Daniel Rodríguez Castro; Grupo 206; Curso 2018/2019

TEMA 16. LINFOCITOS B

Los linfocitos B son las células formadoras de Ac. Los linfocitos B provienen de una célula
pluripotencial en la médula ósea como todas las células del sistema inmune. Los linfocitos B
proceden del progenitor linfoideo. El mecanismo de producción de linfocitos B en la médula
ósea es muy complejo. Los linfocitos B pueden transformarse en las llamadas células
plasmáticas.

MORFOLOGÍA DE LOS LINFOCITOS

Va a variar dependiendo de su estado de actividad y de la función que vayan a dsmepañar en

sus diferentes etapas. La morfología de un linfocito virgen (aquel que no ha tenido contacto
con el Ag y no tiene ninguna experiencia inmunológica). Es un linfocito muy pequeño (no se
distingue morfológicamente del T). Tiene un gran núcleo y un pequeño citoplasma, muy
estrecho, que se estructura alrededor del núcleo con muy pocos orgánulos. Pueden
sobrevivir hasta casi 1 mes en el organismo si no se encuentran con su Ag o un estímulo que
los active para transformarlos en un linfocito efector o activado. Se cree que estos linfocitos
en contacto con antígenos propios tienen un pequeño reconocimiento, que no los activa,
pero que sí es suficiente como para generar señales de supervivencia.

El linfocito T activado cambia su morfología con respecto al virgen. Núcleo más pequeño y
más cantidad de citoplasma en el que se pueden ver algunos orgánulos.

La célula plasmática es bastante más grande, su núcleo se ha escorado hacia un lateral y

tenemos un citoplasma con orgánulos encargados de la síntesis de proteínas y la producción
de E (mitocondrias, complejo de Golgi. Y RE).

SELECCIÓN CLONAL

Este proceso ocurre frente a una agresión externa de todos los linfocitos vírgenes que hay
en el organismo. De entre el repertorio de 1010 linfocitos vírgenes que puedan reconocer
diferentes epítopos, alguno de estos reconoce este microrganismo. La selección clonal
consiste en la proliferación y la maduración del linfocito gracias al reconocimiento. Prolifera
bastante y parte de los linfocitos que proliferan se van a transformar en células plasmáticas
productoras de anticuerpos y una pequeña proporción se transforman en células de memoria
que quedan en el organismo durante e meses incluso años para responder en el caso de que
haya una segunda infección con el mismo patógeno.

Los linfocitos, tanto los B como los T, pasan por diferentes estados. Son prácticamente
comunes. El linfocito B naïve o virgen es el que va a reconocer el Ag. Luego, este linfocito
pasa un estado activador o efector tras la proliferación y diferenciación de los linfocitos B
naïve. Por último, tenemos el estado de linfocitos de memoria. No solos se diferencian
morfológicamente sino en otras características.

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FUNCIONES DE LINFOCITOS B

• Respuesta humoral mediada por anticuerpos

• Presentación antigénica a linfocitos T por vía MHCII.

INMUNOGLOBULINA DE SUPERFICIE: RECEPTOR DE LB

Su función es unir el antígeno de forma específica. Además, tiene asociada un coo-receptor

que es la molécula de membrana CD79. Formada por dos cadenas (alfa y beta) que son las
encargadas de transmitir la señal de activación (señalización). Esto se debe a que IgM y IgD
tienen tallos citoplasmáticos muy cortos que no tienen la profundidad para transmitir la
señal, mientras que las 2 cadenas de CD79 tienen un tallo citoplasmático largo que además
tiene un motivo ITAM (motivo activador inmunoreceptor rico en Tyr) que se puede activar a
través de la fosforilación de las Tyr para que transmite la señal.

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ACTIVACIÓN DE LB: BCR

Se realiza a través de diferentes moléculas que están en los alrededores, Ras y PLC. Se
producen moléculas intermedias como son el IP3, el DAG (ambos por PLC) y por el otro lado
Raf que acaba produciendo MAPK (MAP kinasa). IP3 libera calcio que activa a la calcineurina
y DAG forma PKC. Estas moléculas finales (en negrita) confluyen para fosforilar proteínas y
crear factores de transcripción, que van al DNA para activar los genes que se tienen que
transcribir. La activación se produce en oleadas.

La primera oleada es el reconocimiento del Ag por el linfocito B. A unirse el Ag a la Ig de

membrana, esto hace que las moléculas adyacentes (Ig alfa y beta) se aproximen o se
produzca un cambio conformacional de forma que se expongan las Tyr y se puedan fosforilar.
Se fosforilan y se produce una cascada de fosforilación (segunda oleada). En la tercera
oleada, se producen una serie de mediadores bioquímicos intermediarios (calcio, DAG, Ras-
GTP) y estos mediadores secundarios van a activar a su vez a otra serie de enzimas que son
quinasas en su mayoría (PKC, calcio dependiente de enzimas, ERK) Estas enzimas activadas
van a fosforilar factores de transcripción (NFAT, NkFB, AP-1), que atraviesan el núcleo y se
unen a DNA y se produce la transcripción de las proteínas necesarias para la producción de
Ig u otros hechos que sean necesarios en la activación de los linfocitos.

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La mayoría de los microrganismos cuando entran en un individuo sufren el proceso de

opsonización (se rodean de moléculas de complemento). Estas moléculas del complemento
pueden a s su vez activar a las moléculas del receptor de las células B. El complemento esta
formado por CR2, CD19 y CD81. CD19 tiene un motivo de Tyr que se puede fosforilar. Se suma
a la cascada de activación de la célula B. CR2 participa mandando señales para el proceso.

Hay una tercera forma. En el linfocito B existe un receptor que es TLR, que directamente
puede reconocer determinadas estructuras que son los PAMP en los microbios y transmitir
señales positivas al linfocito B para su proliferación y diferenciación.

Una vez que el linfocito esta activado, se producen anticuerpos específicos contra su
antígeno. Lo que hacen es unirse a la célula B a través de receptores de tipo 2, y al unirse al
receptor, tiene en su región transmembrana ITIM (inhibidores) y la señal que se transmite
por la unión de la Ig frente al mismo antígeno hace que se bloquee la señal. Esto regula que
no haya una activación constante del linfocito.

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FUNCIONES INDUCIDAS TRAS EL ENTRECRUZAMIENTO DEL BCR.

• Se expresan proteínas como BCL2 (molécula antiapoptótica) que promueven

supervivencia y ciclo celular, lo que supone un incremento de la supervivencia y de la
proliferación, de forma que el linfocito pueda vivir más tiempo.
• También empiezan aumentar la síntesis de moléculas del MHC y sus co-
estimuladores (B7). Eso favorece la interacción con los linfocitos T.
• También aumenta la expresión de receptores para citoquinas. Esto hace que los
linfocitos puedan ser activados por las citoquinas y ser más activas.
• Otras de los cambios que sufren es que aumentan la expresión de CCR7 que les ayuda
a migrar desde el folículo hasta la zonas donde están los linfocitos T para que sean
activados.

No solo van a intervenir en la presentación de Ag y la producción de Ac sino que tienen

también capacidad de intervenir en otras estructuras con funciones muy diversas
(producción de citoquinas, formación de tejido linfoide, inmunidad tumoral, regulación de las
células dendríticas, balance de citoquinas entre Th1/THh2 y coestimulación con los linfocitos
T mediante epítopos de membrana como CD40, CD80 y CD86). Además, están relacionadas
con mecanismos negativos como el rechazo en los trasplantes.

La respuesta humoral de los linfocitos tiene distintas fases. La primera fase es el

reconocimiento de Ag. La segunda es la proliferación (aumenta el número de linfocitos que
tienen una Ig específica). A estos linfocitos les puede ocurrir varias cosas (diferenciación). Se
transforman en células plasmáticas que pueden producir Ac. Algunas van a cambiar el
isotopo que expresan a IgG. Otras lo que sufren es un aumento de la afinidad frente al
antígeno contar el que se hayan formado y además cierto porcentaje de estos linfocitos que
tienen un receptor con alta afinidad se transforman en células B memoria que van a quedar
en la circulación.

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CAMBIOS EN LA ESTRUCTURA DE LAS IGS DURANTE LA RESPUESTA HUMORAL

-Cuando hay un reconocimiento en los linfocitos B vírgenes, este reconocimiento tiene una
constante de afinidad baja. Se cambia la estructura de la Ig para que la afinidad de unión sea
mucho más alta y, por tanto, la unión sea más eficiente.

-Otro de los cambios que se producen es que las Ig pasan de estar en la membrana a estar en
forma soluble para el reconocimiento, se liberan de la membrana y la afinidad no cambia. Así
tienen función efectora.

-Otro de los cambios es que evolucionan y ya no son todas IgG e IgM, sino que pueden ser de
diferentes tipos (isotype switching). Cada isotipo tiene un paquete diferente de funciones
efectoras.

RESPUESTA PRIMARIA O SECUNDARIA.

Tienen diferencias cuantitativas y cualitativas.

• La célula que se va a activar o que reconoce el Ag en la respuesta primaria es el

linfocito B virgen. En la respuesta secundaria, el linfocito que reconoce al Ag es el
linfocito B de memoria
• En la respuesta primaria la respuesta es bastante rápida y conseguimos una cierta
cantidad de Ac en un tiempo de en torno a una semana. Sin embargo, en la respuesta
secundaria la respuesta inmunitaria es mucho más potente, de forma que el aumento
den la producción de Ac es muchísimo mayor (casi el doble) y además muchísimo más
rápido (en unas 24-48 h).
• En la respuesta secundaria no se activan linfocitos vírgenes. Ya hay Ac preformados
además de las células de memoria. Estos Ac se unen a la región Fc que manda una
señal negativa, de forma que la célula virgen no es capaz de estimularse y producir
Ac. En la célula de memoria, se une a través de los receptores BCR y lo que produce
es una señal positiva. (inhibición de la célula virgen y activación de la célula de
memoria).

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CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DE LA RESPUESTA HUMORAL

Especificidad. Se debe al gran repertorio de linfocitos B vírgenes. Es capaz de distinguir

diferencias entre unos y otros antígenos para evitar que se produzca una respuesta
inespecífica.

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Falta de reactividad a lo propio. Cuando un linfocito B vírgen reconoce un Ag propio de

superficie, se producen señales de apoptosis por detección para que desaparezcan esos
linfocitos B. Además, se produce anergia cuando son antígenos propios solubles. Cuando hay
reconocimiento de algo que no es propio, sí que puede madurar, migrar a la periferia y
activarse.

TIPOS DE LINFOCITOS B

Existen dos tipos de linf B maduros:

• B1. Proceden del hígado fetal. Tienen en su membrana CD5 e IGM. Son T
independientes y tienen vida corta en el plasma. Se van a situar en la cavidad
peritoneal y en las mucosas.
• Los B2 se producen en la médula ósea y en el bazo y que van a dar lugar a una B2
transicional con IgM que acaba dividiéndose en:
o B2 foliculares. Con IgM e IgD. Bazo y órganos linfoides. Estos son T-
dependientes. Sufren modificaciones isotípicas o isotype switching.
Producen anticuerpos de alta afinidad y son células de larga vida en el plasma
sanguíneo.
o B2 marginales. IgM, CR2 y CD21. Igual que los B1 solo que van a estar en el
bazo y otros írganos linfoides.

Los Ag pequeñas llegan por la vía linfática. Cuando son más grandes, llegan los linfocitos B
por macrófagos y células dendríticas, que los captan.

TIPOS DE ANTÍGENOS

• T dependientes. Son proteicos. Producen isotype switching, de IgM = IgG, IgA y IgE.
Tienen maduración de la afinidad, están relacionados con la respuesta secundaria de
los linfocitos de memoria e inducen hipersensibilidad.
• T independientes. Son antígenos poliméricos, especialmente polisacáridos,
glucolípidos y ácidos nucleicos. Producen poco isotype switching. Tienen escasa o
nula maduración de la afinidad. Solo intervienen en la respuesta secundaria algunos
polisacáridos concretos. No inducen hipersensibilidad.

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En ambos tipos de reconocimientos, se necesitan dos señales En los T dependientes, la

primera señal se produce pro el receptor de la célula B y la segunda se produce en el
reconocimiento pro el receptor de la célula T que manda la señal de activación para que los
linfocitos B produzcan Ig. En los T independientes, la primera señal viene directamente a
través del receptor BCR y la segunda a través del TLR que pueden reconocer directamente
por moléculas de membrana (PAMP)

En los T dependientes, el antígeno que se reconoce es endocitado tras la primera señal de

activación. Después, se expone en el complejo mayor de histocompatibilidad en lo que es el
receptor de la célula, de forma que esta se comporta como una presentadora de Ag
(presentación antigénica). Las señales activan al linfocito B (segunda señal de activación).