FISIOPATOLOGÍA

GASTROINTESTINAL
Dra. Juliana Gómez Raigosa
Médica Fundación universitaria Autónoma de
las Américas
Esp. Epidemiologia Universidad de Caldas
ESTOMAGO
ANATOMIA Se sitúa en el espacio infradiafragmático
izquierdo.
GASTRICA El borde derecho se denomina curvatura
menor y la izquierda curvatura mayor.

La apertura del esófago se llama Cardias y

la que comunica con el duodeno Píloro

Tiene forma de” J”, se

distinguen tres zonas:

1) Fundus 2)
3) Antro.
o fórnix. Cuerpo.
IRRIGACIÓN
El principal aporte proviene
del tronco celiaco con sus
ramas

Arteria Arteria
Arteria
gástrica hepática
esplénica
izquierda común
 Arteria Rama

CURVATURA MENOR Gástrica izquierda Tronco celiaco

Gástrica derecha Hepática propia

CURVATURA MAYOR Gastroepiploica derecha Gastroduodenal

Gastroepiploica izquierda Esplénica

Vasos gástricos corto Esplénica

Drenaje venoso:
Las venas gástrica izquierda y
derechadrenan en la porta.
Las venas gástricas cortas y
gastroepiploica izquierda drenan en
la vena esplénica.
La vena gastroepiploica derecha
drena en la vena mesentérica
superior.
Drenaje linfático
Viene dada por cadenas ganglionares
que recorren la curvatura mayor
(nódulos gastroepiploicos derechos e
izquierdos y nódulos gástricos derecho
e izquierdo).
Se complementan con los ganglios
linfáticos celíacos y pilóricos. Estos
ganglios tienen gran importancia en el
cáncer gástrico.
Inervación:
Nervio vago :
• Fibras sensitivas y parasimpáticas (dolor y
distensión)
• Contracción de musculo liso, relajación del
píloro y aumentar la secreción glandular.

Plexo celíaco:
• Fibras sensitivas y simpáticas (dolor y
distensión)
• Relajación del músculo liso, contracción del
píloro y la disminución de la secreción
glandular
HISTOLOGIA

Mucosa: epitelio glandular cilíndrico,

lámina propia y muscular de la
mucosa.
• a) Células que segregan productos a la luz
gástrica: células parietales, principales y
secretoras de moco.
• b) Células reguladoras: células G y células D.

Submucosa: tejido conjuntivo rico en

colágeno. Aquí está el plexo de
Meissner.
HISTOLOGIA
Muscular: • Externa: fibras longitudinales
compuesta (plexo de Auerbach).
por 3 capas • Media: fibras circulares.
de músculo • Interna: fibras oblicuas.
Karla
liso:

Serosa: peritoneo.
 FISIOLOGÍA
Las glándulas se distribuyen fundamentalmente en cuerpo y
fundus, constituidas por células:

Principales: • Secretan el pepsinógeno I y II.

Mucosas: • secretan moco y pepsinógeno.

Argentafines o • Histamina, gastrina, serotonina, VIP

enterocromafines: (péptido intestinal vasoactivo).
 PARIETALES U OXÍNTICAS
la célula parietal se encuentra en la glándula oxíntica, adyacente a las células enterocromafines y las
células D.

Esta célula secreta ácido clorhídrico y factor intrínseco. Expresa receptores para varios estimulantes
de la secreción: histamina (H2), gastrina y acetilcolina (muscarínico M3).

Cada una de estas vías de señalización a su vez regula una serie de cascadas de quinasas, que
controlan la bomba de protones (H + , K + -ATPasa).

Esta enzima utiliza ATP para transferir protones desde el citoplasma de la célula parietal a cambio
de K + .

Las células parietales también expresan receptores para ligandos que inhiben la producción de
ácido (prostaglandinas, somatostatina).
Fases secreción ácida gástrica

La secreción de ácido gástrico estimulada se produce principalmente

en tres fases basadas en el lugar donde se origina la señal:

Fase cefálica: Fase gástrica: Fase intestinal:

Se activa cuando los nutrientes

La vista, el olfato y el sabor de los
alimentos estimulan la secreción gástrica
a través del nervio vago.
(aminoácidos y aminas) entran en el
estómago y estimulan directamente la La distensión de la pared del estómago Se inicia cuando el alimento entra en el
célula G para la liberación de gastrina, también conduce a la liberación de intestino. Está mediada por la distensión
que a su vez activa la célula parietal a gastrina y la producción de ácido. luminal y la asimilación de nutrientes.
través de mecanismos directos e
indirectos.
Defensas de la mucosa

Iones Barrera mucosa

Moco gástrico: Flujo sanguíneo: Prostaglandinas:
bicarbonato: gástrica:

ejercen su efecto protector a

Son células epiteliales y sus través de varios mecanismos:
Se estimula por la irritación
uniones, impidiendo la difusión
mecánica o química y por la
retrógrada de los iones
acetilcolina.
hidrógeno.

Estimulan la secreción de moco

Penetran en la capa de gel y bicarbonato, favorecen la
mucoso creando un gradiente El factor protector más reepitelización, modulan el
de pH y neutralizando importante. flujo sanguíneo y protegen el
gradualmente al HCl. endotelio capilar de las
agresiones.

El espesor de la capa de moco

Se rompe por ácidos biliares,
aumenta con las
etanol, salicilatos y ácidos
prostaglandinas y disminuye
orgánicos débiles. Las más abundantes en el
por AINE y alcohol.
estómago son PGE 2 y PGD 2
Gastritis y úlcera
péptica
La gastritis es una inflamación
de la mucosa gástrica que
obedece a la exposición al
ácido y a otros agentes nocivos,
y suele deberse a un
desequilibrio entre los factores
nocivos y los mecanismos que
protegen el revestimiento
gástrico.
Gastritis aguda
• La gastritis aguda puede cursar
de manera asintomática o causar
dolor epigástrico, náuseas y
vómitos.
• En los casos más graves, se
advierten ulceración y hemorragia,
con la hematemesis y pérdida de
sangre consiguientes.
 La luz gástrica tiene un contenido muy ácido, con un pH
cercano a 1, más de un millón de veces más ácido que la
sangre. Además, contiene proteasas y otras enzimas.

Patogenia. Este entorno tan duro contribuye a la digestión de los

alimentos, pero también puede lesionar la mucosa.

Se han desarrollado múltiples mecanismos para proteger

la mucosa gástrica

La mucina secretada por las células epiteliales de la

superficie crea una capa fija de moco que protege la
mucosa; tiene un pH neutro debido a la secreción de iones
bicarbonato por las células epiteliales.

La generosa vascularización de la mucosa gástrica

amortigua y elimina de manera eficiente los protones que
vuelven a entrar por difusión a la lámina propia.
 La gastritis ocurre tras la alteración de cualquiera de estos
mecanismos protectores o el aumento de exposiciones nocivas.
Las causas principales de gastritis química son las siguientes:

Los AINES inhiben la

producción de PGs, que
suelen estimular la secreción Las exposiciones químicas,
de mucina y bicarbonato y el La uremia y la infección por en particular a ácidos y
flujo sanguíneo de la H. pylori pueden inhibir los álcalis, alcohol y
mucosa. El consumo de transportadores de quimioterápicos, pueden
estos medicamentos bicarbonato gástrico. dañar directamente la
representa una causa mucosa gástrica.
frecuente de lesión de la
mucosa gástrica.
La gastritis aguda se caracteriza por la presencia de neutrófilos en
la capa epitelial; en los casos graves, se erosiona la mucosa con la
hemorragia subsiguiente, que a veces pone la vida en peligro.
Gastritis relacionada con
el estrés
• Los pacientes con traumatismos graves,
quemaduras, cirugía extensa y enfermedades
críticas tienden a sufrir gastritis aguda en forma
de úlceras de estrés:
• Las úlceras de Curling se producen en la
zona duodenal proximal y se asocian a
quemaduras o traumatismos graves.
• Las úlceras de Cushing se originan en el
estómago, el duodeno o el esófago de los
pacientes con enfermedades
intracraneales y se asocian a una
incidencia alta de perforación.
Patogenia.

• La lesión de la mucosa relacionada con el

estrés puede obedecer a una isquemia local
debida a hipotensión sistémica o a una
reducción del flujo sanguíneo causada por
vasoconstricción (desencadenada por impulsos
nerviosos simpáticos o neurales de otro tipo),
así como a un aumento de la producción de
ácido secundario a la estimulación del nervio
vago.
• La acidosis sistémica exacerba el daño al
disminuir el pH intracelular de las células de la
mucosa.
Morfología.
• La mucosa presenta erosiones
superficiales o úlceras agudas, a
menudo múltiples.
• A diferencia de las úlceras pépticas
crónicas, no hay cicatrices en el
lecho de la úlcera ni engrosamiento
de la pared vascular.
Características clínicas.
• La mayoría de los pacientes en estado crítico
ingresados en las unidades de cuidados
intensivos presentan algún signo de gastritis,
que puede ocasionar hemorragias graves e
incluso perforaciones.
• El tratamiento del trastorno subyacente suele
controlar la inflamación y reparar el epitelio.
Gastritis por
Helicobacter pylori
• La infección por el bacilo H. pylori causa gastritis crónica
y úlceras duodenales y gástricas.
• H. pylori es un bacilo espirilado detectado en las biopsias
de la mucosa gástrica de la mayoría de los pacientes con
úlcera duodenal y gastritis crónica, aunque su incidencia
está disminuyendo en los países de ingresos más altos.
• Las tasas de infección se correlacionan de manera
inversa con la edad del paciente y la infección suele
adquirirse durante la infancia, en particular en lugares de
hacinamiento y con una higiene deficiente
• La infección por H. pylori también se asocia a un mayor
riesgo de carcinoma gástrico y linfoma
Patogenia.
• Se cree que las bacterias causan lesiones
epiteliales gástricas por varios
mecanismos, entre los que se cuentan los
siguientes:
• Liberación de enzimas bacterianas y otros
productos tóxicos que dañan directamente
las células epiteliales.
• Aumento de la producción de ácido
gástrico, en parte por la estimulación de la
secreción de gastrina y en parte por la
reducción de la producción de inhibidores
fisiológicos de la secreción de ácido.
• Producción de proteasas que degradan las
glucoproteínas normalmente protectoras
en la capa mucosa, exponiendo a las células
epiteliales al contenido gástrico nocivo.
• Estimulación de la inflamación aguda y
crónica y liberación de cito-cinas.
 Morfología.
Las bacterias se localizan en el
moco que cubre las células
Puede haber metaplasia Se observa un número variable
epiteliales, en particular en las
intestinal, caracterizada por la de neutrófilos en la lámina
células foveolares del antro; el
presencia de células caliciformes propia, el epitelio y las criptas
aumento de la producción de
y células cilíndricas absortivas. gástricas.
ácido y la gastritis suelen afectar
a la región antral.

La lámina propia también

contiene linfocitos y macrófagos, La mucosa puede contener
como es característico de la folículos linfoides con centros
inflamación crónica, y sábanas de germinales.
células plasmáticas.
Características clínicas. Los pacientes presentan los signos como
La bacteria se identifica en las biopsias
gástricas mediante tinciones
dolor epigástrico, náuseas y vómitos.
inmunohistoquímicas y por cultivo.

Las ureasas producidas por la bacteria

Para el diagnóstico de la enfermedad
descomponen la urea en amoníaco, que
activa se examina la presencia del antígeno
puede detectarse en las pruebas de
de H. pylori en las heces.
aliento.

En los casos no tratados, la respuesta

inmunitaria prolongada del tejido linfoide
asociado a la mucosa (MALT) a veces da
Los antibióticos permiten erradicar el lugar a linfomas de la zona marginal
germen y curar la gastritis. extraganglionar de bajo grado (también
llamados MALTomas). La metaplasia
intestinal es un factor de riesgo para la
aparición del carcinoma gástrico.
TUMORES
GASTRICOS
Las masas originadas en la mucosa gástrica
incluyen pólipos, tumores benignos
llamados adenomas y tumores malignos,
los más conocidos de los cuales son los
adenocarcinomas.
 Adenocarcinoma
gástrico
El adenocarcinoma es la neoplasia maligna más frecuente del estómago.

Su incidencia es hasta 20 veces superior en Japón y muchos otros países fuera

de América del Norte y Europa septentrional.

En EE. UU., la frecuencia de cáncer gástrico ha disminuido más del 85%

durante el siglo xx , presumiblemente por el descenso en la exposición a uno o
más carcinógenos desconocidos.

Se conocen dos tipos de adenocarcinomas gástricos: intestinales y difusos.

El tipo intestinal es más corriente y se asocia a gastritis crónica, metaplasia

intestinal y displasia, lesiones en ocasiones precancerosas.

El tipo difuso no muestra una lesión precursora definida y se caracteriza por la

pérdida del supresor de tumores E-cadherina.
Patogenia.

Se han encontrado mutaciones del gen que codifica la E-cadherina, una molécula de
adhesión intercelular epitelial, en carcinomas gástricos de tipo difuso, tanto en los
infrecuentes casos familiares como en los tumores esporádicos más habituales.

Muchos tumores esporádicos en los que el gen no está mutado muestran una
expresión reducida debido a la metilación del promotor de la E-cadherina.

Estas observaciones hacen pensar que la pérdida de E-cadherina es un paso clave en

el desarrollo del carcinoma gástrico difuso.
Los pacientes con el síndrome de poliposis adenomatosa familiar
tienen mutaciones en el gen de la poliposis adenomatosa del
colon (APC).

Estos pacientes también presentan más riesgo de padecer cáncer

gástrico y duodenal de tipo intestinal.

Otras mutaciones detectadas son las mutaciones con ganancia de

función en el gen de la β-catenina, un factor de transcripción que
está regulado negativamente por la E-cadherina y la APC, y las
mutaciones con pérdida de función de TP53.
 La gastritis crónica inducida por
H. pylori y la autoinmunitaria se
asocian al cáncer gástrico de tipo
intestinal, otro ejemplo de la
relación entre la inflamación
crónica y el cáncer.
Entre un 5 y un 10% de los
adenocarcinomas gástricos
muestran signos de infección por
el virus de Epstein-Barr (VEB).

El virus es clonal en estos casos,

lo que significa que el tumor se
originó a partir de una célula
infectada por el VEB, pero se
desconoce cómo contribuye el
VEB a la oncogenia en el cáncer
gástrico.
• Las metástasis suelen estar presentes en el
momento del diagnóstico.
• Los sitios más habitualmente afectados son
los ganglios linfáticos centinela
supraclaviculares (ganglio de Virchow), los
ganglios linfáticos periumbilicales (nódulo de
la hermana María José), los ovarios (tumor
de Krukenberg), el ganglio linfático axilar
izquierdo y el fondo de saco de Douglas.
Aunque la incidencia global de adenocarcinoma
gástrico está disminuyendo, el cáncer de cardias
gástrico está aumentando.

Esto probablemente esté relacionado con el

esófago de Barrett y puede reflejar la creciente
incidencia de ERGE crónica y obesidad.

De acuerdo con esta patogenia supuestamente

compartida, los adenocarcinomas de cardias
gástrico y los adenocarcinomas de la porción distal
del esófago son parecidos en morfología,
comportamiento clínico y respuestas terapéuticas.
Morfología.
Los adenocarcinomas gástricos se clasifican según su localización y morfología
macroscópica e histológica.

La mayoría de los adenocarcinomas gástricos distales aparecen en el antro

gástrico; la curvatura menor se ve afectada más a menudo que la curvatura mayor.

Los tumores gástricos con morfología intestinal forman tumores voluminosos y se

componen de estructuras glandulares, mientras que los cánceres con un patrón de
crecimiento infiltrante difuso se componen normalmente de células en anillo de
sello Aunque pueden penetrar la pared gástrica, con frecuencia los
adenocarcinomas de tipo intestinal crecen a lo largo de amplios frentes cohesivos
para formar o bien una masa exofítica o bien un tumor infiltrante ulcerado.
A menudo, las células neoplásicas contienen
vacuolas apicales de mucina, y puede encontrarse
abundante mucina en las luces glandulares.

Por el contrario, los cánceres difusos infiltran la

pared gástrica como células en pequeños grupos e
individuales poco cohesionadas debido a la ausencia
de cadherina E.

Estas células no forman glándulas, sino que, en su

lugar, presentan grandes vacuolas de mucina que
expanden el citoplasma y empujan el núcleo hacia la
periferia, determinando la morfología de células en
anillo de sello. A pequeño aumento se confunden
con células inflamatorias.
 Cuando existen grandes
La liberación de mucina En el cáncer gástrico difuso
áreas de infiltración, un
extracelular en cualquier puede resultar difícil
aplanamiento difuso de los
tipo de cáncer gástrico apreciar una masa, pero
pliegues y una pared rígida y
puede dar lugar a la estos tumores infiltrantes a
engrosada pueden conferir
formación de grandes lagos menudo provocan una
un aspecto de botella de
de mucina que disecan los reacción desmoplásica que
cuero denominado linitis
planos tisulares. pone rígida la pared gástrica.
plástica
Características
clínicas.
• Los síntomas más habituales durante
la presentación inicial son dolor
abdominal, disfagia y pérdida de peso.
• Las hemorragias ocultas son
frecuentes y pueden causar anemia
ferropénica.
• Los cánceres gástricos se propagan
localmente hasta dañar el duodeno, el
páncreas y el retroperitoneo.
• Las metástasis ocurren en los ganglios
linfáticos regionales y en órganos
remotos y, cuando aparecen, auguran un
mal pronóstico.
• La profundidad de la invasión y la
extensión de las metástasis
ganglionares y a distancia siguen
siendo los indicadores pronósticos
más potentes en el cáncer gástrico.
Es frecuente la invasión local del
duodeno, el páncreas y el
retroperitoneo.
• En tales casos, los esfuerzos suelen
dirigirse a la quimioterapia o la
radioterapia y los cuidados
paliativos.
• Cuando es posible, la cirugía sigue
siendo el método de tratamiento
preferido.
SOBREVIDA

• Con la resección quirúrgica, la

supervivencia a 5 años del cáncer
gástrico precoz puede superar el
90%, incluso si existen metástasis
ganglionares.
• Por el contrario, la supervivencia a
5 años del cáncer gástrico
avanzado sigue siendo inferior al
20%. Dado el estadio avanzado en
el que se descubren la mayoría de
los cánceres gástricos en EE. UU.,
la supervivencia general a los 5
años es inferior al 30%.
Linfoma gástrico
• El estómago es origen frecuente de los
linfomas extraganglionares, que representan
casi el 5% de las neoplasias gástricas
malignas.
• Los linfomas gástricos se originan en los
linfocitos B y se presentan sobre todo de dos
formas: linfomas de la zona marginal
indolentes, que se mantienen localizados en
el estómago durante largos períodos y se
asocian de forma estrecha a la infección por
H. pylori, y linfomas B difusos de células
grandes agresivos
• Aunque los linfomas
extraganglionares pueden
aparecer en prácticamente
cualquier tejido, lo hacen con
mayor frecuencia en el TD,
especialmente en el estómago.
• En los receptores de
alotrasplantes de órganos y de
células madre hematopoyéticas,
el intestino es también el sitio
más frecuente de trastornos
linfo-proliferativos de linfocitos B
positivos para el virus de
Epstein-Barr.
• Es muy probable que este lugar
preferente se deba a que las
deficiencias en la función de los
linfocitos T producidas por los
fármacos inmunodepresores orales
(p. ej., ciclosporina) son mayores
en los lugares intestinales de
absorción del fármaco.
• Casi el 5% de todas las neoplasias
malignas gástricas son linfomas
primarios, los más frecuentes de
los cuales son los linfomas B de la
zona marginal de bajo grado
extraganglionares.
• En el intestino, a menudo estos
tumores se denominan linfomas
MALT o MALTomas.
PATOGENIA
Los linfomas B de la zona marginal
extraganglionares suelen
originarse en focos de inflamación
crónica.
No existe MALT en el estómago
normal, pero puede ser provocado,
normalmente como consecuencia
de una gastritis crónica.
Pueden originarse en el TD en
sitios de MALT preexistente, como
las placas de Peyer del intestino
delgado, pero más habitualmente
surgen dentro de tejidos que, en
condiciones normales, carecen de
tejido linfático organizado.
La infección por H. pylori es el
inductor más frecuente de MALT
gástrico y, por lo tanto, se
encuentra junto con la mayoría de
los MALTomas gástricos.
Tres translocaciones se asocian al MALToma gástrico:

t(11;18) (q21;q21), la menos frecuente t(1;14)(p22;q32) y

t(14;18)(q32;q21).

La translocación t(11;18)(q21;q21) une el gen inhibidor de la

apoptosis 2 (API2) en el cromosoma 11 con el gen «mutado
en linfoma MALT» (MLT1) en el cromosoma 18.

Esto crea un gen de fusión quimérica API2-MLT1 que

codifica una proteína de fusión API2-MALT1.

Las translocaciones t(14;18)(q32;q21) y t(1;14)(p22;q32)

provocan un aumento de la expresión de las proteínas
MALT1 y BCL-10 íntegras, respectivamente.
 La activación dependiente de
Cada una de las tres translocaciones
antígeno de NF-kB en linfocitos B y T Por tanto, la inflamación provocada
conduce a la activación constitutiva
normales requiere tanto BCL-10 por H. pylori puede desencadenar la
del factor nuclear kB (NF-kB), un
como MALT1, que trabajan juntos activación de NF-kB a través de la
factor de transcripción que
en una vía de transducción de vía MALT1/BCL-10 en los MALTomas
promueve el crecimiento y la
señales resultante de los receptores sin estas translocaciones.
supervivencia de los linfocitos B.
de antígenos de linfocitos.

Otras características tumorales,

Por el contrario, los tumores que
La eliminación de este estímulo como la infiltración de la muscular
muestran translocaciones que
puede explicar por qué estos propia o a través de ella y la
afectan a MALT1 o BCL10 son
tumores tienden a responder a la afectación ganglionar, también se
generalmente insensibles a la
erradicación de H. pylori. correlacionan con la resistencia a la
eliminación de H. pylori.
erradicación de H. pylori.
• Como ocurre con otros linfomas de bajo grado, los MALTomas pueden
transformarse en tumores de alto grado, que, desde el punto de vista
histológico, son idénticos a los linfomas B difusos de células grandes.
• A menudo, esto se asocia a otros cambios genéticos, como la
inactivación de los genes supresores tumorales que codifican p53 y
p16.
 MORFOLOGÍA
Desde el punto de vista histológico,
el MALToma gástrico adopta la
forma de un denso infiltrado
linfocítico en la lámina propia.
En otros sitios, los linfomas
digestivos pueden crecer formando
pequeños nódulos aislados o infiltrar
la pared de manera difusa.
Los linfocitos neoplásicos infiltran las
glándulas gástricas causando las
lesiones linfoepiteliales diagnósticas.
Como otros tumores de linfocitos B
maduros, los MALTo-mas expresan
los marcadores de linfocitos B CD19
y CD20.
En los casos sin lesiones
linfoepiteliales, puede demostrarse
la monoclonalidad mediante la
expresión restringida de las cadenas
ligeras de inmunoglobulina k o λ o
mediante la detección molecular de
reordenamientos clonales de IgH.
Pueden encontrarse folículos de
linfocitos B de aspecto reactivo, y
aproximadamente en el 40% de los
tumores se observa diferenciación
plasmocítica.
No expresan CD5 ni CD10, pero son
positivos para CD43
aproximadamente en el 25% de los
casos, una característica poco
frecuente que puede resultar útil
para el diagnóstico.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Los síntomas de presentación más frecuentes son
dispepsia y dolor epigástrico.

También pueden aparecer hematemesis, melenas y

síntomas inespecíficos, como adelgazamiento.

Dado que los MALTomas gástricos y la gastritis por H.

pylori a menudo coexisten y presentan síntomas
clínicos y aspectos endoscópicos superpuestos,
pueden surgir dificultades diagnósticas,
especialmente en muestras pequeñas de biopsias.
Tumores
neuroendocrinos
(tumores carcinoides)

• La mayoría de estos tumores se originan en el tubo

digestivo, sobre todo en el intestino delgado.
• Crecen más despacio que los carcinomas
neuroendocrinos (de ahí el nombre de carcinoide) y
pueden llamar la atención del médico porque
secretan sustancias vasoactivas y otras similares a
hormonas que causan rubefacción, sudor,
broncoespasmo, dolor abdominal, diarrea y
anomalías en las válvulas cardíacas; este conjunto se
suele denominar síndrome carcinoide.
• Cuando el tumor es intestinal, los mediadores
vasoactivos se metabolizan en el hígado; por eso, la
presencia de síntomas suele reflejar una
enfermedad metastásica.
Los tumores neuroendocrinos del intestino anterior
(estómago, duodeno y esófago) rara vez se diseminan.

Los tumores neuroendocrinos productores de

gastrina, llamados gastrinomas, se asocian a un
aumento de la producción de ácido gástrico, y causan
úlceras (síndrome de Zollinger-Ellison).

Los tumores carcinoides del intestino medio (intestino

delgado) suelen ser múltiples y agresivos.

Los tumores carcinoides del intestino posterior

(apéndice y colon) suelen ser incidentales y benignos.
En el examen histológico, todos estos tumores
contienen células de aspecto uniforme con abundante
citoplasma granular
MORFOLOGIA
A nivel macroscópico, las neoplasias neuroendocrinas son
masas intraparietales o submucosas que conforman
lesiones polipoideas.

En el estómago normalmente se originan en la mucosa

oxíntica.

La mucosa suprayacente puede estar indemne o ulcerada, y,

en los intestinos, los tumores pueden invadir en
profundidad para afectar al mesenterio.

Las neoplasias neuroendocrinas tienden a ser de color

amarillo o pardo y son muy duras como consecuencia de
una desmoplasia intensa, que puede provocar acodamiento
y obstrucción del intestino delgado.
 Las neoplasias poco
Desde el punto de vista diferenciadas con elevadas
histológico, los tumores tasas mitóticas e índices de
neuroendocrinos bien proliferación de Ki-67 se
diferenciados se componen Las tinciones denominan carcinomas
de islotes, trabéculas, inmunohistoquímicas son neuroendocrinos y se
hileras, glándulas y láminas positivas para marcadores subclasifican como tipos de
de células uniformes con de gránulos endocrinos, células pequeñas o células
escaso citoplasma granular como la sinaptofisina y la grandes. Igual que sucede
rosado y un núcleo de cromogranina A. en los carcinomas
redondo a ovalado con un neuroendocrinos en sitios
patrón de cromatina en extraintestinales, la
«sal y pimienta». mutación de TP53 y RB es
frecuente.
Características
clínicas
La incidencia máxima de neoplasias
neuroendocrinas digestivas se encuentra en
la sexta década, pero pueden aparecer a
cualquier edad.

Los síntomas reflejan las hormonas liberadas

por las células tumorales. Por ejemplo, las
lesiones productoras de gastrina provocan el
síndrome de Zollinger-Ellison.

El síndrome carcinoide, que aparece en

menos del 10% de los pacientes, está
producido por sustancias vasoactivas
segregadas por el tumor a la circulación
general.
Esto puede provocar enrojecimiento cutáneo, sudación, broncoespasmo,
dolor abdominal de tipo cólico, diarrea y fibrosis valvular cardíaca derecha.

Cuando las neoplasias neuroendocrinas se encuentran limitadas al

intestino, las sustancias vasoactivas liberadas son metabolizadas a formas
inactivas por el hígado, un efecto de «primer paso» similar al que ocurre
sobre los fármacos orales.

Aunque esto puede ser superado por una gran carga tumoral o cuando los
tumores segregan hormonas hacia una circulación venosa distinta de la
portal, el síndrome carcinoide permanece claramente asociado a la
enfermedad metastásica con un volumen tan importante que los
productos tumorales pueden eludir la circulación portal y el hígado.

En concreto, aunque es un marcador de enfermedad avanzada, el

comportamiento metastásico por sí solo es insuficiente para clasificar una
neoplasia como carcinoma neuroendocrino.
 Los factores pronósticos más
importantes para las neoplasias
neuroendocrinas GI son el grado
de diferenciación histológica, la
tasa mitótica y el índice
proliferativo medido con Ki-67.
El comportamiento también se
ve afectado por el tamaño y la
localización, y la estadificación
es específica de la región.
 ¿METASTASIS?
Los tumores neuroendocrinos del intestino proximal dentro del estómago y el duodeno rara vez metastatizan y, por lo general, se
curan mediante resección. Esto es especialmente cierto para los tumores originados sobre una gastritis atrófica. Los tumores
neuroendocrinos gástricos sin factores predisponentes suelen ser más malignos.

Los tumores neuroendocrinos del intestino medio se originan en el yeyuno y el íleon, a menudo son múltiples y tienden a ser
malignos.

Los tumores neuroendocrinos del intestino distal que se originan en el apéndice y el colon y recto normalmente se descubren de
manera incidental.

Los apendiculares aparecen a cualquier edad y, por lo general, se localizan en la punta. Estos tumores rara vez superan los 2 cm de
diámetro y casi siempre son benignos.

Los tumores neuroendocrinos rectales tienden a producir hormonas polipeptídicas y, cuando son sintomáticos, cursan con dolor
abdominal y adelgazamiento. Dado que habitualmente se descubren cuando son pequeños, la metástasis de los tumores
neuroendocrinos rectales es poco frecuente.
Tumores del estroma gastrointestinal
El tumor del estroma gastrointestinal (GIST) es el
tumor mesenquimatoso más frecuente del Derivan de las células marcapasos gástricas
abdomen, y más de la mitad se originan en la conocidas como células intersticiales de Cajal.
pared del estómago.

Muchos se nombran según el tipo celular al que

más se parecen; por ejemplo, los tumores del
músculo liso se denominan leiomiomas o
leiomiosarcomas, los tumores de las vainas
En el estómago se pueden desarrollar una amplia
nerviosas se denominan schwannomas y los
variedad de otras neoplasias mesenquimatosas.
tumores que se asemejan a los cuerpos glómicos
(estructuras vasculares que se encuentran en los
lechos ungueales y otros sitios) se denominan
tumores glómicos.
EPIDEMIOLOGÍA.
• Son frecuentes las proliferaciones microscópicas
asintomáticas desde el punto de vista clínico que pueden
considerarse precursores de GIST. Estos focos presentan
tasas mitóticas bajas y un riesgo sumamente bajo de
transformación neoplásica.
• Los cambios asociados a la progresión a un GIST
manifiesto no están bien definidos, pero es frecuente la
pérdida o deleción parcial de los cromosomas 9, 14 o 22.
• Los GIST se diagnostican con un pico de edad a los 60
años, y menos del 10% aparecen antes de los 40 años.
• De los infrecuentes GIST en niños, algunos se relacionan
con la tríada de Carney, un síndrome no hereditario de
GIST, paraganglioma y condroma pulmonar que aparece
fundamentalmente en mujeres. También existe una
mayor incidencia de GIST en personas con
neurofibromatosis de tipo 1.
PATOGENIA
• Aproximadamente el 75% de todos los GIST
presentan mutaciones oncógenas con
ganancia de función en el receptor de la
tirosina cinasa KIT.
• Otro 8% de los GIST presentan mutaciones
que activan el receptor de la tirosina cinasa
relacionado, el receptor α del factor de
crecimiento derivado de plaquetas
(PDGFRA).
• El KIT y el PDGFRA constitutivamente activos
estimulan las mismas vías de señalización
distales. Por tanto, las mutaciones de los
genes de correspondencia son mutuamente
excluyentes.
• Escasos individuos con mutaciones
germinales de estos genes presentan una
hiperplasia difusa de las células de Cajal y
padecen múltiples GIST.
Los GIST sin mutaciones de KIT o PDGFRA a menudo
presentan mutaciones en genes que codifican
componentes del complejo succinato deshidrogenasa
mitocondrial (SDHA, SDHB, SDHC, SDHD), un ejemplo
interesante (y aún poco conocido) de mutaciones
oncógenas que afectan a componentes de una vía
metabólica, en concreto el ciclo de Krebs.

Estas mutaciones, que provocan la pérdida de función de la

succinato deshidrogenasa, a menudo se heredan en la
estirpe germinal y confieren un mayor riesgo de GIST y
paraganglioma (síndrome de Carney-Stratakis), cuando la
segunda copia del gen afectado muta o se pierde en el
tumor.
 MORFOLOGÍA

Los GIST gástricos primarios pueden alcanzar los 30 cm de diámetro.

Suelen formar una masa carnosa, solitaria y bien delimitada.

Con frecuencia, la mucosa suprayacente está ulcerada y la superficie tumoral cortada presenta
un aspecto arremolinado.

Las metástasis pueden formar múltiples nódulos serosos en toda la cavidad peritoneal o dentro
del hígado, pero la diseminación fuera del abdomen es poco frecuente.

Los GIST compuestos por células delgadas alargadas se clasifican como tipo de células
fusiformes, mientras que los GIST dominados por células más rechonchas de aspecto epitelial se
denominan de tipo epitelioide; son frecuentes las mezclas de los dos patrones.

El marcador diagnóstico más útil es el KIT (CD117), que, desde el punto de vista
inmunohistoquímico, es detectable en las células de Cajal y en el 95% de los GIST gástricos. El
polimorfismo nuclear es poco habitual.
Características
clínicas

• Los síntomas de los GIST en el momento de la

presentación suelen estar relacionados con sus
efectos compresivos.
• La úlcera de la mucosa puede ocasionar una
hemorragia, y aproximadamente la mitad de
las personas con GIST presentan anemia o
síntomas relacionados.
• Los GIST también pueden ser descubiertos de
manera casual durante pruebas radiológicas de
imagen, una endoscopia o una cirugía
abdominal realizada por otras razones.
• La resección quirúrgica completa es el principal
tratamiento para el GIST gástrico localizado.
PRONÓSTICO
• El pronóstico se correlaciona con el tamaño,
el índice mitótico y la localización del tumor,
y los GIST gástricos son menos agresivos que
los que se originan en el intestino delgado.
• La recidiva o metástasis es infrecuente en
los GIST gástricos menores de 5 cm, pero
habitual para los tumores activos desde el
punto de vista mitótico mayores de 10 cm.
• Muchos tumores pertenecen a una
categoría intermedia en la que no se puede
predecir el potencial maligno de la lesión.
El fenotipo molecular es un aspecto
importante que debe tenerse en cuenta en
el tratamiento de pacientes con GIST
irresecables, recidivantes o metastásicos.

Los tumores con mutaciones en KIT o

PDGFRA a menudo responden al inhibidor
de la tirosina cinasa imatinib, mientras que
los tumores sin estas mutaciones suelen
ser resistentes al tratamiento.
INTESTINO
Intestino delgado

Se inicia a nivel de duodeno y acaba

en la válvula ileocecal.

Consta de tres porciones: duodeno,

yeyuno e íleon.

Su área superficial es enorme, debido

a su gran superficie interna
constituida por pliegues.
Para conseguir una mayor superficie de absorción,
presenta:
Válvulas
conniventes o Mayor cantidad en
yeyuno, ausentes en
pliegues de íleon distal.
Kerkring:

Relación de altura
Vellosidades cripta/vellosidad
alterada en algunos
intestinales: trastornos (esprúe o
enfermedad celíaca).

Microvellosidades Borde en cepillo de

intestinales los enterocitos.
La longitud total del intestino delgado es de unos seis metros
y su calibre va reduciéndose paulatinamente hasta llegar a
íleon terminal.

El intestino constituye el mayor órgano linfoide del

organismo, albergando hasta el 50% del total de linfocitos,
que se localizan de forma más o menos organizada.

Los folículos linfoides de gran tamaño del intestino delgado

medio y distal reciben el nombre de Placas de Peyer.
Colon
• A diferencia del intestino
delgado, su mucosa carece de
vellosidades y de válvulas
conniventes. Tiene una longitud
de 150 cm aproximadamente y
su calibre va disminuyendo de
proximal hacia distal.
• La vascularización intestinal
depende de ramas del tronco
celiaco y de las arterias
mesentéricas :
• Tronco celiaco: da tres ramas:
esplénica, hepática común y
gástrica izquierda.
• De la hepática común surge la
gastroduodenal que pasa por la
cara posterior del bulbo duodenal
dando ramas para irrigarlo.
Arteria mesentérica superior:
• Da ramas para la parte distal del
duodeno y para todo el resto del
intestino delgado (ramas yeyunales
e ileales).
• Termina dando tres ramas de
mayor entidad:
• La arteria ileocólica (que irriga el
íleon terminal, el ciego y el
apéndice)
• La art. cólica derecha (colon
ascendente y ángulo hepático)
• La art cólica media (colon
transverso).
Arteria mesentérica
inferior (AMI):
• Irriga el resto del colon (desde el ángulo
esplénico) hasta el tercio superior del recto
(arteria hemorroidal superior).
• El resto del recto está irrigado por ramas de
la arteria hipogástrica (arterias
hemorroidales media e inferior).
• El ángulo esplénico del colon constituye un
territorio frontera (entre AMS y AMI) sensible a la
isquemia (por este motivo, las colitis isquémicas
típicamente afectan a esta región).
• La arteria marginal de Drummond y la arcada de
Riolano anastomosan las circulaciones de AMS y
AMI.
PÓLIPOS

Los pólipos son más frecuentes La mayoría comienzan como

en el colon y el recto, pero pequeñas elevaciones de la
también pueden aparecer en el mucosa. Estos se conocen como
intestino delgado. sésiles.

A medida que los pólipos sésiles

aumentan de tamaño, la
proliferación de células contiguas
Los pólipos con tallo se
a la masa y los efectos de la
denominan pediculados.
tracción sobre la protuberancia
luminal pueden combinarse para
crear un tallo.
En general, los pólipos intestinales
pueden ser clasificados como neoplásicos
o distintos de los neoplásicos.

El pólipo neoplásico más frecuente es el

adenoma, que puede progresar a cáncer.

Los pólipos no neoplásicos pueden ser

clasificados como inflamatorios,
hamartomatosos o hiperplásicos.
Pólipos hiperplásicos
• Son proliferaciones epiteliales benignas que
normalmente se descubren en la sexta y la
séptima décadas de la vida.
• Se cree que son el resultado de una
disminución del recambio de células epiteliales
y un retraso en el desprendimiento de las
células epiteliales de la superficie, lo que lleva
a una «acumulación» de células caliciformes y
células absorbentes.
• Estas lesiones carecen de potencial maligno.

Su principal interés es que
deben ser distinguidas de los
adenomas serrados sésiles,
que son histológicamente
similares, pero tienen
potencial maligno, como se
describe más adelante.
También es importante
recordar que la hiperplasia
epitelial puede ocurrir como
una reacción inespecífica
adyacente o superpuesta a
cualquier masa o lesión
inflamatoria y, por lo tanto,
puede ser un indicio de la
presencia de una lesión
contigua clínicamente
importante.
Morfología

• Se encuentran con mayor

frecuencia en el colon
descendente y suelen medir
menos de 5 mm de diámetro.
• Son protuberancias lisas y
nodulares de la mucosa, a
menudo en las crestas de los
pliegues mucosos.
• Pueden aparecer de forma aislada,
pero con mayor frecuencia son
múltiples, sobre todo en el colon
sigmoide y el recto.
Histología
• Se componen de células caliciformes maduras y
células absorbentes con una arquitectura de
superficie estrellada que es el signo morfológico
patognomónico de estas lesiones.
• El borde estrellado se limita normalmente al tercio
superior de la cripta.
Pólipos inflamatorios
Los pólipos que se forman como parte del síndrome de úlcera rectal solitaria son un ejemplo de
una lesión puramente inflamatoria.

Los pacientes presentan una tríada clínica de rectorragia, secreción de moco y una lesión
inflamatoria de la pared rectal anterior.

La causa subyacente es una alteración de la relajación del esfínter anorrectal que crea un
ángulo agudo en el repliegue rectal anterior y conduce a una abrasión recurrente y úlcera de la
mucosa rectal suprayacente.
Un pólipo inflamatorio puede formarse en última instancia como consecuencia de ciclos
crónicos de lesión y curación.
• El atrapamiento de este pólipo en el flujo fecal lleva al prolapso
de la mucosa. Las características histológicas distintivas
consisten en infiltrados inflamatorios mixtos, erosión e
hiperplasia epitelial junto con hiperplasia fibromuscular de la
lámina propia provocada por el prolapso.
Pólipos hamartomatosos
Los pólipos hamartomatosos aparecen de
forma esporádica o como componentes de
síndromes genéticamente determinados o
adquiridos.
Muchos síndromes de pólipos
hamartomatosos son producidos por
mutaciones en línea germinal en genes
supresores tumorales o protooncogenes.
Algunos de estos síndromes se asocian a un
mayor riesgo de cáncer, ya sea dentro de los
pólipos o en otros sitios intestinales o
extraintestinales.
• Un subgrupo de pólipos hamartomatosos puede ser considerado
como lesiones neoplásicas premalignas, al igual que los adenomas.
• También es importante reconocer estos pólipos por las
manifestaciones extraintestinales asociadas y la posibilidad de que
otros familiares se vean afectados.
Pólipos juveniles
La mayoría aparecen en niños
Los pólipos juveniles son
menores de 5 años, pero los
malformaciones focales del
pólipos tanto esporádicos
epitelio y la lámina propia que
como sindrómicos pueden
pueden ser esporádicos o
presentarse en edades más
sindrómicos.
avanzadas.

En algunos casos, puede

producirse una invaginación
Muchos pólipos juveniles se
intestinal, una obstrucción
encuentran en el recto y
intestinal o un prolapso de
provocan rectorragia.
pólipos (a través del esfínter
anal).
Los pólipos juveniles esporádicos, que también se conocen
como pólipos de retención, suelen ser solitarios.

Por el contrario, el síndrome autosómico dominante de la

poliposis juvenil se caracteriza por la aparición de tres a
cientos de pólipos hamartomatosos.

En estos casos, puede ser necesaria una colectomía para

limitar la hemorragia crónica y, a veces, grave asociada con la
úlcera de los pólipos.
 Las malformaciones
Una minoría de pacientes
arteriovenosas pulmonares y
también presentan pólipos en
otras malformaciones
el estómago y el intestino
congénitas son manifestaciones
delgado que pueden sufrir una
extraintestinales reconocidas
transformación maligna.
de la poliposis juvenil.
MORFOLOGÍA
La mayoría de los pólipos
juveniles miden menos de 3 cm
de diámetro.
El examen microscópico muestra
que estos quistes son glándulas
dilatadas llenas de mucina y
restos inflamatorios.
Normalmente son lesiones
pediculadas, de superficie lisa y
rojizas con espacios quísticos
característicos.
El resto del pólipo está
compuesto por una lámina
propia expandida por infiltrados
inflamatorios mixtos. La muscular
de la mucosa puede ser normal o
estar adelgazada.
 Las mutaciones en las
La mutación más Estos pacientes a
vías que regulan el
frecuente detectada menudo padecen
La hiperplasia de la crecimiento celular
afecta a SMAD4, que tanto poliposis juvenil
mucosa es el suceso ocasionan una
codifica un factor como telangiectasia
iniciador. poliposis juvenil
transmisor de señales hemorrágica
autosómica
en la vía TGF-β. hereditaria.
dominante.
Pólipos
neoplásicos
Los pólipos neoplásicos más
frecuentes son los adenomas de
colon, que son precursores de la
mayoría de los adenocarcinomas
colorrectales.
LOS ADENOMAS
Son neoplasias epiteliales que van desde
pólipos pequeños, a menudo pediculados,
hasta grandes lesiones sésiles.

Aproximadamente en el 30% de los adultos

que viven en el mundo occidental aparecen
adenomas a los 60 años.

Dado que estos pólipos son precursores del

adenocarcinoma colorrectal, se recomienda
la vigilancia a partir de los 45 a 50 años.
El método de vigilancia preferido varía, pero la colonoscopia es el modo más
frecuente.

En los individuos con mayor riesgo, como los que tienen antecedentes familiares de
adenocarcinoma colorrectal, se suele empezar una revisión mediante colonoscopia al
menos 10 años antes de la edad más joven en la que se diagnosticó a un familiar.

Los adenomas son menos comunes en Asia, pero su incidencia ha aumentado (en
paralelo con el aumento de la incidencia de adenocarcinoma colorrectal) a medida
que las dietas y estilos de vida occidentales se vuelven más frecuentes.

La mayoría de los adenomas son clínicamente asinto-máticos, con la excepción de los

grandes pólipos, que pueden producir una hemorragia oculta y anemia.
MORFOLOGÍA
Los adenomas colorrectales se caracterizan por la presencia de
displasia epitelial.

Los adenomas típicos varían de 0,3 a 10 cm de diámetro y pueden ser

pediculado o sésiles, y la superficie de ambos tipos presenta una
textura parecida al terciopelo o la frambuesa.

Desde el punto de vista histológico, las características distintivas de la

displasia epitelial son el hipercromatismo, el alargamiento y la
estratificación nuclear.

Estos cambios se aprecian más fácilmente en la superficie del

adenoma y, a menudo, se acompañan de nucléolos prominentes,
citoplasma eosinófilo y reducción del número de células caliciformes.

Los adenomas pediculados presentan tallos fibromusculares delgados

que contienen vasos sanguíneos prominentes derivados de la
submucosa.

El tallo suele estar cubierto por epitelio no neoplásico, pero puede

existir displasia.
 Los adenomas tubulares tienden
Los adenomas pueden Los adenomas vellosos, que a
a ser pequeños pólipos
clasificarse como tubulares, menudo son más grandes y
pediculados compuestos de
tubulovellosos o vellosos según sésiles, están cubiertos por
glándulas redondeadas o
su arquitectura. vellosidades delgadas.
tubulares.

Los adenomas vellosos albergan

cánceres con mayor frecuencia
que los adenomas tubulares, Como su nombre indica, los
pero esto también se adenomas tubulovellosos tienen
correlaciona con el mayor una arquitectura mixta.
tamaño de los adenomas
vellosos.
 LAS LESIONES
También denominadas adenomas serrados sésiles SERRADAS SÉSILES

Se superponen histológicamente con los pólipos

hiperplásicos, pero se encuentran con mayor frecuencia
en el colon ascendente.

A pesar de su potencial maligno, estos pólipos carecen

de las características citológicas típicas de la displasia
que están presentes en otros adenomas.

Desde el punto de vista histológico, estas lesiones

pueden diferenciarse de los pólipos hiperplásicos por la
presencia de una arquitectura serrada en toda la
longitud de las glándulas, incluida la base de la cripta, la
dilatación de la cripta y el crecimiento lateral de esta.
EL CARCINOMA
INTRAMUCOSO
Aparece cuando las células epiteliales displásicas rompen
la membrana basal para invadir la lámina propia.

Pueden extenderse hacia la muscular de la mucosa, pero

no a través de ella.

Dado que no existen vasos linfáticos funcionales en la

mucosa del colon, los carcinomas intramucosos tienen
poco o ningún potencial metastásico y la polipectomía
completa suele ser curativa
La invasión más allá de la muscular de la mucosa, incluido
el tallo submucoso de un pólipo pediculado, constituye
un adenocarcinoma invasivo y conlleva el riesgo de
diseminación a otros sitios.
CÁNCER COLORRECTAL HEREDITARIO NO
POLIPOSO (CCRHNP)
• Está producido por mutaciones heredadas
en genes de reparación de errores de
emparejamiento que codifican proteínas
responsables de la detección, escisión y
reparación de errores que ocurren
durante la replicación del ADN.
• También conocido como síndrome de
Lynch, fue descrito inicialmente según la
agrupación familiar de cánceres en varios
sitios, incluidos el colorrecto, el
endometrio, el estómago, el ovario, los
uréteres, el cerebro, el intestino delgado,
las vías hepatobiliares, el páncreas y la
piel.
• Se cree que el CCRHNP
representa del 2 al 4% de todos
los cánceres colorrectales, lo que
lo convierte en la forma
sindrómica más frecuente de
cáncer de colon.
• Los cánceres de colon en
pacientes con CCRHNP tienden a
aparecer a edades más
tempranas que los cánceres
esporádicos de colon y, a
menudo, se localizan en el colon
ascendente
La detección de mutaciones de APC en la PAF proporcionó información molecular sobre la patogenia

Existen, al menos, cinco genes de reparación de errores de emparejamiento, pero la mayoría de los pacientes con
CCRHNP presentan mutaciones en MSH2 o MLH1.

Los pacientes con CCRHNP heredan un gen mutante y un alelo normal. Cuando la segunda copia se pierde mediante
mutación o silenciamiento epigenético, las anomalías en la reparación de los errores de emparejamiento conducen a
la acumulación de mutaciones a ritmos hasta 1.000 veces más altos de lo normal, principalmente en regiones que
contienen secuencias cortas de repetición denominadas microsatélites.

El genoma humano contiene aproximadamente de 50.000 a 100.000 microsatélites, que son propensos a
experimentar expansión durante la replicación del ADN y representan los sitios más frecuentes de mutaciones en el
CCRHNP. Las consecuencias de la deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento y la inestabilidad de
microsatélites (MSI) resultante se analizan a continuación en el contexto del adenocarcinoma de colon.
ADENOCARCINOMA

El adenocarcinoma de colon es la
neoplasia maligna más frecuente del
TD y una de las principales causas de
morbimortalidad en todo el mundo.

Por el contrario, el intestino delgado,

que supone el 75% de la longitud total
del TD, es un sitio poco frecuente de
tumores benignos y malignos.

Entre los tumores malignos del intestino

delgado, los adenocarcinomas y los
tumores neuroendocrinos bien
diferenciados presentan
aproximadamente la misma incidencia,
seguidos de los linfomas y los sarcomas.
 EPIDEMIOLOGÍA
El adenocarcinoma colorrectal es
responsable de casi el 10% de todas las
muertes por cáncer en todo el mundo.
Esto supone casi el 15% de todas las
muertes relacionadas con el cáncer en
EE. UU., solo superado por el cáncer de
pulmón. Australia, Nueva Zelanda,
Europa y (con cambios en el estilo de
vida y la alimentación) Japón también
presentan una elevada incidencia de
adenocarcinoma colorrectal.
Aproximadamente, cada año se
producen 1,2 millones de nuevos casos
de adenocarcinoma colorrectal y
600.000 muertes asociadas en todo el
mundo.
Por el contrario, las tasas son más bajas
en América del Sur, India, África y Asia
Central Meridional.
Menos del 20% de los casos aparecen
antes de los 50 años, pero datos
recientes indican que la incidencia de la
enfermedad antes de los 40 está
aumentando.
La incidencia de estos tumores es más
alta en América del Norte,
representando EE. UU.
aproximadamente el 10% de los casos y
muertes por cáncer en todo el mundo.
La incidencia de cáncer colorrectal
alcanza su punto máximo entre los 60 y
los 70 años.
Los factores alimentarios más estrechamente asociados al aumento del riesgo de cáncer colorrectal son
la baja ingesta de fibra vegetal no absorbible y la elevada ingesta de hidratos de carbono refinados y
grasas.

La reducción del contenido de fibra conduce a una disminución de la masa fecal y una alteración de la
composición de la microbiota intestinal.

Este cambio puede aumentar la síntesis de subproductos oxidativos potencialmente tóxicos del
metabolismo bacteriano, que cabría esperar que permanecieran en contacto con la mucosa del colon
durante períodos de tiempo más prolongados como consecuencia de la reducción de la masa fecal.

La elevada ingesta de grasas también mejora la síntesis hepática de colesterol y ácidos biliares, que las
bacterias intestinales pueden convertir en carcinógenos.

La modificación de la alimentación, es
posible la prevención farmacológica del
cáncer.
El ácido acetilsalicílico y otros AINE
tienen un efecto protector. Esto
concuerda con estudios que muestran
que algunos AINE provocan la remisión
tumoral de pólipos en pacientes con PAF
en quienes se dejó el recto en su lugar
tras la colectomía.
La COX-2 es necesaria para la producción
de prostaglandina E 2 , que estimula la
proliferación epitelial, especialmente
después de una lesión. El TLR4, que
reconoce el lipopolisacárido y también se
encuentra sobre-expresado en adenomas
y carcinomas, aumenta la expresión de la
COX-2.
Se sospecha que en este efecto actúa
como mediador la inhibición de la
enzima COX-2, que está muy expresada
en el 90% de los carcinomas colorrectales
y en el 40-90% de los adenomas.
Patogenia
La combinación de
acontecimientos
moleculares que conducen
al adenocarcinoma de colon
es heterogénea e incluye
anomalías genéticas y
epigenéticas.
 Y la vía MSI, que se Los sucesos
asocia con anomalías Ambas vías implican epigenéticos, el más
Se han descrito al en la reparación de la acumulación frecuente de los
menos dos vías errores de gradual de múltiples cuales es el
genéticas: la vía emparejamiento del mutaciones, pero silenciamiento de
APC/β-catenina, que ADN y acumulación difieren en los genes genes provocado por
es activada en la de mutaciones en afectados y los metilación, pueden
secuencia clásica regiones de mecanismos por los mejorar la
adenoma-carcinoma, repetición de cuales se producen progresión a lo largo
microsatélites del las mutaciones. de cualquiera de las
genoma vías.
La secuencia clásica adenomacarcinoma está implicada hasta en un 80%
de los cánceres esporádicos y, normalmente, incluye la mutación de APC
en las primeras etapas del proceso neoplásico (fig. 17.49).

Ambas copias del gen APC deben ser funcionalmente inactivadas, ya sea
por mutación o por sucesos epi-genéticos, para que aparezcan los
adenomas.

En condiciones normales, la proteína APC se une a la β-catenina y

favorece su degradación, un componente de la vía de señalización de
Wnt.

Con la pérdida de la función APC, la β-catenina se acumula y transloca al

núcleo, donde forma un complejo con el factor de unión al ADN TCF y
activa la transcripción de genes, como MYC y ciclina D1, que estimulan la
proliferación.

El papel fundamental de la β-catenina en esta vía se demuestra por el

hecho de que muchos cánceres de colon sin mutaciones de APC albergan
mutaciones de β-cate-nina que impiden la degradación dependiente de
APC, lo que permite que la β-catenina se acumule y active la señalización
de Wnt. Se acumulan más mutaciones, como mutaciones activadoras en
KRAS que favorecen el crecimiento e impiden la apoptosis.
Las mutaciones de KRAS están presentes en menos del
10% de los adenomas menores de 1 cm de diámetro,
pero se encuentran en el 50% de los adenomas
mayores de 1 cm de diámetro y en el 50% de los
adenocarcinomas invasivos, lo que indica que este es
un acontecimiento tardío en la progresión neoplásica.

La carcinogenia también se asocia con mutaciones en

genes supresores tumorales como los que codifican
SMAD2 y SMAD4, que son efectores de la señalización
de TGF-β.

Dado que en condiciones normales la señalización de

TGF-β inhibe el ciclo celular, la pérdida de estos genes
puede permitir un crecimiento celular descontro-lado.
El gen supresor tumoral TP53 se encuentra mutado en el
70-80% de los cánceres de colon, pero se ve afectado con
poca frecuencia en los adenomas, lo que hace pensar en
que las mutaciones de TP53 también se producen en
etapas posteriores de la progresión tumoral.

La pérdida de función de TP53 y otros genes supresores

tumorales a menudo se produce por eliminaciones
cromosómicas parciales, lo que demuestra la inestabilidad
cromosómica, que es un rasgo distintivo de la vía APC/β-
catenina.

Por otra parte, los genes supresores tumorales pueden ser

silenciados mediante la metilación de zonas ricas en CpG, o
islas CpG, dentro de la región 5ʹ que con frecuencia incluye
el promotor y el sitio de inicio de la transcripción de
algunos genes.

La expresión de telomerasa también aumenta a medida

que las lesiones avanzan.
 Dado que el TGF-β inhibe
Estos se conocen como
la proliferación de células
En pacientes con tumores MSI altos o MSI-
epiteliales del colon, la
deficiencia de reparación H. Algunas secuencias de
de errores de mutación de TGFBR2,
microsatélites se
que codifica el receptor
emparejamiento del encuentran en las
de TGF-β de tipo II,
ADN, las mutaciones se regiones codificadoras o
puede contribuir al
acumulan en promotoras de genes
repeticiones de crecimiento celular
implicados en la
descontrolado, mientras
microsatélites, situación regulación del
que la pérdida de BAX
conocida como crecimiento celular,
inestabilidad de micro- puede mejorar la
como el receptor de TGF-
supervivencia de clones
satélites (MSI). β de tipo II y la proteína
genéticamente
proapoptósica BAX .
anómalos.
Un subgrupo de cánceres de colon inestables por microsatélites, sin mutaciones en las enzimas de
reparación de errores de emparejamiento del ADN, muestran el fenotipo de hipermetilación de islas
CpG (CIMP).

En estos tumores, normalmente la región promotora de MLH1 está hipermetilada, lo que reduce la
expresión de MLH1 y la función reparadora.

Las mutaciones activadoras en el oncogén BRAF son frecuentes en estos cánceres. Por el contrario, KRAS
y TP53 no suelen estar mutados. La combinación de MSI, mutación BRAF y metilación de objetivos
específicos, como MLH1, es la firma de esta vía de carcinogenia.

Un pequeño grupo de cánceres de colon muestra un aumento de la metilación de la isla CpG en

ausencia de MSI. Muchos de estos tumores albergan mutaciones de KRAS, pero las mutaciones de TP53
y BRAF son poco frecuentes. Por el contrario, las mutaciones de TP53 son frecuentes en los cánceres de
colon que no muestran un fenotipo metilador de isla CpG.
MORFOLOGÍA

Los adenocarcinomas se distribuyen

aproximadamente por igual en toda la
longitud del colon. Los tumores de la
porción proximal del colon a menudo
crecen como masas exofíticas polipoideas
que se extienden a lo largo de una pared
del ciego de gran calibre y el colon
ascendente; estos tumores rara vez
producen una obstrucción.
Por el contrario, los carcinomas de la
porción distal del colon tienden a ser
lesiones anulares que producen estenosis
en «anillo de servilleta» y estrechamiento
luminal, a veces hasta el punto de
obstrucción. Con el tiempo, ambas formas
crecen hacia la pared intestinal.
Características microscópicas
• Las características microscópicas generales de
los adenocarcinomas de colon ascendente y
descendente son similares. La mayoría de los
tumores se componen de células cilíndricas
altas que se asemejan al epitelio displásico
encontrado en los adenomas.
• El componente invasivo de estos tumores
provoca una intensa respuesta desmoplásica
estromal, que es responsable de su
característica consistencia dura. Algunos
tumores poco diferenciados forman pocas
glándulas.
• Otros pueden producir abundante mucina
que se acumula dentro de la pared intestinal;
estos se asocian con un mal pronóstico. Con
poca frecuencia, los tumores pueden estar
compuestos por células en anillo de sello
similares a las del cáncer gástrico.
Características clínicas

La disponibilidad del cribado endoscópico combinada con el conocimiento de que la mayoría de los carcinomas
se originan en el contexto de adenomas presenta una oportunidad única para la prevención del cáncer.

Los cánceres colorrectales aparecen de manera gradual y pueden pasar desapercibidos durante períodos
prolongados.

Los cánceres del ciego y de otras porciones del hemicolon derecho suelen llamar la atención clínica por la
aparición de cansancio y debilidad debido a la anemia ferropénica.

Por lo tanto, es una máxima clínica que la causa subyacente de la anemia ferropénica en un hombre mayor o
una mujer posmenopáusica es un cáncer GI hasta que se demuestre lo contrario.

Los adenocarcinomas colorrectales del colon izquierdo pueden producir hemorragia oculta, cambios en los
hábitos intestinales o cólicos y malestar en la fosa ilíaca izquierda.
• Aunque las histologías poco diferenciadas y
mucinosas se asocian a un peor pronóstico,
los dos factores pronósticos más importantes
son la profundidad de la invasión y la
presencia de metástasis ganglionares.
• La invasión de la muscular propia reduce
considerablemente la probabilidad de
supervivencia, que se reduce aún más por la
presencia de metástasis ganglionares.
• Las metástasis pueden afectar a los ganglios
linfáticos regionales, los pulmones y los
huesos, pero, como consecuencia del
drenaje portal del colon, el hígado es el sitio
más frecuente de lesiones metastásicas a
distancia.
• El recto no drena a través de la circulación
portal, de ahí que los carcinomas anales que
metastatizan a menudo eluden el hígado.
• Estos factores pronósticos fueron reconocidos inicialmente por
Dukes y Kirklin y forman el núcleo del sistema TNM (tumor-
ganglios-metástasis) (tabla 17.11). La clasificación TNM se utiliza
para definir el estadio del tumor (tabla 17.12). Con
independencia del estadio, debe recordar que algunos pacientes
con un pequeño número de metástasis evolucionan bien durante
años después de la resección de nódulos tumorales distantes.

• La supervivencia a los 5 años varía ampliamente en todo el

mundo. La supervivencia global a los 5 años en EE. UU. es del
65% y varía del 90 al 40% según el estadio. Las tasas de
supervivencia en Europa, Japón y Australia son similares,
oscilando entre el 60% (Suiza, Japón) y el 40% (Polonia). La
supervivencia general es algo más baja en otros países, como
China, India, Filipinas y Tailandia (30-42%). Por el contrario, la
supervivencia a los 5 años en Gambia es solo del 4%, una medida
de las dificultades de prestar asistencia sanitaria a las partes del
mundo con escasos recursos.