Avances Terapéuticos Contra Infecciones Producidas Por Especies Gram Positivas Resistentes

Avances terapéuticos contra infecciones producidas por especies Gram positivas resistentes 20/10/23 18(29
Revista chilena de infectología Servicios Personalizados

versión impresa ISSN 0716-1018
Revista
Rev. chil. infectol. v.19 supl.3 Santiago 2002
SciELO Analytics
http://dx.doi.org/10.4067/S0716-10182002019300015
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Rev Chil Infect (2002); 19 (Supl 3): S237-S246
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por especies Gram positivas resistentes
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SERGIO MELLA M.1 Indicadores
THERAPEUTIC ADVANCES AGAINST INFECTIONS PRODUCED Links relacionados
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Las bacterias Gram positivas se caracterizan por la presencia de
Otros
peptidoglicano y la ausencia de membrana externa. Los géneros más
importantes desde la perspectiva médica son: Staphylococcus, Enterococcus Otros
y Streptococcus. (Figura 1).
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Figura 1. Diagrama de resistencia a meticilina y presencia de PBP2a anómala con menor afinidad por b-lactámicos en general.
Staphylococcus
Rápidamente después de la introducción de la penicilina se describió resistencia a este agente mediante la

producción de una b-lactamasa. Ello estimuló la búsqueda de moléculas estables lográndose la síntesis de
meticilina, primera penicilina resistente a la hidrólisis de la b-lactamasa estafilocóccica. Sin embargo, y a pesar de
la descripción progresiva de cepas de Staphylococcus aureus resistentes a meticilina (SAMR) en hospitales de
diferentes países de Europa, no fue hasta comienzos de la década de los ochenta cuando adquiere una
insospechada importancia como pátogeno nosocomial.
En este contexto los glicopéptidos han constituido la alternativa terapéutica para S. aureus resistente a cloxacilina.
A fines de la década de los noventa se describieron las primeras cepas resistentes a vancomicina (VISA) o
glicopéptidos (GISA). En ellas existe un engrosamiento en la pared bacteriana con atrapamiento de vancomicina a
este nivel. Este fenómeno se produjo en el contexto mundial de un consumo masivo y creciente de vancomicina.
(Smith TL Emergence of vancomycin resistance in Staphylococcus aureus, N Engl J Med 1999; 340: 493-501). La
primera cepa con susceptibilidad reducida a vancomicina fue reportada en Japón en 1997 (Hiramatsu K. et al.
Methicillin-resistant Staphylococcus aureus clinical strains with reduced vancomycin susceptibility. J Antimicrob
Chemother 1997; 40: 135-6). La mayor parte de los aislamientos se han producido en pacientes sometidos a
procedimientos de diálisis, uso de CVC y exposición a vancomicina. Los criterios definidos para establecer menor
susceptibilidad y resistencia son: GISA: 8-16 mg/ml, VRSA: > 32 mg/ml (Fridkin SK. Vancomycin-intermediate and
-resistant Staphylococcus aureus: what the infectious disease specialist needs to know. Clin Infect Dis 2001; 32:
108-15). Más recientemente, el año 2002 se ha identificado el primer aislamiento clínico de una cepa de VRSA en
un paciente que presentaba las características ya comentadas para el aislamiento de cepas GISA. (Sievert DM,
Boulton ML, Stoltman G et al. Staphylococcus aureus resistant to vancomycin - United States, 2002 - Morbid Mortal
Wkly Rep MMWR 2002; 51: 565-7).
Enterococcus
El género Enterococcus se caracteriza por su resistencia intrínseca a un número importante de antimicrobianos. Los
glicopéptidos representan una alternativa terapéutica para el tratamiento de las infecciones enterocóccicas
resistentes a aminopenicilinas. No obstante, desde la década de los 80 se describió en forma progresiva el
aislamiento de cepas resistentes (ERV), constituyendo en diferentes países uno de los principales agentes de
infección nosocomial.
El uso indiscrimado de vancomicina es uno de los factores más importantes para explicar la emergencia de cepas
de cocos Gram positivos multiresistentes. En este contexto se ha intentado limitar el uso de vancomicina
definiendo guías para su uso prudente. (Tabla 1).
La auditoría sabe el cumplimiento de estas guías es básica para evitar la aparición de esta resistencia en cada
institución. En la Tabla 2 se aprecia la experiencia al respecto en un hospital chileno.
Un aspecto procupante es la menor actividad anti estafilocóccica que exhibe vancomicina sobre S. aureus
susceptible a cloxacilina, en comparación con esta última (Figura 2).
Figura 2. Actividad bactericida de cloxacilina y vancomicina sobre Staphylococcus aureus, SAMSUC-1 y ATCC 29212.
Dado el aislamiento creciente de cepas resistentes a vancomicina en nuestro medio, es imprescindible contar con
alternativas terapéuticas para el tratamiento de infecciones producidas por Gram positivos multiresistentes. Se
describe a continuación una de las moléculas que han surgido para resolver este nuevo desafío terapéutico.
Quinupristina-dalfopristina (RP 59500; Synercid®)
Es un representante de las estreptograminas: antimicrobianos macromoleculares producidos por bacteria del

género Streptomyces spp. Hay dos tipos de estreptograminas, A y B, no relacionados químicamente, pero ambos
grupos son péptidos macrocíclicos.
Los antimicrobianos del tipo A son lactonas poliinsaturadas con peso molecular de aproximadamente 500. Los del
tipo B son hexadepsipéptidos cíclicos con peso molecular de aproximadamente 800. (Pechere J C. Streptogramins A
unique class of antibiotics. Drugs 1996; 51 Suppl. 1: 13-19).
Quinupristina-dalfopristina (Q/D) es la primera estreptogramina de uso intravenoso. Posee un actividad mejorada

en comparación con fármacos del grupo MLSB frente a los patógenos Gram positivos multiresistentes. (Tabla 3). Es
una combinación sinérgica y bactericida de la quinupristina (tipo B) y dalfopristina (tipo A) en una relación 30: 70.
Su mecanismo de acción es inhibir la síntesis proteica combinándose irreversiblemente al ribosoma 50S (Figuras 3
y 4):
· La estreptogramina tipo A (dalfopristina) combina con el ribosoma 50S para evitar la prolongación de la cadena
de péptidos (fase de iniciación) y produce modificaciones en la conformación del ribosoma 50S, aumentando su
afinidad para la estreptogramina tipo B (quinupristina).
· La estreptogramina tipo B (quinupristina) combina con el ribosoma 50S para evitar la formación de la cadena de
polipéptidos y resulta en terminación anticipada, compite antagónicamente con eritromicina por el sitio de
combinación del ribosoma 50S (no ocurre en la presencia de la estreptogramina tipo A debido a modificaciones en
la conformación producidas en la subunidad del 50S).
Los mecanismos adquiridos de resistencia a quinupristina-dalfopristina son:
· Modificación del sitio blanco (estreptogramina B).
· Inactivación enzimática, vía genes mediados por plasmidios; puede auxiliar para con ferir resistencia de alto
grado a estreptogramina A.
· Efusión activa del antimicrobiano.
Microbiología.
Quinupristina-dalfopristina ha demostrado una adecuada actividad in vitro sobre Gram positivos susceptibles y
resistentes, incluyendo cepas SAMR y E. faecium resistente a vancomicina; sin embargo, no exhibe actividad
antibacteriana útil sobre E. faecalis (Bryson HM, Spencer CM. Quinupristin-dalphopristin. Drugs 1996; 52: 406-15).
De los resultados obtenidos en nuestro laboratorio se evidenció una elevada actividad sobre cepas de S. aureus,
tanto susceptibles como resistentes a meticilina; sobre las cepas de E. faecium estudiadas se evidenció una notoria
acción bactericida en los experimentos de cinética de muerte, lo que debería confirmarse ensayando un mayor
número de cepas. (Figuras 5 a 10).
1 Departamentos de Medicina Interna y Microbiología, Facultad de Medicina y Ciencias Biológicas, Universidad de Concepción.
Correspondencia a:
Sergio Mella Montecinos
E-mail: pignatio@ctcinternet.cl
DISCUSIÓN
L. Thompson: Dr. Mella, si usted tiene un hospital con infecciones muy importantes por Staphylococcus aureus
con tasas de resistencia a meticilina de 60% o más, ¿qué recomienda para profilaxis quirúrgica en un recambio de
prótesis o colocación de válvula cardíaca?
S. Mella: Difícil pregunta, si tuviera ese nivel de endemia yo creo que estaría obligado a indicar lamentablemente
glicopéptidos como profilaxis.
A. Llancaqueo: Creo que una cosa es la endemia hospitalaria y otra cosa es la flora que trae el paciente desde su
casa. Si acaso es un paciente que se va a hospitalizar sólo para recibir un procedimiento electivo, en términos
generales sospechamos que no debería tener S. aureus multiresistente y por ende yo no usaría vancomicina. Uno
de los problemas que tenemos en nuestros hospitales, en particular en instalación de prótesis, es la larga estadía
hospitalaria pre operatoria; en esos casos tal vez uno podría considerar la indicación de glicopéptidos. En definitiva,
hago la distinción entre un paciente que ha sido hospitalizado previamente, ampliamente colonizado por flora
nosocomial y que ha recibido varios antimicrobianos, y un paciente que llega de la comunidad al pabellón.
S. Mella: Creo que es absolutamente razonable lo que señala A. Llancaqueo, pero si tenemos un hospital
hipotético con 60% de endemia, y particularmente pacientes que serán sometidos a cirugía cardíaca, recambio
valvular o procedimientos neuroquirúrgicos, es poco probable que el enfermo ingrese 24 horas antes de ser
operado. Muchos de estos enfermos tienen estadías prolongadas, por ejemplo puede tratarse de pacientes con
endocarditis infecciosa, que no han respondido favorablemente a terapia antimicrobiana, o pacientes que, por una
serie de complicaciones médicas, tienen hospitalizaciones prolongadas en unidades de cuidados intensivos, han
estado sometidos a procedimientos invasores, etc; creo que en ellos lamentablemente tendría que usar
glicopéptidos.
Si es un paciente que tiene una hospitalización corta o se le va a instalar una vía venosa central, un catéter de
diálisis, obviamente ni siquiera requiere profilaxis.
L. Thompson: Me parece que ambos tienen razón.
A. Llancaqueo: Si examinamos las normas del HICPAC, no definen un límite de corte ni a qué le llaman alta
endemia de S. aureus resistente a meticilina, lo dejan al criterio de cada institución. Esto usualmente no es tan
fácil de definir y a diario se presentan situaciones de pacientes bastante complejos en que el infectólogo debe
decidir la profilaxis. En los dos hospitales donde yo trabajo habitualmente, siempre usamos cefazolina.
L. Thompson: Creo que estamos de acuerdo, si el paciente está muy pocas horas dentro del hospital y se va a
someter a uno de estos procedimientos, uno puede usar las profilaxis convencionales, pero si el paciente ya está
hospitalizado muchos días y hay una alta incidencia de resistencia a meticilina, debiéramos pensar seriamente en
el uso de vancomicina.
L. Thompson: Un comentario por favor sobre resistencia cruzada de cetólidos frente a los macrólidos, por ejemplo
el problema de S. pyogenes resistente, ¿cómo es la resistencia cruzada entre estos dos grupos?.
A. Llancaqueo. La información disponible señala que los cetólidos eluden la resistencia a macrólidos in vitro.
Tenemos que esperar qué pasará y cuál será su comportamiento en la comunidad. Yo diría que el principal
problema radica en el abuso de macrólidos y azálidas. Actualmente disponemos en el mercado de 14 marcas
diferentes de azitromicina. Se estima que hay una sobreutilización de estos fármacos en indicaciones inadecuadas,
que han elevado los niveles de resistencia de S. pyogenes a ~10% en nuestro país. Recordemos que S. pyogenes
sigue siendo 100% sensible a penicilina, pese a ser biológicamente relacionado con S. pneumoniae y con
Streptococcus del grupo viridans, que ya han desarrollado alta resistencia. La única modificación de tratamiento
que existe para las infecciones estreptocóccicas es para evitar el efecto Eagle (menor capacidad bactericida de
penicilina cuando disminuye la multiplicación bacteriana), situación en que debería asociarse clindamicina u otro
fármaco; es el caso de infecciones severas con extenso compromiso de tejidos, fundamentalmente celulitis y
fasceitis necrozantes.
Pregunta: Dr. Llancaqueo ¿qué antibiótico de primera línea usaría usted en sinusitis aguda?. En mi conocimiento
sigue siendo amoxicilina la mejor indicada, pero se usa mucho en pacientes ambulatorios la combinación
amoxicilina/ácido clavulánico que causa diarrea con frecuencia.
A. Llancaqueo: Haría separación de dos preguntas, ¿qué es lo que hago? y ¿qué es lo que hay que hacer?. Si nos
referimos a las recomendaciones, la primera indicación que aparece en la literatura internacional es amoxicilina/
ácido clavulánico con la intención de cubrir Haemophilus con actividad de b-lactamasa. Sin embargo, en la
literatura médica, sobre el 60% de la sinusitis agudas siguen siendo tratadas con amoxicilina sola. Muchas
infecciones, y la gran mayoría de las infecciones del tracto respiratorio superior, tienen una evolución espontánea a
la mejoría, de manera que los estudios para poder demostrar diferencia, incluso con placebos, deben incluir una
cantidad importante de pacientes. En una situación extrema, si se le efectúa TAC a pacientes con resfrío común, en
un altísimo porcentaje se describe ocupamiento sinusal pudiendo malamente ser catalogados de pacientes con
sinusitis aguda.
La primera alternativa que aparece mencionada en la literatura médica es amoxicilina/ácido clavulánico; existe
mucha competencia y presión por prescribir cefaloporinas de segunda y tercera generación orales o quinolonas.
Personalmente indico en primera elección amoxicilina/ácido clavulánico durante al menos 14 días.
J. Cofré: Quiero hacer un comentario a la res-puesta de A. Llancaqueo. En Pediatría sigue siendo amoxicilina el
tratamiento de primera elección para infecciones respiratorias altas y bajas de manejo ambulatorio y estimamos
que no hay una estricta necesidad, ni justificación para asociarle ácido clavulánico. Además en Pediatría hemos
observado que la tolerancia de la asociación amoxicilina/ácido clavulánico es muy inferior a amoxicilina sola, en
términos de producir más diarrea.
Pregunta: Considerando que telitromicina tiene un amplio espectro, ¿Usted usaría este antimicrobiano hoy día
para las infecciones respiratorias bajas como la neumonía "comunitaria"?
A. Llancaqueo: Sí, en neumonías denominadas ATS1* y ATS2*, es decir, aquellas que no requieren
hospitalización. En la ATS*3 -aquella que requiere hospitalización pero no manejo en la UCI-, creo que las
alternativas orales son una muy buena solución. En nuestro hospital tenemos en marcha un protocolo de terapia
secuencial con una cefalosporina de tercera generación, y cambiamos a amoxicilina/ácido clavulánico al tercer día,
en un diseño doble ciego y randomizado.
En la literatura médica se menciona recientemente, a raíz de un estudio con levofloxacina, que con su 95% de
biodisponibilidad por vía oral, no se justificaría utilizar fármacos parenterales. Se plantea para este tipo de
pacientes, disponer de un hospital diurno, de manera de evaluar los primeros 3 días cómo es la respuesta del
paciente. Creo que dados los niveles de resistencia que estamos observando con macrólidos, telitromicina
probablemente ocupará ese locus.
En una neumonía tipo ATS1* podría plantearse aunque creo que nos va a costar disminuir los 10 días actualmente
en uso -en general las neumonías se deben tratar hasta 3 a 5 días después de caer la fiebre-, hay información que
avala usarlo durante 5 días.
L. Thompson: Dr. Mella, ¿nos puede hacer un análisis comparativo breve, ventajas y desventajas de linezolid
versus quinupristina/dalfopristina?
S. Mella: Desde el punto de vista microbiológico, las oxazolidinonas -linezolid es la única en uso clínico
actualmente- son moléculas bacteriostáticas, a diferencia de quinupristina/ dalfopristina que es fundamentalmente
bactericida. Sin embargo, linezolid tiene la ventaja de cubrir el espectro de enterococos, incluyendo tanto
Enterococcus faecium como Enterococcus faecalis.
Tuve la oportunidad de participar en los protocolos de investigación con linezolid y la considero una molécula
bastante segura, con una buena respuesta clínica. No tengo la experiencia de haber usado
quinupristina/dalfopristina, entiendo que en Chile solamente la ha utilizado J. Labarca, en un caso que voy a
comentar, de manera que si uno analiza en términos generales a nivel mundial, hay mayor utilización de linezolid.
Esto está relacionado de alguna manera con que quinupristina/dalfopristina produce mucha flebitis, limitando un
poco más, por cuanto habitualmente requiere de una vía venosa central para su infusión.
No he visto trabajos comparativos entre ambos fármacos, habitualmente la molécula a comparar es vancomicina y
en esta condición, ambas tienen respuestas similares. Quinupristina/dalfopristina estaba en una fase de ensayo
clínico avanzado pero todavía no era lanzada al mercado, cuando emergieron los primeros casos de infecciones
producidas por enterococo resistente a vancomicina pasando rápidamente a ser utilizada en infecciones, en una
circunstancia que no permitía compararla con vancomicina.
Resumiendo, diría que en estos momentos para infecciones invasoras producidas por enterococos resistentes a
vancomicina, y en parte por la disponibilidad en nuestro mercado, la alternativa más útil es linezolid. Sin embargo,
quinupristina/dalfopristina podría utilizarse fundamentalmente en aquellos enfermos que tienen infecciones
protésicas por S. aureus resistente a meticilina y que están teniendo una mala respuesta terapéutica. Hay reportes
anecdóticos incluso un caso nacional vivido por J. Labarca, donde la asociación de quinupristina/dalfopristina a
vancomicina, produjo un efecto sinérgico. En ese contexto, como una medida de salvataje,
quinupristina/dalfopristina, aparece como una alternativa bastante útil en el tratamiento de esas infecciones. Otra
indicación de tratamiento con quinupristina/dalfopristina sería en aquellos enfermos que no toleran o que no
responden a linezolid.
J. Cofré: En este mismo sentido de comparar ambas moléculas, se desconoce aún la concentración de linezolid en
el hueso y en el SNC, lo que podría ser una limitante para sus indicaciones, ¿Hay información respecto a
quinupristina/dalfopristina?
S. Mella: En general hay resultados favorables sobre el SNC ya publicados, desconozco información
farmacocinética en el tejido óseo, pero se está aceptando más el uso de linezolid en infecciones osteoarticulares,
aunque se mantiene bastante precaución en cuanto a su utilidad y efectividad en estas localizaciones.
A. Llancaqueo: Debo enfatizar que para infecciones osteoarticulares y del SNC, linezolid no está autorizado por la
FDA, hay que solicitarla a la casa matriz cada vez que se desee emplear, como lo hicimos nosotros en una
oportunidad. Finalmente no usamos este fármaco porque teníamos la imposibilidad de sacar un cuerpo extraño
alojado in situ; se trataba de una esquirla de sierra impactada en la masa encefálica de un paciente y la condición
básica que exige la casa farmacéutica (Pharmacia) para ensayar linezolid es eliminar todo cuerpo extraño, porque
si no es así, las posibilidades de éxito no sobrepasan el 30%.
En infecciones osteoarticulares, si bien no ha sido autorizada por la FDA, se la ha indicado, incluso hay una
experiencia nacional en el Hospital de la Mutual de Seguridad, donde linezolid fue utilizado con algún grado de
éxito, son casos muy seleccionados. Creo que no se ha propuesto utilizarla en infecciones osteoarticulares, en
particular osteomielitis crónica, dado que las posibilidades de éxito son bajas y puede inducirse resistencia y malos
resultados clínicos.
Pregunta: ¿Existe experiencia en pediatría con telitromicina y quinupristina/dalfopristina?. Me refiero a lactantes

menores y mayores.
A. Llancaqueo: Manejo la información que no se han publicado experiencias, sí hay ensayos en pacientes entre 13
y 18 años, que representan el 2,5% de los casos que ya discutimos. Probablemente se va a generar información
pediátrica porque estos dos fármacos no tienen los problemas de toxicidad descritos para quinolonas, de uso
restringido en población pediátrica.
S. Mella: Históricamente ha habido mucho cuidado con el uso de quinolona en la población pediátrica. Sin
embargo, en forma creciente hay evidencias de su uso bien tolerado en la población pediátrica; de hecho, uno de
los primeros reportes históricos fue posible gracias a la gentileza de la casa matriz de Bayer con motivo de
controlar una epidemia de shigelosis multiresistente en el sudeste asiático empleando ciprofloxacina.
Comentario (asistente): En mi hospital, no habiendo infectólogo pediatra, recibo consultas al respecto. Soy poco
partidario de usar quinolonas en niños sin una justificación importante, la fibrosis quística es una excepción;
cuando uno ha visto las reacciones del SNC o la ruptura de tendones en adultos, le toma mucho respeto a las
quinolonas.
M. O´Ryan: Un comentario sobre el estudio de telitromicina en Pediatría. Se acaba de cerrar un estudio en

diferentes tipos de infecciones, fundamentalmente respiratorias. Los resultados no están todavía, pero participaron
varios centros chilenos, probablemente va a estar disponible en unos meses más.
S. Mella: El desarrollo de investigación en antimicrobianos creo que hay que dividirlo en dos áreas muy
importantes: una orientada al combate de cocáceas Gram positivas, (también anti fungicos, anti virales y anti
retrovirales), donde la industria farmacéutica ha dado pasos sustantivos en la síntesis de nuevas moléculas y
ustedes pueden ver como en la década del 80 en adelante desde que se describieron las primeras cepas de
enterococos resistentes, después del surgimiento de Staphylococcus con susceptibilidad disminuida a vancomicina,
han emergido nuevas moléculas como quinupristina/dalfopristina o linezolid, y ahora viene oritavancina entre otras
alternativas. Sin embargo, también es muy importante el desarrollo de resistencia en bacilos Gram negativos,
particularmente en cepas de no fermentadores y enterobacterias (en el primer grupo por b-lactamasas
cromosomales y en el segundo grupo por b-lactamasas de espectro extendido y/o b-lactamasa cromosomales),
contra los cuales la industria farmacéutica no ha sido capaz de desarrollar nuevas moléculas; si ustedes consideran
un último carbapenémico: ertapenem, no es sustantivamente superior a los congéneres de clase. Ahí hay un gap
muy importante y de hecho la industria farmacéutica y toda la actividad microbiológica está enfocada
fundamentalmente a obtener alternativas de tratamiento en esa área.
L. Thompson: Quiero agradecer a nuestros expositores S. Mella y A. Llancaqueo por informarnos sobre estos
fármacos emergentes, los cetólidos en particular van a estar próximamente en el mercado nacional y así mismo
agradezco a M.A. Mordojovich la posibilidad de moderar esta reunión.
Gracias todos ustedes por su participación.
* ATS1-2 y 3: Criterios de clasificación de neumonías según American Thoracic Society.
Todo el contenido de esta revista, excepto dónde está identificado, está bajo una Licencia Creative Commons
Bernanda Morín #488, 2° Piso, Providencia
Santiago - Chile
Fono/Fax: (56-2) 23413539
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Rápidamente después de la introducción de la penicilina se describió resistencia a este agente mediante la

Quinupristina-dalfopristina (RP 59500; Synercid®)

Es un representante de las estreptograminas: antimicrobianos macromoleculares producidos por bacteria del

Quinupristina-dalfopristina (Q/D) es la primera estreptogramina de uso intravenoso. Posee un actividad mejorada

Los mecanismos adquiridos de resistencia a quinupristina-dalfopristina son:

· Modificación del sitio blanco (estreptogramina B).

· Efusión activa del antimicrobiano.

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Pregunta: ¿Existe experiencia en pediatría con telitromicina y quinupristina/dalfopristina?. Me refiero a lactantes

M. O´Ryan: Un comentario sobre el estudio de telitromicina en Pediatría. Se acaba de cerrar un estudio en

Gracias todos ustedes por su participación.

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