůLJ ŝůů ƉĂƟĞŶƚ͘ ,ĞŵĂƚŽů ZĞƉ ϮϬϭϰ͖ϲ;ϯͿ͗ϱϱϭϲ͘ K/͗
͕ Ğƚ Ăů͘ ZĞƐƉŝƌĂƚŽƌLJ ĞǀĞŶƚƐ Ăƚ ƚŚĞ ĞĂƌůŝĞƐƚ ƉŚĂƐĞ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ϭϬ͘ϰϬϴϭͬŚƌ͘ϮϬϭϰ͘ϱϱϭϲ͘
ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ >ĞƵŬ >LJŵƉŚŽŵĂ ϮϬϭϰ͖ϱϱ;ϭϭͿ͗Ϯϱϱϲ ϲϯ͘ 35. &ĞŶĂƵdž W͕ DƵŌŝ ':͕ ,ĞůůƐƚƌƂŵ >ŝŶĚďĞƌŐ ͕ ^ĂŶƟŶŝ s͕ 'Ăƚ
K/͗ ϭϬ͘ϯϭϬϵͬϭϬϰϮϴϭϵϰ͘ϮϬϭϰ͘ϴϴϳϳϬϵ͘ ƚĞƌŵĂŶŶ E͕ 'ĞƌŵŝŶŐ h͕ Ğƚ Ăů͘ njĂĐŝƟĚŝŶĞ ƉƌŽůŽŶŐƐ ŽǀĞƌĂůů
24. Ğůů :͕ 'ĂůĂnjŶŝŬ ͕ ,ƵĞůŝŶ Z͕ ^ƚŽŬĞƐ D͕ 'ƵŽ z͕ &ƌĂŵ Z:͕ ƐƵƌǀŝǀĂů ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĐŽŶǀĞŶƟŽŶĂů ĐĂƌĞ ƌĞŐŝŵĞŶƐ ŝŶ
Ğƚ Ăů͘ īĞĐƟǀĞŶĞƐƐ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ŽĨ ƚŚĞƌĂƉĞƵƟĐ ƌĞŐŝŵĞŶƐ ĞůĚĞƌůLJ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ůŽǁ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ďůĂƐƚ ĐŽƵŶƚ ĂĐƵƚĞ
ĨŽƌ ĞůĚĞƌůLJ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗  ƐLJƐ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ : ůŝŶ KŶĐŽů ϮϬϭϬ͖Ϯϴ;ϰͿ͗ϱϲϮ ϵ͘ K/͗
ƚĞŵĂƟĐ ůŝƚĞƌĂƚƵƌĞ ƌĞǀŝĞǁ͘ ůŝŶ >LJŵƉŚŽŵĂ DLJĞůŽŵĂ >ĞƵŬ ϭϬ͘ϭϮϬϬͬ:K͘ϮϬϬϵ͘Ϯϯ͘ϴϯϮϵ͘
ϮϬϭϴ͖ϭϴ;ϳͿ͗ĞϯϬϯ Ğϭϰ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘Đůŵů͘ϮϬϭϴ͘Ϭϱ͘ϬϬϯ͘ 36. >ĂŽ ͕ zŝƵ Z͕ tŽŶŐ '͕ ,Ž ͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĞůĚĞƌůLJ ƉĂƟĞŶƚƐ
25. DĂƌĐƵĐĐŝ '͕ ůŽŽŵĮĞůĚ ͘ >ĞƵĐĞŵŝĂ ŵŝĞůŽŝĚĞ ĂŐƵĚĂ͘ Ŷ͗ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ ǁŝƚŚ ĂnjĂĐŝƟĚŝŶĞ ƌĞƐƵůƚƐ ŝŶ
<ĂƐƉĞƌ ͕ &ĂƵĐŝ ͕ ,ĂƵƐĞƌ ^͕ >ŽŶŐŽ ͕ :ĂŵĞƐŽŶ :͕ >ŽƐĐĂůnjŽ ĨĞǁĞƌ ŚŽƐƉŝƚĂůŝnjĂƟŽŶ ĚĂLJƐ ĂŶĚ ŝŶĨĞĐƟǀĞ ĐŽŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ ďƵƚ
:͕ ĞĚƐ͘ ,ĂƌƌŝƐŽŶ͛Ɛ WƌŝŶĐŝƉůĞƐ ŽĨ /ŶƚĞƌŶĂů DĞĚŝĐŝŶĞ͘ ϭϵth ed. ƐŝŵŝůĂƌ ƐƵƌǀŝǀĂů ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͘
EĞǁ zŽƌŬ͗ DĐ'ƌĂǁ ,ŝůů ĚƵĐĂƟŽŶ͖ ϮϬϭϰ͘ ƐŝĂ WĂĐ : ůŝŶ KŶĐŽů ϮϬϭϱ͖ϭϭ;ϭͿ͗ϱϰ ϲϭ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϭϭͬ
ajco.12331.
26. ŚĂŶŐ y͕ ^Śŝ :͕ ŚĂŶŐ :͕ zĂŶŐ y͕ ŚĂŶŐ '͕ zĂŶŐ ^͕ Ğƚ Ăů͘
ůŝŶŝĐĂů ĂŶĚ ďŝŽůŽŐŝĐĂů ŝŵƉůŝĐĂƟŽŶƐ ŽĨ /,ϭͬϮ ŝŶ ĂĐƵƚĞ 37. EŝĞƚŽ D͕ ĞŵŽůŝƐ W͕ ĠŚĂŶnjŝŶ ͕ DŽƌĞĂƵ ͕ ,ƵĚƐŽŶ /͕
ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ ǁŝƚŚ EDdϯ;ŵƵƚͿ͘ ĂŶĐĞƌ DĂŶĂŐ ZĞƐ &ůŽƌĞƐ ͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ƵƌŽƉĞĂŶ DĞĚŝĐŝŶĞƐ ŐĞŶĐLJ ZĞǀŝĞǁ ŽĨ
ϮϬϭϴ͖ϭϬ͗Ϯϰϱϳ ϲϲ͘ K/͗ ϭϬ͘ϮϭϰϳͬDZ͘^ϭϱϳϲϯϮ͘ ĞĐŝƚĂďŝŶĞ ;ĂĐŽŐĞŶͿ ĨŽƌ ƚŚĞ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĚƵůƚ WĂƟĞŶƚƐ
tŝƚŚ ĐƵƚĞ DLJĞůŽŝĚ >ĞƵŬĞŵŝĂ͗ ^ƵŵŵĂƌLJ ŽĨ ƚŚĞ ^ĐŝĞŶƟĮĐ
27. zĂŶŐ y͕ ^Śŝ :͕ ŚĂŶŐ y͕ ŚĂŶŐ '͕ ŚĂŶŐ :͕ zĂŶŐ ^͕ Ğƚ Ăů͘ ŝŽ
ƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŽĨ ƚŚĞ ŽŵŵŝƩĞĞ ĨŽƌ DĞĚŝĐŝŶĂů WƌŽĚƵĐƚƐ ĨŽƌ
ůŽŐŝĐĂů ĂŶĚ ĐůŝŶŝĐĂů ŝŶŇƵĞŶĐĞƐ ŽĨ EWDϭ ŝŶ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ
,ƵŵĂŶ hƐĞ͘ KŶĐŽůŽŐŝƐƚ ϮϬϭϲ͖Ϯϭ;ϲͿ͗ϲϵϮ ϳϬϬ͘ K/͗ϭϬ͘ϭϲϯϰͬ
ůĞƵŬĞŵŝĂ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ EDdϯ ŵƵƚĂƟŽŶƐ͘ ĂŶĐĞƌ DĂŶĂŐ
ƚŚĞŽŶĐŽůŽŐŝƐƚ͘ϮϬϭϱ ϬϮϵϴ͘
ZĞƐ ϮϬϭϴ͖ϭϬ͗Ϯϰϴϵ ϵϳ͘ K/͗ ϭϬ͘ϮϭϰϳͬDZ͘^ϭϲϲϳϭϰ͘
ϯϴ͘ :ĞŶ z͕ <Ž t͕ >ĞĞ :͕ Ğů sĂůůĞ W>͕ LJĚĂŶŝĂŶ ͕ :ĞǁĞůů
Ϯϴ͘ ĂŶŶĂƐ '͕ &ĂƩŽƵŵ :͕ ŽƵŬŚŝƚ D͕ dŚŽŵĂƐ y͘ ĐŽŶŽŵŝĐ
͕ Ğƚ Ăů͘ & ĂƉƉƌŽǀĂů͗ ŐĞŵƚƵnjƵŵĂď ŽnjŽŐĂŵŝĐŝŶ ĨŽƌ ƚŚĞ
ĂŶĂůLJƐŝƐ ŽĨ ďůŽŽĚ ƉƌŽĚƵĐƚ ƚƌĂŶƐĨƵƐŝŽŶƐ ĂĐĐŽƌĚŝŶŐ ƚŽ ƚŚĞ
ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ ŶĞǁůLJ ĚŝĂŐŶŽƐĞĚ ϯϯ ƉŽƐŝƟǀĞ
ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŝŶ ƚŚĞ ĞůĚĞƌůLJ͘
ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ůŝŶ ĂŶĐĞƌ ZĞƐ ϮϬϭϴ͖Ϯϰ;ϭϰͿ͗ϯϮϰϮ
dƌĂŶƐĨƵƐ ůŝŶ ŝŽů ϮϬϭϱ͖ϮϮ;ϱ ϲͿ͗ϯϰϭ ϳ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘
ϰϲ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϱϴͬϭϬϳϴ ϬϰϯϮ͘Z ϭϳ ϯϭϳϵ͘
tracli.2015.06.249.
29. ŚŽ ^z͕ >ĞĞ '͕ ŚŽŝ ^D͕ ŚŽŝ :<͕ >ĞĞ ,:͕ <ŝŵ ^,͕ Ğƚ Ăů͘ WŽƐĂ 39. >ĂŵďĞƌƚ :͕ WĂƵƚĂƐ ͕ dĞƌƌĠ ͕ ZĂīŽƵdž ͕ dƵƌůƵƌĞ W͕ ĂŝůůŽƚ ͕
ĐŽŶĂnjŽůĞ ĨŽƌ ƉƌŝŵĂƌLJ ĂŶƟĨƵŶŐĂů ƉƌŽƉŚLJůĂdžŝƐ ŝŶ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ Ğƚ Ăů͘ 'ĞŵƚƵnjƵŵĂď ŽnjŽŐĂŵŝĐŝŶ ĨŽƌ ĚĞ ŶŽǀŽ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ
ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĂĞŵŝĂ Žƌ ŵLJĞůŽĚLJƐƉůĂƐƟĐ ƐLJŶĚƌŽŵĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ĮŶĂů ĞĸĐĂĐLJ ĂŶĚ ƐĂĨĞƚLJ ƵƉĚĂƚĞƐ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ŽƉĞŶ
ĚƵƌŝŶŐ ƌĞŵŝƐƐŝŽŶ ŝŶĚƵĐƟŽŶ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͗ Ă ƐŝŶŐůĞ ĐĞŶƚƌĞ ůĂďĞů͕ ƉŚĂƐĞ ϯ >& ϬϳϬϭ ƚƌŝĂů͘ ,ĂĞŵĂƚŽůŽŐŝĐĂ ϮϬϭϴ͘ K/͗
ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƟǀĞ ƐƚƵĚLJ ŝŶ <ŽƌĞĂ ĂŶĚ ĐůŝŶŝĐĂů ĐŽŶƐŝĚĞƌĂƟŽŶƐ͘ ϭϬ͘ϯϯϮϰͬŚĂĞŵĂƚŽů͘ϮϬϭϴ͘ϭϴϴϴϴϴ͘
DLJĐŽƐĞƐ ϮϬϭϱ͖ϱϴ;ϵͿ͗ϱϲϱ ϳϭ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϭϭͬŵLJĐ͘ϭϮϯϱϳ͘ 40. ĂǀŝƐ :Z͕ ĞŶũĂŵŝŶ :͕ :ŽŶĂƐ ͘ EĞǁ ĂŶĚ ĞŵĞƌŐŝŶŐ ƚŚĞ
30. 'ƵƉƚĂ E͕ DŝůůĞƌ ͕ 'ĂŶĚŚŝ ^͕ &ŽƌĚ >͕ sŝŐŝů ͕ 'ƌŝĸƚŚƐ ͕ ƌĂƉŝĞƐ ĨŽƌ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĂĞŵŝĂ͘ : /ŶǀĞƐƟŐ DĞĚ ϮϬϭϴ͘
Ğƚ Ăů͘ ŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ŽĨ ĞƉŝŐĞŶĞƟĐ ǀĞƌƐƵƐ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ŝŶĚƵĐƟŽŶ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϯϲͬũŝŵ ϮϬϭϴ ϬϬϬϴϬϳ͘
ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ŶĞǁůLJ ĚŝĂŐŶŽƐĞĚ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞ 41. >ĂƌƐŽŶ Z͘ ĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ Ŷ͗ <ĂƵƐŚĂŶƐŬLJ
ŵŝĂ ƉĂƟĞŶƚƐ шϲϬ LJĞĂƌƐ ŽůĚ͘ ŵ : ,ĞŵĂƚŽů ϮϬϭϱ͖ϵϬ;ϳͿ͗ϲϯϵ K, Lichtman MA, Prchal JT, Levi MM, Press OW, Burns LJ,
ϰϲ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϬϮͬĂũŚ͘ϮϰϬϭϲ͘ Ğƚ Ăů͕ ĞĚŝƚŽƌƐ͘ tŝůůŝĂŵƐ ,ĞŵĂƚŽůŽŐLJ͕ ϵth ĞĚ͘ EĞǁ zŽƌŬ͕ Ez͗
31. 'ƌŝĸŶ Wd͕ <ŽŵƌŽŬũŝ Z^͕ Ğ ĂƐƚƌŽ D͕ ZŝnjnjŝĞƌŝ ͕ DĞůĐŚĞƌƚ DĐ'ƌĂǁ ,ŝůů ĚƵĐĂƟŽŶ͖ ϮϬϭϱ͘
D͕ >ŝƐƚ &͕ Ğƚ Ăů͘  ŵƵůƟĐĞŶƚĞƌ͕ ƉŚĂƐĞ // ƐƚƵĚLJ ŽĨ ŵĂŝŶƚĞŶĂŶ 42. ĂůũĞǀŝĐ D͕ :ĂďďŽƵƌ ͕ K͛ƌŝĞŶ ^͕ <ĂŶƚĂƌũŝĂŶ ,D͘ ĐƵƚĞ
ĐĞ ĂnjĂĐŝƟĚŝŶĞ ŝŶ ŽůĚĞƌ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ Ŷ͗ <ĂŶƚĂƌũŝĂŶ ,D͕ tŽůī Z͕
ŝŶ ĐŽŵƉůĞƚĞ ƌĞŵŝƐƐŝŽŶ ĂŌĞƌ ŝŶĚƵĐƟŽŶ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ͘ ŵ : ĞĚŝƚŽƌƐ͘ dŚĞ D ŶĚĞƌƐŽŶ DĂŶƵĂů ŽĨ DĞĚŝĐĂů KŶĐŽůŽŐLJ͕
,ĞŵĂƚŽů ϮϬϭϱ͖ϵϬ;ϵͿ͗ϳϵϲ ϵ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϬϮͬĂũŚ͘ϮϰϬϴϳ 3rd ĞĚ͘ EĞǁ zŽƌŬ͕ Ez͗ DĐ'ƌĂǁ ,ŝůů DĞĚŝĐĂů͖ ϮϬϭϲ͘
32. dŽŵďĂŬ ͕ hĕĂƌ D͕ ŬĚĞŶŝnj ͕ dŝŌŝŬ E͕ 'ƂƌĞŶ bĂŚŝŶ ͕ 43. WĞĚŝĂƚƌŝĂ /ŶƚĞŐƌĂů yy Ϭϲ t͘ƉĚĨ ΀/ŶƚĞƌŶĞƚ΁͘ ΀ĐŝƚĂĚŽ Ğů ϭϯ
ŬĂLJ KD͕ Ğƚ Ăů͘ dŚĞ ƌŽůĞ ŽĨ ĂnjĂĐŝƟĚŝŶĞ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ĚĞ ĂŐŽƐƚŽ ĚĞ ϮϬϭϴ΁͘ ŝƐƉŽŶŝďůĞ ĞŶ͗ ŚƩƉ͗ͬͬǁǁǁ͘ƉĞĚŝĂƚƌŝĂŝŶ
ŽĨ ĞůĚĞƌůLJ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ŵLJĞůŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ƚĞŐƌĂů͘ĞƐͬǁƉ ĐŽŶƚĞŶƚͬƵƉůŽĂĚƐͬϮϬϭϲͬϬϵͬWĞĚŝĂƚƌŝĂ /ŶƚĞŐƌĂů
ŽĨ Ă ƌĞƚƌŽƐƉĞĐƟǀĞ ŵƵůƟĐĞŶƚĞƌ ƐƚƵĚLJ͘ dƵƌŬ : ,ĂĞŵĂƚŽů yy Ϭϲ t͘ƉĚĨηƉĂŐĞсϯϮ
ϮϬϭϲ͖ϯϯ;ϰͿ͗Ϯϳϯ ϮϴϬ͘ K/͗ ϭϬ͘ϰϮϳϰͬƚũŚ͘ϮϬϭϱ͘ϬϮϬϯ͘ 44. ŶŐŝŽůŝůůŽ >͕ ^ĐŚŽƌĞ Z:͕ ĞǀŝĚĂƐ D͕ ŽƌŽǁŝƚnj D:͕ ĂƌƌŽůů
33. DƺůůĞƌ dŝĚŽǁ ͕ dƐĐŚĂŶƚĞƌ W͕ ZƂůůŝŐ ͕ dŚŝĞĚĞ ͕ <ŽƐĐŚŵŝĞ :͕ 'ĂƐƟĞƌ &ŽƐƚĞƌ :D͕ Ğƚ Ăů͘ WŚĂƌŵĂĐŽŬŝŶĞƟĐ ĂŶĚ ƉŚĂƌŵĂ
ĚĞƌ ͕ ^ƚĞůůũĞƐ D͕ Ğƚ Ăů͘ njĂĐŝƟĚŝŶĞ ŝŶ ĐŽŵďŝŶĂƟŽŶ ǁŝƚŚ ĐŽĚLJŶĂŵŝĐ ƉƌŽƉĞƌƟĞƐ ŽĨ ĐĂůĂƐƉĂƌŐĂƐĞ ƉĞŐŽů Escherichia

562 https://doi.org/10.24245/mim.v35i4.2548
Hernández-Martínez A y col. Leucemia de manifestación aguda

coli > ĂƐƉĂƌĂŐŝŶĂƐĞ ŝŶ ƚŚĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ 55. ^ŝŬĂƌŝĂ ^͕ ůĚŽƐƐ /͕ ŬŚƚĂƌŝ D͘ DŽŶŽĐůŽŶĂů ĂŶƟďŽĚŝĞƐ ĂŶĚ
ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ ŚŝůĚƌĞŶ͛Ɛ KŶĐŽůŽŐLJ ŝŵŵƵŶĞ ƚŚĞƌĂƉŝĞƐ ĨŽƌ ĂĚƵůƚ ƉƌĞĐƵƌƐŽƌ  ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽ
'ƌŽƵƉ ^ƚƵĚLJ >>ϬϳWϰ͘ : ůŝŶ KŶĐŽů ϮϬϭϰ ϭ͖ϯϮ;ϯϰͿ͗ϯϴϳϰ ďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ /ŵŵƵŶŽů >ĞƩ ϮϬϭϲ͖ϭϳϮ͗ϭϭϯ Ϯϯ͘ K/͗
ϴϮ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϮϬϬͬ:K͘ϮϬϭϰ͘ϱϱ͘ϱϳϲϯ͘ Ϯ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ŝŵůĞƚ͘ϮϬϭϲ͘ϬϮ͘Ϭϭϰ͘
45. ZŝďĞƌĂ :D͕ KƌŝŽů ͕ 'ŽŶnjĄůĞnj D͕ sŝĚƌŝĂůĞƐ ͕ ƌƵŶĞƚ ^͕ 56. <ĂŶƚĂƌũŝĂŶ ,D͕ ĞŶŐĞůŽ :͕ ^ƚĞůůũĞƐ D͕ DĂƌƚŝŶĞůůŝ '͕
ƐƚĞǀĞ :͕ Ğƚ Ăů͘ ŽŶĐƵƌƌĞŶƚ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĂŶĚ >ŝĞĚƚŬĞ D͕ ^ƚŽĐŬ t͕ Ğƚ Ăů͘ /ŶŽƚƵnjƵŵĂď ŽnjŽŐĂŵŝĐŝŶ versus
ŝŵĂƚŝŶŝď ďĞĨŽƌĞ ĂŶĚ ĂĨƚĞƌ ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƚŝŽŶ ŝŶ ƐƚĂŶĚĂƌĚ ƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ E ŶŐů
ŶĞǁůLJ ĚŝĂŐŶŽƐĞĚ WŚŝůĂĚĞůƉŚŝĂ ĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞ ƉŽƐŝƟǀĞ ĂĐƵƚĞ : DĞĚ ϮϬϭϲ͖ϯϳϱ;ϴͿ͗ϳϰϬ ϱϯ͘
ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ &ŝŶĂů ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ƚŚĞ ^d/^ϬϮ 57. DĂƵĚĞ ^>͕ dĞĂĐŚĞLJ d͕ WŽƌƚĞƌ >͕ 'ƌƵƉƉ ^͘ ϭϵ ƚĂƌŐĞƚĞĚ
ƚƌŝĂů͘ ,ĂĞŵĂƚŽůŽŐŝĐĂ ϮϬϭϬ͖ϵϱ;ϭͿ͗ϴϳ ϵϱ͘ K/͗ ϭϬ͘ϯϯϮϰͬ ĐŚŝŵĞƌŝĐ ĂŶƟŐĞŶ ƌĞĐĞƉƚŽƌ d ĐĞůů ƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽ
haematol.2009.011221. ďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ůŽŽĚ ϮϬϭϱ͖ϭϮϱ͗ϰϬϭϳ Ϯϯ͘
46. ^ůĂLJƚŽŶ t͕ ^ĐŚƵůƚnj <Z͕ <ĂŝƌĂůůĂ :͕ ĞǀŝĚĂƐ D͕ Dŝ y͕ WƵůƐŝ ϱϴ͘ hLJ '>͕ ,ƐƵ zD͕ ^ĐŚŵŝĚƚ W͕ ^ƚŽĐŬ t͕ &ůĞƚĐŚĞƌ dZ͕ dƌŝŶŬĂƵƐ
ƉŚĞƌ D͕ Ğƚ Ăů͘ ĂƐĂƟŶŝď ƉůƵƐ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ŝŶ <D͕ Ğƚ Ăů͘ dĂƌŐĞƟŶŐ ďŽŶĞ ŵĂƌƌŽǁ ůLJŵƉŚŽŝĚ ŶŝĐŚĞƐ ŝŶ ĂĐƵƚĞ
ĐŚŝůĚƌĞŶ͕ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ͕ ĂŶĚ LJŽƵŶŐ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ WŚŝůĂĚĞůƉŚŝĂ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ >ĞƵŬ ZĞƐ ϮϬϭϱ͖ϯϵ;ϭϮͿ͗ϭϰϯϳ ϰϮ͘
ĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞ ƉŽƐŝƚŝǀĞ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƚŝĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ůĞƵŬƌĞƐ͘ϮϬϭϱ͘Ϭϵ͘ϬϮϬ͘
ZĞƐƵůƚƐ ŽĨ ŚŝůĚƌĞŶΖƐ KŶĐŽůŽŐLJ 'ƌŽƵƉ dƌŝĂů >>ϬϲϮϮ͘
59. ŝŶŶĚŽƌĨ W͕ 'ŽŽƚĞŶďĞƌŐ :͕ ŽŚĞŶ D,͕ <ĞĞŐĂŶ W͕ WĂnjĚƵƌ Z͘
: ůŝŶ KŶĐŽů ϮϬϭϴ͖ϯϲ;ϮϮͿ͗ϮϯϬϲ Ϯϯϭϰ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϮϬϬͬ
& ĚƌƵŐ ĂƉƉƌŽǀĂů ƐƵŵŵĂƌLJ͗ ƉĞŐĂƐƉĂƌŐĂƐĞ ;ŽŶĐĂƐƉĂƌͿ ĨŽƌ
:K͘ϮϬϭϳ͘ϳϲ͘ϳϮϮϴ͘
ƚŚĞ ĮƌƐƚ ůŝŶĞ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĐŚŝůĚƌĞŶ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐ
47. >ĂƵĞƌ ^:͕ ^ŚƵƐƚĞƌ ::͕ DĂŚŽŶĞLJ , :ƌ͕ tŝŶŝĐŬ E͕ dŽůĞĚĂŶŽ ƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ ;>>Ϳ͘ KŶĐŽůŽŐŝƐƚ ϮϬϬϳ͖ϭϮ;ϴͿ͗ϵϵϭ ϴ͘
^͕ DƵŶŽnj >͕ Ğƚ Ăů͘  ĐŽŵƉĂƌŝƐŽŶ ŽĨ ĞĂƌůLJ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ŵĞƚŚŽ
60. ƌƺŐŐĞŵĂŶŶ D͕ ^ĐŚƌĂƵĚĞƌ ͕ ZĂī d͕ WĨĞŝĨĞƌ ,͕ ǁŽƌnjĂŬ
ƚƌĞdžĂƚĞͬŵĞƌĐĂƉƚŽƉƵƌŝŶĞ ǁŝƚŚ ĞĂƌůLJ ŝŶƚĞŶƐŝǀĞ ĂůƚĞƌŶĂƟŶŐ
D͕ KƩŵĂŶŶ K'͕ Ğƚ Ăů͘ ^ƚĂŶĚĂƌĚŝnjĞĚ DZ ƋƵĂŶƟĮĐĂƟŽŶ
ĐŽŵďŝŶĂƟŽŶ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ ĨŽƌ ŚŝŐŚ ƌŝƐŬ  ƉƌĞĐƵƌƐŽƌ ĂĐƵƚĞ
ŝŶ ƵƌŽƉĞĂŶ >> ƚƌŝĂůƐ͗ ƉƌŽĐĞĞĚŝŶŐƐ ŽĨ ƚŚĞ ^ĞĐŽŶĚ /ŶƚĞƌ
ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ Ă WĞĚŝĂƚƌŝĐ KŶĐŽůŽŐLJ 'ƌŽƵƉ ƉŚĂƐĞ
ŶĂƟŽŶĂů ^LJŵƉŽƐŝƵŵ ŽŶ DZ ĂƐƐĞƐƐŵĞŶƚ ŝŶ <ŝĞů͕ 'ĞƌŵĂŶLJ͕
/// ƌĂŶĚŽŵŝnjĞĚ ƚƌŝĂů͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ ϮϬϬϭ͖ϭϱ;ϳͿ͗ϭϬϯϴ ϰϱ͘
ϭϴ ϮϬ ^ĞƉƚĞŵďĞƌ ϮϬϬϴ͘ >ĞƵŬĞŵŝĂ ϮϬϭϬ͖Ϯϰ;ϯͿ͗ϱϮϭ ϯϱ͘ K/͗
ϰϴ͘ DŝĐŚĂůůĞƚ ^͕ >ĞďƌĂƐ >͕ ŽŝĸĞƌ ͘ DĂŝŶƚĞŶĂŶĐĞ ƚŚĞƌĂ ϭϬ͘ϭϬϯϴͬůĞƵ͘ϮϬϬϵ͘Ϯϲϴ͘
ƉLJ ŝŶ ĚŝĨĨƵƐĞ ůĂƌŐĞ  ĐĞůů ůLJŵƉŚŽŵĂ͘ Ƶƌƌ KƉŝŶ KŶĐŽů
61. ^ƚŽƌƌŝŶŐ :D͕ DŝŶĚĞŶ D͕ <ĂŽ ^͕ 'ƵƉƚĂ s͕ ^ĐŚƵŚ ͕
ϮϬϭϮ͖Ϯϰ;ϱͿ͗ϰϲϭ ϱ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϵϳͬK͘ϬďϬϭϯĞϯϮϴϯϱϲϮϬϯϲ͘
^ĐŚŝŵŵĞƌ ͕ Ğƚ Ăů͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ Z >
49. ŽŽƉĞƌ ^>͕ ƌŽǁŶ W͘ dƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ƉĞĚŝĂƚƌŝĐ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽ ŶĞŐĂƟǀĞ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĂĞŵŝĂ ǁŝƚŚ Ă ŵŽĚŝĮĞĚ
ďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ WĞĚŝĂƚƌ ůŝŶ EŽƌƚŚ ŵ ϮϬϭϱ͖ϲϮ;ϭͿ͗ϲϭ ϳϯ͘ ƉĂĞĚŝĂƚƌŝĐ ƌĞŐŝŵĞŶ͘ ƌ : ,ĂĞŵĂƚŽů ϮϬϬϵ͖ϭϰϲ;ϭͿ͗ϳϲ ϴϱ͘ K/͗
50. ,ŽĞůnjĞƌ ͘ ĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ /Ŷ͗ :ĂŵĞƐŽŶ :>͕ &ĂƵĐŝ ϭϬ͘ϭϭϭϭͬũ͘ϭϯϲϱ Ϯϭϰϭ͘ϮϬϬϵ͘ϬϳϳϭϮ͘dž͘
^͕ <ĂƐƉĞƌ >͕ ,ĂƵƐĞƌ ^>͕ >ŽŶŐŽ >͕ >ŽƐĐĂůnjŽ :͕ ĞĚŝƚŽƌƐ͘ 62. ^ƚŽĐŬ t͕ :ŽŚŶƐŽŶ :>͕ ^ƚŽŶĞ ZD͕ <Žůŝƚnj :͕ WŽǁĞůů >͕
,ĂƌƌŝƐŽŶ͛Ɛ WƌŝŶĐŝƉůĞƐ ŽĨ /ŶƚĞƌŶĂů DĞĚŝĐŝŶĞ͕ ϮϬth ĞĚ͘ EĞǁ tĞƚnjůĞƌ D͕ Ğƚ Ăů͘ ŽƐĞ ŝŶƚĞŶƐŝĮĐĂƟŽŶ ŽĨ ĚĂƵŶŽƌƵďŝĐŝŶ
zŽƌŬ͕ Ez͗ DĐ'ƌĂǁ ,ŝůů ĚƵĐĂƟŽŶ͖ ϮϬϭϳ͘ ĂŶĚ ĐLJƚĂƌĂďŝŶĞ ĚƵƌŝŶŐ ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĚƵůƚ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽ
51. ^ĐŚƌĂƵĚĞƌ ͕ ZĞŝƚĞƌ ͕ 'ĂĚŶĞƌ ,͕ EŝĞƚŚĂŵŵĞƌ ͕ <ůŝŶŐĞďŝĞů ďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ŽĨ ĂŶĐĞƌ ĂŶĚ >ĞƵŬĞŵŝĂ 'ƌŽƵƉ
d͕ <ƌĞŵĞŶƐ ͕ Ğƚ Ăů͘ ^ƵƉĞƌŝŽƌŝƚLJ ŽĨ ĂůůŽŐĞŶĞŝĐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ  ^ƚƵĚLJ ϭϵϴϬϮ͘ ĂŶĐĞƌ ϮϬϭϯ͖ϭϭϵ;ϭͿ͗ϵϬ ϴ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϬϬϮͬ
ƐƚĞŵ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ ĐŽŵƉĂƌĞĚ ǁŝƚŚ ĐŚĞŵŽƚŚĞƌĂƉLJ cncr.27617.
ĂůŽŶĞ ŝŶ ŚŝŐŚ ƌŝƐŬ ĐŚŝůĚŚŽŽĚ d ĐĞůů ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ 63. ^ŚŝŵŝnjƵ ,͕ zŽŬŽŚĂŵĂ ͕ ,ĂƚƐƵŵŝ E͕ dĂŬĂĚĂ ^͕ ,ĂŶĚĂ ,͕
ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ ƌĞƐƵůƚƐ ĨƌŽŵ >> &D ϵϬ ĂŶĚ ϵϱ͘ : ůŝŶ KŶĐŽů ^ĂŬƵƌĂ d͕ Ğƚ Ăů͘ WŚŝůĂĚĞůƉŚŝĂ ĐŚƌŽŵŽƐŽŵĞ ƉŽƐŝƟǀĞ ŵŝdžĞĚ
2006;24(36):5742 9. ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŝŶ ƚŚĞ ŝŵĂƟŶŝď ĞƌĂ͘ Ƶƌ : ,ĂĞ
52. ^ĞŝďĞů E>͕ ^ƚĞŝŶŚĞƌnj W'͕ ^ĂƚŚĞƌ ,E͕ EĂĐŚŵĂŶ :͕ ĞůĂĂƚ ŵĂƚŽů ϮϬϭϰ͖ϵϯ;ϰͿ͗Ϯϵϳ ϯϬϭ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϭϭͬĞũŚ͘ϭϮϯϰϯ͘
͕ ƫŶŐĞƌ >:͕ Ğƚ Ăů͘ ĂƌůLJ ƉŽƐƟŶĚƵĐƟŽŶ ŝŶƚĞŶƐŝĮĐĂƟŽŶ ƚŚĞ 64. DƵŶŬĞƌ Z͕ ƌĂnjĂƵƐŬĂƐ Z͕ tĂŶŐ ,>͕ ĚĞ >ŝŵĂ D͕ <ŚŽƵƌLJ ,:͕
ƌĂƉLJ ŝŵƉƌŽǀĞƐ ƐƵƌǀŝǀĂů ĨŽƌ ĐŚŝůĚƌĞŶ ĂŶĚ ĂĚŽůĞƐĐĞŶƚƐ ǁŝƚŚ 'ĂůĞ ZW͕ Ğƚ Ăů͘ ůůŽŐĞŶĞŝĐ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ
ŚŝŐŚ ƌŝƐŬ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͗ Ă ƌĞƉŽƌƚ ĨƌŽŵ ƚŚĞ ĨŽƌ ƉĂƟĞŶƚƐ ǁŝƚŚ ŵŝdžĞĚ ƉŚĞŶŽƚLJƉĞ ĂĐƵƚĞ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ ŝŽů
ŚŝůĚƌĞŶΖƐ KŶĐŽůŽŐLJ 'ƌŽƵƉ͘ ůŽŽĚ ϮϬϬϴ͖ϭϭϭ;ϱͿ͗Ϯϱϰϴ ϱϱ͘ ůŽŽĚ DĂƌƌŽǁ dƌĂŶƐƉůĂŶƚ ϮϬϭϲ͖ϮϮ;ϲͿ͗ϭϬϮϰ ϭϬϮϵ͘ K/͗
53. dǀŝƚŽ ͕ ZŽǁĞ :D͘ /ŶŽƚƵnjƵŵĂď ŽnjŽŐĂŵŝĐŝŶ ĨŽƌ ƚŚĞ ϭϬ͘ϭϬϭϲͬũ͘ďďŵƚ͘ϮϬϭϲ͘ϬϮ͘Ϭϭϯ͘
ƚƌĞĂƚŵĞŶƚ ŽĨ ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƚŝĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ dž 65. 'ƵƉƚĂ s͕ ZŝĐŚĂƌĚƐ ^͕ ZŽǁĞ :͖ ĐƵƚĞ >ĞƵŬĞŵŝĂ ^ƚĞŵ Ğůů
ƉĞƌƚ KƉŝŶ ŝŽů dŚĞƌ ϮϬϭϳ͖ϭϳ;ϭϮͿ͗ϭϱϱϳ ϭϱϲϰ͘ K/͗ dƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ dƌŝĂůŝƐƚƐ͛ ŽůůĂďŽƌĂƟǀĞ 'ƌŽƵƉ͘ ůůŽŐĞŶĞŝĐ͕
ϭϬ͘ϭϬϴϬͬϭϰϳϭϮϱϵϴ͘ϮϬϭϳ͘ϭϯϴϳϮϰϰ͘ ďƵƚ ŶŽƚ ĂƵƚŽůŽŐŽƵƐ͕ ŚĞŵĂƚŽƉŽŝĞƟĐ ĐĞůů ƚƌĂŶƐƉůĂŶƚĂƟŽŶ
54. tƵ :͕ &Ƶ :͕ ŚĂŶŐ D͕ >ŝƵ ͘ ůŝŶĂƚƵŵŽŵĂď͗ Ă ďŝƐƉĞĐŝĮĐ d ĐĞůů ŝŵƉƌŽǀĞƐ ƐƵƌǀŝǀĂů ŽŶůLJ ĂŵŽŶŐ LJŽƵŶŐĞƌ ĂĚƵůƚƐ ǁŝƚŚ ĂĐƵƚĞ
ĞŶŐĂŐĞƌ ;ŝdͿ ĂŶƟďŽĚLJ ĂŐĂŝŶƐƚ ϭϵͬϯ ĨŽƌ ƌĞĨƌĂĐƚŽƌLJ ůLJŵƉŚŽďůĂƐƟĐ ůĞƵŬĞŵŝĂ ŝŶ ĮƌƐƚ ƌĞŵŝƐƐŝŽŶ͗ ĂŶ ŝŶĚŝǀŝĚƵĂů
ĂĐƵƚĞ ůLJŵƉŚŽŝĚ ůĞƵŬĞŵŝĂ͘ : ,ĞŵĂƚŽů KŶĐŽů ϮϬϭϱ͖ϴ͗ϭϬϰ͘ ƉĂƟĞŶƚ ĚĂƚĂ ŵĞƚĂ ĂŶĂůLJƐŝƐ͘ ůŽŽĚ ϮϬϭϯ͖ϭϮϭ;ϮͿ͗ϯϯϵ ϱϬ͘
K/͗ ϭϬ͘ϭϭϴϲͬƐϭϯϬϰϱ Ϭϭϱ Ϭϭϵϱ ϰ͘ K/͗ ϭϬ͘ϭϭϴϮͬďůŽŽĚ ϮϬϭϮ Ϭϳ ϰϰϱϬϵϴ͘

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