Organos y células del sistema

inmune
- linfocitos
-órganos linfoides
primarios, secundarios y
terciarios
-timo
-tcr
-maduración de células t
 CELULAS DEL SISTEMA INMUNE
• CELULAS LINFOIDES
• Son del 20 al 40% de las
células blancas del cuerpo, y el
99% de las células de la linfa.

• Viajan constantemente
entre la sangre, la linfa, los
tejidos del cuerpo, y los órganos
linfoides.

· Se dividen en tres
poblaciones (B, T y NK)
de acuerdo a su función y a sus
moléculas de membrana.
• Durante su vida, los linfocitos son:
Salen de
órganos
linfoides
Naive primarios

Encuentro con a su Ag.

En
• Linfoblastos lin órg
sec foid anos
ter und es
cia ari
rio os
s o

• Efectores memoria
· Las células efectoras eliminan al
antígeno y tienen un tiempo de vida muy
corto (que pueden ser pocos días o pocas
semanas).

· Las células de memoria se pueden

distinguir por la presencia o ausencia de
marcadores de membrana y se mantienen
listas para actuar rápidamente en caso de
que aparezca de nuevo el Ag que ellas
reconozcan.
Los linfocitos naive
Están en reposo (FASE G0 del
ciclo celular).
Son pequeños (6 m de
diámetro)
Móviles
No fagocíticos
No pueden ser distinguidos.
morfológicamente entre ellos.
Su citoplasma es un arito muy
delgado alrededor del núcleo.
Tienen muy empaquetada su
cromatina, pocas
mitocondrias, y poco RE y
Golgy.
Tienen una vida corta.
 • Linfocitos T

• Linfocitos B

• Va a ser linfoblasto cuando:

• Encuentre al antígeno correcto presentado por una CPPA
• Interleucinas correctas, entonces se induce a los linfos a salir de G0 y
entrar al ciclo celular y durante este proceso van aumentando de
tamaño hasta llegar a 15 m de diámetro. Los linfos proliferan y se
forman muchas células efectoras y células de memoria
Timo y linfocitos T
 LINFOCITOS QUE SURGEN
DE TIMO

NK NKT Tgd T ab CD4 T ab CD8

RESPUESTA INMUNE INNATA RESPUESTA INMUNE
ADAPTATIVA
SIN TCR CON TCR
Organos linfoides…..

Primarios (timo y médula ósea). Aquí

se originan y maduran los linfocitos
por lo que salen
inmunocompetentes lo que quiere
decir que son capaces de montar
una respuesta inmune. En
mamíferos los T maduran en timo y
los B en MO.

Secundarios o periféricos (nódulos

linfáticos, bazo, MALT o mucosal
associated lymphoid tissues. Se
atrapa el antígeno y es donde se da
la interacción de los linfocitos
maduros con las CPPA que son las
que les presentan los Ag

Terciarios (tejido linfoide asociado a la

piel. Poseen menos células que los
secundarios, pueden importar
células durante una respuesta
inflamatoria
 El timo y la maduración de las CT

Las precursoras de las células T migran de la MO al timo para madurar y

ya maduras migran a los órganos linfoides secundarios. El timo es un
órgano muy vascularizado y tiene muchos vasos linfáticos eferentes
que drenan hacia los nódulos linfáticos del mediastino.
 El timo y la maduración de las CT

• La maduración implica rearreglos de los genes del TCR y hay expresión

de varios marcadores de membrana según su desarrollo.
• En el timo, los timocitos proliferan, se diferencian y desarrollan por
diferentes caminos, lo que al final genera diferentes subpoblaciones de
células maduras (CT , CD4 o CD8)
 El timo es un órgano
delgado, bilobulado,
situado sobre el
corazón, en el
mediastino anterior.
 Cada lóbulo se rodea
de una cápsula, y está
dividido en lobulillos,
por medio de
trabéculas.
 Cada lobulillo se
organiza en dos
compartimentos, el
externo o corteza, que
tiene muchas células T
(timocitos) inmaduras
muy compactadas
entre si. En la parte
interna está la médula
que tiene los timocitos
menos apretados y
maduros.
 Tanto en la corteza como en la médula del timo tienen una estrecha
red de células que se entrecruzan formando el estroma, conformada por
células epiteliales, células dendríticas interdigitantes y macrófagos.

- Contribuyen al crecimiento y maduración

de los timocitos a través de: Contacto físico
y Secreción de citocinas siendo la IL-7 la
mas importante para este proceso.

- Ayudan a la maduración y selección de

las CT a través de la selección clonal, para
lo cual las células epiteliales y dendríticas
expresan mucho MHC I y II y los Mf
expresan MHC I.
 En la corteza se encuentran:
Células epiteliales de varios tipos que tienen mucho contacto
con los linfocitos:
 Las nurse o nana que tienen grandes extensiones de
membrana que rodean a más de 50 timocitos, formando
grandes complejos multicelulares.
 Hay otras células epiteliales que tienen grandes
extensiones citoplasmáticas que forman una red que
interactúa con numerosos timocitos e incluso atraviesan la
corteza y llegan a la médula

 En la región cortico-medular se encuentran:

Células dendríticas interdigitantes que vienen de la médula
ósea y también tienen largas prolongaciones que interactúan con los
timocitos

 En la médula se encuentran:
Células epiteliales
Células dendríticas interdigitantes
Macrófagos
 Maduración y selección de las células T
Durante este proceso las CT van formando su TCR, el
cual se da por rearreglos de genes, posteriormente, se
dan dos procesos de selección en donde las células
estromáticas juegan un papel primordial, ya que tienen
mucho MHCI y MHCll.

Durante el proceso, cualquier timocito que: no tenga la

capacidad de reconocer al MHC o que tengan gran
afinidad a antígenos propios mas el propio MHC o
incluso el MHC solo es eliminado por apoptosis.

Así, solo aquellas células cuyos receptores

reconocen a MHC propios más Ag extraños son los
que se les permite que lleguen a la madurez celular.
Changes in cell-surface molecules allow
thymocyte populations at different stages of
maturation to be distinguished.
The most important cell-surface molecules for
identifying thymocyte subpopulations have been
the CD4, CD8, and T-cell receptor molecules.
The earliest cell population in the thymus does
not express any of these. Since these cells do not
express CD4 or CD8, they are called ‘double-
negative’ cells. (In the thymus, g.d T cells do not
express CD4 or CD8 but these are a minor
population.) Maturation of a:b T cells occurs
through a stage where both CD4 and CD8, as
well as low levels of the T-cell receptor, are
expressed by the same cell. These cells are
known as ‘double-positive’ thymocytes. Most
(>95%) of these cells become small double-
positive cells and die within the thymus. Those
whose receptors bind self MHC molecules lose
expression of either CD4 or CD8 and increase
the level of expression of the T-cell receptor.
The outcome of this process is the mature,
‘single-positive’ T cell that is exported from the
thymus.
Linfocitos T
• Su nombre viene de que
maduran en el timo.
• Tienen receptores en su
membrana (TCR) que les
permiten reconocer al
antígeno y son los
responsables de su
especificidad.
• El TCR pertenece a la
superfamilia de las Ig.
• No reconoce Ag en
solución, solo lo hace en
el contexto del MHC.
Los LT tienen moléculas de
superficie como
• TCR
• CD3
• CD4 o CD8 correceptores
(Las que expresan al CD4
reconocen al MHCll, y las
que expresa al CD8 al
MHCl)
• CD28.- receptor para la
molécula coestimuladora B7
(CPPA)
• CD45 .- Que es un
transductor de señales que
facilita la activación.
RECEPTOR DE CÉLULAS T
 Las CT poseen al rededor de 30,000 receptores que
reconocen un solo Ag
 Los TCR se distribuyen de manera clonal.
 El TCR difiere del BCR en que:
- El péptido que reconocen es una secuencia
continua de aa.
-Nunca se encuentra soluble
-No reconoce al Ag de manera aislada,
lo hace en contexto del MHC.
-Es un heterodímero  o .
-Se asocia a moléculas que funcionan
como transductor de señales
(CD3, cadenas z)
Estructura del TCR

Es un heterodímero 
o  que en estructura
es muy similar al
fragmento Fab de las
Ig´s, solo que es un
poco más ancho y más
corto.
Estructura del TCR
 Cada cadena tiene 2 Amino terminal
dominios (65-70aa)
con puentes disulfuro (= ) 3 secuencias
CDR
intracatenarios
 Cada dominio variable
tiene 3 secuencias de
hipervariabilidad
equivalentes a los 21 a 22 aa

CDR´s de las Ig del

5-12 aa
lado amino terminal.

Carboxilo terminal
 Los 3 CDR´s se encuentran en
los sitios de unión al Ag, y de (CDR´s)
ellos, el CDR3 juega un papel
trascendental en el contacto
con el Ag.
 La región transmembranal
contiene residuos cargados +,
lo cual es muy poco usual,
pero le sirven para atraer a los
aa cargados - de los CD3
 La bisagra es menos móvil
que la de las Ig´s
 Complejo TCR

Se forma por la asociación del

CD3 y las cadenas  al TCR.
Estas cadenas accesorias
participan en la transducción de
señales que se da después de
que el TCR ha interactuado con
el Ag.
CD3: Regiones
 Se encuentran dos junto al TCR Externas (9aa)
 Cada uno es un dímero (, ) Dominios
 Cada cadena polipeptídica es extracelulares
invariable.
 Sus cadenas pertenecen a la
superfamilia de las
inmunoglobulinas
(asp)
Cadenas :
 Forman un dímero también unido
al TCR.
Dominios
 Puede estar formado también por Transmembranales
Dominios con aa (-)
las cadenas . ( con 113 aa y  Citoplasmáticos
con155 aa) (mas de 40 aa.)
 tirosina

• Las cadenas  y  tienen 3 copias de las ITAMS

(immunoreceptor tirosine-base activation motive) y las cadenas
, y  del CD3 tienen 1 c/u.
• Interactúan con la tirocina cinasa llamada Fyn, y con ellas se
inicia la transducción de señales que culmina con la primera
señal junto con la del CD4 para la activación del linfocito.
 Moléculas de membrana accesorias de las
células T Glicoproteínas

55 kDa 30-38 kDa

Correceptores CD4 y CD8
 Identifican al MHC portador del
Ag 2
3
 Fortifican la unión entre el LT y
la CPPA ó la célula blanco.
 Se unen a sitios invariables del
MHC, esta unión es necesaria para
la activación de las CT, por eso se Región
les llama correceptores. hidrofóbica
transmembranal 25 a 27 aa
 Participan en la
transducción de señales, ya Contiene tres
que tiene aa que se pueden residuos de
fosforilar (serina). serina
CD4
 Es una molécula formada por una
sola cadena de aa.
 Los primeros dos dominios (D1 y D1

D2) se encuentran muy juntos y

se separan de los otros dos (D3 y
D4) por una bisagra flexible
 Con la superficie lateral del
dominio D1 se une al dominio b2
del MHCII
 Interactúa con la proteína Lck que
es una tirosina cinasa
citoplasmática, que interactúa
con otros componentes de
señalización citoplasmática, lo
que aumenta la señal que es
generada cuando el TCR se une
al complejo pep:MHCII
TEC-family kinases have a central role in the propagation
of the signal induced by engagement of the T-cell
receptor (TCR). ITK (interleukin-2-inducible T-cell
kinase) forms a complex with several signalling
molecules that are nucleated by the adaptors LAT
(linker for activation of T cells) and SLP76 (SRC-
homology-2-domain-containing leukocyte protein of
76 kDa). Activation of phospholipase C- (PLC- ) by
ITK leads to the generation of inositol-1,4,5-
trisphosphate (Ins(1,4,5)P3) (which is required for
Ca2+ flux within the cell) and diacylglycerol (DAG)
(which activates members of the protein kinase C
(PKC) family and RAS guanyl-releasing protein,
RASGRP). This results in the downstream activation of
mitogen-activated protein kinases — such as JNK (JUN
amino-terminal kinase), ERK1 (extracellular-signal-
regulated kinase 1) and ERK2 — and other effectors
that direct gene transcription. In addition to activation
by DAG, PKC- is activated through a VAV1- and RAC-
mediated pathway. The LAT–SLP76 complex also
functions as a platform for the accumulation of
molecules — including VAV1, RAC, CDC42 (cell-
division cycle 42), WASP (Wiskott–Aldrich syndrome
protein), ARP2 (actin-related protein 2 homologue)
and ARP3 — that regulate the polymerization of F-
actin. These molecules, together with other
downstream effectors, control TCR-mediated T-cell
polarization, adhesion and migration. ADAP, adhesion-
and degranulation-promoting adaptor protein; AP1,
activator protein 1; GADS, GRB2-related adaptor
protein; GRB2, growth-factor-receptor-bound protein
2; I B, inhibitor of NF- B; NCK, non-catalytic region of
tyrosine kinase; NFAT, nuclear factor of activated T
cells; NF- B, nuclear factor- B; PI3K,
phosphatidylinositol 3-kinase; PtdIns(3,4,5)P3,
phosphatidylinositol-3,4,5-trisphosphate;
PtdIns(4,5)P2, phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate;
SOS, son of sevenless homologue; ZAP70, -chain-
associated protein kinase of 70 kDa.
Cuando el CD4 y el
TCR se unen al
complejo MHC:pep,
la sensibilidad de la
CT que reconoce al
Ag que es presentado
por el MHCII se
incrementa
marcadamente, en
este caso, la CT
requiere de 100
veces menos Ag para
su activación.
Alrededor de cada CD4, Dímeros de MHCII
se pueden formar
Ag
estructuras tetraméricas,
lo que induce a que se
junten los TCR. Esto es
necesario para que se den
los eventos de
fosforilación de las ITAM
´s y que se inicie la
transducción de señales
que al final se manifiesta
como la activación de la
CT.
CD8
 Es un heterodímero α β unidas por
puentes disulfuro, cada una de
ellas tiene un dominio y una
cadena larga de aa, estos
segmentos están fuertemente
glicosilados, lo que se cree que es
importante para mantener estirada
esta parte y evitar que sea atacado
por proteasas.
 También lo puede formar un
homodímeros aa que reconocen
MHCI no clásicas .
 El dominio a es el que se une al
dominio a3 del MHCI.
 El CD8 y su interacción con el
MHC:pep aumenta la
sensibilidad de la CT 100 veces.
• La orientación del 3 del MHC I cambia en
cuanto se da la unión.
• La unión se da uno a uno, es decir un MHC I
y un CD8
Afinidad del TCR al complejo péptido-MHC
• Se puede considerar que es de baja a moderada.
• El hecho de que su afinidad sea incluso más baja
que la de los Ac hacia el Ag, indica que debe
requerir de otras moléculas para que se
mantengan unidos, para lo cual tienen diferentes
moléculas accesorias como CD2, LFA-1, CD28 y
CD45R.
• Estas moléculas no interactúan con el complejo
péptido-MHC, mas bien, ellas se unen a otros
ligandos sobre la célula blanco o CPPA.
• Incluso, primero se da la unión entre las
moléculas de adhesión y luego se da la
interacción entre el TCR y el MHC-Ag.
• Durante la activación de la CT aumenta la expresión de
CD2 y de LFA1 aumentando la fuerza de interacción y
acortando la distancia entre ambas células, lo que permite
que las proteínas efectoras (citocinas o moléculas de
membrana) puedan alcanzar mas fácilmente su blanco.
• Después de la activación la cantidad de MOL de ADH
disminuye, y la CT se puede despegar.
La forma en que se acomoda
TCR
el TCR sobre el complejo
MHC:pep es en forma
diagonal, de manera que los
CDR´s 1 y 2 de la cadena a
del TCR tienen contacto con
el dominio a2 del MHCI y
con el extremo amino del pp.
Los CDR´s 1 y 2 de la cadena bCDR1
b se acomodan sobre el aCDR1 bCDR2
dominio a1 del MHCI y
sobre el extremo carboxilo aCDR2
bCDR3
del pp, Los CDR´s 1 y 2 son aCDR3
los que tienen menos
hipervariabilidad, los CDR3 Peptido
de ambas cadenas del TCR NH2+ COO-
son los que tienen contacto
con el Ag y son los de mayor MHC
hipervariabilidad.
Desarrollo y Maduración de
CT en Timo
Los timocitos de diferente estado de desarrollo se encuentran en
distintas partes del timo
• Las células progenitoras entran a
timo por la región cortico-mrdular
y se multiplican rápidamente
hasta llegar a la región
subcapsular . Los timocitos mas
maduros van migrando hacia la
médula, durante este proceso son
dobles positivas, Finalmente en
la médula solo hay células
maduras que dejarán el timo a
través de las venas postcapilares.
Simultáneamente hay mucha
muerte celular. Hay timocitos
que dejan el timo sin haber
pasado por la médula (gd).
 Dobles negativas
CD4-CD8-
Región
subcapsular

Células
epiteliales

Región cortico-
medular
CD
Mɸ Dobles
positivas;
CEM
Selección
clonal
 Durante el desarrollo de las CT en el timo
(3 semanas) suceden varias cosas:
 Hay rearreglo de los segmentos de genes
del TCR
* con ayuda de RAG-1 y RAG-2 RAG-1 y 2
(recombination
* se da a lo largo del tiempo y en acting genes) son los
momentos específicos, es decir siguiendo genes que codifican
un timing. para las
 Hay un despliegue de moléculas de recombinasas que
superficie que son necesarias y actúan juntas para
específicas durante el desarrollo de las realizar la unión de
CT y son indicadoras de su estado de V-(D)-J de la región
desarrollo. variable del TCR.
Ellas catalizan los
diferentes pasos que
se requieren para la
recombinación de
estos segmentos
 Durante el desarrollo de las CT en el timo (3 semanas)
suceden varias cosas:

Nature Reviews Immunology

4, 278-289 (April 2004)
.Developing a new paradigm
for thymus organogenesis

C. Clare Blackburn & Nancy

R. Manley

Fase temprana o de dobles negativas: Las Células progenitoras de las CT:

1) Entran por la región cortico-medular del timo y comienzan a proliferar
una semana después de que colonizaron el timo
2) Carecen de: CD4 o CD8
(por lo que son doble
negativa), TCR, RAG-1 y
RAG-2
3) Al irse diferenciando, las NKT

CT pasan por varios CD4-8-

TCRab

estados en los que

aparecen moléculas de
superficie específicas
(NOTCH1, c-Kit, CD44,
CD25)

NKT.- RII. La diversidad de

su TCR està muy limitada y
reconocen antìgenos en CD1
 Las progenitoras tienen
el receptor NOTCH 1,
• C-Kit.- Receptor para el cual recibe las
el factor de señales de las células
del estroma y los define
crecimiento de las como células del linaje
Stem-cells que se de T
encuentra unido a la
membrana de las
células del estroma.
• CD44.- Molécula de
adhesión
• CD25.- Cadena  del
receptor para la IL-2
Durante este período
las células se siguen
dividiendo. NOTCH1 le ayuda a tomar
desiciones de si va a ser ab o
gd, o si va a ser CD4 o CD8
 La fase de dobles negativas
puede ser subdividida en 4
estados basados en la
expresiòn de CD44 y CD25

Cuando fallan
en el re-arreglo
de la cadena b
se quedan en
estado DN3 y
muere

Los  se
quedan
como CD3
Dob Neg
(5%)
 Selección Tímica

Fase tardía:
1)El pre-TCR por transducción de señales induce la expresión de CD4 y de CD8
2)Cesan de proliferar.
3)Suben los niveles de RAG-1 y RAG-2 (endonucleasas para el reordenamiento de los
genes de la cadena a)
4)Se comienza a sintetizar la cadena  del TCR, que puede ser de diferentes formas, lo
que le puede dar gran diversidad a las CT
5)Después de que han pasado la selección tímica quedan solo como CD4 o CD8
 Selección Tímica
De la población de CT que se originaron no
todas resultan aptas para el trabajo
inmunológico, por lo cual se deben escoger
a las mas adecuadas, de manera que las CT
maduras que se produzcan sean capaces de
distinguir Ag extraños en contexto del
MHC propio, ese es el objetivo de la
SELECCIÓN TÍMICA O CLONAL y se
divide en dos procesos, positiva y negativa
Selección positiva Selección negativa
 Permite la Elimina a las CT
sobrevivencia de que con alta
las CT (TCR  afinidad hacia el
maduras) que MHC más Ag
tienen la capacidad propios.
de reconocer a los
MHC propios Este último proceso
Por lo que se crea genera CT que son
un repertorio de CT tolerantes a lo
con restricción de propio
MHC.
 El timo y las funciones inmunes

 Con la edad va bajando la función

tímica, y esto puede tener que ver en el
descenso de la RI que se ve en
humanos y ratones.
 El timo alcanza su mayor tamaño en la
pubertad (70 gr) y posteriormente se
atrofia (3 gr) con un descenso
significativo de células de la corteza y
de la médula y un incremento de grasa
en el órgano.
El timo y las funciones inmunes

Se estudia en ratones
timectomizados, y lo que
se observa es un
dramático descenso de
timocitos en la circulación y
de la RI mediada por
células. En humanos está
el síndrome de DiGeorge,
en ambos casos sucede lo
mismo y son muy
susceptibles a
enfermedades infecciosas.
Las células del estroma expresan mucho MHC l y ll
En la
médula
solo se
ven
células
maduras
• Linfocitos Tgd
intraepiteliales
• Se encuentran en la
epidermis y en el epitelio de las
Mucosas.
• La diversidad de sus receptores es muy
limitada.
• Secretan citocinas, con lo que pueden activar
a los fagocitos que son los que se encargan de
eliminar infecciones y ayudan a dirigir a la
respuesta inmune adaptativa.
 La proporción de células en
sangre periférica es de 2
(CD4) :1(CD8), pero esto puede
cambiar radicalmente en casos de
enfermedad.
• Célula
profesiona
l
presentad
ora de
antígeno

• TCD8 • TCD4
Las células citotóxicas
(CD8)

• Proliferan en cuanto
reconocen al antígeno en
contexto del MHC I mas
citocinas
• Se transforman en clonas
de células T citotóxicas
activadas.
• Como células efectoras
actúan sobre células
infectadas con virus o
tumorales.