FISIOPATOLOGÍA DIABETES MELLITUS Y RESISTENCIA A LA INSULINA

SÍNDROME METABÓLICO

 Factores y condiciones asociadas a malos habitos de vida, que aumentan el riesgo CV y de

desarrollar diabetes
- Obesidad abdominal: perímetro cintura >80 mujeres y >90 en hombres
- HDL bajo: <40 en mujeres y <50 en hombres
- Triglicéridos elevados: >150
- Hiperglicemia: >100
- HTA: presión mayor o igual a 130/80 o con HTA
- Para diagnosticar: presencia de 3-5 componentes
 Resistencia a la insulina: mecanismo fisiopatológico que acompaña al síndrome metabólico
 Clinica importante para el diagnóstico: acantosis nigricans, acrocordones, perímetro cintura,
antecedentes de macrosomía (diabates gestacional)
 Hígado graso no alcohólico, SOP e hiperuricemia (ácido úrico elevado): acompañantes del síndrome
metabólico
 Obesidad y sobrepeso  resitencia a la insulina  síndrome metabólico  prediabetes  DN

RESISTENCIA A LA INSULINA

 Fase previa a la diabetes en la cual los niveles normales de insulina ya no son suficientes para
controlar la glicemia, por lo que debe aumentar
 Aumenta el riesgo cardiometabólico y CV
 No es considerada una enfermedad
 Genera hiperinsulinemia (no sirve para
diagnóstico de diabetes)
 Es el mecanismo fisiopatológico subyacente
en todos los pacientes con DM tipo II
 METFORMINA: fármaco insulino sensibilizante
de eleccioón
 Condiciones acompañantes:

OBESIDAD E INSULINO RESISTENCIA

 La obesidad abdominal es determinante de la insulino resistencia y tiene mayor correlacion con el

riesgo CV que el aumento de peso medido por IMC

ROL DEL TEJIDO ADIPOSO

 Actúa como organo endocrino y metabólico

 Obesidad se compone de adipocitos grandes.
 El depósito de grasa en órganos “equivocados” podría explicar la insulinorresistencia e insulinopenia
  La grasa abdominal provoca aumento de ácidos grasos libres al hígado, el cual aumenta VLDL y
triglicéridos

ROL DE LA INFLAMACIÓN

 Los adipocitos producen TNF-alfa,

prostaglandinas y otras interleuquinas
perjudiciales, además de resistencia a la
leptina secretada por el cerebro
 Sin embargo, también producen adiponectina
(interleuquina beneficiosa) que genera
sensibilidad a la insulina

ROL DE LOS AGL

 Los AGL van a circulación sistémica y disminuyen la utilización de glucosa por parte del hígado
 No se capta glucosa en el hígado y tampoco en el músculo, produciendo hiperglicemia

INSULINA Y TRANSPORTE DE GLUCOSA

 Receptor de insulina: heterodímero que genera cascada de fosforilación  activa a los GLUT4 que
están en el citoplasma  se externalizan y presentan en la membrana  captan glucosa desde la
sangre
 Las moléculas de ácidos grasos libres generan resistencia a la insulina a nivel de sus receptores, no
puede actuar y se requiere de mayor concentración de insulina
 Ejercicio y metformina ayudan a la externalización de receptores GLUT4
VÍAS DE SEÑALIZACIÓN INTRACELULAR DE LA INSULINA

 Existen lugares específicos donde se puede generar resistencia

DIABETES MELLITUS

 Serie de afecciones metabólicas que tienen en común la presencia de hiperglicemia

 Ocurre por déficit en la secreción de insulina en el páncreas y/o resistencia a sus efectos
 Predispone aparición de complicaciones crónicas que pueden prevenirse con diagnóstico precoz,
tratamiento adecuado y control de la glicemia

DIAGNÓSTICO PRE DIABETES

 Glicemia en ayuno 100-125 mg/dL

 Hemoglobina glicosilada
 Prueba de tolerancia a glucosa
oral (PTGO)
- Examen para diagnosticar
diabates
- Se utiliza en pacientes con
factores de riesgo que aun no
tienen criterios de diagnóstico:
 o Glicemia en ayuno entre 100-125
o Obesidad
o >35 años con antecedentes familiares
o Embarazadas o antecedentes de diabetes gestacional
o Hipertensos
o Dislipidémicos
o Hígado graso no alcohólico
o Antecedentes de macrosomía
o Antecedentes de infecciones recurrentes en piel, genitales y tracto urinario
- Si el resultado es 140-199 mg/dL es prediabetes

DIAGNÓSTICO DIABETES

 2 glicemias en ayuno > o igual a 126 mg/dL

 Glicemia > o igual a 200 mg/dL en PTGO
 Hemoglobina glicosilada >6.5
 Sintomatologia (5P) + glicemia >250 mg/dL
- 5P: poliuria, polidipsia, polifagia, prurito y pérdida de peso

DM TIPO I

 Insulinodependiente e idiopática
 Asociada a enfermedades autoinmunes

DM TIPO II

 Predomina la resistencia a la insulina, pero puede llevar a insulinopenia y requerir de insulina

exógena
 En general pacientes con obesidad, sedentarismo, malos hábitos, ambiente genético
 Factores de riesgo

AUMENTO DE OBESIDAD

Modificables No modificables

- Obesidad - Etnia
- Dieta - Edad
- Actividad física - Historia familiar
- Tabaquismo - DM gestacional

- Modo de vida
- Anarquía alimantaria: excesos de calorias, azúcar refinada y grasas
- Sedentarismo  *ejercicio: permite externalizar receptores GLUT4 para que ingrese
- Sobrepeso y obesidad
 - Insulinorresistencia
- Diabetes
- Factores genéticos, epigenéticos y ambientales
- Tabaquismo: daño directo en células beta, aumenta riesgo de obseidad central

LAS “ONCE FLAGRANTES”

 Cuando fallan las células beta del páncreas, disminuye la producción de insulina y aparece la
diabetes por hiperglicemia
 De base existe resistencia a la insulina a nivel hepático, muscular y adiposo  no se sintetiza bien la
glucosa o aumenta su producción a través del glucagón
 Los pacientes con DM tienen disminución del efecto incretínico, por lo que al comer producen
menos GLP-1, o se produce pero no puede actuar correctamente (resistencia a su acción). Además a
nivel de las células alfa existe un aumento del glucagón (inhibido por la incretina)  todo esto lleva
a la hiperglicemia
 Al comer se produce GLP-1 en respuesta al estímulo de comida, y se genera saciedad pospandrial e
inhibición del apetito. La enzima DPP 4 es la encargada de destruir el GLP-1
- Existen ihnibidores de DPP-4 que logran aumentar un poco el nivel de GLP-1 y prolongar la saciedad
- También existen análogos de incretina que aumentan su cantidad y los efectos duran más tiempo
o Inhibe el vaciamento gástrico (mayor saciedad)
o Excelente medicamento antidiabético, evita el aumento de la glicemia  actúa a nivel de la
secreción de insulina
o Disminuye los niveles de glucagón
 El riñón reabsorbe glucosa, tiene más cotransportadores SGLT2 y son más activos. Por otro lado
aumenta la absorción de glucosa a nivel intestinal y por último existe una regulación autoinmune del
páncreas y la microbiota del páncreas
OBESIDAD COMO ENFERMEDAD CEREBRALL

 Mediada por hormonas intestinales que

regulan el centro del hambre en el SNC
 Hormonas: grelina, leptina, insulina, CCK,
PYY, GLP-1

HORMONAS DE CONTRARREGULACIÓN
GASTRO-ENTERO-PANCREÁTICAS

 Grelina
 Leptina
 CCK
 GLP-1
 PYY
 Amilina
  Insulina
 Glucagón
 Catecolaminas
 Cortisol
 Hormonas tiroideas

POR QUÉ SE PRODUCE LA DM

INSULINA

 Hormona sintetizada en las células beta del páncreas

 Acciones metabólicas

GLUCAGÓN

 Acciones metabólicas
ESTADO DE AYUNO

 Catabolismo  disminuye insulina y aumenta glucagón, cortisol y catecolaminas

ESTADO DE ALIMENTACIÓN

 Anabolismo  aumenta insulina y disminuye glucagón, cortisol y catecolaminas

COMPLICACIONES DM

Macrovasculares Microvascualares

 Ateroesclerosis MMII  Nefropatía

 HTA  Neuropatía
 ACV  Retinopatía
 IAM
  IC
 MASH

 Ateroesclerosis + neuropatía  pie diabético

 Hiperglicemia con dislipidemia, HTA y obesidad

CAUSAS COMPLICACIONES

 Estrés oxidativo: por disminución del oxido nítrico

 Inflamación: sustancias proinflamatorias  síndrome metabólico, tejido adiposo
 Microbiota: dieta alta en grasas y carbohidratos, y bacterias que alteran la microbiota

ENFOQUE MULTIFACTORIAL PARA REDUCIR EL RISGO DE COMPLICACIÓNES DE LA DIABETES

 Base: modificaciones del estilo de vida

 Manejo de la hiperglicemia
 Manejo de la HTA
  Manejo de la dislipidemia
 Manejo de manifestaciones cardiorrenales
 Manejo de la obesidad  causa importante de muerte por DM es cirrosis hepatica por hígado
metabólico con exceso de grasa (hígado graso)

MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA DIABATES

 Medicamentos benéficos a nivel cadiorrenal  generan seguridad carviovascular: inhibidores SGLT2

y análogos eGLP1

INHIBIDORES DE SLGT2

 SGLT2: actúan en el túbulo proximal reabsorbiendo glucosa hasta su saturación.

 Al inhibir SGLT2 disminuye el umbral de saturación y se elimina glucosa en la orina  glucosuria
 Junto a la glucosa se elimina sodio  esta pérdida se censa en la mácula densa, disminuye eje RAA y
disminuye la PA
 Es por esto que para administrar estos fármacos diabéticos se necesita una buena función renal con
VFG > 30.
 Complicación: cetoacidosis en pacientes que no producen insulina

INCRETINAS

 Hormonas sintetizadas por el intestino delgado

 Análogos de GLP-1 y GIP
 Aumentan secreción de insulina desde el páncreas después de comer
 Disminuyen el glucagón
 Inhiben vaciamiento gástrico generando saciedad
 Inhiben apetito a nivel central
 Ventaja: no generan hipoglicemia ya que liberan insulina de forma glucosa-independiente
  Enzima DPP4: inactiva y degrada a las incretinas
- Tratamiento para aumentar incretinas: inhibidor de enzima DPP4 o análogo de incretinas GLP-1 y
GIP que tienen modificado el sitio de déstrucción, por lo que la enzima no las degrada
 Análogos GLP-1: a través de mecanismos indirectos como inflamación, resistencia a la insulina y
oxidación puede disminuir el daño a largo plazo

METFORMINA

 Sensibilizador de la insulina
 Se utiliza en resistencia a la insulina cuando hay hiperglicemia