HEMATOLOGÍA S.E.

TEMA 1: HEMATOPOYESIS Y CÉLULAS SANGUÍNEAS

Hematopoyesis
Concepto
Es el “proceso que conduce a la formación y desarrollo de las células y elementos corpusculares de la
sangre.” Es un proceso muy activo, pues las células sanguíneas son muchas y su vida media es +/- corta.
Localización
Irá cambiando a distintas localizaciones anatómicas. En el embrión la producción empieza en el saco
vitelino en las primeras semanas de gestación. Entre el 2º y el 7º mes, en el hígado y en menor grado el
bazo, ganglios linfáticos y timo, hasta que tras el 7º mes la médula ósea (MO) se convierte en el órgano
hematopoyético principal. En el recién nacido, el tejido hematopoyético activo (MO roja) rellena las
cavidades de todos los huesos. Entre los 5 y 20 años, los huesos largos pierden lentamente su capacidad
de producir células hemáticas, sustituyéndose el tejido hematopoyético por grasa (médula ósea amarilla) y,
tras los 20 años, el tejido hematopoyético se reduce a las vértebras, al esternón, a las costillas y a la pelvis.
(“centralización de la hematopoyesis” o ley de Newman). El hígado y el bazo, en ciertas enfermedades
“recuerdan” su origen hematopoyético y se produce hematopoyesis extramedular.

Microambiente y células madre

El microambiente hematopoyético de la médula ósea está formado por células (endoteliales, reticulares
adventiciales, macrófagos, linfocitos, adipocitos, osteoblastos), factores solubles y otras proteínas de la
matriz extracelular (fibronectina, colágeno, laminina, etc.), IMP para el desarrollo normal de las células
madre. La comunicación intercelular y con la MEC se realiza por moléculas adhesivas, sus ligandos y
factores solubles. La integridad biológica del microambiente es necesaria para el desarrollo celular.
No siempre que una médula falla es culpa de las células madre hematopoyéticas, también son importantes
los otros elementos del microambiente para que la hematopoyesis prospere.
En la actualidad, se distinguen 3 grupos de células madre/stem cells hematopoyéticas:
• Célula madre totipotencial, capaz de producir cualquier célula del cuerpo, incluyendo tejidos
extraembrionarios.
• Célula madre pluripotencial, capaz de producir células de cualquiera de las capas germinales (endo,
meso y ectodermo). Puede dar cualquier célula fetal o adulta, excepto tejido extraembrionario.
• Célula madre multipotencial, capaz de producir células específicas de una misma capa germinal
(células sanguíneas, nerviosas, etc.). Se encuentran en los tejidos corporales y son las encargadas de
reemplazar las células destruidas en los mismos. Todas las células sanguíneas provienen de una única
célula madre multipotencial, cuya característica principal, además de diferenciarse en todas las células
sanguíneas, es su capacidad de autorrenovación. Son una pequeña proporción de la población total de
células y mantienen la hematopoyesis toda la vida. Morfológicamente, la célula madre es pequeña,
mononucleada e irreconocible por microscopia convencional. Para identificarlas se usa inmunología,
son CD34, c-kit y Thy-1.
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Proceso dinámico de la hematopoyesis

Podemos distinguir varios escalones de diferenciación:

1) Células madres hematopoyéticas (multipotencial, CFU/UFC). En este primero escalón sería la CFU-
LM, ya que estos progenitores pueden diferenciarse tanto a serie mieloide, como linfoide.
2) Progenitores hematopoyéticos con capacidad de diferenciación polivalente y limitada de la capacidad
de autorrenovación, pero sólo dentro de la línea mieloide (CFU-GEMM) o linfoide (CFU-L). Tienen
capacidad de autorrenovación muy limitada.
3) Células progenitoras comprometidas a cada línea celular (BFU-E), granulomonocítica (CFU-GM) o
megacariocítica (CFU-Meg).
4) Células precursoras. Corresponden a las células morfológicamente reconocibles con microscopio
(mieloblastos, promonocitos, eritroblastos, megacariocitos, etc.).
5) Células maduras, sin capacidad de división y funcionalmente activas (leucocitos, hematíes y plaquetas).
Factores de crecimiento
Factor de crecimiento Célula Usos

Stem cell factor e IL-3 CFU-ML (crecimiento en fase

precoz)
EPO BFU-E y CFU-E Anemia de IRC

GM-CSF (en desuso) y G- CFU-GM Granulopenia, neutropenia de tto

CSF oncológico
G-CSF CFU-G Granulopenia, neutropenia por tto
oncológico
TPO y agonistas R-TPO CFU-MK Trombocitopenia

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CÉLULAS DE LA SANGRE Y MÉDULA ÓSEA

Serie eritroblástica
El proeritroblasto es la célula más inmadura de la serie roja que puede identificarse
ópticamente. Es de gran tamaño (20-25 μ), con un gran núcleo redondo central que
ocupa la mayor parte de la célula. La cromatina tiene una estructura finamente
reticulada y con 1 o 2 nucléolos mal delimitados. El citoplasma, muy basófilo, se
reduce a una delgada franja perinuclear con una zona más clara, semilunar, el
centrosoma. A veces, presenta protusiones citoplasmáticas como casquetes,
característicos de este estadio madurativo.
El eritroblasto basófilo, de menor tamaño (16 a 18 μ), posee un núcleo central de
cromatina algo más madura, con condensaciones cromatínicas que ocultan el nucléolo
a nivel óptico. El citoplasma es de color basófilo intenso. La relación núcleo-citoplasma
disminuye progresivamente por la reducción de tamaño nuclear.
El eritroblasto policromático/policromatófilo tiene un tamaño inferior (8-12 μ), un
núcleo redondo y central, con cromatina muy condensada. El citoplasma, en el que se
ha iniciado la síntesis hemoglobínica, va perdiendo basofilia y adquiere una tonalidad
gris rosada, acidófila, propia de la Hb. Es la última célula de la serie eritroblástica con
capacidad mitótica.
El eritroblasto ortocromático es de pequeño tamaño (7-10 μ), con un núcleo muy
picnótico y cromatina extremadamente condensada, de aspecto homogéneo. El
citoplasma aumenta su contenido hemoglobínico hasta adquirir la tonalidad del
hematíe maduro. El núcleo, finalizada su maduración, es expulsado de la célula por un
mecanismo no conocido y, luego, es fagocitado por las células del sistema
mononuclear fagocítico de la médula ósea.
Al perder el núcleo se transforma en reticulocito. Con cierta capacidad de síntesis de
ARN, proteínas y Hb por la persistencia de algunas mitocondrias, ribosomas y restos de
RE. Su tamaño es mayor al del hematíe adulto y conserva cierto grado de basofilia
(policromatofilia). Tras la tinción vital con azul de metileno o azul de toluidina se ve en su
interior una sustancia reticulada granulofilamentosa, la precipitación del colorante sobre
restos de ribosomas, ARN mensajero y otras organelas celulares. El reticulocito
permanece algunos días en la médula ósea y luego pasa a la sangre periférica, donde
persiste unas 24 h y finaliza su maduración transformándose en un hematíe maduro.
Normalmente, la serie eritroblástica es del 30-35% de los elementos nucleados de la médula ósea. La
secuencia madurativa de esta serie, iniciada con el proeritroblasto y finalizada con el eritroblasto
ortocromático, se caracteriza por la disminución del tamaño nuclear de los eritroblastos, con condensación
progresiva de la cromatina y desaparición de los nucléolos. El citoplasma pierde la intensa basofilia propia
de los estadios más jóvenes y adquiere la acidofilia típica, que le proporciona la Hb en los estadios más
maduros. Lo eritroblastos contienen hierro en su interior (visualizable con tinciones especiales) se llaman
sideroblastos. Según la cantidad de granulación se clasifican en grados, cuando la granulación rodea a la
mayor parte de núcleo se llaman “sideroblastos en anillo”, patológicos. Por último, se pierde el núcleo y las
organelas.

Un dato morfológico útil en el diagnóstico diferencial de algunas formas inmaduras, es que lo elementos de
la serie roja están desprovistos de granulación. En condiciones normales en sangre periférica sólo hay
hematíes y reticulocitos (pocos). La serie eritroide no tiene granulación.

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Serie granulopoyética
El mieloblasto es la primera célula reconocible de la granulopoyesis. Su tamaño es de
15-20 μ, redondeada u oval y de contorno liso. El núcleo, grande en relación con el
diámetro celular, es redondo y tiene una cromatina finamente reticulada, con 2 o 3
nucléolos visibles. El citoplasma, basófilo débil, es escaso y, ópticamente, sin
granulación. Algunos autores admiten que pueda poseer un número escaso de gránulos.
(En el dx de las leucemia agudas y mielodisplasias se habla de 2 tipos de blastos: tipo I
que sería agranular y tipo II con escasa granulación, este concepto se refiere al "blasto"
neoplásico no al mieloblasto normal)
El promielocito es ligeramente mayor (16-25 μ) y es la célula de mayor tamaño de la
granulopoyesis normal. Es redondeada u oval. El núcleo, también redondeado, se sitúa
en posición algo excéntrica. La cromatina, levemente más densa, presenta un nucléolo
visible a nivel óptico. El citoplasma es amplio y basófilo y contiene muchos gránulos
primarios o azurófilos, que se disponen alrededor del núcleo dejando una zona más
clara, agranular, el centrosoma. (En casos patológicos, generalmente mielodisplasias,
pueden aparecer promielocitos atípicos con poca granulación, indistinguibles de los
blastos tipo II).
El promielocito se transforma en mielocito, célula redonda de 12 a 18 μ. El núcleo es
redondo, con una cromatina condensada en acúmulos violeta oscuro y sin nucléolos
visibles. El citoplasma, que ha perdido su basofilia, contiene numerosos gránulos. Es el
último elemento con capacidad mitótica.
El metamielocito tiene un tamaño menor, 10-15 μ, con las mismas características
morfológicas que su precursor, a excepción de la forma del núcleo, con indentación
adoptando un aspecto reniforme.
Al progresar en su maduración, el metamielocito va estrechando su núcleo hasta quedar
transformado en una estrecha franja o banda, nombre con el que se denomina al estadio
evolutivo posterior (o cayado). La mayoría se ubican en la médula ósea, como
compartimiento de reserva granulocítica medular. En condiciones normales, del 2 al 5%
pasan a la sangre periférica.
Los granulocitos segmentados se originan, por segmentación nuclear, a partir de las bandas. Según la
granulación que posean serán neutrófilos, eosinófilos o basófilos. En los neutró los el núcleo está
segmentado en 2-5 lóbulos unidos por finos puentes cromatínicos. El citoplasma contiene numerosos
gránulos neutrófilos, que se tiñen de una tonalidad marrón con las coloraciones habituales. Los eosinó los
se caracterizan por granulación eosinófila, cuyos gránulos ocupan todo el citoplasma. Adoptan una
tonalidad anaranjada. Dichos gránulos no se sitúan encima del núcleo (a diferencia de lo que ocurre en los
segmentados basófilos). Existe una pregranulación eosinófila de características tintoriales diferentes, con
una tonalidad semejante a la basófila (rojiza intensa), dicha granulación puede observarse en los mielocitos
eosinófilos. Poseen habitualmente sólo dos segmentos nucleares unidos entre sí por un fino puente
cromatínico. Los basó los tienen un núcleo de cromatina densa y posee 2 o 3 lóbulos unidos por puentes
cromatínicos, en ocasiones difíciles de visualizar debido a la presencia de numerosos gránulos basófilos que
pueden disponerse encima del núcleo. La granulación basófila es de gran tamaño y adquiere una tonalidad
rojo violácea con la tinción panóptica. La principal característica del gránulo basófilo es su metacromasia
con los colorantes azules. El mastocito/célula cebada parte de una célula germinal hematopoyética que
sería la misma que la del basófilo. El timo desempeña una papel en la diferenciación de estas células a
mastocito. En la médula se suelen observar en la zonas del grumo medular.

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Las células de la granulopoyesis son el 60-65% de los componentes citológicos medulares. Los cambios
morfológicos se resumen en la reducción de la relación núcleo-citoplasma, desaparición de los nucléolos,
maduración de la cromatina nuclear, desaparición de la basofilia citoplasmática, aparición de la granulación
primaria o azurófila a partir del promielocito y aparición de la granulación secundaria o específica
(neutrófila, eosinófila, basófila) a partir del mielocito. Se ha demostrado que los eosinófilos derivan de un
precursor granulocitario propio (CFU-Eo), al igual que los basófilos (CFU-Bas). Por último, indentación y
segmentación nuclear. En condiciones normales en sangre periférica sólo hay segmentados y algún cayado.
Serie monocítica
Los monoblastos son difícilmente identificables en la médula ósea. El tamaño de los
monoblastos (15-25 μ) es superior al de los mieloblastos. Son células redondas con un
gran núcleo, redondo, cromatina muy laxa y numerosos nucléolos (generalmente >5).
Su citoplasma, más abundante que el del mieloblasto, es muy basófilo y adquiere una
tonalidad azul plomiza con la tinción panóptica. El dato más fidedigno para la filiación
del monoblasto es la intensa positividad esterásica inespecífica fluoruro-sensible, no se
puede asegurar la estirpe solo con la morfología, hay que usar esta técnica citoquímica
por un Ac. monoclonal específico de la serie.
Los promonocitos, claramente identificables en la médula ósea pese a su escaso
número, 15 a 20 μ, tienen una elevada relación núcleo-citoplasma. El núcleo, de
aspecto morfológico irregular, con pliegues e indentaciones, posee una cromatina más
condensada que la de su precursor, a pesar de lo cual se ven 1 o 2 nucléolos. El
citoplasma es muy basófilo. Puede contener un número variables, escaso, de
granulaciones azurófilas.
Los monocitos son las células más grandes de la sangre periférica, 15 y 30 μ de
diámetro, y su forma es irregular, cuadrangular u oval. El núcleo, central y voluminoso,
adopta formas muy abigarradas en herradura, indentado o doblado; la cromatina es
densa y parece que estuviera peinada en finas franjas cromatínicas. El citoplasma es
amplio, con ocasionales mamelones periféricos y un nº variable de gránulos azurófilos.
Los histiocitos y los macrófagos constituyen el último estadio evolutivo de las células del sistema
mononuclear fagocítico. Originados de los monocitos sanguíneos, los histiocitos adoptan un aspecto
morfológico característico y diferencial dependiendo del tejido u órgano donde finalmente se ubiquen. Los
macrófagos son histiocitos que contiene en su citoplasma restos de material fagocitado, aunque en la
práctica ambos nombres son sinónimos. En sangre periférica sólo debe haber monocitos.
Serie megacariocítica-plaquetaria
Morfológicamente se distinguen 3 estadios evolutivos: el megacarioblasto, elemento más inmaduro a nivel
óptico, el promegacariocito y el megacariocito. Un 4º estadio, más inmaduro, se puede identificar con
técnicas especiales: el promegacarioblasto. A diferencia de las células hematopoyéticas, en la serie
megacariocítica las divisiones nucleares no van seguidas de correspondientes divisiones citoplasmáticas, lo
que determina células poliploides de gran tamaño con numerosos núcleos.
El promegacarioblasto es la primera célula de esta línea hematopoyética. Su identificación es
exclusivamente ultraestructural (peroxidasa plaquetaria) o inmunofenotípica.
El megacarioblasto es una célula ya identificable a nivel óptico. Su observación en la médula ósea normal
es escasa. Mide 10 y 25 μ. El núcleo es único, grande, ovalado o bilobulado con cromatina laxa y
numerosos nucléolos. El citoplasma es intensamente basófilo, agranular, sin vestigios de granulogénesis y
puede presentar prolongaciones a modo de pseudópodos muy característicos.
El promegacariocito inicia la granulogénesis en distintas áreas de su citoplasma. Mide 30 - 50 μ. Es
fácilmente identificable en la médula ósea por su gran tamaño y aspecto característico de su citoplasma,
con bordes mal limitados y numerosas prolongaciones. El núcleo es multilobulado, con cromatina densa y
sin nucléolos. En el citoplasma persiste la tonalidad basófila, cubierta zonalmente por granulaciones
azurófilas.
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El megacariocito se caracteriza por su gran tamaño (80 μ o más) y su elevada ploidía. Su extenso citoplasma
ha perdido todo resto de basofilia. El núcleo, multilobulado o segmentado, posee cromatina condensada,
sin nucléolos. Los gránulos azurófilos se disponen en la periferia, en agregados rodeados por una zona
hialina citoplasmática, las membranas de demarcación, que irán delimitando las futuras plaquetas.
Las plaquetas, desprendidas del citoplasma de los megacariocitos adultos, pasan a la sangre periférica.

Otras células
En la médula ósea nos encontramos los linfocitos y las células plasmática, ambos originados de un
progenitor linfoide común y distinto del mieloide que da todas las series vistas hasta hora.
Se pueden identificar otras células no hematopoyéticas que forman el microambiente: osteoclastos (gran
tamaño y multinucleados), osteoblastos, endoteliales, fibroblastos y adipocitos.

CÉLULAS DE LA MÉDULA SE VEN EN LA SANGRE

Vamos a distinguir 3 posibilidades: que se vea en la sangre serie mieloide inmadura, serie eritroide y serie
mieloide junto con serie eritroide.
Mielemia
Elementos inmaduros de serie blanca (normalmente sólo en la médula ósea) en el frotis de sangre
periférica. Este término compite con el de “desviación a la izquierda”. Aunque siendo puristas se podría
distinguir uno de otro, en la práctica se pueden ser sinónimos, prefiriéndose el de “mielemia”. La mielemia
(médula en la sangre) es un aumento de cayados y/o formas como mielocitos, metamielocitos, etc. que en
condiciones normales sólo están en la médula ósea. Puede aparecer en procesos hematológicos o en otros
que producen “reactividad” de la médula ósea, como las infecciones. Suele pensarse que la mielemia es el
mejor dato que da el hemograma en caso de sepsis e infecciones graves, pero puede tener más valor la
“granulación tóxica” en los neutrófilos, que es una aumento de la granulación de estos que los hace
confundibles con eosinófilos.
Eritroblastosis
No es normal ver eritroblastos (en cualquiera de sus estadios madurativos) en el frotis de sangre. Se ve en
algunas enfermedades hematológicas o en reacción ante una hemorragia aguda grave.
Síndrome leucoeritroblástico
Serie mieloide inmadura (elementos propios de la médula ósea) junto a eritroblastos. Este síndrome es
importante pues se ve en: 1) invasión medular o 2) gran estímulo de la hematopoyesis como en la anemia
hemolítica grave o tras una hemorragia aguda muy grave. Descartada la anemia hemolítica o la hemorragia,
cabe pensar en la invasión. Ésta puede ser por células neoplásicas (ej, mieloptisis por metástasis de un
tumor sólido o menos frecuentemente hematológico) o por fibrosis (ej, mielofibrosis) o granulomas… Por lo
tanto, descartada la hemólisis y hemorragia graves, debe examinarse la médula ósea, primero con un
aspirado medular y, muchas veces, una biopsia de médula ósea.

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TEMA 2: MÉTODOS DE ESTUDIO - HEMOGRAMA Y MÉDULA ÓSEA

INTRODUCCIÓN
Para el Dx de las enfermedades hematológicas disponemos de diversas herramientas de gran utilidad.
Destacan el hemograma y las punciones de médula ósea: aspirado (AMO) y biopsia de médula ósea (BMO).
HEMOGRAMA
• Recuento celular sanguíneo (RCS). Es la medida de la concentración de las células que circulan por la
sangre: eritrocitos, leucocitos y plaquetas.
• Hemograma. Es la suma del RCS + Concentración de hemoglobina (Hb) + Hematócrito + Índices
eritrocitarios:
‣ Volumen corpuscular medio (VCM)
‣ Hemoglobina corpuscular media (HCM)
‣ Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM)
El primero en utilizar el término de “hemograma” fue Schilling en 1931. Es una de las pruebas de
laboratorio más solicitadas, fundamental en el estudio inicial de cualquier paciente, imprescindible en el
diagnóstico de hemopatías, e importante en el seguimiento evolutivo de enfermedades en general.
Proporciona una información completa y fiable a un coste muy razonable.
El recuento de las células de la sangre se realizaba hace muchos años manualmente por las “cámaras
cuentaglóbulos” o hemocitómetros. El recuento celular microscópico en las distintas cuadrículas se
correspondía con número de células por unidad de volumen. Pero la realización de un solo hemograma
llevaba varios minutos y los recuentos eran poco fiables.
Ahora se dispone de autoanalizadores (contadores celulares automáticos) mediante los que se realizan
cientos de hemogramas en poco tiempo, con alta fiabilidad y precisión. Pueden realizar el recuento celular
por 2 métodos fundamentales:
1) Método de la impedancia (método de
re s i s t e n c i a e l é c t r i c a o m é t o d o
Coulter): Se basa en la resistencia que
ofrecen las células (malas conductoras)
al paso de la corriente eléctrica cuando
atraviesan un orificio de apertura que
separa 2 medios con diferente
potencial. Cada vez que pasa una célula
se produce un cambio de resistencia
eléctrica (impulso) proporcional al
volumen de la célula. Por otra parte, el
número de células que atraviesa el
orificio por unidad de tiempo es
proporcional a su concentración en el
medio electrolíto. Este método es ideal
para establecer el volumen corpuscular
medio de los hematíes (VCM).
2) Método de la dispersión lumínica: Al incidir una luz láser sobre una célula se produce una dispersión
de la luz en todas direcciones. En la luz dispersada en ángulo recto (90º), la dispersión lateral, su
intensidad es directamente proporcional a la complejidad de la estructura interna de las células, la
granulación citoplasmática. La luz dispersada en línea recta, la dispersión frontal, da idea del tamaño/
volumen celular. En este sentido, este método ofrece más información que el anterior en cuanto a las
propiedades celulares y mayor diferenciación entre ellas, por lo que es el de elección para la
automatización de la fórmula leucocitaria (recuento diferencial leucocitario o RDL).

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
Los histogramas son gráficos de las distintas poblaciones leucocitarias que el autoanalizador separa por
tamaño y complejidad citoplasmática, en base a la dispersión lumínica.

En general, todos los autoanalizadores aspiran un volumen exacto de sangre total (20-50 microlitros) a partir
de un tubo cerrado, volumen que diluyen automáticamente (1:200 para leucocitos y 1:40.000 para
eritrocitos) en una cámara de mezcla. Finalmente conseguimos un recuento celular automático a partir de
una muestra de sangre, y el correspondiente hemograma.

Valores de normalidad del hemograma

Determinación Unidades convencionales Unidades SI

Hombre 4.400.000-6.000.000/mm^3 4,4-6,0 • 10^12/l

Hematíes
Mujer 4.200.000-5.500.000/mm^3 4,2-5,5 • 10^12/l

Hombre 13-18 g/dl 130-180 g/l

Hb
Mujer 12-16 g/dl 120-160 g/l

Hombre 40-54% 0,4-0,54 l/l

Hematocrito
Mujer 37-48% 0,37 - 0,48 l/l

Plaquetas 150.000-400.000 /mm^3 150-400 • 10^9/l

Leucocitos 4.000-10.000/mm^3 4,0-10,0 • 10^9/l

Forma leucocitario o recuento diferencial Cifras porcentuales Cifras absolutas (•10^9/l)

Neutró los o segmentados 40-80% 1,5-7

Linfocitos 15-50% 1,5-4

Monocitos 2-11% 0,15-0,8

Eosinó los 0-4% 0-0,5

Basó los 0-1% 0-0,2

El hemograma nos dirá si el paciente tiene recuentos normales, si presenta anemia o poliglobulia, si tiene
trombocitopenia o trombocitosis, o si tiene leucocitosis o leucopenia. La anemia o la poliglobulia las
establecemos a partir de la cifra de Hb y diferenciando en función del sexo.

En la fórmula leucocitaria, debemos fijarnos en la cifra absoluta (x109/L) y no en los porcentajes. Si se habla
de neutropenia, linfocitosis, monocitosis… es en función de una cifra absoluta, no por porcentaje.

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Debemos conocer los índices eritrocitarios, valores obtenidos por extrapolación de los recogidos en la tabla
de serie roja:
Volumen corpuscular medio (VCM): Valor medio del volumen ocupado por cada eritrocito expresado en
femtolitros (fL).
VCM (fL) = Hematocrito (l/l)/Hematíes (x10^12/l)

Valores normales: 80-100 fL. Si VCM < 80 fL es microcitosis, si es > 80 fL es macrocitosis.

Hemoglobina corpuscular media (HCM): Valor medio de la cantidad (en peso o en masa) de Hb contenida
en cada eritrocito y se expresa en picogramos (pg).
HCM (pg) = Hemoglobina (g/l)/Hematíes (x10^9/l)

Valores normales: 27-32 pg. Si HCM < 27 fL es hipocromía, si es > 32 pg tiene poca trascendencia clínica.

Concentración de hemoglobina corpuscular media (CHCM): Es la concentración de Hb por litro de masa

eritrocitaria y se expresa en gramos por litro (g/L).
CHCM (g/L) = Hemoglobina (g/l)/Hematocrito (l/l)

Valores normales: 300-350 g/l (30-35 g/dl).

La práctica clínica ha demostrado que los índices eritrocitarios, en especial el VCM y la HCM, son
imprescindibles para la orientación diagnóstica de una anemia. Así, podemos encontrarnos con:
1) Anemias normocíticas (VCM 80-100 fL) y normocromas (HCM 27-31 pg)
‣ Hemolíticas
‣ Aplasia medular
‣ Anemia asociada a insuficiencia renal
‣ Pérdidas hemorrágicas agudas o subagudas
‣ Anemia de enfermedades crónicas (la mayoría)
2) Anemias microcíticas (VCM < 80 fL) e hipocromas (HCM < 27 pg)
‣ Ferropénica
‣ Talasemias
‣ Anemia de enfermedades crónicas (una minoría)
3) Anemias macrocíticas (VCM > 100 fL) y normocromas (HCM 27-32 pg)
‣ Ferropénica
‣ Algunos síndromes mielodisplásicos
Otra determinación muy útil en la práctica diaria es la cuantificación de los reticulocitos (formas jóvenes de
hematíes) en sangre, la cual se realiza también de forma automatizada. Sirve para diferenciar las anemias
regenerativas (reticulocitos normales o elevados) de las arregenerativas (disminuidos), para hacer el
seguimiento de pacientes aplasiados por tratamiento quimioterápico, y para monitorizar la recuperación de
anemias carenciales en tratamiento.
Determinadas circunstancias en la propia muestra pueden interferir en los resultados obtenidos del
hemograma: paraproteína, hiperlipemia, ictericia, crioglobulinas, hiperglucemia, poliglobulia,
anticoagulante presente en el tubo, eritroblastos circulantes, agregación in vitro de las plaquetas,
leucocitosis intensa, etc.
A pesar de los muchos avances, algunos de los resultados conllevan cierto grado de incertidumbre, lo cual
obliga a revisar, comprobar y validar estos resultados.

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ASPIRADO DE MÉDULA ÓSEA
La médula ósea (MO) es el tejido donde se forma la sangre. Los tipos de células presentes en la MO son:
• Tejido hematopoyético
• Tejido óseo: osteoblastos y osteoclastos
• Tejido vascular: endotelio
• Tejido de soporte o estroma: fibrocitos y fibroblastos
• Tejido graso: adipocitos
• Otras células: mastocitos, células plasmáticas, histiocitos (macrófagos), etc.
Las indicaciones para realizar un AMO son básicamente las siguientes:
1. Citopenia/s en sangre no liada/s
2. Presencia de blastos en sangre
3. Gammapatías monoclonales
4. Procesos mielo- o linfoproliferativos
5. Fiebre de origen desconocido (p.e. leishmaniasis)
6. Otros
Los lugares anatómicos donde se puede realizar un AMO son el esternón, la cresta iliaca posterior y la
cresta iliaca anterior. Además de extraer muestra para realizar varias extensiones en porta para examen
microscópico y tinciones citoquímicas que se requieran, podemos también obtener muestra para:
Citometría de ujo
Permite descubrir la línea celular y la propia enfermedad hematológica a través del reconocimiento de
los Ag celulares presentes en MP, citoplasma y/o núcleo (mieloide, linfoide, eritroide, monocítica…).
Detectar expresiones de Ags que se sabe están relacionados directamente con mejor o peor pronóstico
(ej. CD38 y ZAP-70 en la leucemia linfocítica crónica se asocian a peor pronóstico).
Investigar la enfermedad mínima residual (EMR) de la enfermedad oncohematológica concreta, lo que
tiene implicaciones terapéuticas y pronósticas (particularmente en la leucemia aguda linfoblástica en
edad pediátrica).
Citogenética (cariotipo convencional o FISH)
Investigar alteraciones (translocaciones, deleciones, monosomías, trisomías…) asociadas a
enfermedades concretas (ej. t(15;17) en la leucemia aguda promielocítica) o con trascendencia
pronóstica (monosomía del cromosoma 7 en los síndromes mielodisplásicos, peor pronóstico).
Biología molecular (PCR)
Buscar anomalías (mutaciones, polimorfismos, etc.) relacionadas con ciertas enfermedades (ej. mutación
de JAK2 en neoplasias mieloproliferativas crónicas).
Cultivos microbiológicos
Sobre todo en casos de fiebre de origen desconocido.
El melodrama es el recuento diferencial de las distintas series hematopoyéticas presentes en la médula
ósea, cuantificadas a partir del examen microscópico de la extensión en porta teñida con colorantes tipo
May-Grünwald + Giemsa (tinciones panópticas). En este recuento se tienen en cuenta los precursores
mieloides o granulocíticos, eritroides, linfoides, monocíticos, células plasmáticas y blastos.

Serie Celular Granulocítica Eritroide Linfoide Monocítica Plasmáticas Blastos

Normalidad 45-65% 18-34% 9-17% 0-2% 0-4% 0-4%

Estos porcentajes son muy importantes, pues, por poner algunos ejemplos:
• Un % de blastos entre el 5 -20% es propio de un síndrome mielodisplásico tipo “anemia refractaria
con exceso de blastos” (AREB), mientras que ≥ 20% lo es de leucemia aguda.

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• Un % de células plasmáticas ≥ 10% es lo habitual en el mieloma múltiple.
• Un porcentaje de precursores de serie roja < 5% es lo que denominamos “eritroblastopenia”.
En los niños el % de linfocitos maduros puede llegar a ser del 25-30%, sin que exista patología.
Los megacariocitos se valoran de forma semicuantitativa (aumentados, normales o disminuidos), y lo mismo
ocurre con un eventual aumento de macrófagos y mastocitos.

BIOPSIA DE MÉDULA ÓSEA

Consiste en la obtención de un pequeño “cilindro” de hueso extraído bien en la cresta iliaca posterior (+ fr)
o anterior. Es la técnica idónea para documentar la estructura histológica general de la médula ósea tanto
normal como patológica, en la que se puede detectar lesiones focales, fibrosis, aplasia, etc... Sus
indicaciones se pueden resumir en las siguientes:
1. Aspirado “blanco” o “seco” (dry-tap)
2. Enfermedades mieloproliferativas crónicas
3. Estadi cación de linfomas y procesos linfoproliferativos en general
4. Sospecha de mieloma con AMO no concluyente
5. Sospecha de aplasia o necrosis medulares
6. Sospecha de brosis medular
7. Sospecha de metástasis de tumor sólido
8. Fiebre de origen desconocido
9. Sospecha de enfermedad granulomatosa
10. Sospecha de amiloidosis
Es una exploración complementaria, no competitiva con el AMO. Generalmente se realiza, como el AMO,
en régimen ambulatorio, previa anestesia local, con un trócar apropiado y en situación de asepsia básica.
En los niños se realiza una sedación simple por parte del pediatra.
La longitud idónea del cilindro óseo es > 1,5 cm, y las complicaciones posibles, sumamente infrecuentes
incluyen alergia al anestésico local, hemorragia, infección local y reacciones vaso-vagales. El padecimiento
de una trombopatía o coagulopatía graves es su única contraindicación absoluta, y debemos tener
cuidado en caso de trombopenia grave (<20 x10^9/L) o en pacientes en tratamiento con antiagregantes
o anticoagulantes orales.

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TEMA 3: EL SÍNDROME ANÉMICO Y LA CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS
EL SÍNDROME ANÉMICO
Introducción
Se considera anemia al descenso de la masa eritrocitaria habitual en una persona determinada e
insuficiente para aportar el O2 necesario a las células sin que actúen mecanismos compensadores. En la
práctica se acepta que existe anemia cuando un varón adulto posee menos de 13 gr/dl de hemoglobina
o si es mujer menos de 12 gr/dl. Aunque los valores normales var an con la edad, se ha demostrado que
un descenso por debajo no se puede considerar fisiológico aunque sean ancianos.
Estas cifras límite están basadas en parámetros de "normalidad" estadística y no tienen que concordar con
la realidad. La cifra habitual de Hb y su eventual descenso es lo que se debe tener en cuenta, y estas son
útiles cuando los valores anteriores se desconocen (teniendo en cuenta otros factores influyentes: edad,
altura…). Hay que tener presente que en ciertas circunstancias existe una disminuci n o aumento del
volumen plasmático que puede producir una pseudoanemia dilucional o aumentar aparentemente el grado
real de anemia (en la ICC, esplenomegalia masiva, mieloma múltiple, macroglobulinemia, gestación -
normalidad hasta 11 g/dl).
Fisiopatología
Cuando existe anemia se van a producir una serie de efectos en el organismo, algunos por la hipoxia, pero
la mayor a por la acción de distintos mecanismos compensatorios de esta.
El suministro de O2 a los tejidos viene determinado fundamentalmente por la ecuación de Fick:
O2 transportado = ujo sanguíneo x concentraci n de Hb x la diferencia en el % de oxigenación de la
sangre arterial y venosa.
• El principal efecto compensador es la desviación hacia la derecha de la curva de disociación de la Hb.
Esta disminución de la a nidad de la Hb por el O2 se debe a la acción de 2 mecanismos:

1) Efecto Böhr. Al producirse la hipoxia en las células,

entra en actividad el metabolismo anaerobio y fruto
de éste se forma ácido láctico, que provoca un
descenso del pH, desviando la curva hacia la
derecha.

2) Entre 12-36 h después, se inicia el otro mecanismo

compensador, tardío pero más efectivo. Consiste en
el aumento del 2,3 difosfoglicerato (2,3-DPG) que
actuará sobre la Hb disminuyendo su afinidad por el
O2. Al parecer el aumento de la desoxihemoglobina
producirá, por aumento de la 2,3
disfosfogliceratomutasa, el incremento del 2,3-DPG.

• El siguiente mecanismo compensador en importancia consiste en la redistribución del ujo sanguíneo.

Dado que en la anemia existe un cierto grado de hipoxia hística y ciertos órganos precisan una
concentración de O2 mantenida en l mites estrechos para poder mantener su función, se redistribuye el
flujo desde los órganos que pueden mantener su funcionamiento con menor cantidad de O2 (piel y
riñón), hacia los más sensibles a la falta de este (cerebro y miocardio).
La redistribución del flujo cutáneo depende de la edad. A pesar de recibir la piel menos flujo sangu neo
y menos ox geno, se ha demostrado que no se enlentece la cura de las heridas quirúrgicas. El riñón no
sufre efectos apreciables por la redistribución del flujo, pues en condiciones normales recibe el doble
de O2 necesario. El estómago ve aumentado su flujo.

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• Cuando la Hb < 10 gr/dl, entra en acción un mecanismo de compensación de tipo central (los
comentados son “periféricos”), el aumento del gasto card aco, que en situaciones graves puede
cuadruplicarse. En anemias leves-moderadas s lo aumenta con el ejercicio, en graves en reposo y
existe riesgo de IC de alto gasto, especialmente si hay cardiopat a previa.
El GC aumenta a la disminución de la postcarga, y se debe en parte a la disminuci n de las resistencias
periféricas (mediante el factor relajante derivado del endotelio basal), por otro lado a que el volumen
plasmático se conserva a pesar de la disminuci n de la masa eritrocitaria con lo cual la viscosidad
sangu nea disminuye y, por último, al aumento de la actividad del NO. Recientemente, se ha
comprobado que el aumento del volumen de eyección del VI es dependiente del aumento de la
precarga y del aumento de la contractilidad miocárdica. A esto se suma una diástole más eficiente con
una relajación ventricular más rápida y completa.
En casos graves, con Hb < 7 g/dl, la diminución de la concentración de O2 en la circulación coronaria
servirá de estímulo para aumentar el flujo card aco. La presión sistólica suele mantenerse y la diastólica
desciende, con lo que la tensión diferencial aumentará; cambios que no se deben a una alteración del
SNA. La anemia, en casos de cirrosis hepática, empeora los cambios hemodinámicos de la enfermedad
y produce un mayor aumento del flujo sangu neo gástrico (lo explicado en el punto anterior).
• El mecanismo compensador más apropiado es el aumento de la producción de eritrocitos, pero es el
más lento en actuar y sólo es efectivo si la médula ósea responde adecuadamente, como en la anemia
posthemorrágica aguda. En otros casos la médula no es capaz de responder bien, por defecto en los
precursores eritrocitarios o falta de los elementos precisos para una eritropoyesis óptima (como en la en
la anemia ferrop nica o la perniciosa). El aumento de la eritropoyesis se debe al incremento de EPO,
producida en respuesta a la hipoxia renal y posiblemente extrarrenal.
• Aunque se considera que tiene un casi nulo efecto compensador el aparato respiratorio (ya que la
oxigenación de los hemat es no está disminuida en los pulmones en situación eupneica), se piensa que
podría tener un cierto papel en casos graves. La disnea y taquipnea de esfuerzo que pueden presentar
los enfermos se debe a una respuesta inapropiada del centro respiratorio a la hipoxia, pero también a
una congestión pulmonar por IC.
Clínica
La mayor a de los s ntomas del s ndrome anémico son consecuencia de los mecanismos de adaptación,
otros pueden ser explicados por la hipoxemia (como el ángor, la cefalea o los calambres musculares). En
muchas ocasiones los síntomas se superponen con los de la enfermedad responsable de la anemia.
Los s ntomas del paciente van a depender de varios factores:
1. La rapidez con que se desarrolle la anemia. En los casos de instauración muy lenta llama la
atención como algunos pacientes no presentan síntomas o son mínimos, con Hb en torno a los 6
gr/dl. Una anemia de instauración rápida producirá más frecuentemente síntomas. Sin embargo,
en la forma más rápida de anemia, la hemorragia aguda, los principales s ntomas son por la
hipovolemia brusca, siendo la hipoxia secundaria.
2. Edad y estado de salud previo. Un joven sano de vida sedentaria con anemia crónica puede
tener 5 gr/dl de hemoglobina y permanecer casi sin síntomas, mientras que un paciente anciano
y cardiópata puede entrar en ICC por apenas descender de 10 gr/dl de Hb.
Los síntomas del síndrome anémico son:
‣ El más fr es la astenia, la fatiga inapropiada, el paciente hará algunas tareas con más esfuerzo o va
dejando de hacer algunas.
‣ Son frecuentes los cambios de humor, haciéndose más irritables.
‣ Durante el d a pueden quejarse de falta de concentración y memoria para hechos recientes.
‣ Por la noche insomnio con lo que aumenta más la sensación de cansancio.
‣ Disminución de la líbido.

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‣ Presencia de palpitaciones, por aumento de la FC. Puede también presentarse dolor anginoso cuando
Hb < 8 gr/dl y suele coincidir con patolog a coronaria previa.
‣ En casos graves, pero fundamentalmente si hay cardiopatía previa, pueden aparecer signos de ICC, de
alto gasto si su único origen la anemia.
‣ Si hay disnea debe pensarse en cierto grado de descompensación cardíaca.
‣ Cefalea moderada, sensación vertiginosa y zumbidos de oídos.
‣ Calambres en las pantorrillas, sobre todo por la noche y en mujeres.
‣ La vasoconstricción cutánea puede provocar intolerancia al frío, y se ha sugerido que podr a tener
relación con una disminución de hormonas tiroideas.
‣ Pueden existir casos de claudicación intermitente, pero como en el ángor, suele indicar la presencia de
patología vascular de base.
‣ Síntomas gastrointestinales y genitourinarios suelen estar relacionados con la enfermedad de base.
Datos de la exploración:
‣ El dato princeps de la anemia es la palidez, por la vasoconstricción cutánea compensadora y la
disminución de la concentraci n de Hb. La palidez es muy variable entre individuos, sujetos de piel
pálida o gruesa pueden parecer anémicos sin estarlos y, al contrario. Es recomendable fijarse en las
conjuntivas y mucosas que en la piel. El color del lecho ungueal ofrece informaci n fiable siempre que
no existan anomal as en las uñas o shock con hipoperfusión periférica.
‣ En la auscultación cardíaca puede apreciarse a veces un soplo sistólico, de grado I-II/VI, suave, m s
audible en la punta o en el foco pulmonar, no irradiado y que desaparece con la corrección de la
anemia. Pueden auscultarse, en ocasiones, soplos suaves en los vasos del cuello.
‣ La observaci n de hemorragias en el fondo de ojo es infrecuente.
‣ En la anemia grave suele encontrarse alteraciones en las exploraciones dirigidas del sistema nervioso
autonómico (infrecuente).
‣ Presencia de un embolsamiento de los párpados inferiores que no deja fóvea y que se resuelve con la
normalización de la Hb.
CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS
Clasi cación etiopatiogénica
Es la más importante conceptualmente. Divide las anemias en 2 grupos:
Regenerativas o “periféricas”→ En las que el problema es externo a la médula ósea, siendo una médula
sana e hiperplásica. Se dividen a su vez en:
1. Anemias hemolíticas (aumento de la destrucción eritrocitaria).
‣ Anemias hemolíticas corpusculares. Se producen por alguna alteración en los propios hematíes
(alteraciones de la membrana como en la esferocitosis hereditaria, deficiencias de enzimas
como la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa/G-6-PD, alteraciones cualitativas de la Hb como los
s ndromes falciformes y cuantitativas como las talasemias).
‣ Anemias hemolíticas extracorpusculares. Los hematíes son normales, pero se rompen
prematuramente por la acción tóxica de algunos productos, infecciones, parásitos, por rotura
mecánica (válvulas artificiales o microangiopatías), mecanismos inmunes (iso o autoAc) o por
una mayor actividad en el secuestro y destrucción del bazo (hiperesplenismo).
2. Anemia posthemorrágica aguda (pérdidas en forma de hemorragia aguda).
Arregenerativas o “centrales”→ En las que el problema está en la médula ósea, siendo celularmente
pobre e incapaz de mantener la producción eritrocitaria de forma adecuada. Distinguimos 3 grupos.
‣ Anemias por alteración en las células madres. Puede ser cuantitativa, como en la aplasia
medular o eritroblastopenia pura, o cualitativa, como en las diseritropoyesis congénitas y
algunos síndromes mielodisplásicos.

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‣Anemias por desplazamiento. Las células madres
son normales, pero son reemplazadas por
tumorales, fibrosis o granulomas.
‣Anemias en las que existe déficit de factores
hematopoyéticos (hierro, vitamina B12, ácido fólico
o algunas hormonas), o existe un trastorno
metabólico que impide la normal utilización del
hierro (como ocurre en la anemia de las
enfermedades crónicas y algunos tipos de
sideroblásticas).
En esta clasificación se incluyen algunos trastornos
eritrocitarios que no cursan con anemia pero que
nosológicamente conviene incluir. También hay
que tener en cuenta que algunas entidades entran
dif cilmente en alguno de los grupos descritos,
como la hemoglobinuria paroxística nocturna, a
caballo entre anemia hemol tica por defecto de la
membrana y alteración de la célula madre.

Clasi cación según el VCM

Tiene interés prático. Conocer si la anemia es
micro, macro o normoc tica y saber si es
arregenerativa o regenerativa, ayuda a dirigir las
pruebas complementarias que confir men
exactamente el tipo de anemia.

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TEMA 4: ANEMIA FERROPÉNICA (AF)

INTRODUCCIÓN
De nición
La anemia ferropénica es aquella debida a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro y que
suele cursar con hiposideremia, índice de saturacón de transferrina descendido y ferritinemia baja.
Sigue siendo la causa de consulta hematológica más frecuente y la anemia más común. Su diagnóstico y
tratamiento se realiza en la mayoría de casos por médicos no hematólogos.
Prevalencia
Se debe a eritropoyesis deficiente por falta o disminución del hierro del organismo. M s de 2.200
millones de personas presentan alguna forma de déficit de hierro y la 1/2 tiene anemia ferropénica. En
los países en desarrollo afecta al 2%-28% de la poblaci n. En Espa a, la prevalencia de ferropenia es del
5,6% (14,8% en mujeres de <50 a os), mientras que las de anemia ferropénica en lactantes y
preescolares es el 4,3%-5,7%; en escolares es del 0,6%-0,7%; en varones adultos y mujeres no
menstruantes es inferior al 0,4%, mientras que en adolescentes y mujeres menstruantes llega al 2,9%.

ETIOLOGÍA
A) Por pérdida excesiva
La causa más frecuente de anemia ferropénica en el adulto en nuestro medio es la pérdida crónica de
pequeñas cantidades de sangre; por pérdidas menstruales, sangrado suele ser de origen digestivo
(esofagitis por reflujo, ulcus péptico, neoplasias, par sitos intestinales ~ fr en el 3º mundo, erosiones de
la mucosa por el uso de AINES, hemorroides y, menos frecuente, por pólipos, divertículos,
malformaciones y tumoraciones vasculares).
En la mujer menstruante, tiene especial importancia el sangrado ginecológico; es la causa más
importante de anemia ferropénica en este grupo de población. El uso de ciertos anticonceptivos
hormonales modifica su frecuencia, produciendo un "ajuste" y disminuyendo el déficit de hierro en
estas. Por el contrario, las que usan dispositivos intrauterinos tienen un mayor déficit de hierro que las
menstruantes controles.
Otras causa menos frecuentes de pérdidas sanguíneas es la hemodonación reiterada. En general, la
tendencia actual es a considerar que no debe donarse >3/año, las mujeres menstruantes sólo deberían
donar ocasionalmente, y se ha sugerido la conveniencia de administrar suplementos de hierro para la
población donante. Otra causa es la pérdidas yatrógenas por análisis sanguíneos durante la
hospitalización, se ha encontrado que la media de extracci n sanguínea durante el ingreso eran 200 c.c.
en las plantas ordinarias y casi 1.000 c.c. en ingresados en unidades de cuidados intensivos con
cateterización arterial. Se ha prestado atención a la anemia ferropénica de algunos corredores de fondo
por peque as pérdidas digestivas y urinarias, pero no presentan diferencias con el resto de la población.
La hemosiderosis pulmonar idiopática, poco frecuente y de etiología desconocida, afecta a niños y
jóvenes y cursa con anemia ferropénica, tos, disnea, hemoptisis e infiltrados intersticiales y alveolares en
rx de tórax. Algunos enfermos con trastornos psiquiátricos se autolesionan y pueden desarrollar anemia
ferropénica (Sd de Lasthénie de Ferjol). También puede asociarse a hemoglobinuria parox stica nocturna
por el aumento de pérdidas de hemosiderina por la orina o disfunción de válvulas mecánicas…
B) Disminuci n del aporte
En los países desarrollados, es menos frecuente y se debe a insuficiente ingestión en clases sociales
deprimidas o dietas muy desequilibradas seguidas. A ello suelen asociarse factores como la
hipermenorrea. Por el contrario, es una causa frecuente en niños de 6-24 meses y la más frecuente en la
población mundial, especialmente en el 3º mundo.

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C) Aumento de las necesidades
El aumento de las necesidades interviene como factor coadyuvante en la génesis de la ferropenia. En los
niños, generalmente entre 6-24 meses, existe más necesidad de aporte férrico por la tasa de
crecimiento, y cuando hay un aporte insuficiente en la dieta se llega a producir anemia ferropénica.
En la adolescencia, que hay crecimiento rápido, puede favorecerse el desarrollo de AF, más si hay otro
factor concomitante (alimentación inapropiada o inicio de una menstruación irregular). En el embarazo
pasa hierro unidireccionalmente al feto a pesar de que exista déficit en las reservas maternas. Cuando
hay embarazos repetidos no suplementados con hierro, es fácil que se produzca AF.
D) Disminución de la absorción
En pacientes que han sufrido gastrectomía o cirugía bariátrica, pues el tránsito intestinal suele estar
acelerado, el HCl facilita la transformaci n ferrosa del hierro ingerido, que se absorbe con más facilidad
que el férrico, y la acidez facilita la absorción duodenal. La 2º causa de ferropenia, tras las pérdidas
menstruales, en < de 50 años, suele ser malabsorción por afectación del tracto digestivo superior, por
gastritis crónica relacionada o no con el H.pylori, infección por este sin erosión mucosa y celiaquía.
E) Alteraci n en el transporte
Como causa infrecuente de AF, se ha citado la atransferrinemia congénita, una rarísima enfermedad que
se hereda con un patrón autosómico recesivo y que cursa con transferrina indetectable o disminuída y
ausencia demostrable de hierro medular. Con igual infrecuencia se han descrito casos de AF por
trastornos adquiridos en el transporte del hierro, como en algún Sd nefrótico y un caso de
eritroleucemia en los que se produce un déficit de transferrina.

CLÍNICA
Al diagnóstico de AF suele llegarse por:
En cualquier caso la mayoría de veces las
• Manifestaciones propias de la anemia manifestaciones clínicas siguen un curso insidioso,
• Enfermedad causante de la anemia pudiendo llegar a valores de Hb muy bajos sin
• Hallazgo casual de laboratorio. ocasionar grandes trastornos clínicos.
Aparte de las manifestaciones comunes del síndrome anémico, existen signos y síntomas que se atribuyen
a la falta de hierro en el organismo:
• La manifestación más constante es la adinamia y fatiga muscular, más intensa de lo que corresponder a
al grado de anemia, encontrándose un descenso de rendimiento en el trabajo.
• Otros más o menos frecuente son las producidos por alteraciones tróficas de piel y mucosas. Se ha
sugerido que estas se producen por alteraciones en las enzimas celulares dependientes del hierro,
ocasionando una disminuci n de la captación celular de O2:
- Es sugestivo de AF la glositis (lengua lisa, roja, brillante y con ardor y/o dolor), por un adelgazamiento
del epitelio por la disminución en el tama o y nº de células del compartimento madurativo.
- Relativamente frecuente encontrar fisuras en los ángulos de la boca (r gades).
- Disfagia. con o sin coexistencia de membranas postcricoideas, signo excepcional en nuestro medio
(como en el Sd de Plummer-Vinson o de Paterson-Kelly, asociación de disfagia, anemia ferropénica y
membranas esofágicas). Estas membranas no son exclusivas de la AF, pero en esos casos las
membranas son más finas.
- Pueden referir digestiones pesadas y molestias inespec cas en epigastrio. No se ha encontrado
alteraciones en la motilidad gástrica, pero sí una disminuci n de la secreción ácida y la presencia de
gastritis atrófica (en algunos casos puede ser la causa de la ferropenia).
- En niños se han demostrado alteraciones microsc picas en la mucosa intestinal responsables de
pérdidas microscópicas de sangre o de albúmina, ocasionando hipoalbuminemia con edemas;
alteraciones que revierten tras el tratamiento.
- La hipermenorrea puede ser causa de AF y, a su vez, ésta puede producirla o agravarla.

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- La piel puede ser seca y descamativa, el cabello se vuelve frágil y hay caída excesiva del mismo,
en ocasiones puede aparecer un encanecimiento precoz.
- Presencia de una palidez de tonalidad verdosa, que daba el nombre de "clorosis" a este proceso.
- Las u as pueden mostrar cambios como fragilidad, estr as longitudinales y, en estadios avanzados
se observa aplanamiento de su superficie llegando a adoptar una superficie cóncava que recuerda a
una cuchara (coiloniquia).
- Se ha sugerido que la presencia de escler ticas azuladas es un signo frecuente de AF.
• La alteración más común del apetito es la anorexia.
• Existe una alteración particular del apetito, la pica, infrecuente pero en caucásicos muy característica. Es
la toma de productos de forma inapropiada o no alimenticios, por ejemplo de tierra (geofagia), hielo
(pagofagia), jabón, piedrecitas, pintura y cal de las paredes, zanahorias (carotinemia), plástico… Es más
frecuente en anemia intensa, en mujeres, jóvenes con buena nutrición, y no parece estar relacionado con
patología psiquiátrica ni con la causa del sangrado. Se ha descrito también el “antojo”.
• Otras alteraciones son la irritabilidad, la p rdida de concentraci n, disminuci n de la memoria y en
ni os un cierto retraso en el desarrolo psicomotor.
• Ha sido descrita la asociación de AF con cefaleas, parestesias, Sd de piernas inquietas y acatisia.
• Esplenomegalia, especialmente en publicaciones antiguas por incluir casos que en realidad no eran (o
no eran sólo) AF; hoy la palpación de un polo de bazo es infrecuente.
• La cantidad de hierro influye en el desarrollo de infecciones, tanto el defecto como el exceso puede
favorecer la aparici n de estas. En el déficit férrico el mecanismo principal es la alteraci n en el estado
inmune. Se han descrito alteraciones en las función granulocitaria y linfocitaria produciendo más
susceptibilidad a infecciones y más duración. Tambi n se ha visto un descenso en la inmunidad humoral.
• Se ha demostrado que hay una disminuci n de enzimas relacionados con la lipogénesis y con el
metabolismo de carbohidratos a pesar de que no están directamente relacionados con el hierro.
• Se ha demostrado una respuesta insu ciente del cortisol a la ACTH en casos de AF grave.
• En niños se ha encontrado una disminuci n de mioglobina en relación directa con la cantidad de Hb.
• En el corazón se aprecia, histológicamente, hipertro a mioc rdica y han encontrado un descenso del
segmento ST en el ECG., incluso en comparando con pacientes sin ferropenia y el mismo nivel de Hb.
• Se ha reconocido la AF como una posible causa de HT intracraneal benigna.

DIAGNÓSTICO
Para el diagn stico de toda anemia se debe incluir como primer escalón un hemograma completo (con
morfolog a de hematíes), recuento de reticulocitos y estudio básico del hierro (sideremia, capacidad total
de fijación del hierro (CTFH), transferrina e índice de saturación y ferritinemia), así se confirma desde el
principio el Dx de AF. A continuación, se debe averiguar la causa que la ha producido.

Diagnóstico biológico
A) Hemograma
El grado de anemia oscila de leve a grave, así encontrarnos cifras de Hb desde algo menos de 12 gr/dl
en la mujer o 13 gr/dl en el hombre hasta algunos casos que acuden cuando tienen apenas 5 gr/dl.
En la mayoría de casos hay una microcitosis objetivable por descenso del volumen corpuscular medio
(VCM) por <81 fl. Cuando la anemia es moderadamente evolucionada el VCM suele estar sobre los 70 fl.
Otro dato característico es la hipocromía demostrable por el descenso de Hb corpuscular media. Si los
resultados se obtienen por contadores automáticos, es más fiable el descenso de HCM que la CCMH.
Muchos contadores ofrecen el ADE o RDW (red cell distribution width), que da idea del ancho de la
base de la curva de hematíes, cuyo aumento indica anisocitosis. Este parámetro, de eficacia limitada,
puede orientar el Dxd de la anemia microcítica. En la anemia microcítica un RDW aumentado sugiere
AF, y el RDW normal una betatalasemia minor o anemia de enfermedades crónicas.
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La morfolog a de los hemat es en la sangre periférica puede revelar hipocromía, microcitosis y
anisopoiquilocitosis. Se habla de anulocitos ante hematíes muy hipocromos con ampliaci n de la
claridad central.
El recuento de reticulocitos en cifras absolutas por mm3 puede ser bajo o normal, cuando usamos un
índice más fiable, como el índice de producción reticulocitaria (IPR) obtenemos invariablemente cifras
bajas, como corresponde a una anemia arregenerativa.
La cifra de plaquetas pueden ser normales, moderadamente altas o, raramente, bajas, habiéndose
descrito descenso en la cifra de plaquetas tras tratamiento oral con hierro; la trombocitosis se relaciona
en general con la presencia de sangrado activo y es la causa más frecuente de trombocitosis reactiva.

B) Estudio del hierro

El patrón característico del estudio del hierro consiste en sideremia baja, capacidad total de fijación del
hierro alta e índice de saturación de transferrina bajo, especialmente, ferritina sérica baja. No se debe
tomar hierro oral la semana previa al análisis u 8 semanas si ha recibido hierro parenteral.
El aumento en plasma del receptor soluble de la transferrina (TfR) o, el índice TfR/log(ferritina) traduce la
situaci n de ferropenia, y es útil en el diagnóstico diferencial con la anemia de las enfermedades
crónicas (normal) o mixtas (aumentado).
C) Otros estudios
Rara vez está indicada la realización de aspirado medular que, por la tinción de Perls, muestra la
disminución del hierro macrofágico y de los sideroblastos, desde que se dispone de la determinación de
ferritinemia y TfR.
La protoporfirina eritrocitaria libre y la cinc-protoporfirina aumentan de forma precoz y se usan como
prueba de detección para grandes masas de poblaci n. El descenso de la Hb reticulocitaria también es
una alteración precoz y un parámetro muy sensible. La Hb glucosilada puede aumentar en la AF e
inducir a error en el seguimiento de pacientes diabéticos.

Diagnóstico etiológico
Una vez confirmado la naturaleza ferropénica de la anemia ha de buscarse la causa que ha motivado el
déficit. La HC orientará sobre las exploraciones a realizar. El punto de corte de la edad para el
procedimiento diagnóstico se ha fijado en 50 años.
El estudio del tubo digestivo, salvo contraindicaciones, se hará por fibrogastroscopia y/o fibrocolonoscopia.
Debe incluir la biopsia gástrica, la detección de H.pylori y biopsia de la segunda porción del duodeno para
el despistaje de la celiaquía. Para el intestino delgado se utilizará la cápsula endoscópica o el enteroscopio,
complementado en ocasiones con una TC abdominal.
La determinación de sangre oculta no es un método de estudio estándar en la anemia ferropénica y debe
tenerse en cuenta que el método inmunológico sólo sirve para el estudio del tracto digestivo inferior; el
guayaco puede detectar sangrado de origen superior e inferior pero con muchos falsos negativos en el
tracto superior, y el método basado en la hemoporfirina (Hemoquant), que detecta sangrado tanto de
origen inferior como superior, no está generalizado.

A) Varones menores de 50 años

Si existiese una historia clara de origen no digestivo (ingesta inadecuada junto a aumento de
necesidades), deberían hacerse 2 determinaciones de sangre oculta en heces, despistaje serológico de
enfermedad celíaca y estudio no invasivo de infección por H.pylori.
Si la historia no sugiere el origen, se realiza estudio endoscópico, primero con gastroscopia. Si la clínica
orienta a pérdidas de origen digestivo, debe dirigirse el estudio endoscópico a la localizaci n
sospechosa. Encontrada una causa convincente, no deben hacerse más estudios, salvo recidiva
inexplicada o realizaci n de colonoscopia en casos con antecedentes familiares de cáncer de colon.

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B) Mujeres en edad fértil
Si las menstruaciones son abundantes y no hay datos para pensar en p rdidas de origen digestivo se
debe remitir a la paciente al ginec logo. En caso de que se dé cualquiera de estos factores:
• Ausencia de pérdidas menstruales valorables • Pérdida de peso
• Síntomas abdominales • Sangre oculta en heces
• Edad superior a 50 años
Se debe realizar un estudio digestivo como si se tratase de un varón de su misma edad.

C) Mayores de 50 años
En este grupo siempre exploraremos el tubo digestivo, empezando por la colonoscopia (si la clínica no
orienta al origen) y seguido de la gastroscopia, a pesar de que se encuentren lesiones benignas en el
colon (la frecuencia de lesiones significativas en ambos tramos digestivos var a entre el 1% y 23%,
aumentando con la edad). El estudio bidireccional en el mismo día es una opción.
Las diferencias con el grupo de menores de 50 a os son dos:
1. Que se empieza con la colonoscopia
2. Que aunque detectemos una lesión benigna en uno de los tramos, hemos de estudiar ambos.
En cualquiera de estos supuestos, si no se encuentra la causa y/o no hay una respuesta adecuada al
tratamiento, debe añadirse cribado de enfermedad cel aca y de infección por H.pylori. Si con los
estudios citados, no se llega descubre el origen de la hemorragia debe explorarse el intestino delgado.
Si la causa de la anemia permanece oculta deben valorarse causas poco frecuentes de AF. Preguntar por
la ingestión frecuente de salicilatos o AINEs, lo cual no exime del estudio del tracto digestivo.

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DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Con otras anemias microcíticas, fundamentalmente la asociada a enfermedades crónicas y la talasemia:
• En la talasemia la sideremia se halla disminuida, en la anemia ferropénica la capacidad de fijación del
hierro está aumentada, mientras que en la asociada a procesos crónicos es normal o disminuida.
• La ferritinemia es baja en la AF y superior a 100 ng/mL (100 ug/L) en la de las enfermedades crónicas.
• En la talasemia menor el hierro estará normal o aumentado, con aumento de reticulocitos y cifra de
hematíes elevados (pseudoeritrocitosis microcítica).
Cada vez se valora más la utilidad del TfR y su índice con la ferritina, ya que no se altera en procesos
inflamatorios o infecciosos, aunque puede dar valores elevados si aumenta la eritropoyesis y en anemias
megaloblásticas, pero sólo es precisa su determinación ocasionalmente.

TRATAMIENTO
El objetivo inicial y básico es tratar la causa, no siempre sencillo, como en la enfermedad de Rendu-Osler-
Weber o en una lesión benigna del tubo digestivo por curación quirúrgica en un anciano. En ocasiones, la
causa recidivar y con ella la anemia, como en pacientes con hipermenorrea que cede con terapia hormonal.
Aparte de tratar la causa, se debe tratar la anemia. Se indica la transfusión de hematíes cuando sea preciso
un aporte inmediato de O2, como en la isquemia o IC. El tratamiento de elecci n consiste en la
administración de un compuesto de sales ferrosas por v a oral, se absorbe mejor las férricas (la más usada
es el sulfato ferroso, también eficaz el fumarato, lactato, gluconato, glutamato, succinato…).
Como excepción, citar los compuestos férricos unidos a proteínas o el nuevo liposomado o sucrosomial.
El hierro se absorbe mejor si se ingiere en ayunas.
- La vitamina C y los tejidos animales (carnes y pescados) potencian la absorción intestinal del hierro.
Añadir vitamina C no se ha demostrado clínicamente superior y puede aumentar la intolerancia gástrica.
- Los fosfatos, fitatos, oxalatos, polifenoles, tanino (té), cafeína en gran cantidad (café y té), yemas de
huevo (fosfoproteínas), antiácidos y las tetraciclinas la inhiben.
Algunos de los compuestos de hierro unido a proteínas pueden ser útiles, en dosis adecuadas por su
buena tolerancia en los casos en que otros compuestos sean intolerables.
Los preparados de hierro que incorporan otros compuestos como vitamina B12 y cido f lico, entre otros,
deben proscribirse, ya que pueden enmascarar el tipo de anemia y aumentan el coste del tratamiento, con
la excepci n de su empleo profiláctico en el embarazo.
Dosis de tratamiento y duración
La dosis habitual diaria de hierro elemental (no de la sal) aconsejable es de 60-105 mg, en administración
en días alternos, para evitar la disminución de la absorci n por aumento de la hepcidina. Una dosis mayor
aumenta la intolerancia al tratamiento.
A los 7-10 días iniciado el tratamiento se produce un aumento de la cifra de reticulocitos. Aunque la anemia
puede curarse en 6 semanas, el tratamiento debe mantenerse (unos 4-6 meses) con el fin de restituir los
depósitos de hierro, que debe documentarse con una cifra normal de ferritinemia (ideal 50-100 ng/mL).
Efectos secundarios
Debe advertirse al paciente que las heces serán de color negro mientras tome el hierro. Advertirle de
molestias digestivas contribuye a aumentar las de origen "psicológico". Con la dosis adecuada son pocos
los pacientes que presentan efectos secundarios (náuseas, dolor epigástrico, estreñimiento o diarrea),
tomar el hierro con la comida, en vez de en ayunas, suele solventar el problema.
En principio, la ferroterapia oral se contraindica en úlcera péptica activa y en EII.
Algoritmo de tratamiento
Una vez diagnosticada la naturaleza ferropénica de la anemia, iniciamos el tratamiento oral con hierro y
damos una nueva cita al enfermo para aproximadamente un mes, sólo con el hemograma (no tiene sentido
pedir el estudio del hierro) y aquellos estudios que se hayan precisado para averiguar la etiolog a.
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El objetivo del control es comprobar que la Hb haya subido adecuadamente y determinar (si no se ha
podido en la primera consulta) la causa e intentar corregirla.
Si al cabo de 1 mes no hay respuesta terapéutica adecuada, debe pensarse en las siguientes causas:
a) El paciente no toma regularmente los comprimidos.
b) Las pérdidas continúan e igualan o superan a los aportes.
c) Existe una malabsorci n del hierro
d) El diagn stico de AF fue incorrecto o coexiste otro tipo de anemia.
El cribado de la celiaquía y la infección por H.pylori es obligado cuando la respuesta es inadecuada. Hay
casos excepcionales de mala respuesta, en la AF refractaria al hierro (IRIDA), una enfermedad autosómica
recesiva en que la hepcidina está elevada, la ferritina normal o elevada, el sTFR también elevado y que
responde parcialmente al hierro parenteral.
Tras comprobar que la respuesta es correcta se prescribe hierro 3 o 5 meses más (hasta completar los 4-6
meses de tratamiento). La mayor a de casos van a ser mujeres menstruantes y van a necesitar al menos 6
meses de tratamiento, en otros casos puede ser suficiente con 4 meses.
Tras este tiempo el enfermo dejará el hierro 7-10 días (para no interferir con el estudio del hierro) y se hará
un hemograma y estudio completo del hierro. El objetivo es comprobar que los depósitos se han llenado
adecuadamente, esto lo va a decir la ferritina (debe ser de 50 o m s ug/l). Si todo va bien damos el alta,
si la causa persistiese buscaremos la dosis de hierro profiláctico necesario para mantener los depósitos de
hierro adecuados.

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Esta forma de proceder también se aplica al hierro parenteral, pero para hacer el estudio del hierro final
debe pasar al menos un mes o mes y medio desde la última dosis. El hierro endovenoso está indicado en
las siguientes situaciones:
• Intolerancia GIST o contraindicaci n v a oral • Necesidad de aporte rápido para evitar
• Malabsorción transfusión

• Pérdidas continuas superiores a la absorción • Tratamiento concomitante con EPO

• Falta de colaboración del enfermo • Anemia periopoeratoria en cirugía mayor

• Casos graves de Sd de piernas inquietas.
Actualmente se dispone de varios preparados de hierro endovenoso. La introducción del hierro sacarosa,
por su seguridad, ha supuesto un mayor uso del hierro parenteral; su indicación es cada vez menos
restringida. Se está introduciendo una nueva generación de compuestos que permite la administraci n de
altas dosis en una sola sesión, como hierro dextrano de bajo peso molecular, ferumoxitol, hierro
carboximaltosa y, el hierro isomalt sido. La dosis total de hierro parenteral a suministrar se puede calcular
por tablas aportadas por el fabricante o con la siguiente fórmula, que incluye un suplemento de 500 o 1000
mg (en el varón se estima entre 800-900 mg) para restaurar las reservas:

Hierro total [mg] = peso corporal [kg] x ( 15 Hb (g/dL) - Hb real) [g/l] x 2,4 + 1.000[500] mg

Las reacciones adversas m s frecuentes son alteraciones transitorias del gusto, hTA, fiebre y temblores,
reacciones en el punto de inyección y náuseas. En raras ocasiones pueden ocurrir reacciones anafilactoides.

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PROFILAXIS
Las indicaciones de la administración profiláctica del hierro son escasas:
• Embarazadas con ferritinemia < 70 ng/ml al inicio de la gestación deben recibir suplementos. La
profilaxis a todas las embarazadas sanas, independiente de la ferritinemia, es una práctica común y no se
ha demostrado que sea perjudicial.
• Los niños nacidos con bajo peso deben recibir un suplemento de 2 mg/kg.
• Tras la cirugía gástrica, incluida la bariátrica, especialmente cuando hay anastomosis tipo Billroth II, debe
suministrarse hierro, ya que se observa AF en el 60% de los casos.
• La administración de hierro a los donantes de sangre, sobre todo mujeres menstruantes, es objeto de
estudio. En cambio, los donantes de MÓ o los individuos en los que se practican citaféresis muy
repetidas o extracciones por autotransfusi n y aquellos con anemia por IR tratados con EPO deben
recibir suplementos de hierro, con un objetivo de ferritinemia de 200-500 ng/mL (80-200 nmol/L).
• Está indicado en la mujeres, como suplemento durante las menstruaciones, si son abundantes.

Variantes de pica y sus nombres

Amilofagia Harinas Coniofagia Polvo

Geofagia Tierra, arcilla Geomelofagia Papas

Pagofagia Hielo Gooberfagia Maní

Cautopirofagia Fósforos quemados Lectofagia Lechugas

Tricofagia Pelos Xilofagia Maderas

Stachtofagia Cenizas de cigarro Onicofagia Uñas

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TEMA 5: ANEMIA DE LAS ENFERMEDADES CRÓNICAS (AEC / ARH)
CONCEPTO Y ETIOLOGÍA
La anemia asociada a las enfermedades cr nicas (AEC) o anemia con restricción del hierro (ARH),
generalmente es moderada, normocítica y normocrómica, aunque puede ser microcítica. Cursa con
hiposideremia y aumento del hierro de dep sito. Es la más frecuente tras la AF y la más habitual entre los
pacientes hospitalizados.

ENF AUTOINMUNES/
INFECCIONES NEOPLASIAS DAÑO TISULAR OTRAS
INFLAMATORIAS

Tuberculosi EPO
A
Osteomieliti IC
LE Fracturas extensa
Abscesos Obesida
Esclerodermi Cualquier tipo Grandes quemadura
pulmonare ER
Sarcoidosi de neoplasia
Endocarditi Ulceraciones cutáneas
Hepatopatía crónic
Arteritis de la tempora tórpidas
Brucelosi Procesos vasculare
EII
Infecciones agudas Hipertirodismo

PATOGENIA
En los últimos a os se han producido numerosos avances en la comprensión de los mecanismos
patogénicos de la AEC, aun así se sigue investigando.
El principal hecho de la AEC consiste en una EPO deficiente en hierro, producida por paso insuficiente de
hierro a los eritroblastos. El hierro, incapaz de incorporarse a los eritroblastos, es almacenado en gran
cantidad por el sistema mononuclear fagocítico (SMF), estando bloqueada su salida, principal mecanismo
patogénico. Hay una inhibición de la eritropoyeis y una discreta disminución de la t1/2 de los hemat es.
Desde el descubrimiento del papel de la hepcidina en la AEC, el papel de la trama de IL ha pasado a un 2º
plano, pues el principal actor en la patogenia es con diferencia la hepcidina.
Los estímulos que desencadenan la instauración de una AEC son diversos, tantos como factores
etiológicos, que van a producir una estimulaci n del SMF y de los linfocitos T.
1. Los monocitos activados producen TNF-α, IL-1, IL-6 e IL-10, que promueven la entrada del hierro en
macrófagos por endocitosis vía receptor de transferrina, DMT1, por lactoferrina y lipocalina-2 (la
mayoría del hierro macrofágico viene del reciclaje de hematíes senescentes).
2. Por otra parte, los linfocitos T activados producirán IFN-γ.
3. La IL-6 induce la producción hepática, predominantemente vía STAT3, junto con otras sustancias, de la
hormona hepcidina. Que también está regulada positivamente por la saturación de la transferrina y las
reservas de hierro, y negativamente por la actividad eritroide en la médula.
4. La hepcidina es la principal responsable (junto al IFN-γ y un lipopolisacárido) del bloqueo del hierro en
los macrófagos, al inducir la proteólisis de la ferroportina (transporta el hierro del macrófago al plasma).
Estos efectos son parcialmente contrarrestados por la síntesis de ferroportina macrofágica, estimulada
por el hierro y grupo hemo retenidos, lo que explicaría por qué la AEC no es tan grave como la AF.
Se ha demostrado que la hepcidina disminuye la ferroportina de los eritroblastos y se ha postulado que
podría explicar por qué la AEC es normoc tica, salvo en etapas avanzadas, que puede ser microc tica.
5. La hepcidina también producir a una disminuci n de la absorción del hierro al afectar a la ferroportina
enterocitaria. Junto a la acción de otras citocinas contribuye a aumentar la captación del hierro por los
macrófagos e impedir su liberación, que explicaría la hiposideremia y disminuci n del hierro en los
eritroblastos con la paradójica acumulación en los macrófagos.
6. A la eritropoyesis con restricción del hierro contribuye también que la EPO puede estar disminuida para
el grado de anemia, asó como su acción sobre la hematopoyesis, que puede estar inhibida
directamente por el IFN-γ, TNF-α e incluso la propia hepcidina.
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CLÍNICA
Es una anemia generalmente moderada, la Hb suele encontrarse en 10 gr/dl y no es <8 gr/dl, salvo que
haya otra causa concomitante de anemia. Aunque el patrón típico del estudio del hierro se instaura
rápidamente, para llegar a producirse la anemia se precisan 1 o 2 meses tras el proceso primario, y no tiene
características clínicas distintas de las generales del Sd anémico. La única particularidad es una mayor
afectación subjetiva de la que cabría esperar para el grado de anemia, ya que es un peso más a soportar
por el paciente portador de una enfermedad crónica. Son más llamativos los signos y síntomas de la
enfermedad primaria que los derivados de la anemia.
DIAGNÓSTICO
Es una anemia arregenerativa, leve o moderada, habitualmente normocítica y normocrómica,
ocasionalmente moderadamente microc tica y/o hipocroma, clásicamente acompañada de RFA como la
PCR. La amplitud de la distribuci n de eritrocitos (ADE / RDW) suele ser normal, al contrario que en la AF
en que suele estar elevado. La sideremia, al igual que en la anemia ferrop nica, est descendida, mientras
que la transferrina y CTFH suelen estar disminuidas o en la zona baja de la normalidad. El IST suele estar
disminuido, aunque no tanto como en la AF.
El dato fundamental es que la ferritinemia se encuentra normal o aumentada. Como la ferritina es un RFA y
aumenta de forma inespec fica en las enfermedades que causan la AEC, se ha sugerido un punto de corte
de 100 μg/L por encima del cual se hablaría de AEC (algunos n 60), mientras que una ferritinemia entre 30
(algunos 20) y ese punto de corte sugiere una anemia mixta (AEC con ferropenia asociada), la cual no es
infrecuente.

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En general, el Dx se realiza con el Tinción de hierro en el aspirado de Médula Ósea
hemograma y el estudio del hierro, rara vez
está justificado el aspirado medular con Anemia Hierro Macrofágico Sideroblastos
tinción para hierro, que sin embargo ofrece
Ferropénica Muy bajo o Ausente Bajo
un patrón caracter stico: El hierro macrofágico
está normal o aumentado, mientras los Enfermedades
Normal o Alto Bajo
sideroblastos disminuidos o ausentes. Crónicas

El receptor sérico de la transferrina (sTfR) y su índice con el logaritmo de la ferritina (sTfR/log Ferritina)
puede ser de ayuda en el Dxd. Un ndice <1 es indicativo de AEC, mientras valores >2 son indicativos de
ferropenia, asociada o no a AEC.
La determinación de hepcidina, GDF15, Hb reticulocitaria y del % de hemat es hipocrómicos (% HIPO), no
son de uso habitual en la clínica.

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
El Dxd fundamentalmente se hará con la AF, pues ambas son anemias hiposiderémicas. En muchas
ocasiones se cae en el error de realizar exhaustivos estudios en busca de pérdidas de origen digestivo o de
realizar largos tratamientos con hierro, siendo su causa una AEC en la que no se ha hecho bien el Dxd.
En casos de duda es útil la determinaci n del sTfR y su ndice con la ferritina, ya que no se altera en los
proceso inflamatorio o infecciosos mientras que en la ferropenia el valor está elevado, aunque sí puede dar
valores elevados si aumenta la eritropoyesis y en anemias megaloblásticas.
Debe recordarse que en algunos casos de enfermedades inflamatorias sistémicas y de neoplasias linfoides
puede asociarse una anemia hemolítica inmunológica, en cuyo caso la cifra de reticulocitos, la
bilirrubinemia y la LDH nos será útil. En alguna ocasi n en enfermos con neoplasias, tambi n puede
a adirse como causa de anemia la invasión medular por células tumorales con desplazamiento de las
células hematopoyéticas; siendo caracter stico el Sd leucoeritroblástico. Este tipo de anemia, una vez
diagnosticada, el Dx etiológico no es labor del hematólogo, sino del médico de AP o de Medicina Interna.

Diagnóstico diferencial, Suero

Anemia Fe CTFH IST Ferritina sTfR sTfR/log ferritina

Ferropénica Bajo Alto Aunque suele ser bajo < 30 μg/L Alto >2
en la AF no es buen
Enf. Crónicas Bajo Bajo/Normal >100 μg/L Normal <1
dato diferenciado, pues
Mixta Bajo Normal/Alto en ambas puede estarlo 30-100 μg/L Alto >2

TRATAMIENTO
El tratamiento más lógico y efectivo es tratar la enfermedad de base; esto no es siempre posible. Si hay
otra anemia asociada, debe tratarse ésta. El tratamiento sintomático con transfusiones sanguíneas en
general no es necesario, ya que es leve o moderada. Si la Hb fuese < 8 g/dL (4,9 mmol/L) habría que
pensar en otra causa asociada. En los casos de anemia mixta, con déficit de hierro, el tratamiento con hierro
la mejorará. También la mejorará tratar otros d ficits asociados, como vitamina D.
El tratamiento con EPO recombinante humana (rHuEPO) se indica, aparte de en IRC, en la anemia del
cáncer tratado con quimio, que requiera transfusión previa a intervención quirúrgica, con lo que se pueda
alcanzar una concentración de Hb suficiente para evitar transfusión o permitir la autotransfusión.
Debe tenerse presente que los casos tratados con EPO y con un ferritina inferior a 200 μg/L podr an
beneficiarse de la administraci n de hierro parenteral, siempre que no haya contraindicación, como en la
infección activa. No hay unos parámetros aceptados de forma general par definir el DFH (déficit funcional
de hierro), pero podría usarse la ferritina < 300 y el IST < 20%.
En un futuro próximo inhibidores de la hepcidina -bien Ac, o la recien descubierta eritroferrona-, de la IL-6 o
inhibidores de la prolil-hidroxilasa podrán usarse en su tratamiento.

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TEMA 6: ANEMIA MEGALOBLÁSTICAS (AM)
CONCEPTO Y FISIOPATOLOGÍA
Las anemias megaloblásticas son un grupo de anemias arregenerativas por la síntesis defectuosa de ADN
en los eritroblastos, generalmente por déficit de vitamina B12, ácido fólico (vitamina B9) o interferencia en
su metabolismo. Aunque en otras enfermedades pueda existir cierto grado de maduración megaloblástica
en los eritroblastos, como en síndromes mielodisplásicos o eritroleucemia, no se incluyen en las AM.

Pseudomacrocitosis, macrocitosis no megalobl stica y megaloblastosis no macroc tica

• Pseudomacrocitosis: Por la existencia de acúmulos eritrocitarios (el contador automático los cuenta
como grandes hemat es), como los de crioaglutininas o al fenómeno de "rouleaux", por hiperglucemia
grave, por exceso de EDTA (quelante) en la muestra, por hiperleucocitosis o por muestra envejecida.
• Macrocitosis no megalobl sticas: Como la hiperreticulocitosis, alcoholismo (la más frecuente),
s ndromes mielodisplásicos (a veces cursan con megaloblastosis), hepatopatía crónica, hipotiroidismo,
EPOC, aplasia medular, tabaquismo, embarazo, recién nacidos, familiar benigna y hasta el 8% sin causa.
• Megaloblastosis no macrocítica: Cuando se asocia alg n proceso que provoque microcitosis, como la
ferropenia o rasgo talasémico, en cuyo caso la anemia resultante puede ser normocítica.

ETIOPATOGENIA
Pueden clasificarse las anemias megaloblásticas, en 2 grandes grupos:
• Por dé cit de vitamina B12
• Por dé cit de ácido fólico (B9) o por la interferencia en su metabolismo.
Tiene lugar una prolongación de la fase S de la síntesis de ADN por retraso en la migración de las horquillas
de replicación del ADN y la conexión de los fragmentos de ADN sintetizados por la hebra retrasada
(fragmentos de Okazaki). Se detiene la maduración nuclear, daño en la división de la célula y desequilibrio
en su crecimiento. Hay una pérdida sustancial de precursores hematopoyéticos defectuosos por apoptosis.
La relación metabólica entre folato y B12 se relaciona con el desarrollo de la megaloblastosis. La B12 es
necesaria para regenerar tetrahidrofolato (THF) por la reacción de la metionina sintetasa, necesaria para
producir metilen-THF, a su vez esencial para la síntesis de timidina, y ADN. La B12 es el cofactor en las
reacciones de la metionina sintetasa citoplasmática y de la metilmalonil-coenzima A mutasa mitocondrial.
Las células más afectadas por la alteración del ADN son las que tienen elevada actividad mitótica, como las
células hematopoyéticas. La hematopoyesis megaloblástica anómala, producirá anemia y otras citopenias
por la hematopoyesis ineficaz, fundamentalmente por aborto intramedular (aumenta la LDH). Las células
medulares tendrán núcleo grande, cromatina laxa, y buena parte están en fase S. ARN y síntesis de
proteínas del citoplasma no están alterados. Se formarán células grandes con asincronismo madurativo o
disociación nucleocitoplasmática (núcleo grande e inmaduro y citoplasma conforme al estadio madurativo).
La M.Ó es hipercelular con hiperplasia eritroide. La megaloblastosis eritroide es llamativa, con predominio
de proeritroblastos y eritroblastos basófilos; su visión al m.o y con peque o aumento en la tinción de May-
Grünwald-Giemsa da aspecto de "médula azul". En precursores eritroides es típica una cromatina poco
densa,"esponjosa" o "perlada". Los hematíes que salen a la sangre son grandes, ovales (macroovalocitosis)
y anisocíticos; la amplitud de la distribución eritrocitaria (RDW) está aumentada. El VCM es ≥ 100 fL,
generalmente sobre 120 fL. En ocasiones, se ven cuerpos de Howell-Jolly y punteado basófilo. Aunque el
principal mecanismo es la eritropoyesis ineficaz, hay un componente de hemólisis extravascular al ser
destruidos prematuramente los macroovalocitos. Esto explica el aumento moderado de LDH y bilirrubina
indirecta pero, a diferencia de las hemólisis y la anemia arregenerativa, los reticulocitos no son altos.
La serie granulocítica sufrirá cambios en la médula, el asincronismo madurativo y con elementos de gran
talla; son típicos los "metamielocitos y cayados gigantes". Si el aborto medular es grande, puede haber
leucopenia. En sangre, hipersegmentaci n de neutrófilos o pleocariocitosis. Menos aparentes las anomalías
en los megacariocitos, como la hiperlobulación nuclear. Otras células del con alta actividad mitótica
(mucosa oral, lengua, estómago, vagina y cuello uterino) pueden mostrar cambios megaloblásticos.

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DÉFICIT DE VITAMINA B12
Anemia perniciosa (anemia de Biermer / anemia de Addison-Biermer)
Por una gastritis atrófica autoinmune, hay déficit de factor intrínseco (FI) con la consiguiente falta de
absorción de B12. El déficit de B12 produce anemia megaloblástica y, en ocasiones, alteraciones
neurológicas. En la forma habitual, adquirida y del adulto, conlleva déficit del FI y otras secreciones. Existe
una forma congénita rara en la que sólo existe déficit en la secreción de factor intrínseco.
La anemia perniciosa afecta a adultos en torno a los 60 años y mayores, aunque el 25% son < de 50 años.
Dentro de los caucásicos es más frecuente en los escandinavos y noreuropeos, que en los del área
mediterránea, aunque actualmente la diferencia no es tan grande.
Etiopatogenia
Hay datos constitucionales (piel clara y ojos azules,
encanecimiento precoz) que sugieren predisposición.
Algunos datos sustentan cierto carácter genético: es más
frecuente en familias, y familiares de enfermos presentan
alta frecuencia de autoanticuerpos y/o enfermedades
asociadas a la anemia perniciosa (aunque no la tengan). Se
ven con frecuencia el genotipo HLA-DRB1*03 y DRB1*04.
El núcleo patológico de esta enfermedad es la gastritis
atrófica y el déficit de FI. No se conoce la etiopatogenia y
fisiopatología de las alteraciones clinicobiológicas, pero se
sabe que una proceso autoinmune, cuya diana son las
células parietales del estómago y FI.
La gastritis atrófica afecta al cuerpo gástrico, en ocasiones
al antro. Se piensa que primero hay infección por H.pylori,
con antígenos similares a las células parietales, así el
sistema inmune reacciona contra las propias células. El
agente infeccioso interviene en la etapa inicial (fase en la
que la anemia no suele detectarse) y los mecanismos
inmunes producirán y mantendrán la lesión gástrica. La
gastritis de la anemia perniciosa es tipo A (la tipo B es en
las que el H.pylori se considera agente etiopatogénico
primordial).

Pruebas indirectas del papel patogenético de los mecanismos autoinmunes:

1) Frecuente asociación de la anemia de Biermer con otros procesos autoinmunes.
2) La in ltración linfoplasmocitoide de las lesiones gástricas, propia de los procesos inmunes.
3) El tratamiento con corticoides o azatioprina produce respuestas parciales de la anemia.
4) Se han encontrado evidencias de alteraciones autoinmunes que afectan a estómago y secreciones.
Se detectan autoanticuerpos en sangre frente a las células parietales en el 80% de casos y frente al FI en
el 50%; en el jugo gástrico hay anticuerpos contra el FI en el 75% de casos. Estos anticuerpos son de
dos clases: Tipo I o "bloqueantes" y de tipo II o "fijadores".
Estas alteraciones de la inmunidad humoral no son suficientes para producir la enfermedad (hay casos
en los que no se detectan autoanticuerpos y casos de agammaglobulinemia que la desarrollan). Aunque
se han descrito alteraciones de la inmunidad celular, todavía no se conoce qué consecuencias tienen.
Se va a producir una gastritis atrófica con déficit de secreciones gástricas, principalmente de HCl (aquilia
histaminorresistente) y de FI, por tanto, elevación de los niveles plasmáticos de gastrina y descenso del
pepsinógeno. El déficit de FI ocasiona la malabsorción y déficit de la vitamina B12. Si se administra
oralmente gran cantidad de B12, podría absorberse parcialmente por difusión pasiva.

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Manifestaciones clínicas
Sigue un curso insidioso. Desde los primeros sítomas hasta que acude al médico, suele pasar tiempo, un
año y o más. En el momento del diagnóstico la anemia frecuentemente es grave (en ocasiones en torno a 5
g/dL de Hb), lo que contrasta con el aparente buen estado general.
• Astenia, propia del s ndrome anémico
• Manifestaciones cutáneo-mucosas:
- La piel suele ser seca y poco elástica.
- En casos graves se ve piel pálida-amarillenta por elevación de la bilirrubina.
- Puede haber manchas hipercrómicas, o hipercromía generalizada o, por el contrario, manchas
hipocrómicas de un vitíligo concomitante.
- El pelo puede reflejar encanecimiento precoz.
- Desde fases tempranas del déficit de B12 puede tener molestias en la lengua y boca, generalmente
ardor. En la exploración se objetiva una lengua depapilada, "roja, lisa y brillante” (glositis de
Hunter). A veces, las lesiones de la lengua sólo se aprecian en la punta y los bordes. La glositis,
como otras alteraciones de los epitelios, son comunes al fenómeno megaloblástico y no específicas
del déficit de cobalamina.
• Aunque el estado general no suele ser malo, el interrogatorio puede desvelar que el enfermo está
anoréxico, ha perdido peso o un aumento de la temperatura corporal que se normaliza tras tratarse.
• A pesar de ser una enfermedad gástrica, no son frecuentes los s ntomas disp pticos. Si hay suelen ser
inespecíficos: digestiones pesadas y, a veces, diarrea malabsortiva.
• En un 3% de los casos se ha descrito esplenomegalia palpable leve, reversible con el tratamiento.
• Riesgo 2-7 veces superior de cáncer gástrico y un riesgo 13 veces superior de tumor carcinoide,
por lo que se ha recomendado gastroscopias de seguimiento.
• En relación al déficit de cobalamina hay manifestaciones neurol gicas. Hasta un 45% de casos tienen
algún síntoma neurológico. Guardan mala relación con el grado de anemia e incluso pueden aparecer
sin ésta. Las lesiones anatómicas se producen en los cordones posteriores y laterales de la médula
espinal (mielosis funicular, o degeneración combinada subaguda), y también puede afectar a la corteza
cerebral, ganglios celiacos, plexos de Auerbach y Meissner y nervios periféricos (aunque no se sabe si
es secundario a las lesiones medulares):
- Parestesias en manos y pies - Espasticidad
- Falta de fuerza muscular - Signo de Babinski, hiperreflexia
- Marcha atáxica - Pérdida de memoria
- Signo de Romberg - Cuadro psicótico (psicoanemia de Weil).
• La enfermedades autoinmunes que se asocian con más frecuencia son la tiroiditis autoinmune, el
vit ligo y la diabetes tipo 1, algunos tienen un síndrome poliendocrino autoinmune tipo II.
• Puede presentar un cuadro de pseudo microangiopat a tromb tica.
Diagnóstico
Para realizar el diagnóstico de anemia perniciosa es preciso demostrar que existe déficit de B12 y que se
debe a una gastritis atrófica con déficit de FI que ocasiona la malabsorción. El hemograma y el análisis
bioquímico mostrarán alteraciones del síndrome megaloblástico (aumento de LDH, bilirrubina indirecta).
El dé cit de B12 se pondrá de manifiesto por su determinación en suero, sus valores normales son
200-900 pg/ml (147,6-664 pmol/L), considerando la OMS déficit valores <150 pg/ml (110,7 pmol/L),
aunque sólo <100 pg/ml (73,8 pmol/L) son inequívocos. Por la alta tasa de falsos positivos y negativos en la
determinación de B12, para confirmar el déficit se debe tener un valor elevado de homocisteína y/o ácido
metilmalónico. La determinación basal de estos, antes de iniciar tratamiento, sirve de ayuda en el
diagnóstico y para seguir el efecto del tratamiento. La homocisteína se eleva en el déficit de B12 y en el de
folato, mientras que el ácido metilmalónico sólo se aumenta en el de B12 y es normal en el de ácido fólico.

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Para demostrar la malabsorción que se corrige con FI es ideal el test de Schilling, pero está en desuso por
la falta de disponibilidad comercial de los reactivos isotópicos.
En su lugar se usa la determinación de anticuerpos frente al FI, por su especificidad, corrobora el
diagnóstico, aunque su negatividad no excluye, pues son poco sensibles. Los Ac frente a células parietales
(por IF o antibomba de protones (anti ATPasa H+/K+)) son más sensibles, pero menos específicos.
El aspirado medular rara vez es necesario, pero puede ser útil en casos en los que se sospeche que exista
o coexista un sídrome mielodisplásico.
La gastroscopia con toma de biopsias se recomienda en jóvenes en el estudio inicial, para demostrar la
gastritis atrófica y descartar el carcinoma gástrico o tumor carcinoide relacionado con la hipergastrinemia
persistente.
La respuesta al tratamiento con B12 parenteral confirmará el diagnóstico y su fracaso haría replantearlo.

Tratamiento y seguimiento
Excepcionalmente, en enfermos graves, generalmente viejos, cuya anemia ocasiona IC o angor inestable,
puede iniciarse el tratamiento con la transfusión lenta de una unidad de concentrado de hematíes,
administrando conjuntamente 20-40 mg de furosemida ya que existe alto riesgo de sobrecarga.
El tratamiento consiste en la administración de vitamina B12, en forma de cianocobalamina o
hidroxicobalamina, por vía parenteral. La hidroxicobalamina ofrece cierta ventaja ya que se retiene más que
la cianocobalamina. Los productos de liberaci n retardada no ofrecen ventajas reales y son más caros. Se
ha sugerido que 1 dosis oral diaria de 1.000-2.000 μg de cobalamina oral puede ser una alternativa a la vía
parenteral, pues a altas dosis podría absorberse una pequeña, pero suficiente, cantidad por difusión pasiva.
En España no hay disponible ningún medicamento oral de solo vitamina B12, pero si hay cápsulas como
"complemento alimenticio" con 1.000 μg de cobalamina.
No hay ninguna pauta estandarizada de tratamiento. Todas aportan más B12 de la necesaria, enfermos que
han dejado el tratamiento de mantenimiento han tardado de 1-10 a os en recaer y pone en entredicho la
periocidad mensual o bimensual del mantenimiento. El tratamiento conlleva 2 fases:
1) Ataque, durante el primer mes, dirigida a la reposición rápida de los niveles de cobalamina e inicio de
repleción de depósitos. El tratamiento de ataque consiste en la inyecci n i.m. de 1000 μg diarios
durante la 1º semana, y después 1000 μg semanales durante 3 semanas (total 4 semanas).
2) Mantenimiento, de por vida. A las 4 semanas se inicia el tratamiento de mantenimiento, con 1000 μg
cada 1-2 meses durante toda la vida, aunque se admite como suficientes de 100-200 μg. La principal
diferencia entre las pautas usadas en EE. UU. y de Europa es en el mantenimiento: mientras que en EE.
UU. suele administrase 1 inyección mensual, en Europea se indica 1 dosis c/2-3 meses.
Si la anemia es grave y el enfermo es anciano, es prudente comenzar en el hospital. Rara vez la B12
produce reacción alérgica que impida el tratamiento parenteral. Es más común la hipopotasemia,
ocasionalmente fatal, por la gran producción hematopoyética. En estos casos se vigila y suplementa según
los niveles de potasio, especialmente importante en enfermos con digitálicos y/o diuréticos. El incremento
de reticulocitos se aprecia desde el 2º día y es máximo en el 6º-10º. Debe seguirse el estado del hierro, con
la hematopoyesis acelerada puede descender el depósito bajo el valores normales.
En el resto de casos se inicia tratamiento ambulatorio. Frecuentemente los resultados de la B12 y B9 no
están disponibles, entonces se inicia B12 + B9 hasta que se tenga el resultado de estas vitaminas (con toma
previa de muestras). Nunca debe administrarse B9 sola, porque puede agravar las lesiones neurológicas del
déficit de B12 si se tratase de un déficit de esta vitamina, al incrementar su consumo. A la semana se
volverá a ver al enfermo con un nuevo hemograma, reticulocitos y estudio del hierro. Si la respuesta es
adecuada se continua la pauta de B12 parenteral y se completa el estudio diagnóstico.
La anemia generalmente se soluciona en 1 mes o mes y 1/2. En casos de pancitopenia la recuperación de
las plaquetas es más lenta que la de la eritropoyesis. Las manifestaciones neurológicas pueden ser
reversibles, pero si han pasado >3 meses se pueden dar lesiones irreversibles. El déficit que persiste tras 6
meses - 1 año de tratamiento, se considera irreversible.

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El seguimiento de los pacientes debe hacerse anualmente con hemograma, bioquímica y homocisteína (o
ácido metilmalónico), mejor que con niveles de B12. Al principio debe monitorizarse con el estudio
completo del hierro, por lo de la ferropenia. La decisión de realizar o no gastroscopia y biopsia y la
frecuencia es un controvertido aunque, recomendamos este estudio en pacientes jóvenes c/4 años.

Dé cit de vitamina B12 por otras causas

• D cit alimentario: Es raro, puede verse en vegetarianos estrictos (sin huevos y/o lácteos) o en
lactantes alimentados con leche materna de madres vegetarianas o con déficit de B12. Responden bien
al aporte oral.
• Cirug a g strica: En la gastrectom a total se va a producir un déficit de B12, pues se han eliminado las
células gástricas secretoras de FI. Cuando es subtotal puede aparecer a la larga anemia megaloblástica,
hasta en un 15-20% de casos. Se ha descrito en la cirugía bariátrica. El tratamiento es como en la
anemia perniciosa.
• Afectaci n del ileon terminal: La resecci n quirúrgica, "bypass" o ileitis terminal de Crohn, va a
impedir la absorción vitamínica.
• Esprue tropical: Es una enfermedad en la que existe malabsorción de vitamina B12 y ácido fólico.
• Enfermedad de Imerslund-Gräesbeck / Malabsorción familiar selectiva: Enfermedad autosómica
recesiva rara que produce en niños pequeños malabsorción de B12, proteinuria persistente, déficit
neurológico de gravedad variable y anomalías del sistema urinario; la misma se debe al defecto de
alguno de los genes (cub y amn) que codifican la proteína cubilina, receptor del complejo B12-FI.
• Pancreatitis cr nica con insu ciencia exocrina: Produce un déficit en la proteolisis de las proteínas R-
fijadores y éstas compiten favorablemente por la vitamina B12 en contra del FI.
• Medicamentos: Ocasionalmente puede observarse malabsorci n de vitamina B12 al tomar PAS,
colchicina, clorato potásico, colestiramina, neomicina, oxido nitroso (en anestesia o uso biguanidas
(metformina) e inhibidores de la bomba de protones (ompeprazol)).
• Competencia por la vitamina B12: El excesivo crecimiento bacteriano que puede ocurrir en el
s ndrome del asa ciega, diverticulosis yeyunal, fístula ileocólica, zonas estenóticas en el I.delgado u
otras alteraciones intestinales va a producir una competencia por la vitamina B12. El botriocéfalo
(Diphyllobothrium latum, frecuente en Finlandia), parásito capaz de infestar al ser humano cuando lo
ingiere en el pescado crudo o insuficientemente cocinado, es un ejemplo de competencia por la B12.
La corrección quirúrgica de la anomal a intestinal, el tratamiento antibiótico y la expulsión de los
parósitos corrigen el déficit. En algunos casos, puede ser necesario administrarla vía parenteral.
• Hiperclorhidria: En el síndrome de Zollinger-Ellison, tumor pancreático secretor de gastrina, se produce
una hiperestimulaci n gástrica y la secreción de gran cantidad de HCl, que dificulta la absorción de
vitamina B12 al interferir en su unión al FI.
• Enfermos que llevan largo tiempo en di lisis: Pueden tener un déficit de B12, cuyo mecanismo se
desconoce; puede existir déficit de folato (+ raro) por pérdida del mismo en cada diálisis.

DÉFICIT DE ÁCIDO FÓLICO (B9)

Anemia megaloblástica por dé cit de ácido fólico
Etiología
- Dé cit nutricional
En los pa ses desarrollados es raro que se produzca anemia megaloblástica, por déficit de aporte de
folatos. Suele ser en viejos o marginados sociales que llevan una dieta inadecuada. Debe tenerse
presente que la leche de cabra apenas contiene ácido fólico y una dieta basada en ella, especialmente
en lactantes, puede producir anemia megaloblástica. En el 3º mundo es frecuente que la dieta sea
deficiente en folatos (además de hierro y otros elementos) y contribuye a una anemia nutricional
multifactorial.

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- Alcoholismo
El alcoholismo es la causa más frecuente de macrocitosis en nuestro medio, generalmente sin anemia.
La mayor parte de estas macrocitosis no se deben a un déficit de folato o cobalamina y no responden a
estas vitaminas. Es consecuencia directa del alcohol sobre las células eritropoyéticas. Estos individuos
son propensos a desarrollar déficit de B9 y anemia megaloblástica porque suelen llevar una dieta
insuficiente, el alcohol afecta la absorción de B9, afecta la circulación enterohepática y produce una
alteración en su metabolismo. En la hepatopat a no alcohólica, es rara la anemia megaloblástica.
- Fármacos
Los anticonvulsivantes difenilhidanto na, primidona, fenobarbital y otros barbitúricos producen
frecuentemente anemia megaloblástica. También con la carbamazepina y ácido valproico. El mecanismo
por el cual se produce déficit de fólico y anemia megaloblástica no es bien conocido; ingestas
inadecuadas, inducción enzimática afectando el catabolismo de los folatos, efecto directo sobre la
síntesis de ADN y déficit en la absorción de fólico. El tratamiento oral con ácido fólico lo suele resolver,
pero precisará una ingesta prolongada como profilaxis.
Los datos sobre anemia megalobl stica folicop nica, en mujeres que toman anticonceptivos
hormonales, no son concluyentes y ante tal sospecha debe investigarse otras causas.
Otro grupo actúa como antagonistas de B9, inhibiendo la dihidrofolato reductasa. El más potente de es
el metotrexato, sus efectos pueden revertir y ser prevenidos aportando ácido folínico (ácido fólico
reducido). Otros inhibidores más débiles son trimetoprim, pentamidina, pirimetamina, proguanil y
triamtereno. El tratamiento se hará con ácido folínico, sin que se afecte su acción antiinfecciosa.
La sulfasalazina puede producir déficit de fólico al alterar la absorción y, tal vez, su metabolismo.
- Malabsorción
El esprúe tropical puede producir malabsorción de B9 y, a veces de B12; la enfermedad celíaca puede
producir déficit de B12 y también de hierro. Otros procesos capaces de producir malabsorción son
enfermedad de Crohn, linfoma del intestino delgado, resección extensa del I.delgado o bypass por
cirugía bariátrica, esclerodermia, amiloidosis, enteropatía diabética. Es rara la malabsorción hereditaria
de folato autosómica recesiva. Los casos de malabsorci n responden con dosis farmacológicas de ácido
fólico vía oral, aunque en alg n caso puede ser necesaria la administración parenteral de ácido folínico.
- Exceso de requerimientos
En el embarazo hay un notable aumento de las necesidades de B9, especialmente en el tercer trimestre,
por ello es preciso la administración profiláctica de B9 y generalmente de hierro. Las enfermedades
cutáneas exfoliativas, como el psoriasis, producen una considerable pérdida de folatos que puede
agravarse si se trata con metotrexato; el aporte de fólico oral es útil, especialmente antes de iniciar
tratamiento con metotrexato. El aumento de la hematopoyesis produce mayor consumo de B9 y puede
desarrollarse anemia megaloblástica, en las hemólisis crónicas se recomienda un suplemento de 5 mg
de B9 oral 10 días al mes; en síndromes mieloproliferativos crónicos y leucemia aguda puede existir
déficit de fólico, en la mielofibrosis idiopática puede ser útil el aporte de B9, mientras que en la
leucemia mieloide crónica y leucemia aguda es prudente evitar su administración pues podría favorecer
la mielopoyesis maligna. En per odos de crecimiento rápido, adolescencia y etapas infantiles, existe un
aumento de necesidades, pero una dieta equilibrada es suficiente.
Manifestaciones clínicas
La cl nica es como la del déficit de vitamina B12, pero sin las manifestaciones neurológicas por afectación
de los cordones posteriores y laterales de la médula espinal. Sin embargo, se ha descrito deterioro
cognitivo, demencia e infrecuentemente neurópata periférica lentamente progresiva de predominio
sensorial que afecta más a las EEII. Suele dominar el cuadro la enfermedad causante del déficit de fólico.

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Diagnóstico
Aparte del s ndrome megaloblástico general, que se expresa en grado variable, el criterio diagnóstico
consiste en la demostración de hematopoyesis megaloblástica mediante aspirado medular y la verificación
de nivel bajo de B9. Es de elección la determinaci n del cido f lico s rico y no la del eritrocitario, que
estará claramente disminuido. Confirmado el diagnóstico debe investigarse su o sus posibles causas.
Tratamiento
La dosis y el tiempo de administraci n de ácido fólico recomendada es variable, una pauta consiste en 5-10
mg/día durante 3-4 meses, aunque con 1 mg/d a sería suficiente, pudiendo prolongarse si persiste la causa.
Casi siempre se usará ácido fólico oral. El ácido folínico, más caro, suele reservarse para el déficit por
fármacos inhibidores de la dihidrofolato reductasa, o si se precisa la administración parenteral.

TRASTORNOS HEREDITARIOS DEL METABOLISMO IMPLICANDO A LA VITAMINA

B12 Y AL ÁCIDO FÓLICO
• Déficit de transcobalamina II • Metilmalonilaciduria
• Déficit congénito de FI o producci n de factor • Homocistenuria
intr nseco inerte • Déficit de purina nucleósido fosforilasa
• Síndrome de Lesch-Nyhan • Anemia megaloblástica sensible a tiamina
• Aciduria orótica hereditaria (TRMA).
• Malabsorción congénita de ácido fólico

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TEMA 7: SOBRECARGA FÉRRICA
La sobrecarga de hierro puede da ar diversos órganos y causar la muerte. Puede ser secundaria o primaria,
en este caso se denomina hemocromatosis hereditaria o idiopática.

SOBRECARGA SECUNDARIA DE HIERRO

• Anemias hemolíticas crónicas (congénitas) • Eritropoyesis inefectiva
• Talasemias • Hemodiálisis crónica
• Transfusiones repetidas • Porfiria cutánea tarda
• Sobrecarga de hierro medicinal (parenteral) • Siderosis de los Bantú

No siempre ferritina aumentada indica sobrecarga de hierro. La principales causas de hiperferritinemia, sin
sobrecarga manifiesta son:
• Anemia de las enfermedades cr nicas (AEC). Generalmente la ferritina < 1.000 μg/L, pero hay casos
con ferritina por encima de este valor.
• Cit lisis de or genes diversos. Hepatitis crónicas, hemólisis, necrosis medulares y miocárdicas,
rabdomiolisis. Se aproxima a 5.000 μg/L.
• Alcoholismo cr nico, cirrosis, esteatosis hep tica. Imita una hemocromatosis en la 1/2 de los casos
(hierro sérico e IST poco aumentados, generalmente <45%, que indica sobrecarga moderada de Fe).
• S ndrome de hepatosiderosis dismetab lico: La hiperferritinemia es elevada con un IST normal en un
contexto que aparenta un síndrome metabólico (sobrepeso, trastornos del metabolismo glucídico,
dislipidemia, HTA, hiperuricemia).
• Hipertiroidismo: Realizar un perfil tiroideo (TSH baja y T4 elevada)
• Parte de un s ndrome paraneopl sico.
• S ndrome de cataratas e hiperferritinemia familiar.

HEMOCROMATOSIS HEREDITARIA CONCEPTO Y EPIDEMIOLOGÍA

Concepto y Epidemiología
Es una enfermedad multisistémica producida por exceso de hierro que produce daño en distintos tejidos.
Existen 2 formas de hemocromatosis, idiopática, genética o hereditaria y secundaria o adquirida, por otra
enfermedad (frecuentemente talasemia o politransfusión). La forma hereditaria puede ser causada por la
mutación de cualquiera de los genes que limitan el paso del hierro a la sangre.
Afecta especialmente a personas de origen noreuropeo, norte de Europa, EEUU, Canadá, Australia y
Sudáfrica. En EEUU, en población blanca, un 5-10% de personas son heterocigotos, y entre 2-5 /1.000
habitantes son homocigotos, con riesgo de padecer manifestaciones clínicas. Muchos homocigotos tienen
una sobrecarga moderada y padecen la clínica 1/5 de éstos. Otros factores, principalmente la ingesta de
alcohol, hace que homocigotos C282Y desarrollen la enfermedad. Más frecuente en hombres (5:1 a 10:1),
por el papel protector de las pérdidas menstruales. La presentación clínica es en los 45-60 años.
Clasi cación
‣ TIPO 1: El más frecuente, la “Hemocromatosis HFE” o “Hemocromatosis Hereditaria Cl sica”, que
afecta a varones caucásicos, por alguna mutación del gen HFE.
‣ TIPO 2: La “Hemocromatosis Juvenil” o “Hemocromatosis HJV o HAMP”, que suele presentarse entre
los 15-20 años de ambos sexos, que reconoce 2 variantes genéticas, por la mutación del gen HJV
(hemojuvelina) o HAMP (hepcidina).
‣ TIPO 3: La “Hemocromatosis TfR2" se presenta en ambos sexos a edades intermedias (30-40 años).
‣ TIPO 4: La “enfermedad de la ferroportina” (o “FPN”), en la que hay una mutación del gen SLC40A1,
afecta a ambos sexos, entre 10-80 años, siendo característica la elevación dela ferritina con IST normal.
Es la única autosómica dominante. La hepcidina es normal, pero el fallo en la ferroportina hará que el
hierro pase del enterocito a la sangre y que se libere de los macrófagos pasando a la sangre.
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Etiopatogenia y siopatología
En la hemocromatosis HFE se afecta el gen HFE del cromosoma 6 afectando a la homeostasis del hierro.
Existe un aumento de la absorción intestinal de hierro (pasa más hierro del enterocito a la sangre y no de la
luz intestinal al enterocito), unas 4 veces la cantidad normal. Se debe al déficit de hepcidina (inhibe el paso
del hierro enteral a la sangre). En la hemocromatosis hereditaria, además existe un aumento en la liberación
del hierro por los macrófagos por dicho déficit. Al progresar la sobrecarga férrica el nº de receptores de
transferrina libres disminuye y el hierro iónico produce daño tisular por peroxidación de los l pidos de
membrana de organelas y de las células. Se generan radicales hidroxilo que pueden dañar las células.
El exceso del hierro se acumula en las células parenquimatosas hasta sobrepasar la capacidad de almacén
de la ferritina, quedando más hierro libre potencialmente tóxico, por aumentar los radicales libres de O2 y
aumento del estrés oxidativo. El hierro se deposita sobre todo en hígado, páncreas, piel y corazón.
La hemocromatosis clásica es autosómica recesiva. Los homocigotos tienen alteraciones graves del
metabolismo férrico con sobrecarga y riesgo de padecer manifestaciones clínicas si no se tratan temprano.
Una pequeña proporción de heterocigotos pueden tener leves trastornos analíticos del hierro, pero sin
sobrecarga progresiva ni manifestaciones clínicas por daño tisular. Hay un gen anormal cuyo locus está en el
brazo corto del cromosoma 6, cerca del locus A del sistema HLA. La mutación más frecuentemente
implicada es la C282Y en HEF, si es homocigota es diagnóstico es hemocromatosis idiopática. Otras
mutaciones y combinaciones, como la doble heterocigosis C282Y y H63D, están implicadas. Aunque hay
casos de doble heterocigosis C282Y/S65C y H63D/S65C con una alteración consistente, aunque leve, en
parámetros del hierro sérico, pero sin datos de que hemocromatosis y no se recomiendo su uso rutinario en
el estudio de pacientes con sospecha de hemocromatosis.
Clínica
Los síntomas iniciales más frecuentes son astenia, pérdida de peso, dolor abdominal, disminución de la
libido y artralgias. En la enfermedad desarrollada el cuadro clínico esta dominado por la cirrosis hepática.
Triada clásica: hepatomegalia, diabetes y pigmentación cutánea. Sólo el 8% de pacientes
• Afectaci n hep tica. Inicialmente hepatomegalia asintomática y normalidad en las pruebas de función
hepática. Si progresa aparece la cirrosis hepática (84% de casos) y su clínica. La frecuencia de carcinoma
hepatocelular alcanza el 30%, pero sólo en paciente con cirrosis (tratar la enfermedad antes de que
aparezca). Este tipo de cáncer es responsable de 1/3 de la mortalidad en la hemocromatosis.
• Afectaci n articular y sea. El 50% pueden presentar manifestaciones osteoarticulares. La artralgia es
un síntoma común y afecta a las articulaciones metcacarpofalángicas 2º y 3º. Algunos pacientes
presentan poliartropatía progresiva. Puede existir condrocalcinosis. La osteopenia es frecuente.
• Afectaci n cut nea. Tinte bronceado grisáceo, por aumento de melanina asociado o no a depósitos
de hemosiderina
• Endocrinopat as. La afectación del páncreas produce DM, aunque con una clínica con una mayor
resistencia a la insulina. Afecta frecuentemente el eje hipotálamo-hipofisario con disminución de
gonadotropinas e hipogonadismo con disminución de la libido. Menos frecuentemente puede existir
hipotiroidismo (excepcionalmente hipertiroidismo).
• Afectaci n card aca. Puede aparecer ICC por miocardiopat a dilatada (9% de casos) y arritmias.
• Trastornos inmunitarios. El exceso de hierro favorece el sobrecrecimiento bacteriano, la función
fagocítica de monocitos y neutrófilos estará alterada. Por ello, estos pacientes pueden sufrir infecciones
bacterianas graves: peritonitis, sepsis por Yersinia enterocolitica o por Vibrio vulnificus (en moluscos que
se ingieren sin cocinarse), especialmente en los que están en tratamiento con desferroxiamina.

Diagnóstico
Se basa en la demostración de la sobrecarga férrica y la determinación del gen anómalo. Hay casos en que
las mutaciones son negativas, en los cuales es precisa la demostraci n de depósitos de hierro aumentados.
El estudio completo del hierro se debe realizar a la más mínima sospecha de enfermedad.

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‣ La sideremia suele ser superior a 180 ug/dl
‣ Índice de saturación de la transferrina (IST) de 62% o mayor (al menos 45%)
‣ La capacidad total de jaci n del hierro (CTFH) suele ser normal o a veces disminuida
‣ La ferritina superior a 800 ug/L (en cualquier caso elevada) y frecuentemente superior a 1.000 ug/L.
La sideremia y el IST son sensibles pero no muy específicos, sin embargo la hiperferritinemia es mucho más
específica de sobrecarga férrica (menos sensible en estadios iniciales).
La prueba de confirmación será determinar la alteración genética, se recomienda determinar la C282Y y la
H63D. Si hay datos de sobrecarga férrica y tiene la mutaci n C282Y de forma homocigota o bien es doble
heterocigota para C282Y y H63D se puede establecer el diagnóstico.Confirmado el diagnóstico se debe
hacer estudio familiar.
Existen casos con cuadro muy sugestivo, pero sin las mutaciones. En estos se debe confirmar la sobrecarga
férrica, para lo que se prefiere la RM frente a la biopsia hepática (salvo que se quiera estudiar hepatopatía),
descartar otras causas de sobrecarga y remitir muestras para estudiar otras formas de hemocromatosis.

Diagnóstico diferencial
Se hará con causas de sobrecarga férrica secundarias y las hiperferritinemias sin clara sobrecarga. Debe
tenerse presente que la hemocromatosis puede quedar enmascarada bajo el diagnóstico de cirrosis
hepática, DM, miocardiopatía idiopática, artrosis o AR, hipogonadismo…
Tratamiento y pronóstico
El tratamiento de elección son las sangrías. Se hacen (1 c/1-2 sem) hasta una ferritina de 50 μg/L o <. A
partir de entonces se hacen de mantenimiento (2-4 anuales). En el mantenimiento, no hay acuerdo unánime
de ferritina objetivo. Se admite en España la sangre de enfermos hemocromatósicos como donación.
El tratamiento con quelantes del hierro no está indicado en la hemocromatosis hereditaria, salvo anemia
grave o contraindicación a las sangróas, ya que es menos efectivo, más caro y causa más problemas.
Se debe evitar el alcohol y otros tóxicos hepáticos, el riesgo de infecciones, especialmente no comer
moluscos crudos. Se debe evitar la vitamina C y “polivitamínicos” ya que muchos llevan hierro. En cuanto a
la dieta, solemos informar, pero no restringir si ya la tenemos controlada en fase de mantenimiento.
Si el tratamiento se instaura antes de que exista daño orgánico la esperanza de vida es similar a la de la
población general; con cirrosis hepática el riesgo de morir es 5 veces mayor. El hepatocarcinoma es el
doble de frecuente en la cirrosis de la hemocromatosis que en otras hepatopatías.

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TEMA 8: ANEMIAS HEMOLÍTICAS CONGÉNITAS
Existen diversas formas en las que podemos clasificar las anemias hemolíticas (AH):
Por su siopatología se dividen en intravasculares (lisis en el interior del sistema vascular) y extravasculares
(lisis secundaria a procesos de fagocitosis o citotoxicidad por el sistema mononuclear fagocítico, SMF,
básicamente por macrófagos).
En función de la clínica asociada, se clasifican en agudas (AH intravasculares, como la producida por
transfusión con incompatibilidad ABO) y crónicas (extracorpusculares, como la AH autoinmune asociada a
anticuerpos calientes en el curso de una enfermedad reumatológica).
En función del origen del cuadro hemol tico, en corpusculares y extracorpusculares. Las corpusculares
tienen que ver con patología del propio hematíe y en su inmensa mayor a se trata de anemias congénitas
por defectos estructurales o metabólicos del propio hemat e. Las extracorpusculares tienen su origen en un
problema externo al glóbulo rojo, siendo los hematíes normales. Son habitualmente adquiridas. Una
excepción a esta regla de corpuscular = congénita y extracorpuscular = adquirida, es la hemoglobinuria
parox stica nocturna (HPN), que es corpuscular y adquirida.

CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS

Membranopatías (esferocitosis)
CORPUSCULARES Enzimopatías (dé cit G6PD)
Hemoglobinopatías (talasemias)

Autoinmunes (AutoAc calientes o fríos)

INMUNES Isoinmunes
Por fármacos

Microangiopáticas
EXTRACORPUSCULARES Mecánicas Turbulencias hemodinámicas
NO Hemoglobinuria de la marcha
INMUNES
Hemólisis microbiana
No mecánicas Hemólisis por agentes químicos
Hemólisis por agentes físicos

MEMBRANOPATÍAS
La membrana del hemat e tiene unas proteínas, cuyo ensamblaje condiciona la forma tridimensional de
“disco biconcavo”, la más apropiada para circular por la microvasculatura y cumplir su función.
La mutación en alguno de los genes que codifican la síntesis de estas proteínas, da lugar a una AH
congénita, la esferocitosis hereditaria. Las mutaciones más frecuentes se encuentran en la beta-espectrina,
la prote na banda 3, la anquirina y la prote na 4.2.
La esferocitosis hereditaria/Enfermedad de Minkowski-Chauffard, es la causa más frecuente de hemólisis
crónica congénita en individuos de raza blanca. Por lo general (80% de casos) es autosómica dominante,
con poca penetrancia genética o secundaria a mutaciones de novo.
La esferocitosis hereditaria constituye un ejemplo paradigmático de la importancia de la forma del hematíe
en su supervivencia. Se manifiesta con una variabilidad clínica, reflejo de la heterogeneidad molecular,
puede cursar con una hemólisis leve compensada, moderada (la + fr) o grave.
El diagnóstico se establece en base a:
• Antecedentes familiares (75%).
• Hiperbilirrubinemia y esplenomegalia.
• Anemia (regenerativa, moderadamente microcítica e hipercrómica, con CHCM > 35 g/dL).
• Test de Coombs directo negativo.
• Esferocitosis visible al microscopio (los esferocitos no son exclusivos de la esferocitosis hereditaria y
pueden observarse en otras AH como las AHAI, a veces son difíciles de observar).

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• Demostraci n de una disminuci n de la resistencia globular osm tica de los hemat es, debida a una
elevada sensibilidad de estos eritrocitos a la hipotonía del medio. La prueba de laboratorio consiste en
enfrentar hemat es del paciente a concentraciones decrecientes de solución salina de NaCl (desde la
concentración fisiológica de 90 g/L hasta una muy hipotónica, 10 g/L) para comprobar el grado
paulatino de hemólisis. En la esferocitosis hereditaria, la hemólisis se produce pronto, no haciendo falta
concentraciones bajas de NaCl.
En cuanto al tratamiento, es de elecci n la esplenectom a,
pero se indica en casos graves y cuando el niño alcance los 6
a os (salvo en formas graves), para evitar infecciones graves o
septicemias relacionadas con la inmunodeficiencia secundaria.
Con ella se normaliza el cuadro clínico en casi todos los casos.
Existen pacientes que se diagnostican en edad adulta por un
comportamiento más leve de la enfermedad hemolítica y
“conviven” sin grandes problemas con su hemólisis crónica. ESFEROCITOS

ENZIMOPATÍAS
El hematíe es una célula sin núcleo, incapaz de sintetizar
proteínas de novo, y que debe subsistir con las que tiene
durante 120 días. Dispone de varias vías metabólicas y
muchas de sus proteínas resultan ser enzimas
indispensables para su supervivencia. Las principales v as
metab licas del hemat e son dos: la v a de las pentosas y
la v a glucol tica o de Embden-Meyerhoff.
• V a de las pentosas: Vital para mantener la integridad
del hematíe al ser capaz de generar NADPH
(nicotinamida adenina dinucleótido fosfato
hidrogenada) e intervenir en el metabolismo del
glutatión, sustancia esencial para preservar los grupos
sulfhidrilos de las proteínas y prevenir el daño
oxidativo. El glutatión reducido evita la oxidación del
Fe2+ del grupo HEM, y la formación de
metahemoglobina, no apta para el transporte de O2 .
Los defectos en esta vía producen episodios agudos y
limitados de anemia (crisis hemolíticas intravasculares)
por la agresión de agentes oxidantes. Proporciona a
las células capacidad reductora, esencial en muchas
reacciones enzim´qticas para evitar el estrés oxidativo.
El paradigma de esta vía es el dé cit de glucosa 6-fosfato deshidrogenasa (G6PD). La herencia es ligada
al cromosoma X y es el déficit enzimático más frecuente en el hombre. Muy frecuente en el área
mediterránea, reconoce diversas variantes de la enzima, con diferentes formas clínicas de presentación.
Cursa como una hemólisis aguda intensa, intravascular, inducida por agentes oxidantes; la mayor parte
medicamentos y la ingesta de habas (“fabismo”).
La clínica habitual es la de un varón que bruscamente hace un cuadro de malestar generalizado, náuseas,
vómitos, mareos, dolor abdominal difuso y dolor en fosas renales, con hemoglobinuria, orinas oscuras
“Coca-Cola”. Las desencadenantes más frecuentes de las crisis hemol ticas, son infecciones y fármacos.
El diagnóstico se basa en la cuantificación sérica de G6PD, también la presencia de excentrocitos en sangre
y la positividad para la prueba de los cuerpos de Heinz (precipitación de moléculas de Hb desnaturalizada),
por la desnaturalización y precipitación intracitoplasmáica de Hb, y que in vivo provoca rigidez y fragilidad
de los hematíes, que se destruyen.

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EXCENTROCITOS CUERPOS DE HEINZ

En cuanto al tratamiento, hidratación y si se estima necesario,

transfusión de concentrados de hematíes, junto con el aporte de
suplementos de ácido fólico durante la fase de recuperación. La
p re v e n c i ó n e s m u y i m p o r t a n t e , e v i t a n d o l o s f á r m a c o s
desencadenantes y la ingesta de habas.
• V a glucolítica/ de Embden-Meyerhoff: Cataliza la fosforilización
de la glucosa y su metabolismo hasta llegar al ácido láctico. En
este proceso se generan 2 moléculas de ATP por cada glucosa y
NADH para la reducción de la metaHb a Hb.
Se han descrito deficiencias hereditarias de casi todas las enzimas de
esta vía. La más frecuente el déficit de piruvato cinasa (PK), que cursa
con anemia hemol tica crónica al impedir la generación de ATP.

HEMOGLOBINOPATÍAS
Las anemias hemolíticas por defectos en la Hb se dividen en cuantitativas (síndromes talasémicos) y
cualitativas (hemoglobinopatías estructurales).
Síndromes talasémicos
La molécula de Hb es una proteína tetrámera que se compone de 4 cadenas polipeptídicas, las globinas, y
en el centro de cada una de ellas el grupo HEM o hemo, cuyo átomo de hierro transportan el O2. Según la
composición de las cadenas globinas tendremos:
‣ Hemoglobina A: α2β2 ‣ Hemoglobina A2: α2δ2 ‣ Hemoglobina F: α2γ2

Su presencia se modifica de feto a vida adulta, en el periodo fetal predomina la HbF y en el adulto la HbA.

HEMOGLOBINA RECIÉN NACIDO ADULTO

HbA <20% >95-98%

HbA2 <0,5% 2,5-3,5%

HbF 80 % <2%

Las talasemias se encuentran ampliamente distribuidas por el mundo, con mayor prevalencia en países
mediterráneos (Italia, Grecia, Chipre), sudeste asiático, sur de China y África tropical. En Canarias, la
población hindú presenta una incidencia elevada de talasemia.
Es un grupo heterogéneo de anemias hereditarias caracterizadas por una disminución en la síntesis de una
o varias cadenas de globina: Alfa-talasemia y Betatalasemia. Se heredan con patrón autosómico
codominante. Los genes que determinan la síntesis de cadenas α se sitúan en el cromosoma 16, y los de las
cadenas ß están en el 11. Los alelos en el caso de la cadenas β son 2, y para las cadenas α son 4.
Los mecanismos genéticos que producen las talasemias son deleciones de material genético (sobre todo en
α-talasemias) o mutaciones puntuales (más en las ß-talasemias).
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Se ha adoptado internacionalmente una forma de abreviar la capacidad de síntesis de las cadenas de
globina, por ejemplo:
• β = normalidad • β+ = disminuida significativamente
• β++ = moderadamente disminuida • βo = nula
Esta diferente capacidad de síntesis, motivada por una alteracion genética en 1 o en los 2 alelos ß,
condicionará el cuadro clínico. As , para el caso de las beta- talasemias, se reconoce cuatro situaciones
cl nicas diferentes, seg n dicha capacidad de s ntesis:

TALASEMIA ALELOS EXPRESIÓN CLÍNICA

ß-talasemia silente ß++/ß Sin expresión clínica

Microcitosis con anemia leve o sin

ß-talasemia minor (rasgo talasémico) ß+/ß
anemia

Anemia microcítica moderada sin

ß-talasemia intermedia ß++/ß requerimiento transfusiones o
puntualmente

Anemia microcítica grave en

ß+/ß+
Ss-talasemia major (anemia de Cooley) régimen hipertransfusional.
ß0/ß
Ausencia de HbA

Sin expresión clínica (microcitosis no

α-talasemia silente (α+ talaseis heterocigótica) αα/α-
ferropénica sin anemia)

α-talasemia (α+ talasemia homocigótica o αo α-/α-

Anemia microcítica leve o moderada
talasemia heterocigótica) αα/--

Anemia hemolítica intermedia

Enfermedad HbH (combinación α+/αo) α-/--
prenatal y postnatal

Hydrops fetalis (Hb Bart) (αo talasemia homocigótica --/-- Anemia hemolítica grave prenatal

El cuadro más frecuente en la clínica es el rasgo talasémico/talasemia minor, ya sea ß (más frecuente) o α.
El diagnóstico de los diferentes síndromes talasémicos requiere secuenciación de genes α, ß y ∂ en centros
especializados. En la práctica, para el diagnóstico de una talasemia minor sólo se requieren las
circunstancias en el paciente:
• Anemia y reticulocitosis leves
• Microcitosis e hipocrom a
• Ausencia de ferropenia
• HbF normal (<2% en adultos) o poco aumentada
• HbA2 aumentada (>3.5% en adultos) – Este aumento relativo de HbA2 es “compensatorio”
del déficit en la síntesis de cadenas ß.
Se puede detectar de forma fácil y rápida en el laboratorio las diferentes Hb de un paciente por
cromatograf a l quida de alta resoluci n (HPLC). Separa las distintas moléculas de Hb en un lisado de
sangre del paciente en función del tiempo de retención en columna (R. time).
La alfa-talasemia minor, podemos sospecharla ante un paciente con:

• No anemia o anemia leve, con reticulocitosis • HbF normal (<2% en adultos) o poco aumentada
• Microcitosis e hipocrom a • HbA2 disminuida (<2,5% en adultos)
• Ausencia de ferropenia

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Podemos detectar por HPLC casos de enfermedad HbH / tetrámero β4 (α—/—), o de Hidrops fetalis con
Hb Bart/ tetrámero γ4 (--/--), al separarse de igual modo estas Hb anómalas.

Es muy importante el consejo genético a los posibles padres portadores:

Formas minor y silentes — No requieren tratamiento
‣ Vigilar otras causas de anemia sobreañadidas.
‣ No dar hierro oral, salvo que se constate ferropenia.
‣ Suplementos de ácido fólico oral, sobre todo en embarazo y situaciones de estrés.
ß-Talasemias intermedias y major — Situaciones más graves
‣ Transfusión de concentrados de hematíes.
‣ Administración de quebrantes del hierro para prevenir la siderosis.
‣ Esplenectomía en pacientes seleccionados.
‣ Transplante de médula ósea alogénico (único curativo).
Enfermedad HbH (ß4) — Curso clínico intermedio
‣ Evitar fármacos oxidantes que pueden provocar crisis hemolíticas.
Hydrops fetalis (γ4) — Incompatible con la vida.

Hemoglobinopatías estructurales
Conjunto de anemias hemolíticas corpusculares en las que una mutación genética conlleva la síntesis de
una cadena de globina estructuralmente anómala, generalmente por sustitución de un aa por otro,
alterando las propiedades moleculares de la Hb (solubilidad, estabilidad, afinidad por el O2) que conducen
a la hemólisis. Las más frecuentes afectan a las cadenas β. Es autosómica dominante.
La hemoglobinopatía más frecuente y estudiada es la hemoglobinopatía S (drepanocitosis o anemia de
c lulas falciformes), la mutación conlleva la sustitución de un aa de ácido glutámico por otro de valina en
la cadena β. Otras son la HbC, HbD y HbE, que junto a la HbS suponen la gran mayoría de casos (>90%).
La expresi n cl nica de las hemoglobinopat a estructurales es muy variable, y existen muchas
hemoglobinopat as silentes, sin repercusión clínica, que se diagnostican incidentalmente. La anemia de
células falciformes, presenta las siguientes caracter sticas:
Prevalencia
Muy frecuente en la raza negra (EEUU) y continente Africano. Actualmente no es excepcional en Europa.

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Fisiopatolog a
La HbS en deoxigenación forma cristales, “tactoides”, que deforman el hematíe y provocan rigidez
(drepanocitos), se enlentece el flujo en la microcirculación, y fenómenos vasooclusivos muy dolorosos.
Manifestaciones cl nicas
‣ Formas heterocigotas (HbAS): Asintomáticas
‣ Formas homocitgotas (HbSS): Hemólisis crónica con episodios de crisis dolorosas por infartos
en diversos órganos (bazo, huesos, pulmones, riñones, cerebro) y tendencia a padecer
infecciones bacterianas (en relación a infartos esplénicos de repetición).
Diagn stico
Electroforesis de Hb, HPLC y pruebas indirectas (test de “falciformación”).
Tratamiento
‣ Prevención de situaciones de hipoxia (p.e. evitar las alturas).
‣ Crisis dolorosas: Hidratació, alcalinización, analgésicos, sedantes y oxigenoterapia.
‣ Hidroxiurea (citotóxico que frena la síntesis de hemat es con HbS y aumenta la de hematíes
con HbF, paliando parcialmente el problema).
‣ Trasplante de m dula sea alog nico en formas homocigotas seleccionadas.
Cuando miramos el frotis de un paciente con anemia de células falciformes hay hematíes en forma de
“hoz”.

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TEMA 9: ANEMIAS HEMOLÍTICAS AUTOINMUNES (AHAI)
CLASIFICACIÓN DE LAS ANEMIAS HEMOLÍTICAS SEGÚN SU ORIGEN

- Membranopatías (esferocitosis)
CORPUSCULARES
- Enzimopatías (dé cit G6PD)
(congénitas)
- Hemoglobinopatías (talasemias)

- Por anticuerpos calientes

AUTOINMUNES - Por anticuerpos fríos
- Por hemolisina bifásica (Donath-Landsteiner)

- Enfermedad hemolítica del recién nacido (EHRN)

INMUNES ISOINMUNES
- Reacción hemolítica postransfusional

- Mecanismo del hapteno

EXTRACORPUSCULARES POR FÁRMACOS - Mecanismo del complejo inmune
(Adquiridas) - Mecanismo autoinmune

- Microangiopáticas
MECÁNICAS - Turbulencias hemodinámicas
- Hemoglobinuria de la marcha
NO
INMUNES - Hemólisis microbiana
NO MECÁNICAS - Hemólisis por agentes químicos
- Hemólisis por agentes físicos

GENERALIDADES DE LAS AHAI

Está producida por autoanticuerpos, anticuerpos (Ac) generados por el organismo contra antígenos (Ag)
propios presentes en la membrana eritrocitaria por un trastorno del sistema inmunológico. Es la causa más
frecuente de hemólisis adquirida. En el 20% de los casos la AHAI son espontáneas sin una causa aparente
(AHAI idiopática), y el 80% restante en el curso de una enfermedad de base (AHAI secundaria) como:
• Procesos linfoproliferativos (LLC, enfermedad de Hodgkin, LNH, mieloma múltiple, timoma)
• Procesos autoinmunes (LES, síndrome de Evans, tiroiditis, artritis reumatoide, colitis ulcerosa)
• Enfermedades infecciosas (VEB, Mycoplasma pneumoniae, Treponema pallidum)
• Procesos neopl sicos metastatizados (cáncer de ovario)
• Miscel nea
En ocasiones, la aparición de una AHAI puede preceder en el tiempo al diagnóstico de la enfermedad
“oculta” que la provoca, por lo que“idiopática” debe tomarse con cautela e investigar bien el origen.
La expresión clínica de la AHAI es muy variable, y se relaciona con el mecanismo de la hemólisis, que a su
vez depende de:
1. El tipo de autoanticuerpo (IgG, IgA, IgM)
2. Su t tulo (= concentraci n plasmática)
3. Si posee o no capacidad para jar el complemento (C3b y C4)
Los anticuerpos IgG e IgM tienen efectos distintos sobre la supervivencia del hematíe, lo que explica
muchas las diferencias clínicas entre anemias hemolíticas mediadas por IgG y mediadas por IgM, y conlleva
una serie de implicaciones terapéuticas.
Clínica y biológicamente, es importante diferenciar qué tipo de autoanticuerpo (auto-Ac), si “caliente”
(act a a temperatura de 37oC) o “fr o” (act a mayormente entre 4-22oC), está implicado en la AHAI. Los
anticuerpos IgG pueden o no fijar complemento, según la especificidad antigénica más que de la subclase
de IgG. Sin embargo, el complemento desempe a un papel clave en la función biológica de los Ac IgM y
es responsable de su mayor gravedad.

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CARACTERÍSTICA AutoAc Calientes AutoAc Fríos

Tipo de Ig IgG IgM

Actividad hemolítica 37 ºC 4-22 ºC

Incompleto (no producen Completo (producen

Carácter
aglutinación espontánea) aglutinación espontánea)

Capacidad de jar el complemento (C3b) Ocasional Siempre

Especi cidad Anti-Rh Anti-I ó anti-i

Extravascular (eriterofagocitosis Intravascular o extravascular

Tipo de hemólisis
en bazo y médula ósea) (maceófagos hepáticos)

Respuesta a esplenectomía Sí No

Expresión clínica Leve o moderada Moderada o grave

AHAI por Auto-Ac Calientes

Son el 80% de las AHAI. La destrucción de los hematíes tiene lugar en el espacio extravascular, en las
c lulas del SMF (sobre todo en el bazo). El cuadro clínico suele ser gradual o crónico de intensidad
moderada, hasta llegar a casos de anemia intensa. La Hb se metaboliza a bilirrubina, lo que provoca un
aumento de bilirrubina indirecta.
El mecanismo de la hemólisis discurre por los siguientes pasos sucesivos:
1. Opsonización: Unión Ag membrana hematíe y Ac circulante.
2. Reconocimiento: Células del SMF reconocen por receptores de membrana los hematíes opsonizados
3. Destrucción: Por fagocitosis o citotoxicidad directa célula-célula.
Los macrófagos del SMF presentan receptores para el fragmento Fc de las IgG y para las fracciones C3 y
C4b del complemento, por los cuales reconocen a los hemat es sensibilizados (recubiertos de Ac o de
complemento) y los fagocitan.
AHAI por Auto-Ac Fríos
Son el 20% de las AHAI. La destrucción de los hematíes tiene lugar en el espacio intravascular, por fijación
del complemento. El cuadro clínico es de intensidad variable, en ocasiones con crisis agudas y graves (p.e.
infecciones virales agudas en niños).
La Hb se libera directamente en el interior de los vasos (hemoglobinemia) y se elimina por riñón (posible
fracaso renal) dando hemoglobinuria (orinas color “coca-cola”).

DIAGNÓSTICO DE LAS AHAI

• Hemograma: Anemia normocítica y normocroma.
• Reticulocitos elevados (anemia regenerativa).
• Morfolog a de hemat es: Policromatofilia (reflejo morfológico de la
hiperreticulocitosis), esferocitosis y presencia ocasional de eritroblastos
y de mielemia.
• Bioqu mica: Aumento de LDH, de bilirrubina total y específicamente
de bilirrubina indirecta, y descenso de la haptoglobina hasta hacerse
indetectable en AHAI agudas.
• Test de Coombs directo: positivo (prueba de laboratorio que
demuestra la presencia de Ac adheridos a los antígenos de membrana
del hematíe).
• Cl nica: Astenia, ictericia, hemoglobinuria en las formas intravasculares, y a veces esplenomegalia.
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La haptoglobina es una α-globulina de síntesis hepática que se fija a la proteína de la Hb (globina); el

complejo Hb-haptoglobina es depurado en minutos por el SMF. En los pacientes con hemólisis significativa,
intravascular o extravascular, es característico un descenso de la haptoglobina sérica, que se “consume” al
neutralizar el exceso de Hb libre en plasma. La síntesis de haptoglobina está disminuida en los pacientes
con enfermedades hepatocelulares, y aumentada en los procesos inflamatorios.
La hemólisis intravascular conduce a la presencia de Hb “libre” en plasma; esta hemoglobinemia aumenta
paralelamente a la intensidad de la hemólisis. Si la cantidad de Hb liberada supera la capacidad de fijación
por la haptoglobina del plasma, la Hb libre restante atraviesa los glomérulos. Una vez filtrada, la Hb se
reabsorbe en el túbulo proximal y es catabolizada por las células tubulares; el hierro del hemo resultante se
incorpora a las proteínas de depósito (ferritina y hemosiderina).
La hemosiderina en la orina (hemosiderinuria), que se descubre tiñendo el sedimento urinario con azul de
Prusia, e indica que existe una considerable cantidad de Hb libre circulante que se ha filtrado en el riñón. La
hemosiderina aparece 3-4 d as tras comenzar la hemoglobinuria y puede persistir semanas tras haber
cesado. Cuando se supera la capacidad de absorción de las células tubulares aparece hemoglobinuria. La
hemoglobinuria macroscópica (orinas “Coca-cola”) es signo de hemólisis intravascular intensa.

TRATAMIETNO DE LAS AHAI

AHAI por Auto-Ac Calientes
• Tratamiento sintom tico. Hidratación, oxigenoterapia.
- AHAI secundarias — Tratamiento de la enfermedad de base adecuado en cada caso.
- AHAI idiopáticas — Por orden de utilización:
1. Esteroides (1-2 mg/kg/d a). Tipo prednisona (oral) o metilprednisolona (IV), respuesta en 2-3
semanas y retirada paulatina (“tappering”). Tienen una triple acción terapéutica:
‣ Actúan inmediatos suprimiendo la fagocitosis de hematíes sensibilizados por IgG en el SMF.
‣ Tienen un efecto retardado suprimiendo la s ntesis de autoanticuerpos.
‣ Inhiben interacción Ag-Ac y evita la sensibilización. No demostrado experimentalmente.
2. Tratamiento de segunda l nea: Rituximab (Ac antiCD20) y valorar esplenectomía.
3. Otros inmunosupresores. Como ciclofosfamida, azatioprina, cislosporina, micofenolato.
4. Miscel nea:
‣ Inmunoglobulinas IV
‣ Danazol (anabolizante)
‣ Recambio plasmático terapéutico

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AHAI por Auto-Ac Fríos
• Cuadros crónicos. Evitar exposición al frío
• Cuadros agudos. Medidas sintomáticas como hidratación, oxigenoterapia, analgesia…
• Tratamiento farmacológico:
- AHAI secundarias — Tratamiento de la enfermedad de base adecuado en cada caso.
- AHAI idiopáticas — En general:
1. Esteroides. En monoterapia suelen ser ineficaces. Mejor combinar con inmunosupresores
(ciclofosfamida, clorambucil)
2. Rituximab: Buenos resultados y respuestas duraderas en más de la 1/2 de pacientes.
3. Recambio plasmático (plasmaféresis). Si no se obtienen respuestas y el paciente presenta
título alto de Ac (tener en cuenta calentar el recambio para evitar bajas temperaturas).
4. La esplenectomía es INEFICAZ.
Problemas transfusiones
• En general no se aconseja la transfusión de concentrados de hematíes en pacientes con AHAI, y si se
plantea no debe de basarse en cifras analíticas sino en una necesidad clínica del paciente.
• En ocasiones hay dificultad en identificar el grupo sangu neo del paciente por “enmascaramiento” de
sus Ag de membrana por la presencia del Ac. Puede ser complicado encontrar sangre compatible.
• Si se conoce la especificidad del auto-Ac (es decir, contra que Ag va dirigido), deben buscarse
concentrados de hematíes carentes de este, para evitar en lo posible la hemólisis del producto
transfundido. Se deben transfundir hematíes con el fenotipo más parecido al grupo del paciente.
• Evitar la reacción transfusional, y para ello:
- Es necesaria una valoración cl nica estricta de cada caso.
- La cantidad a transfundir puede ser inferior a lo habitual (100-200 mL en vez de 400-450 mL).
- Administración lenta del producto y vigilancia estrecha de aparición de s ntomas, por si debe
pararse la transfusión.
- En la AHAI por Ac fr os, en los casos en los que no pueda evitarse la transfusión, debe hacerse con
concentrados de hematíes calentados adecuadamente y con el paciente en un ambiente templado.

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TEMA 10: MICROANGIOPATÍA TROMBÓTICA (MAT)
La MAT es una lesión concreta consistente en el engrosamiento e inflamación del endotelio de arteriolas y
capilares sanguíneos, y la presencia de trombos plaquetarios ocluyendo las luces vasculares. Esta oclusión
de la microvasculatura suele producir trombopenia por consumo, isquemia, daño orgánico variable y
anemia por fragmentación de los hematíes al intentar atravesar pequeños vasos trombosados. La
constatación de esta anemia hemolótica de origen mecánico (anemia hemolítica microangiopática, AHM) y
de trombopenia en contexto clínico apropiado hace innecesaria la biopsia.
Hay diversas enfermedades que cursan con MAT, hereditarias y adquiridas, pudiendo aparecer en niños o
adultos, cursar de forma aguda o gradual, y ser localizadas o extensas. Lo que tienen en común es:
1. La activaci n del endotelio mediada por el da o tisular, que desencadena un estado
protrombótico en la microcirculación que activa plaquetas y dispara la coagulación a nivel local.
2. Un pron stico muy grave si no se instaura tratamiento adecuado.
Los hallazgos de laboratorio de las MAT son esquistocitos en el
frotis de sangre periférica, anemia y trombopenia en el
hemograma, y alteraciones propias de hemólisis (reticulocitos
elevados, LDH elevada, bilirrubina aumentada por elevaci n de la
fracci n indirecta y haptoglobina baja), además de un test de
Coombs directo negativo. Es frecuente la afectación renal (aumento
de creatinina, disminución del FG…).
Este cuadro analítico no es diagnóstico de una entidad concreta, y el
tratamiento varía según la causa, por lo que hay que realizar
diagnóstico diferencial rápido para establecer qué la provoca.

CLASIFICACIÓN
Las dividimos en MAT primarias (aquellas con causa demostrada y única) y MAT en el contexto de otras
enfermedades que pueden provocarlas, pero no siempre.

MAT PRIMARIAS MAT EN OTROS CONTEXTOS CLÍNICOS

MAT mediada por el sistema del complemento (antes Embarazo y postparto (sobre todo preeclampsia /
SUH atípico) HELLP)

Coagulación intravascular diseminada (CID) Post transplante hematopoyético

Síndrome urémico-hemolítico típico (SUH típico) Cáncer

Púrpura trombocitopénica trombótico (PTT) Conectivopatías

MAT producida por alteraciones en genes de la

Infección por VIH
coagulación

Enfermedad de la cobalamina C Hipertensión grave o maligna

MAT inducidas por drogas Glomerulonefritis

Leve o moderada Transplante de órgano sólido

PÚRPURA TROMBOCITOPÉNICA TROMBÓTICA (PTT)

Consideraciones generales
Constituye una de las pocas urgencias hematológicas, y sin tratamiento correcto, con una mortalidad del
90%, correspondiendo casi la 1/2 de los éxitos a las primeras 24 h tras su presentación. Se trata de un
proceso que cursa con episodios agudos y recurrentes caracterizado por afectación multiorgánica y clínica
variable.

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
La pentada “cl sica”: Trombopenia, fiebre, IR y alteraciones neurológicas (desde solo cefalea hasta coma),
aparece en un peque o % de pacientes. La fiebre está en < del 25% de casos y las manifestaciones
neurológicas no están en 1/3 de pacientes. Deben tomarse en consideración otros órganos potencialmente
afectados, como el corazón y el abdomen, y raramente los pulmones.
Fisiopatología
Se produce un fallo a la hora de degradar los multímeros ultralargos del factor de von Willebrand (FvW-UL).
Estos multímeros tienen una muy elevada afinidad por las plaquetas, por lo que un exceso de los mismos,
al no degradarse suficiente, forman trombos que ocluyen la microcirculación y desencadenan la MAT.
La molécula que regula la degradaci n de los FvW-UL es la enzima ADAMTS13, una metaloproteasa. Un
déficit funcional grave de esta enzima es el origen de la PTT. El déficit enzimático reconoce 2 causas: 5%
cong nitas (mutación genética, se han descrito > de 120 a lo largo de todo el gen, de herencia autosómica
recesiva) o 95% adquiridas (existencia de autoanticuerpos frente al enzima).
La formas adquirida de PTT, tiene un pico de incidencia en la 4º década de la vida, siendo muy rara en
niños o adolescentes, aunque puede aparecer a cualquier edad.
Diagnóstico
La determinación de la actividad de ADAMTS13 es fundamental para confirmar el diagnóstico, y suele ser <
al 5-10%. Es un procedimiento estandarizado, habitualmente de forma conjunta con la determinación de Ac
inhibidores anti-ADAMTS13, en la mayoría de casos oligoclonales y de naturaleza más frecuentemente IgG.
Tratamiento
Ante el diagnóstico de una MAT debe considerarse la PTT como primera posibilidad diagnóstica e iniciar el
tratamiento de forma inmediata, preferiblemente en las primeras 4-8 h desde el mismo.
1. RECAMBIO PLASMÁTICO (PLASMAFÉRESIS): Pilar fundamental del tratamiento y el de elección.
Su uso se fundamenta en 2 aspectos; el aporte de la metaloproteasa deficitaria y la eliminación de
los Ac anti-ADAMTS13.
2. CORTICOIDES: Al tratarse la forma más frecuente (PTT adquirida) de una enfermedad autoinmune,
se considera este tratamiento inmunosupresor.
3. RITUXIMAB: Anticuerpo monoclonal anti-CD20 comercializado

SUH TÍPICO
El SUH típico es una enfermedad de origen infeccioso que afecta sobre todo a niños a modo de episodio
agudo y único de MAT. Existen 2 variantes:
a) SUH inducido por TOXINA SHIGA (SUH-Stx):
Se suele dar en no lactantes y cursa habitualmente con diarrea sanguinolenta que precede en 1-2
semanas a la instauración de una MAT (anemia hemolítica y trombopenia) acompañada de IR
(autolimitada). Las manifestaciones neurológicas, presentes en el 20% de casos, implican mal
pronóstico. Las manifestaciones gastrointestinales pueden incluir colitis hemorrágica grave,
perforación, necrosis intestinal, prolapso rectal, peritonitis o invaginación. La mortalidad es < al 5%,
pueden haber secuelas en un 10-25% de pacientes.
Las causantes son endotoxinas (Shiga y Vero toxinas) producidas por microorganismos, sobre todo
algunas cepas de E. coli o de S. dysenteriae, que pueden estar en agua o alimentos contaminados.
b) SUH inducida por S. pneumoniae:
Clínicamente no se asocia a diarrea, sino a neumon a y/o meningitis. Su mayor incidencia es en < de
2 años y las formas más graves son las asociadas a meningitis. No se conoce el mecanismo exacto,
pero se cree que la MAT está provocada por la neuroaminidasa A que produce esta bacteria. Hay
que remarcar que es la única MAT que muestra un test de Coombs directo positivo.

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Tratamiento
Terapia de soporte y mantenimiento, con expansión intravascular precoz con suero salino isotónico
vigilando que haya adecuado equilibrio hidroelectrolítico y control de tensión arterial. No se recomienda el
tratamiento antibiótico porque puede ser perjudicial al liberar más cantidadde toxina por la lisis bacteriana.

MAT MEDIADA POR EL COMPLEMENTO (SUH ATÍPICO)

El complemento es un sistema incluido en la inmunidad innata, formado por un conjunto de > de 20
proteínas plasmáticas circulantes y asociadas a membranas que intervienen en la eliminación de patógenos,
inmunocomplejos y restos celulares autólogos apoptóticos, por células de SMF o lisis celular directa.
La activación de este sistema conlleva la formación de convertasas capaces de romper C3, la proteína
central de este sistema. Cuando C3 se fragmenta, se general C3a y C3b, la segunda de gran importancia
en la eliminación de patógenos y células defectuosas de nuestro organismo.
Fisiopatología
En la MAT mediada por complemento, la regulación del complemento a nivel de las superficies celulares se
desajusta por la existencia de mutaciones en genes que codifican proteínas involucradas en dicho proceso:
Factor H (FH), factor I (FI), prote na cofactor de membrana (MCP), trombomodulina, C3 y/o factor B
(FB), o bien por la presencia de anticuerpos anti-FH. Algunos tipos celulares nativos del riñón y el
endotelio de la microvasculatura renal dependen principalmente de estas proteínas para protegerse del
complemento, por lo que el fracaso renal es predominante en esta enfermedad.
Afecta más a niños y adultos jóvenes, y la enfermedad suele desencadenarse por una infección de tracto
superior (Virus de la influenza H1N1), diarrea por gastroenteritis o embarazo (más en postparto). Aunque
afecta predominantemente al riñón, pueden haber síntomas neurológicos, gastrointestinales, cardiacos…
Diagnóstico
Lamentablemente no existen pruebas de laboratorio diagnósticas para esta enfermedad, por lo que su
diagnóstico se hace por exclusión de otras causas. La actitud más extendida es identificar un caso de MAT
con actividad de ADAMTS13 superior al 10% y signos de IR grave, siempre y cuando se hayan descartado
el resto de las entidades que se pueden asociar con una MAT.
Tratamiento
1. RECAMBIO PLASMÁTICO (PLASMAFÉRESIS O INFUSIÓN DE PLASMA): Resulta de elección en
las formas debidas a la existencia de Ac anti-factor H, de 2º línea en casos por mutaciones de genes
del complemento, y no indicado en caso de mutación del gen que codifica para MCP (al tratarse de
una proteína que no se encuentra en el plasma).
2. ECULIZUMAB: Es un Ac IgG2/4 kappa monoclonal humanizado que se une a la proteína C5 del
complemento con gran afinidad, bloqueando su escisión a C5a y C5b, reduciendo rápidamente y de
forma sostenida la sobreactivación del complemento existente en esta forma de MAT. Previamente a
esta medicación hay que vacunar al paciente frente a Neisseria meningitidis, o en caso de no poder
diferir el tratamiento, instaurar antibioterapia frente a este germen.

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TEMA 11: NEUTROPENIAS CONGÉNITAS Y ADQUIRIDAS. AGRANULOCITOSIS.
PSEUDONEUTROPENIA.
Las leucopenias y neutropenias constituyen unas de las alteraciones m s frecuentes del hemograma.

Valores de normalidad del hemograma

Determinación Unidades convencionales Unidades SI

Hombre 4.400.000-6.000.000/mm^3 4,4-6,0 • 10^12/l

Hematíes
Mujer 4.200.000-5.500.000/mm^3 4,2-5,5 • 10^12/l

Hombre 13-18 g/dl 130-180 g/l

Hb
Mujer 12-16 g/dl 120-160 g/l

Hombre 40-54% 0,4-0,54 l/l

Hematocrito
Mujer 37-48% 0,37 - 0,48 l/l

Plaquetas 150.000-400.000 /mm^3 150-400 • 10^9/l

Leucocitos 4.000-10.000/mm^3 4,0-10,0 • 10^9/l

Forma leucocitario o recuento diferencial Cifras porcentuales Cifras absolutas (•10^9/l)

Neutró los o segmentados 40-80% 1,5-7

Linfocitos 15-50% 1,5-4

Monocitos 2-11% 0,15-0,8

Eosinó los 0-4% 0-0,5

Basó los 0-1% 0-0,2

Se habla de leucopenia cuando la cifra de leucocitos en sangre es < a 4,0 x10^9/L y de neutropenia
cuando la cifra de neutrófilos (segmentados, PMN) es < a 1,5 x 10^9/L. Para considerar estas alteraciones,
hay que fijarse en los valores absolutos, no en los porcentajes.
En niños <12 meses, se considera límite inferior de la normalidad la cifra de 1,0 x 10^9/L. La consecuencia
fisiopatológica de la neutropenia es el aumento del riesgo de infecciones. En la edad pediátrica la causa
más frecuente de neutropenia es la infección, y en el adulto, además, el consumo de fármacos.
En algunas etnias (yemeníes, judíos, africanos…) son normales recuentos de neutrófilos en torno a 1,0 x
10^9/L de forma crónica, que no se asocian con patología (neutropenia tnica benigna).
En la neutropenia, se establecen diferentes grados de gravedad según la cifra de neutrófilos, pues hay
relación directa entre esa cifra y la mayor o menor propensión al desarrollo de infecciones.
El riesgo de infección es especialmente grave < 0,5 × 10^9/l y si dura >7 días. Son comunes las
infecciones por microorganismos de la flora endógena de la piel, boca, orofaringe y tracto gastrointestinal.

CIFRA DE NEUTRÓFILOS TRADUCCIÓN CLÍNICA ACTITUD TERAPÉUTICA

>1.5 x 10^9/L Propensión estándar a desarrollar infecciones Ninguna en especial

Propensión escasamente aumentada a infecciones. Signos Tratamiento ambulatorio de episodios

1.0-1.5 x 10^9/L
clínicos de infección generalmente evidentes febriles

Propensión moderada al desarrollo de infecciones. Signos Tratamiento ambulatorios de episodios

0.5-1.0 x 10^9/L
clínicos de infección de presentación variable. febriles sólo en casos muy determinados.

Gran propensión a infectarse. Signos clínicos de infección Tratamiento hospitalario de episodios

<0.5 x 10^9/L
muy escasos, e incluso ausentes. febriles, con amplia cobertura antibiótica IV.

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CINÉTICA DE LOS GRANULOCITOS Y REGULACIÓN DE LA GRANULOPOYESIS

Desde el punto de vista de la cinética celular, se pueden establecer 2 compartimentos medulares de los
elementos granulocíticos:
1. Compartimento mit tico o proliferativo. Incluye los precursores con capacidad de división;
mieloblasto, promielocito y mielocito. El paso de un elemento por este compartimento es de 6-7 días.
2. Compartimento posmit tico o madurativo. Las células de este compartimento, metamielocito,
cayado y segmentado, continúan madurando durante 6-7 días, pero no se dividen. Doblan en nº al
compartimento anterior y proporcionan una reserva de granulocitos que pueden ser liberados
rápidamente. Como en leucocitosis con desviación a la izquierda de infecciones/inflamaciones agudas.
El periodo de tiempo desde la identificación del mieloblasto hasta la formación del granulocito maduro se
estima en 12-14 d as. Tras su liberación de la M.Ó, los granulocitos pasan a la sangre, donde
aproximadamente la 1/2 circulan libremente (compartimento “circulante”), y la otra 1/2 se adhiere a la
pared de los capilares y vénulas (compartimento “marginal”), con un equilibrio dinámico entre ellos
modulado por la homeostasis fisiológica. La permanencia de los granulocitos en la circulación sanguínea es
de 6-10 h; posteriormente se distribuyen en los tejidos, donde, tras una vida corta (1-2 d as), son
destruidos durante su acción defensiva o por su envejecimiento.
Entre los factores estimuladores de la granulopoyesis cabe destacar cuatro:
• Factor de crecimiento de c lulas madre (c-kit ligand, stem cell factor).
• Interleucina (IL) 3
• Factor de crecimiento granulomonocítico (GM-CSF)
• Factor de crecimiento granuloc tico (G-CSF).
El factor de crecimiento de células madre es una glicoproteína producida por las células del estroma
medular, que con IL-3 y GM-CSF estimula la proliferación de las células progenitoras hematopoyéticas
primitivas. Además de aumentar la capacidad proliferativa de los progenitores mieloides, el GM-CSF y el G-
CSF acortan el tiempo de producción de neutrófilos y su maduración en la médula, acelerando su liberación
a la sangre. También incrementan la producción de proteínas granulares y estimulan la liberación de
proteasas, con lo que mejora el funcionamiento global de los neutrófilos.
El uso del G-CSF ha sido un gran impacto en diferentes enfermedades que afectan al número o función de
los neutrófilos. Se ha demostrado que el G-CSF estimula la movilización y liberación de células progenitoras
de la M.Ó CD34+ a la sangre periférica, lo que ha permitido su recolección por técnicas de leucaféresis sin
necesidad de extracción medular, un cambio radical en el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

Los factores inhibidores de la granulopoyesis se conocen menos:

• Proteína in amatoria de macrófago (MIP-1α) • Pentapéptido P Glu-Glu-Asp-Cys-Lys
• Factor transformador de crecimiento β • Interferones
(TGF-β) • Prostaglandinas
• TNF-α • Factor plaquetario 4

CLASIFICACIÓN
Como en otras enfermedades hematológicas por alteraciones en la cifra de células circulantes (anemia,
trombopenia...), las neutropenias pueden clasificarse, según dónde se encuentra el problema del trastorno
cuantitativo, en perif ricas (“fuera” de la M.Ó, en sangre y tejidos) y centrales (en la propia M.Ó).
También se pueden clasificar en cong nitas y adquiridas, y estas últimas en primarias y secundarias.

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CLASIFICACIÓN DE LAS NEUTROPENIAS SEGÚN SU ORIGEN

Defecto absoluto de producción Aplasia medular

ORIGEN CENTRAL
Producción ine caz Anemia megaloblástica
(MEDULAR)
Liberación disminuida Síndromes mielodisplásicos

Destrucción acelerada Neutropenias inmunes

ORIGEN PERIFÉRICO
Aumento de los requerimientos periféricos Sepsis
(SANGRE Y TEJIDOS)
Aumento del compartimento marginal Pseudoneutropenia

CLASIFICACIÓN DE LAS NEUTROPENIAS SEGÚN SU APARICIÓN

- Neutropenia cíclica
- Agranulocitosis infantil (Síndrome de kostman)
- Neutropenia con disgammaglobulinemia
- Disgenesia reticular
NEUTROPENIA CONGÉNITA
- Síndrome de Chediak-Higashi
- Síndrome de Schwachman-Diamond-Oski
- Mielocatexis (leucopenia con leucocitos tetraploides)
- Neutropenia crónica benigna familiar y no familiar

Primarias/ - Neutropenia crónica idiopática

Idiopáticas - Neutropenia autoinmune

- Agranulocitosis inducida por fármacos

- Por marginación aumentada (pseudoneutropenia)
- Postinfecciosa
- Por de ciencia nutricional
NEUTROPENIA
- Isoinmune
ADQUIRIDA
- Asociada a trastornos inmunológicos
Secundarias
- Asociada a leucemia de linfocitos grandes granulares (LLGG) o linfocitos T/
NK
- Asociada a otras neoplasias linfoides (tricoleucemia)
- Aplasia pura de serie mieloide
- Asociada a enfermedades metabólicas
- Hiperesplenismo

NEUTROPENIAS CONGÉNITAS
Conjunto de trastornos hereditarios caracterizados por un bloqueo de la mielopoyesis, que se detecta en
edades tempranas y cuya patogenia se debe a alteraciones en genes (ELANE, G6PC3, HAX1, CXCR4…)
implicados en la estabilidad y el tráfico de los gránulos citoplasmáticos. Las alteraciones impiden la correcta
diferenciación granulocítica deteniendo la maduración en estadio de promielocito/mielocito y un aumento
de la apoptosis. La mayoría por mutaciones de ELANE, que codifica la elastasa de los neutrófilos:
• En ocasiones, afectan solo a la granulopoyesis y provocan neutropenias aisladas - neutropenia
congénita grave, neutropenia c clica y síndrome de Kostman.
• Disfunción de los ribosomas - síndrome de Schwachman-Diamond.
• Alteraciones de la inmunidad - disgenesia reticular, neutropenia con disgammaglobulinemia.
• Insuficiencia medular - disqueratosis congénita y aplasia de Fanconi.
• Ateración del transporte vesicular - síndrome de Chédiak-Higashi.
Debutan con infecciones graves en la infancia temprana y su manejo mejora con la administraci n rutinaria
de G-CSF. El único tratamiento curativo es el trasplante de progenitores hematopoyéticos.

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AGRANULOCITOSIS INDUCIDA POR FÁRMACOS
Reconoce la siguiente secuencia fisiopatológica:
1. En un primer contacto del paciente con el fármaco desarrolla una sensibilización idiosincrática.
2. Pasado el tiempo tiene lugar una 2º exposición.
3. Por un mecanismo inmunoalérgico independiente de dosis, tiene lugar la desaparición selectiva de
precursores mieloides (=granulocíticos) en M.Ó y de neutrófilos en sangre.
4. Tras varios días, hasta 2-3 semanas, comienza un cuadro brusco de fiebre, escalofríos, malestar general,
mialgias, postración y úlceras necróticas en mucosa orofaríngea; a veces e la región genital o anal y
exantema generalizado.
La ausencia de neutrófilos en sangre (típicamente <200/microL ó <0,2 x 10^9/L) condiciona una respuesta
inflamatoria menos llamativa, por lo que puede ser complicado descubrir cuál es el foco infeccioso cuando
el paciente presenta el cuadro febril. El foco más frecuente es el pulmonar.
El desarrollo de agranulocitosis es impredecible, se considera reacción individual o idiosincrásica frente a
fármacos; no obstante, sujetos con antecedentes inmunoalérgicos son más susceptibles. No se consideran
los agentes antineoplásicos usados en quimioterapia, con mecanismo de acción citotóxico directo.
Epidemiología y etiología
• Incidencia: 1-10 casos / mill n habitantes / año
• Ligero predominio en mujeres
• Más frecuente entre 40-60 años
• Mortalidad 5-10% (edad avanzada ± enfermedades subyacentes)
Cualquier fármaco es susceptible de despertar una sensibilización y posterior respuesta inmunoalérgica,
pero los más frecuentemente implicados pertenecen a las siguientes familias:
‣ AINEs y analgésicos ‣ Antihipertensivos
‣ Antibióticos, bacteriostáticos y ‣ Anticoagulantes
quimioterápicos ‣ Antagonistas H2
‣ Anticonvulsivantes y psicofármacos ‣ Antihistamínicos
‣ Antitiroideos ‣ Diuréticos
‣ Antiarrítmicos ‣ Hipoglucemiantes
Diagnóstico
• HEMOGRAMA: Constata la existencia de una cifra de leucocitos generalmente <1000/microL, y de
neutrófilos <200/microL. Si se acompaña de alteraciones en otras series (anemia y/o trombopenia),
debemos pensar en otro diagnóstico.
• ASPIRADO DE M.Ó: Se distinguen 2 cuadros citológicos según el de detección de la enfermedad:
A) Fases iniciales. Aplasia pura de serie granulocítica, con conservación de otras series
hematopoyéticas.
B) Fase más avanzada. Hiperplasia promielocítica = “paro” madurativo de la serie granuloc tica
en estadio de promielocito (diagnóstico diferencial con una leucemia aguda promielocítica).
En ambas fases, el reflejo del fenómeno autoinmune, se suele observar un aumento de linfocitos y células
plasmáticas acompañantes.
Pronóstico
El pronóstico varía según la gravedad de la infección asociada y su respuesta al tratamiento. Por otra parte,
ambas vienen determinadas por la intensidad y duración de la neutropenia.
El desarrollo de septicemias es frecuente y en ocasiones dan lugar a un shock séptico, con una tasa de
mortalidad cercana al 20 %. En la mayoría de casos, el cuadro se resuelve en 1-3 semanas. La aparición de
promielocitos en la M.Ó y de monocitosis en la sangre periférica es indicativa de recuperación precoz.

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Tratamiento
El tratamiento de la agranulocitosis inducida por fármacos consiste en lo siguiente:
1. Retirada del fármaco causal y aislamiento relativo del paciente (habitación individual a la que se
accede tras lavado de manos y mascarilla).
2. Medidas profilácticas de infección si aún no la presenta.
3. Si fiebre → diferentes cultivos y tratamiento antibiótico empírico de amplio espectro
(imprescindible/s antibiótico/s anti-Gram negativos).
4. Si antibiograma disponible → pauta específica de antibiótico/s.
5. Si persiste fiebre >48-72 h→ modificar pauta para cubrir otras bacterias (Gram positivos) y hongos.
6. Administrar G-CSF desde el principio. Está indicado el tratamiento con G-CSF en dosis de 5 μg/kg/
día por vía subcut-anea hasta la recuperación del recuento de neutr filos.
7. La transfusión de granulocitos, difícil y de alto coste, puede ser eficaz en casos excepcionales.
8. Prohibirse indefinidamente el uso del fármaco y la de otros compuestos relacionados.
PSEUDONEUTROPENIA
Neutropenia leve a moderada que se descubre casualmente, en personas sin historia previa de infecciones
recurrentes, al hacerse una anal tica por otro motivo.
Fisiológicamente se debe a un aumento desproporcionado de los neutrófilos adheridos a la pared
endotelial (compartimento “marginal”), frente a los neutrófilos que circulan en sangre (compartimento
“circulante”). Al realizar un hemograma medimos el compartimento circulante y quedan “ocultos” los
adheridos al endotelio. Estos neutrófilos del compartimento marginal se liberan a la sangre en
circunstancias de estrés o necesidad de defensa frente a agentes infecciosos, por sustancias endógenas
tipo adrenalina, cortisol…
En sentido estricto no existe neutropenia, sino una alteración de la distribución de los neutrófilos.
Diagnóstico
Se basa en la realización del “test de movilización de los neutrófilos”, que consiste en realizar:
1. Hemograma basal.
2. Administración inmediatamente
después de 100-200 mg iv o im de
hidrocortisona, (“movilizan”, es
decir, liberan, los neutrófilos
adheridos a la pared endotelial).
3. Realizar otro hemograma a las 4 h
de administrar el fármaco
4. Comprobar si tiene lugar o no la
corrección de la cifra de leucocitos
y neutrófilos: si en este segundo
hemograma se constata que la cifra
de neutrófilos se nor maliza,
tendríamos el diagnóstico de
pseudoneutropenia. Si no se
normalizara, sería una neutropenia
“auténtica” y habría que seguir
investigando su origen.
Al tratarse de una falsa neutropenia, no requiere de tratamiento alguno.

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MANEJO CLÍNICO DEL PACIENTE CON NEUTROPENIA
Depende de si se trata de una neutropenia crónica en un enfermo por otra parte asintomáico, o de una
neutropenia aguda asociada a un proceso febril.
Manejo del paciente asintomático con neutropenia crónica
1. Controles anal ticos peri dicos en r gimen ambulatorio
2. Cuidados dirigidos a prevenir infecciones:
‣ Adecuada higiene orofaríngea (enjuagues de antisépticos orales)
‣ Revisiones dentales periódicas
‣ Reblandecedores de las heces y dieta rica en fibras
3. Tratamiento precoz de las infecciones
4. Administraci n de f rmacos en circunstancias especiales, que:
‣ Estimulen la producción de granulocitos (G-CSF)
‣ Inhiban su destrucción (Igs intravenosas)
‣ Actúen por ambos mecanismos (corticoides)
Manejo del paciente neutropénico y febril
1. Hospitalizaci n y aislamiento al menos relativo (lavado de manos y mascarilla).
2. Exploraci n f sica minuciosa en busca de foco infeccioso.
3. Anal tica y radiograf a de t rax urgentes.
4. Si el paciente no era conocido y se sospecha agranulocitosis aguda por fármacos, suspender el
sospechoso y realizar aspirado de M.Ó.
5. Si le neutropenia es conocida (paciente con aplasia tras tratamiento quimioterápico, por ejemplo por
leucemia aguda), no se realiza aspirado medular.
6. Cultivos de sangre (hemocultivos), heces, orina, y de cualquier orificio o pliegue cutáneo sospechoso.
7. Rápida instauración de un tratamiento antibiótico empírico IV y de amplio espectro, que cubra:
• Gérmenes Gram negativos (p.e. meropenem o piperacilina/tazobactam)
• Gérmenes Gram positivos
• Hongos
8. Si saliera positivo algún cultivo se trata según el antibiograma
9. Considerar la administraci n de G-CSF, en casos de agranulocitosis aguda medicamentosa
confirmados mediante AMO, o en neutropenias graves postquimioterapia por neoplasias no mieloides

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TEMA 12: TROMBOPENIAS
Se entiende por trombopenia cuando las plaquetas están bajo el nivel “normal” (estadísticamente), cuando
las plaquetas son <150.000/mm3, límite inferior "normal". Así dejamos a un 2,5% de la población sana
con trombopenia. Por ello, muchos especialistas sólo consideran de interés para iniciar un estudio
hematológico cuando están <100.000/mm3. Debe tenerse en cuenta que esto es sólo una indicación
general, especialmente cuando no se conocen cifras previas habituales. Un paciente suele tener en torno a
350.000 plt./mm3, una cifra de 150.000/mm3 (en teoría normal) puede ser clínicamente relevante.

PSEUDOTROMBOPENIA
Lo primero que debe hacerse en caso de trombopenia es comprobar que es real. Para ello se usa un 2º
hemograma o revisar directamente el frotis. Las falsas trombopenias son relativamente frecuentes en la
práctica y su causas son:
• Pseudotrombopenia por EDTA. Es la causa más frecuente, en el 0,10% de la población. Se produce
sólo ex vivo, al parecer por modificarse glicoproteínas de la membrana plaquetaria en presencia de
EDTA, el anticoagulante habitual para realizar hemogramas, formando agregados plaquetarios que la
máquina no cuenta. Influye la temperatura (< 37ºC) y el tiempo de exposición al anticoagulante. Se
descarta mirando la extensión al microscopio y/o con un hemograma con citrato como anticoagulante.
• Formaci n de un co gulo durante o tras la extracci n. Si no se ve a simple vista, basta con repetir
con la extracción.
• Presencia de plaquetas gigantes. En ocasiones pueden ser de gran tamaño y el autoanalizador no
contarlas. Se diagnostica mirando la extensión al microscopio.
• Satelitismo plaquetario. Poco frecuente. Hay plaquetas que se disponen rodeando los PMN y/o
monocitos y el atoanalizador no las individualiza. Se diagnostica mirando la extensión al microscopio.

NIVELES DE PLAQUETAS CLÍNICAMENTE RELEVANTES

Hay otros valores de trombopenia que condicionan actitudes terapéuticas o se relacionan con
manifestaciones clínicas, contando sólo con la cifra absoluta y suponiendo una función plaquetaria normal:

TROMBOPENIAS (todas, excepto inmunes)

‣ > 100.000: Marca el límite hematológicamente relevante. En algunas cirugías se aconseja que la
cifra esté por encima, como para cirugía ocular, del SNC, cuando se utiliza circulación extracorpórea,
polipectomía intestinal, prostatectomía o cirugía vesical, cirugía vascular mayor, biopsia renal.
‣ > 50.000: Por encima de esta cifra se puede realizar procedimientos invasivos y cirugía mayor, salvo
las excepciones antes mencionadas. La transfusión masiva la plaquetas deben ser > 75.000/mm3.
‣ 20.000-50.000 con sangrado: Si no es de origen inmune, está indicada la transfusión de plaquetas.
‣ < 20.000: En caso de trombopenias centrales, por ejemplo tras quimioterapia, se indicada la
transfusión profiláctica de plaquetas cuando además existen factores de riesgo (fiebre, tos,
estre imiento grave).
‣ < 10.000: Puede haber sangrado relevante (epistaxis, metrorragia intensa) que requiere atención m
médica. En caso de trombopenia central, si las plt. < 10.000/mm3 se indica la transfusión
profiláctica, aunque no existan factores de riesgo. Si trombopenia central crónica profilaxis si <5.000.
‣ < 6.000: Puede haber una hemorragia grave, incluso con riesgo vital.

PTI (Trombocitopenia inmune primaria)

‣ 30.000-50.000: Puede no tratarse si es una cifra estable.
‣ <30.000 (20.000): Está indicado iniciar el tratamiento.
‣ <20.000: Está indicado el ingreso si es de debut.
‣ <6.000: Debe elegirse un tratamiento que actúe de forma rápida.

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CLASIFICACIÓN
Central vs. Periférica
Se considera que trombopenia central cuando hay un déficit de producción, la M.Ó (centro) no produce
suficientes plaquetas por un problema en ella misma o porque algo se lo impide. Es periférica cuando se
producen adecuadamente, pero disminuyen al ser destruidas, se consumen o están diluidas.

‣ SMD ‣ Quimioterapia, RT, fármacos (cloranfenicol, fenilbutazona, ATG)

‣ Alcohol ‣ Aplasia medular global megacariocítica
TROMBOPENIAS ‣ Invasión medular ‣ Anemia megaloblástica
CENTRALES
‣ Formas - Síndrome de Wiskott-Aldrich - TAR (Trombiocitopenia + Aplasia
hereditarias - Anemia de Fanconi Radial)

‣ Primaria (inmune) - Trombocitopenia inmune primaria (PTI)

‣ Secundarias - Fármacos - Infección VIH y VHC

(inmune) - Lupus

‣ Dilucional
TROMBOPENIAS
PERIFÉRICAS ‣ Trombopenia del embarazo o gestacional

‣ Por secuestro - Hiperesplenismo - Hipotermia (hígado)

- Hemangioma gigante

‣ Otras - CID - Sepsis

- Hemorragia masiva - PTT

De origen inmune vs. No inmunes

- Síndrome de Bernard-Soulier
‣ Trombocitopenias congénitas - Enfermedad de von Willebrand de tipo IIb
- Enfermedades relacionadas con MYH9

- Mielodisplasia
DE
- Leucemias
MECANISMO ‣ Enfermedades de la médula ósea
- Anemia aplásica
NO INMUNE
- In ltración medular

‣ Púrpura trombótica trombocitopénica y otras microangiopatías trombóticas

‣ Hepatopatía crónica
‣ Consumo de drogas, productos de herbolarios, tóxicos ambientales y por fármacos

‣ Púrpura postransfusional y trombocitopenia aloinmune

‣ Trombocitopenia inmune por fármacos
‣ Vacunaciones reciente
‣ Trombocitopenia postransplante (órgano sólido o progenitores hematopoyéticos)
‣ Asociada a inmunode ciencia variable común y síndrome linfoproliferativo autoinmune

DE - Virus VIH
‣ Infección por virus
MECANISMO - Virus hepatitis C
INMUNE
- Lupus eritematoso
‣ Asociada a otras enfermedades - Síndrome antifosfolípido
autoinmunes - Enfermedad in amatoria intestinal
- Enfermedades tiroideas

- Leucemia linfocítica crónica

‣ Síndromes linfoproliferativos
- Linfomas

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TROMBOCITOPENIA INMUNE PRIMARIA (PTI)
Enfermedad autoinmune en la que hay una trombopenia periférica con < de 100.000 plaquetas/mm3, en
la que se ha descartado una causa secundaria y suele seguir curso crónico en el adulto. Se reconocen 2
formas, una aguda que suele aparecer en ni os de 2-8 a os, generalmente tras infección lírica o
inmunización (triple vírica), pero en 5- 10% puede pasar a una forma crónica. La otra, es la forma cr nica o
enfermedad de Werlhof, m s frecuente en mujeres (3:1) y en torno 15-40 a os. En >60 años se pierde
el predominio femenino, incluso en algunos series en este grupo de edad el predominio es masculino. La
púrpura trombocitopénica inmune, actualmente se tiende a denominar “trombocitopenia inmune primaria”,
pero conserva la abreviatura de PTI (p rpura trombocitop nica inmune y antes idiop tica).
Patogenia
Se producen Ac frente a distintas glicoproteínas de la membrana plaquetarias. La vida plaquetaria se acort
y dismiye la producción por inhibición de los megacariocitos, por la fabricación de autoAc IgG por las
células linfoides de estirpe B mediatizadas por linfocitos T helper y por mecanismos no inmunológicos.
Las plaquetas con estos Ac son eliminadas por el SMF, fundamentalmente en el bazo donde se producen
otras reacciones inmunitarias y se cierra el ciclo. Hay un déficit relativo de trombopoyetina y por las
alteraciones morfológicas de los megacariocitos cierto grado de megacariocitopoyesis ineficaz.
Clínica
Muchas veces casualmente en un análisis de sangre por otro motivo (15-30% de casos). Cuando hay
síntomas se manifiesta como sangrado, especialmente en piel, objetivándose petequias en zonas de
declive como tobillos y empeines, pero pueden verse en todo el cuerpo. Es t pica la presencia de
equimosis de producción inadvertida. Pueden verse lesiones hemorrágicas en mucosas, generalmente en
la oral, lo que implica mayor riesgo de sangrado clínicamente relevante. Con menos frecuencia debuta
como epistaxis o metrorragia.
Presentación abrupta o insidiosa. El cansancio es frecuente y puede anunciar un brote o recidiva. La
incidencia anual de muerte por hemorragia fue 1,6-3,9/100 pacientes-año, con un riesgo inferior en < 40
años (0,4%), respecto a > de 60 (13%). El riesgo de hemorragia no mortal fue 3% en pacientes < de 40 años
y 71% en > de 60. En la forma aguda en niños, la hemorragia muy grave es rara y el riesgo estimado de
hemorragia intracraneal es de 0,1%-0,5%.
Diagnóstico
Se requieren 2 criterios diagnósticos:
๏ Trombopenia es aislada (salvo que coexista otra citopenia explicada, como una AF)
๏ Descartadas causas secundarias de trombopenia.
Por consiguiente para el diagnóstico deben seguirse los siguientes pasos:
1. Comprobar que la trombopenia sea real, descartar pseudotrombopenia.
2. Anamnesis y exploración completas. Interesa preguntar por fármacos e infecciones recientes,
consumo de alcohol y antecedentes personales. En la exploración ver si hay vesículas o ampollas
hemorrágicas en la mucosa oral, si las petequias están superior del tronco y cabeza (todo esto indica
alto riesgo). En anamnesis por órganos y aparatos interesan síntomas articulares y fotosensibilidad
(posible etiología), HTA, fiebre, estreñimiento o tos (factores de riesgo de sangrado cerebral).
3. En el estudio etiológico solicitar hemograma completo con reticulocitos, Coombs directo (asociación
de trombopenia inmune + AHAI es el síndrome de Evans), coagulación completa con dímero D o PDF,
bioquímica completa con Igs y proteinograma; ANA y si son positivos anti-ENA, Ac anticardiolipinas, Ac
anti beta-2 glicoproteina-1, anticoagulante lúpico, factor reumatoide, PCR, serología de hepatitis C,
VIH, CMV (PCR), parvovirus (PCR) y VVZ (y la de VHB y VHS). Ag del H.pylori en heces. Ac tiroideos. Y el
grupo sanguíneo para ver si es susceptible de tratamiento con Ig anti-D. Según el caso se solicita eco
abdominal, para descartar un hiperesplenismo, generalmente por HT portal.
4. Antes se hacía aspirado medular a todos los casos. Actualmente sólo se recomienda por sistema en
paciente con ≥ 60 años. A cualquier edad, si queda duda de origen central o periférico, refractarios al
tratamiento de primera línea, antes de esplenectomía y otros tratamientos de segunda línea.
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PTI según su tiempo de evoluci n o por su respuesta al tratamiento
• PTI de reciente diagn stico: < de 3 meses desde el diagnóstico
• PTI persistente: Cuando lleva 3-12 meses desde el diagnóstico. Su interés es que marca el tiempo (> 3
meses) para el cambio a 2º l nea en caso que precisa mantener el tratamiento para mantener respuesta.
• PTI cr nica: >12 meses de evolución
• PTI refractaria: Cuando tras la esplenectomía, no alcanza la respuesta o la pierde posteriormente, con
necesidad de tratamiento continuado. Hoy se tiende a sustituir el requisito de esplenectomía previa,
por “tratamientos habituales”.
Tratamiento
Depende de la cifra de plaquetas, clínica y factores de riesgo hemorrágico. Si la cifra de plaquetas es
estable y no hay otros factores de riesgo no es preciso tratar, salvo que las plaquetas < 30.000- 20.000/
mm3. En algunos casos pueden estar transitoriamente con cifras < sin tratamiento. Esto puede modificarse
si hay clínica hemorrágica, si el descenso es brusco o si es preciso tener cifras más altas. Cuando se indica
el tratamiento y mientras hace efecto se indica el reposo. Es una enfermedad crónica e impredecible.
Primera línea
Corticoides e Igs (inespec cas) endovenosas a altas dosis. La gammaglobulina anti-D endovenosa no
se contempla en adultos (algunos lo usan de primera l nea, teniendo en cuenta el riesgo de hemólisis
aguda), sólo en los casos pediátricos.
• Si no hay urgencia, ni contraindicación y las plaquetas son > 5.000- 6.000/mm3, suele iniciarse el
tratamiento con corticoides (prednisona 1 mg/kg/d a o dexametasona 40 mg/IV x 4 días en casos
graves). La corticoterapia sola obtiene respuesta en 65%-70% de los pacientes.
• Si las plt. no alcanzan dicho nivel o si existe urgencia se suele recurrir a las Igs/IV, para lo cual
habitualmente precisa ingreso. La anti-D IV no está disponible en Europa. La anti-D/IM a pesar de la
trombopenia no produce hematomas por la inyección IM y, a diferencia de la IV, no hay casos de
anemia hemol tica, y se usa como tratamiento alternativo.
En casos que el H. pylori positivo, se recomienda tratamiento erradicativo.
Segunda línea
El curso clínico de la PTI es de remisiones y recidivas, generalmente. Las recidivas pueden aparecer a lo
largo de la vida o en los primeros años de la enfermedad, generalmente en los 4 primeros y
especialmente hasta el 1º o 2º año. Se recomienda esperar al menos 6 meses antes de la esplenectomía,
aunque la mayoría espera al menos 1 año, pero depende de la gravedad del caso, de la frecuencia de
las recidivas y de las apetencias del enfermo y otros factores menos relevantes.
Hay casos que han respondido inicialmente a corticoides y que no presenta una recidiva hasta mucho
tiempo después, en cuales el retratamiento es una opción efectiva.
• Esplenectomía
• Tratamiento con agonistas de la trombopoyetina o TRAs (romiplostim y el trombopag)
• Tratamiento con rituximab (con o sin dexametasona asociada)
El orden preferido en adultos es: 1º) agonistas del receptor de la trombopoyetina, 2º) el rituximab
(aunque no tiene la indicación) y 3º) esplenectom a. Cambia según el paciente.
Debe tenerse en cuenta que la efectividad de la esplenectomía es más alta que el rituximab,
especialmente en jóvenes y el riesgo en ellos es incluso más bajo. El riesgo infeccioso, con una buena
actitud preventiva no suele ser un problema. El rituximab se puede usar como “uso compasivo” y tiene
la ventaja frente a los TRAs que permite largos periodos sin tratamiento, 1-2 a os y con casos
indefenidos tras un par de tandas.
Los TRAs son efectivos, pero requiere un tratamiento continuo generalmente y tiene un alto coste. Si a
pesar del tratamiento de 2º l nea no se alcanza una cifra de al menos 50.000 plt./mm3 es “PTI
refractaria”.

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“Tercera” línea
Inmunosupresores (ciclofosfamida, azatriopina o incluso quimioterapia con R-CVP), danazol, vincristina y
dapsona. Este último ha mostrado una gran efectividad en un reciente estudio. También el fostamatinib
inhibe la tirosin quinasa esplénica (Syk).
La transfusión de plaquetas no está indicada, salvo que exista un sangrado amenazante para la vida,
pues serán rápidamente destruidas.

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 13: HEMODONACIÓN Y HEMAFÉRESIS
La Hemodonación es el 1º y necesario escalón de la hemoterapia (parte de la medicina dedicada al
tratamiento con sangre y hemoderivados). La hemoterapia tiene 3 diferentes fases o etapas;
1. Donaci n: Obtención del producto (sangre).
2. Preparaci n: Procesamiento y almacenamiento de este producto
3. Transfusi n: Administración del producto a quien lo precise.
Estos procesos están regulados y controlados por un Sistema de Hemovigilancia y Seguridad Transfusional
que garantiza la Seguridad tanto del Donante como del Receptor de cada Hemodonaci n.

➡ El altruismo y la voluntariedad en la donación de sangre son la mejor garantía de calidad y

seguridad para donante y receptor.
➡ La organización mundial de la salud recomienda que la donación de sangre sea un actovoluntario,
responsable y altruista.

Existe una exhaustiva regulación de la Hemodonación y Transfusión a nivel europeo donde se recogen las
normas y requisitos de la donación que determina la Calidad y Seguridad de la Sangre; Condiciones
mínimas de Obtención, Preparación, Conservación, Distribución, Suministro y Utilización Terapéutica de la
Sangre y sus Componentes así como Requisitos y Condiciones mínimas de Locales, Material, Instrumental y
Personal de los Centros y Servicios de Transfusión Sanguínea.
En Canarias es el Instituto Canario de Hemodonación y Hemoterapia el responsable y valedor que
realicemos una Hemodonación y Transfusión responsable y de calidad.

DONACIÓN
Requisitos para la donación
1. Querer donar de forma Altruista; se debe querer donar, la donación “dirigida” u “obligada” para un
familiar o amigo, es poco altruista.
2. Estar Sano y entender la importancia de estarlo.
3. Reconocimiento previo mediante cuestionario y entrevista médica.
4. Firmar consentimiento.
Criterios de Selección de Donantes
1. Edad 18-65 años (si >60 años y es la primera vez o > 65 sin ser la primera vez es necesario
autorización médica)
2. Peso > 50 Kg (55 Kg si Hemaféresis)
3. TA, Sistólica 90-180 y Diastólica 50-100. Pulso arterial 50-110
4. Hemoglobina > 125 gr/L en mujeres y 135 gr/L en varones
Criterios de Exclusión de Donantes
La legislación (BOE) contempla diferentes situaciones que impiden donar por causa médica, tanto
transitorias o temporales como definitivas (infecciones, enfermedades neoplásicas, medicación, cirugías…).
Acto de donar
Dura unos 10 minutos en los que extraen 450-475 mL (13% peso como máximo) en bolsas cuádruples
donde se lleva a cabo el fraccionamiento de la Hemodonación (plasma, plaquetas…). Tras donar se está
unos minutos en el sillón de extracción para tomar un refrigerio. Se recomienda no beber alcohol ni realizar
ejercicio en las siguientes 4 h.
Los varones pueden donar 4 veces/año y las mujeres 3, siempre con un intervalo mínimo de 2 meses.
Auto Exclusi n
Siempre se puede solicitar de forma anónima, incluso ya realizada la donación, que se excluya (elimine,
deseche) sin tener que dar ninguna explicaci n.
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Donaci n y COVID
Se puede donar si se ha tenido COVID, exclusión de 28 días si clínica compatible. 14 días tras PCR
negativa. Al donar No se realizan PCR ni Ag del SARS- CoV2.
Se puede ser donante de Plasma con fines terapéuticos (plasma de convalecientes) aunque la efectividad
está por determinar.
Complicaciones de la Donaci n
Es un acto seguro, en ocasiones se produce alguna complicación, inmediata si ocurre durante la donación
o en la sala de donación, o retardadas si ocurren una vez se ha abandonado el punto de donación.
a. Locales: Relacionadas con la inserción de la aguja (rotura de una vena o arteria con hematoma,
lesión de un nervio o tendón que producirá dolor), tromboflebitis de la vena canalizada o incluso
alergias por el antiséptico, la aguja o el apósito.
b. Generales: Reacción vasovagal con síntomas menores como debilidad, ansiedad, mareo, náuseas o
vómitos hasta síntomas mayores, menos frecuentes, como pérdidas de conciencia, convulsiones…

PREPARACIÓN
La sangre se debe analizar para comprobar y confirmar que es apta para la transfusión y deberá
fraccionarse en los diferentes componentes útiles.
Preparación propiamente dicha
1. Estudio Inmunohematol gico
‣ Grupo ABO
‣ Fenotipo Rh: antígeno D (Ag D) que nos dirá si es Rh positivo o negativo y a otros 4 antígenos
importantes del sistema Rh; C, c, D, E, e, y también a el antígeno K y k, del sistema Kell
‣ Coombs directo / prueba de antiglobulina directa
‣ Coombs indirecto / escrutinio de Ac irregulares: donante ha recibido transfusiones o es mujer y
ha estado embarazada (Ac no esperados frente a Ag de grupos eritrocitarios diferentes del ABO).
2. Detecci n de agentes infecciosos
Habitualmente se realizan test serológicos y de amplificaci n genómica NAT (ácidos nucleicos),
buscando ADN o ARN de agentes infecciosos. Para reducir costes se mezclan sueros de varios
donantes y en el caso de resultar positivos se repite individualmente.
‣ Sífilis (serológica) ‣ Enfermedad de Chagas
‣ Hepatitis B y C ‣ Otras según el área geográfica y la
‣ VIH 1/2; Ac/Ag VIH 1 /2, temporada (virus del Nilo en verano,
HTLV, Chikungunya, Nilo. . .)
En plasma y plaquetas pueden inactivarse agentes infecciosos víricos con sustancias que se unirán al
ARN vírico, desnaturalizándolo: Azul de metileno (solo para el plasma), Amotosaleno, Riboflavina.
Fraccionamiento de la sangre
El fraccionamiento se realiza por centrifugación, aprovechando las propiedades físicas de los elementos de
la sangre que nos van a permitir separarlos en Hematíes, Capa Leucoplaquetaria (o Buffycoat); con
plaquetas y leucocitos, (estos ltimos se desechan, no tienen utilidad cl nica) y Plasma
El plasma no se dedica todo a la transfusión, la mayoría se deriva a la industria farmacéutica, donde se
obtendrá albúmina, fibrinógeno, Igs y factores de la coagulación.
1. GLOBULOS ROJOS, Concentrados de Hemat es.
Componente más necesitado, con una caducidad de 35-42 días (se usa SAG-Manitol como
conservante, permite una caducidad de 42 días) almacenados en neveras a 2-6ºC, su volumen es de
240-350 mL y al transfundir 1 concentrado de hematíes se eleva la Hb del paciente en 1 gr/dL (10 gr/
L) o 3 puntos del hematocrito. Se transfunden por un filtro que evita el paso de coágulos que se
hayan podido formar. Por la forma de fraccionamiento actual no requieren filtro desleucocitador.

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2. PLAQUETAS, Unidades Terap uticas de Plaquetas.
Están tratadas con Azul de Metileno o Solarenos para inactivar virus. Se almacenan a 20-24ºC (en una
especie de armarios en movimientos) y en continua agitación para permitir la oxigenación de las
plaquetas. Según el material de la bolsa su caducidad es de 5-7 días.
Aunque de cada donante se obtiene un concentrado de plaquetas, su utilidad en hemoterapia
requiere usar 1 unidad c/10-15 Kg, por esto durante el fraccionamiento se utilizan 5 unidades de
plaquetas de donantes para formar una unidad terapéutica de plaquetas (5 unidades con 200-250
mL) que incrementa el recuento plaquetario del paciente en 30-50 x 10e9/L.
3. PLASMA FRESCO CONGELADO (PFC)
También inactivado (solareno, azul de metileno) o cuarentenado (el tiempo entre la donación y el 2º
escrutinio de agentes infecciosos del donante es superior al teórico periodo ventana). Es el plasma
obtenido en el fraccionamiento de la sangre (en las primeras horas) y congelado a 18-30ºC para
mantener una caducidad de 1 año. Volumen aprox de 250-300 mL. Una vez descongelado no puede
volver a congelarse, los factores de coagulación que contiene (FII, FV, FVII, FX, FXII y FXIII)
incrementan el tiempo de protrombina en un 10 % por unidad en un paciente de 70 kg.
Sus indicaciones clínicas están muy restringidas y consensuadas a nivel internacional (déficit de
factores de coagulación no accesibles comercialmente, grandes quemados, transfusión masiva).

HEMAFÉRESIS O AFÉRESIS
Método que permite la obtención selectiva de 1 o > componentes de la sangre del donante mediante el
uso de separadores celulares, con devolución a este de los componentes seleccionados. Extracción de
sangre total seguida de la separación en sus diferentes componentes, mediante el uso de la fuerza
centr fuga y en base a sus densidades, retención del componente deseado y devolución del resto.
Los separadores celulares pueden ser de flujo continuo o discontinuo;
a. Flujo discontinuo (en desuso). Se extrae un determinado volumen de sangre, se centrifuga, retenemos
el producto deseado y devolvemos el resto.
‣ Unipunción ‣ Mayor Volumen extracorpóreo
b. Flujo continuo. Siempre estaremos extrayendo y devolviendo sangre, la separación es continua. Son
mejores separadores de células madres y linfocitos.
‣ Doble punción ‣ Menor Volumen extracorpóreo
Tipos de Af resis
Según el componente sanguíneo a extraer:
• PLASMAFERESIS, Plasma • HEMAFERESIS, Hematíes
• TROMBOFERESIS, Plaquetas • AFÉRESIS de CPH (Cs Madre)
• LEUCOFERESIS, Leucocitos
La ventaja fundamental es que podremos obtener mayor cantidad del componente deseado (se obtiene el
doble de hematíes que en una donación normal y la cantidad de plaquetas es la que obtendríamos a partir
de 5 o 6 donantes de sangre).
Complicaciones de las Af resis
Tienen escasas complicaciones, algunas similares a las de la hemodonación, como las relacionadas con la
venopunción y otras relacionadas con la técnica:
‣ Efectos secundarios del citrato (hipocalcemia que podría producir desde hormigueo hasta tetania
pasando por dolor abdominal, náuseas y vómitos)
‣ Alergia al citrato
‣ Hemólisis y embolismo gaseoso (estas por mal funcionamiento del separador celular o el sistema
cerrado de tubos y bolsas que utiliza).
Las complicaciones de las aféresis cuando se realizan con fines terapéuticos en pacientes son más
importantes derivadas de la peor situación del paciente y de la enfermedad que padecen (leucemia, PTT).
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AUTODONACIÓN
Donación de la propia sangre del paciente o de algunos de sus componentes celulares, fundamentalmente
hematíes, previos a una intervención quirúrgica o procedimiento donde pudieran ser necesarios.
Inicialmente el objetivo fundamental fue evitar el posible riesgo de transmisión de enfermedades
infecciosas si usamos hemoderivados (principalmente concentrado de hematíes), sin embargo, se está
extendiendo la utilización de la capa leucoplaquetar (Plasma Enriquecido o Plasma Rico en Plaquetas PRP)
con fines estimuladores y reparadores en tejido osteomuscular, odontológico e incluso capilar.
Hay que recordar:
1. Se realiza bajo Prescripción Médica (C Gral, COT, OFT, DER)
2. Los Criterios de Exclusión son, por ley, similares a la “Alo” Donación.
3. Deben tener un Etiquetado Específico y su propio circuito (centrifugadoras, neveras…).
4. En el caso de los hematíes, si no se usaran, no podrán ser utilizados para transfusión homóloga ni para
fraccionamiento.

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TEMA 14: TRANSFUSIÓN
Administración terapéutica de los componentes sanguíneos.

INDICACIONES
Proceso que se inicia con la decisión de indicar la transfusión. Importante informar al paciente y obtener su
consentimiento informado, habrá que solicitar el componente sanguíneo a transfundir, realizar pruebas
pretransfusionales (“cruzar la sangre”). El componente sanguíneo seleccionado se transporta del Banco de
Sangre a donde esté el paciente y se administa en constante monitorización por si hay efectos adversos.
Es un proceso que tiene como eje central al paciente y que debe haber sido profundamente meditado.
En los últimos a os y a pesar de haber aumentado el nº de intervenciones quirúrgicas donde se precisa
sangre, el nº de unidades de sangre transfundidas ha disminuido por mejor práctica clínica.

Patient Blood Management, óptima preparación del paciente para minimizar el sangrado y las pérdidas
hemáticas (en cirugía), y aprovechar y optimizar la reserva fisiológica del paciente en el postoperatorio.

Un uso óptimo de la sangre es el que se realiza de forma segura (sin reacciones adversas ni infecciones),
clínicamente eficaz porque beneficia al paciente y de manera eficiente.

TRANSFUSIÓN DE HEMATÍES
Se realiza en situaciones de anemia aguda, anemia crónica y anemia peri-operatoria.
Anemia Aguda
En el momento de la anemia aguda se ponen en marcha mecanismos compensadores que intentan
minimizar los efectos de la pérdida de sangre (mecanismos cardiovasculares, efecto Böhr, aumento de la
eritropoyesis…). Estos mecanismos permiten que no sea necesario transfundir hasta que no se ha perdido
más del 30 % del volumen sanguíneo:

PÉRDIDA SANGUÍNEA CLÍNICA DECISIÓN DE TRASFUNDIR

FC < 100 lpm ; TA normal No necesidad de transfundir.

<15% VS
LEVE FR 14-20 rpm Reposición de volumen y
<750 ml
Ansiedad controles periódicos.

FC > 100 lpm TAS <100 Reposición de volumen, valorar

15-50% VS
GRAVE FR 20-30 rpm transfusión y control de la
750-1500 ml
Mucha ansiedad hemorragia.

FC > 120 lpm TAS <<100

>30% VS
SHOCK FR > 30 rpm Transfusión.
>1500 ml
Confusión, shock

No hay un nivel razonables de hemoglobina y/o hematocrito en los que se debe transfundir. Se tienen en
cuenta los criterios clínicos, que cambian según el paciente aunque presenten niveles similares de Hb.
• Pacientes Adultos Sanos y una vez reestablecida la volemia: hematocrito 25 %, Hb 7-8 gr.
• Pacientes Coronarios: hematocrito 28%, y la Hb inicialmente se indicó 10 gr/dL pero ha ido
equiparándose a pacientes no coronarios 7-8 gr/dL Hb.
• Pacientes j venes con escaso riesgo: Hb 7 gr/dL.
• Neonatos de < 24 horas con distress: <13 gr/dL Hb (nacen habitualmente con 20 gr/dL de Hb)
Anemia Cr nica
En esta situación los mecanismos compensadores han tenido más tiempo de instaurarse siendo la anemia
mejor tolerada. Aún así, tampoco existen niveles de referencia. Las tendencias actuales son restrictivas.

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Se recomienda:
• Hb < 7-8 gr/dL: Sólo si existen síntomas y signos en pacientes con anemias no regenerativas donde
no esperamos una recuperación a corto o medio plazo; o paciente en tratamiento QT y/o RT, o en la
UMI (sepsis).
• Hb 7-8 gr/ dL: Si existe un compromiso del adecuado transporte de O2, como en la enf.coronaria.
• Anemias crónicas carenciales por dé cit de Fe, B12, Fólico: No está indicada la transfusión, tratar
el déficit. Suelen ser bien toleradas.
• Hemoglobina >10 gr/ dL: No indicada la transfusión NUNCA
Anemia Peri-Operatoria
1. PRE-Operatoria: la transfusi n previa a la cirugía es el mejor ejemplo del uso inapropiado de los
concentrados de hematíes. Se ha demostrado que no mejoran el estado general del paciente ni los
resultados de la cirugía. Hb de 7-8 gr/dL son suficientes para realizar anestesia general en un adulto
joven, si no, lo más apropiado es retrasar la cirugía, buscar la etiología de la anemia, tratarla y
corregirla (incluso con EPO y Fe IV si se quiere acortar el tiempo de recuperación).
2. POST-Operatoria: deben realizarse controles cl nicos y analíticos que valoren posibles pérdidas. La
indicación serían pérdidas > 10 mL/Kg en la 1º hora, >5 mL /Kg entre la 1º-3º hora y el sangrado
súbito o hemorragia aguda.
Los hematíes que se transfunden deben ser compatible con el receptor, debe existir compatibilidad ABO y
realizarse la prueba. Se enfrenta el suero del donante a los hematíes a transfundir para descartar si, además
de los Ac naturales, existieran Ac irregulares en el receptor, que aglutinen a los hematíes de la bolsa y
pudieran provocar hemólisis in vivo.
Los Ac naturales son los que tenemos en función de nuestro grupo sanguíneo (el grupo AB no tienen) y que
definen el denominado grupo inverso que aparecen en los primeros meses de vida de forma natural, son
Ac anti-A y anti-B. Los Ac irregulares son los que aparecen tras exposición a hematíes, por transfusiones
previas o durante embarazo (de este tipo es el que desarrollan las personas Rh - cuando entran en contacto
con hematíes Rh +; que se denomina anti-D).
Una vez seleccionado el concentrado de hematíe ABO compatible y realizada la prueba cruzada, es
recomendable comprobar el grupo a pie de cama como medida de seguridad transfusional.
El concentrado de hematíes se transfundirá por un sistema con un filtro de micro agregados (170-260
micras) para que no entren en la circulación pequeños coágulos. No se usan filtros desleucocitadores, las
nuevas técnicas de fraccionamiento incluyen filtros pre-depósito que disminuyen al máximo los leucocitos
en el concentrado de hematíes (los leucos son responsables de algunas reacciones transfusionales). Se
transfundirá a temperatura ambiente y no puede añadirse nada al sistema de transfusión. La duración no
debe ser < 3 h (riesgo de sobrecarga de volumen) ni > 5 h por riesgo de contaminación.

TRANSFUSIÓN DE PLAQUETAS
• Transfusi n Terap utica: Aquella que se realiza en situaciones de sangrado activo y trombopenia o,
menos frecuentemente, trombopatía. Existe un aceptable consenso en transfundir si existe sangrado
activo y plaquetas < 50 x10^e9/L.
• Transfusi n Pro l ctica: En situaciones donde NO hay sangrado activo. Si existe consumo de
plaquetas y factores de coagulación, como en las coagulopatías de consumo, CID (sepsis, leucemias
promielocíticas…). Es recomendable transfundir <40x10^e9/L, si no existe esta situación de consumo el
límite para transfundir no está claro, aunque habitualmente se realiza soporte transfusional con
plaquetas si son < 10 x 10^e9/L.
Otra situación de transfusión profiláctica es la previa a un procedimiento invasivo, debe quedar claro se
puede realizar cualquier intervención quirúrgica (sin situaciones de hiperconsumo) con recuentos de
plaquetas >50x10^e9/L excepto en cirugía oftálmica o del SNC que requieren > 100 x 10e9/L.

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• Transfusi n Contraindicada: La transfusión de plaquetas bien no incrementará su recuento como las
trombopenias inmunes (PTI o Trombopenia neonatal) o situaciones en las que la transfusión empeora el
cuadro clínico pues favorece la agregación o activación plaquetaria en la microcirculación (púrpura
trombopénica trombopática y la inducida por heparina).
Transfusión de las plaquetas
Las plaquetas se transfunden como Unidad Terapéutica de Plaquetas (5 donantes diferentes) o como
aféresis de plaquetas (donante único). No requieren prueba cruzada, aunque las plaquetas expresan Ag
ABO en su superficie y el rendimiento es peor si hay incompatibilidad ABO mayor. No se usa tampoco filtro
desleucocitador y habitualmente una transfusión de plaquetas incrementa el recuento plaquetario en el
receptor en 30-50 x 10^e9/L, con el tiempo el rendimiento empeora (“refractariedad plaquetaria”) y por la
sensibilización por Ag HLA.

TRANSFUSIÓN DE PLASMA FRESCO CONGELADO

El plasma durante muchos a os se usó en paciente con albúmina baja (hepatopatías, cirróticos) para
mejorar los edemas, un uso inadecuado del mismo. También se usó para reponer la volemia cuando existen
preparados comerciales más efectivos (cristaloides).
Congelado donde su uso queda condicionado a la existencia de hemorragia grave masiva y alteraciones
significativas de las pruebas de coagulaci n.
No requiere prueba cruzada y aunque se debe intentar que sea ABO compatible ya que si se transfunden
grandes volúmenes se puede producir una hemólisis por incompatibilidad ABO menor. La dosis es de
10-15 ml/ Kg en 24 h (recordar que el volumen de una unidad de plasma es de 200-240 mL).

EFECTOS ADVERSOS
• 1/100 REACCCIONES • 1/200,000-400,000 MUERTES
Hay un Sistema de Seguridad Transfusional y Hemovigilancia. La hemovigilancia consiste en la detección,
recogida y análisis de información sobre los efectos adversos e inesperados que puedan aparecer a lo largo
de la cadena transfusional, desde la extracción de la sangre y componentes, hasta el seguimiento de los
receptores de la transfusión, con el fin de prevenir o tratar su aparición o recurrencia.
El objetivo es generar información veraz que permita detectar, tratar y prevenir las reacciones adversas e
incidentes relacionados con la transfusión, de modo que los pacientes obtengan un elevado grado de
satisfacción y se asegure la máxima calidad en la fase de transfusión y manejo de sus posibles efectos 2º.
Las reacciones transfusionales pueden ser inmediatas (durante la transfusión o en las siguientes 24h),
retardadas, en los siguientes días o semanas, y a largo plazo que aparecen en años después de la
transfusión como pueden ser las enfermedades v ricas adquiridaspor la transfusión.
Ante la sospecha de una reacción transfusional inmediata siempre habrá que actuar;
1. Parando la Transfusi n
2. Iniciar sueroterapia con suero siologico isot nico
3. Iniciar soporte Espec co (O2, diur tico . . . .)
4. Comprobar la identi caci n Paciente/Hemoderivado
5. Contactar al Banco de Sangre para el obligado envío del Hemoderivado y nuevas muestras
de sangre
Reacciones hemol ticas agudas (reacci n inmediata)
INMUNES
Casi siempre por transfusión de hematíes ABO incompatibles por error de identificación de la bolsa y/o
del receptor. Son poco frecuentes pero con muy alta mortalidad. Los Ac del donante reaccionan con Ag
ABO de los hematíes transfundidos produciéndose hemólisis intravascular con activación del
complemento. Es de rápido inicio con fiebre y escalofríos (80 %), dolor lumbar, hTA, disnea,
hemoglobinuria, IR, Shock, CID y muerte

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El diagnóstico se realiza repitiendo las pruebas de compatibilidad con las muestras correctas. El
tratamiento es el soporte vital, (IGIV, recambio hematíes y/o plasma, inh act Compl).
NO INMUNES
Hematíes mal conservados (-1ºC, 50 ºC), sistemas de infusión no adecuados…
Reacciones Febriles
En el 1-3 % de las transfusiones, más frecuentes en plaquetas. La temperatura corporal debe subir más de
un grado y no tener previamente fiebre. Se para la transfusión y descarta la fiebre por otro motivo o una
reacción más grave. Se puede tratar con paracetamol y reiniciar la transfusión, recordar que el tiempo total
de transfusión no debe ser > de 4 h. Con los nuevos métodos de fraccionamiento y leucodepleción
predepósito ha disminuido la incidencia al existir menos leucocitos en el producto sanguíneo.
Reacciones Al rgicas y/o Ana l cticas
1-2 %, en las primeras 4 h y por reacción Ag-Ac por proteínas del plasma. La clínica es de leves habones
con prurito hasta angioedemas, broncoespasmo, distress respiratorio…Tratamiento habitual de reacción
alérgica y shock (antihistamínicos, esteroides, adrenalina…). Si es leve, tras medicar podría continuarse.
Sobrecarga de Volumen
Está infraastimada, 1-8 %. Por transfundir rápido hemoderivados. Clínica similar de sobrecarga de volumen
y edema agudo de pulmón. El tratamiento es similar, forzar diuresis. Más frecuente en ancianos con IC o Ir.
Edema Pulmonar NO cardiog nico.
TRALI (Transfusion Related Acute Lung Injury); Incidencia 0’0-1 c/100,000 transfusiones, en las 6h post
transfusión y es más frecuente con plasma fresco congelado que con plaquetas y en menor medida con
concentrados de hematíes. Clínica similar a edema de pulmón cardiaco, pero el origen está relacionado
con Ac antiHLA y antiNHA (neutrófilos humanos) que provocan atrapamiento y degranulación de leucocitos
en el lecho pulmonar, dañando el endotelio y aumentando la permeabilidad capilar. El tratamiento es
soporte, O2, ventilación mecánica si lo requiere, suele resolverse en 96 h con una mortalidad del 6 %.
Sepsis por Transfusi n
1/3000-5000 transfusiones y más frecuente en plaquetas que se conservan a 20-24 ºC. Inicio en 0-4 h.
Clínica de infección y sepsis bacteriana, el diagnóstico se realiza al aislar el mismo germen en el paciente y
en la bolsa de hemoderivado.
Reacciones Hemol ticas Retardadas
1/2500 transfusiones. Hemólisis extravascular, los hematíes transfundidos son sensibilizados por Ac
irregulares (aloAc) presentes en el receptor y que no han sido detectados en las pruebas pretransfusionales
porque estaban en pequeña, pero una respuesta anamnésica (los linfocitos del receptor han detectado Ag
eritrocitarios para los que ya estaban sensibilizados) ha estimulado la producción de Ac a partir de las 24 h y
hasta los 28 días pos transfusión (hemólisis retardada). Los hematíes se sensibilizan en el torrente sanguíneo
pero son destruidos por macrófagos en el bazo principalmente.
Reacciones Transfusionales a largo plazo
Producidas por los agentes transmisibles en la transfusión, principalmente virus. Actualmente el problema
no son los virus, para los que se realizan análisis (se ha logrado disminuir gracias a técnicas de
secuenciación, como NAT y PCR, el periodo ventana, cuando las enfermedades infecciosas son
transmisibles pero no detectables), el riesgo actual viene representado por aquellas infecciones que no se
controlan (priones) o las que hasta ahora solo existían de forma endémica en algunos países.

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TEMA 15: TRANSPLANTE DE PROGENITORES HEMATOPOYÉTICOS (TPH)
El trasplante de M.Ó consiste en la extracción e infusión de progenitores hematopoyéticos (obtenidos de la
M.Ó, de sangre periférica u otro origen). Los progenitores pueden ser de un donante o del propio enfermo.
En la actualidad la mayoría de casos se realizan con progenitores obtenidos de sangre periférica.

FUNDAMENTOS
Va a depender de la fuente de las células, si es del propio enfermo (auto-TPH) o si es de un donante
(alogénico o alo-TPH).
En la mayoría de los tratamientos antineoplásicos, el 1º factor que limita la dosis administrada es la
mielotoxidad. Si administramos un tratamiento 100 veces más intenso que un tratamiento convencional el
enfermo moriría de aplasia irreversible. Si tras el tratamiento se administra suficientes progenitores
hematopoyéticos la aplasia sólo será transitoria y recobrará la hematopoyesis. El trasplante nos permite
alcanzar dosis (ahora sólo limitadas por la toxicidad de otros órganos más resistentes) inimaginables y
erradicar una enfermedad incurable con tratamiento convencional.
Cuando el problema es que la propia M.Ó está enferma, como en la aplasia medular grave, la solución es
sustituir la médula enferma por una sana. En este caso las células deben ser de un donante sano (alo-TPH).
Se ha visto que el nuevo SI (al realizar un TPH se incluye el SI del donante) es capaz de luchar contra la
enfermedad. Es el llamado efecto del injerto contra la enfermedad. El TPH sería un tratamiento
inmunoterápico. Este efecto es tan importante que en nuestros días se ha desarrollado una tipo de
trasplante alogénico, llamado mini-alotrasplante (o con acondicionamiento de intensidad reducida o micro-
alo-TPH), en el cual el tratamiento que recibe el enfermo es mucho menos intenso, ya que no se busca
erradicar con l la enfermedad, s lo inmunosuprimir al enfermo lo suficiente para que no rechace los
progenitores del donante, ya que será el nuevo SI el que debe eliminar la enfermedad.
En el trasplante alogénico se denomina “quimera” o quimerismo a la coexistencia del injerto del donante
(la M.Ó y las células derivadas, incluido el SI) con el resto del organismo del receptor.
Tipos de TPH
Según el origen de las células:
• M dula sea. Extraemos directamente, mediante múltiples punciones en quirófano, la médula ósea.
• Sangre perif rica. Es el más utilizado hoy en día. Movilizamos las células madre para que salgan en
gran nº a la sangre periférica y las extraemos mediante citaféresis.
• Otros. Sangre de cordón y placentaria, hígado fetal. Hoy día la sangre de cordón umbilical se usa cada
vez menos, especialmente tras la llegada del trasplante haploidéntico.
Según las diferencias genéticas e inmunológicas entre receptor y donante:
• TMO ALOG NICO. Entre individuos de una misma especie. A diferencia de los trasplantes de otros
órganos, en los que existe una sola barrera inmunológica, la del rechazo del órgano trasplantado por
parte del SI del receptor (el receptor reconoce como extraño el tejido implantado y tiende a
rechazarlo), en el TMO alogénico existe una 2º barrera propia de todo trasplante de tejidos con células
inmunocompetentes (M.Ó, timo, hígado fetal). El tejido trasplantado reconoce como extraños los
tejidos del receptor. En el 1º caso, podríamos hablar del rechazo del donante por parte del receptor. En
el 2º, rechazo del receptor por parte del donante (enfermedad del injerto contra el huésped / EICH).
Por esto la compatibilidad HLA tiene que ser más exquisita que en el trasplante de otros órganos,
aunque la diferencia de grupo no es una limitación excluyente (finalmente la eritropoyesis y el SI van a
ser los del donante). Aunque el EICH es una complicación, si no es grave y se puede controlar se suele
considerar beneficioso, ya que la tasa de recaídas de la enfermedad de base es menor en estos
pacientes. Puede ser familiar o un voluntario de un registro internacional. Ante la disminución de la
natalidad, se está extendiendo una nueva modalidad, llamada TPH haploidéntico, en el cual el donante
familiar (hermano, padre/madre o hijo) es compatible con el receptor sólo en un haplotipo HLA. La tasa
de EICH se ha superado. Algunos prefieren este tipo donante que el emparentado HLA idéntico.

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• TMO SING NICO O ISOG NICO. Donante y receptor son gemelos homocigotos, es decir sin ninguna
diferencia genética, ni por tanto inmunológica, entre ellos.
• TMO AUTOG NICO O AUT LOGO. Desde el punto de visita inmunológico se comporta como un
trasplante singénico. Consiste en obtener las células progenitoras del propio paciente, conservarla
durante un tiempo y, en un período ulterior, volver a implantarlas.

CARACTERÍSTICA AUTÓLOGO ALOGÉNICO

Efecto Además de la quimio o radioterapia a altas dosis,

Quimioterapia y/o radioterapia a altas dosis
antitumoral existe un efecto injerto contra-tumor

Restaurar la hematopoyesis normal y efecto

Función de los PH Restaurar la hematopoyesis normal (rescate)
antitumoral

Morbilidad y Alta (E:20%; NE:20-40%). Factible sólo <55 años

Baja (<5%). Factible hasta los 70 años
mortalidad (<40 NE)

Diferencia con otros órganos

• El TPH no precisa de un equipo quirúrgico, los propios hematólogos realizan la extracción, el implante
y el seguimiento médico. Aunque técnicamente es más sencillo que con los órganos sólidos, las
peculiaridades inmunológicas hace que sea en general el trasplante con más complicaciones médicas.
• Aunque en algunos órganos sólidos, como el riñón, se puede emplear un donante vivo, en general los
órganos son de cadáver. Por el contrario, en el TPH el donante está vivo.
• Sólo se dona una porción de progenitores hematopoyéticos, así el donante no pierde funcionalidad
hematopoyética.
• El rechazo primario es muy infrecuente, se denomina “fallo de implante”.
• La “enfermedad del injerto contra el huésped” (EICH) es el rechazo del sistema inmune trasplantado al
receptor. Por ello, el trasplante de progenitores hematopoyéticos requiere alta compatibilidad HLA. A
diferencia del trasplante de órganos sólidos, ante un rechazo es factible extraer el órgano trasplantado.
• En el trasplante de órganos sólidos el receptor debe seguir un tratamiento inmunosupresor durante la
vida del injerto. En el TPH se produce “inmunotolerancia”, una vez transcurridos unos 6 meses el SI
trasplantado se acostumbra al receptor y se suspende totalmente el tratamiento inmunosupresor.
• El grado de inmunosupresor es mayor en el TPH porque hay una triple inmunosupresión:
1. La producida por el tratamiento inmunosupresor en los primeros meses
2. Por la neutropenia producida con el acondicionamiento
3. Si se desarrolla EICH, es un proceso que produce una profunda inmunosupresi n.

PREPARACIÓN DEL RECEPTOR

El acondicionamiento del receptor se efectúa en los días previos a la infusión de M.Ó y su finalidad es:
a) Erradicar la clona maligna. Se emplean 1 o > citostáticos administrados en dosis altas. Los más
usados son ciclofosfamida, busulfán, melfalán, etopósido y arabinósido de citosina. La quimioterapia
se complementa con irradiación corporal total (ICT) administrada de una fuente de cobalto o un
acelerador lineal. La dosis administrada es 10-15 Gy y puede fraccionarse en 1 o > sesiones. Es
habitual proteger los pulmones a 8-9 Gy para evitar la toxicidad a este nivel.
b) Inmunodeprimir al receptor para evitar el rechazo de la médula. En la mayoría de trasplantes el
tratamiento descrito en el apartado anterior es suficiente para evitar esta complicación. Pero, en la
AMG (aplasia medular grave), a pesar de no requerirse una terapia erradicativa tan intensiva, es
preciso administrar dosis elevadas de ciclofosfamida, combinada eventualmente con irradiación
toraco-abdominal o ganglionar-total o ATG, para evitar el rechazo.
c) Crear espacio para que la nueva médula pueda implantar. Particularmente en afecciones
congénitas tipo talasemia que suelen cursar con hiperplasia medular.

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VISI N GENERAL DEL PROCESO

Transplante alogénico Transplante autólogo de progenitores hematopoyéticos

convencional (mieloablativo)

PROCESO DEL TPH

Vamos a referirnos al trasplante autólogo, que es el que lleva más preparativos.
1. Sentar la indicación
2. Una vez aceptado para trasplante se incluye en la lista de TPH para su programación.
3. Extracción de los progenitores hematopoyéticos. En la mayoría de los casos se obtendrán de sangre
periférica, previa movilización de los progenitores.
4. En el autólogo (TAPH) la movilización se puede hacer con factores de crecimiento granulocitario (G-
CSF) o con estos más quimioterapia para aprovechar la recuperación hematopoyética. En el alog nico,
sólo se usa el G-CSF, pues se trata de un donante sano. También puede utilizarse M.Ó, en cuyo caso la
mayoría de equipos que realizan el TMO siguen la técnica de Thomas:
a) El donante (o el paciente en el autotrasplante) es sometido a anestesia general o
raquianestesia.
b) En quirófano y bajo condiciones estériles se practican entre 200-300 punciones aspirativas en
crestas il acas posteriores y, si no fuera suficiente, en las anteriores. En el adulto normal se
obtienen de 800-1200 ml de sangre medular con un contenido de 10-20 x 10^9 células
nucleadas (entre 1,5 y 3,5 x 10^8 células/Kg del receptor).
c) La médula se deposita en un medio de cultivo heparinizado para, al final de la aspiración, ser
filtrada por filtros de 300-200 micras de luz. Con ello, se convierten los grumos medulares en
suspensiones monocelulares y se eliminan las esquirlas óseas.
d) En el TMO, la sangre medular es infundida vía endovenosa para que, tras el tránsito por
diversos órganos (pulmones, bazo…), anide en las cavidades medulares y reconstituya la
celularidad hemopoyética. En los TAMO será criopreservada hasta el momento de su empleo.
5. En ocasiones conviene actuar sobre la celularidad medular obtenida antes de administrarla al
paciente. En el TMO alogénico el tratamiento más frecuente es la depleción de linfocitos-T,
responsables de la EICH, para prevenirla. En TAPH Y TAMO el tratamiento "ex vivo" trata de eliminar la
celularidad neoplásica residual. Este tratamiento se efectúa por Ac monoclonales. de 2 formas:
a) Selecci n positiva: se “selecciona” (recoge) sólo las células CD34 (que incluyen células madre)
b) Selecci n negativa: tratar el producto con Ac u otros para eliminar las células indeseables.
c) Pueden combinarse ambos métodos, “doble selecci n”, que consiste en tratar el producto,
previamente procesado con selección positiva, mediante la negativa. Casi no se hacen porque
son caros, engorrosos y de beneficio controvertido.

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6. El tratamiento antineoplásico que recibe el paciente se llama acondicionamiento y puede consistir en
quimioterapia sola o la combinación de quimio y radioterapia. En el trasplante clásico el
acondicionamiento es mieloablativo (aplasia irreversible si no fuese por la infusión de los progenitores
hematopoyéticos). Hay una modalidad de trasplante alogénico, que consiste en administrar un
acondicionamiento de intensidad reducida (RIC o mini-alotrasplante), recayendo el efecto
antineoplásico en el efecto inmunitario del injerto contra la enfermedad.
7. Tras el acondicionamiento se realiza la infusión. Cuando se trata de TAPH, previamente son
descongelados en la cabecera del paciente. Desde que el paciente ingresa hasta la infusión, los días se
cuentan en negativo -7, -6; el día de la infusión es el 0, y luego se cuentan en positivo: +1, +2… Es muy
importante saber en que día del trasplante surge una complicación, pues se pueden prever. Los
tiempos de recuperación son:
• Recuperación hemoperiférica requiere varios día (11 en el autólogo y 14-28 en el de M.O
alogénico). En el alogénico, recuperada la hemopoyesis, es posible demostrar con diversas
técnicas (citogenética, estudio de grupos sanguíneos, fenotipos enzimáticos celulares…) que
todas las células derivadas de la célula madre proceden del donante (quimera hemopoyética).
• Los recuentos de linfocitos periféricos en 2-3 meses pero su capacidad de respuesta al estímulo
de mitógenos a partir de los 6 meses.
• Las células hemoperiféricas con capacidad fagocitaria recuperan su función en pocas semanas,
pero la capacidad quimiotáctica y fagocítica de los macrófagos a los 4 meses.
• Los niveles de IgG e IgM se normalizan en 9-14 meses, pero los de IgA requieren hasta 2 años.
Esta patrón de recuperación inmunológica queda alterado en pacientes que presentan una EICH.

COMPLICACIONES
El TPH no es un proceso inocuo, hasta en el autólogo hay mortalidad, < del 5% y habitualmente no > del
2%. En el alogénico la mortalidad oscila en 10%-40%, según la enfermedad de base, el acondicionamiento,
edad y condiciones previas del paciente.
• En autólogo y alogénico son frecuentes las infecciones, según el día de procedimiento en que se esté.
• Menos frecuente, pero con mortalidad del 50%, es la enfermedad venooclusiva hepática (EVO, o
VOD), o síndrome de obstrucción sinusoidal. Es más frecuente en el trasplante alogénico y con
fármacos usados en el acondicionamiento como el busulfán. Cursa con aumento progresivo de peso,
de bilirrubina, hepatomegalia (dolorosa o no), retención hídrica con edemas, ascitis y refractariedad a la
transfusión de plaquetas. El tratamiento consiste en la administraci n precoz de defibrotide.
• En el alogénico puede haber enfermedad del injerto contra el huésped (EICH). El EICH puede ser
agudo o crónico, siendo responsable tanto de mortalidad como de morbilidad.

NUEVOS TRATAMIENTOS EN HEMATOLOGÍA

Tratamientos dirigidos a dianas
La quimioterapia convencional, busca la muerte celular de las células tumorales, basado generalmente en
que las células tumorales suelen crecer y dividirse más rápido que las normales. A medida que se conocen
mejor los mecanismos y vías metabólicas de las diferentes neoplasias se han descubierto diferentes dianas
de actuación. Estos fármacos dirigidos pueden bloquear o desactivar señales que provocan el crecimiento
o multiplicaci n de las células tumorales, hacer que se active la apoptosis de las mismas o bien que se
diferencien o maduren y mueran normalmente. Estos tratamientos persiguen por una parte una mayor
efectividad y por otra no dañar a células normales, si bien no están exentos de efectos adversos.
Ejemplos son los inhibidores tirosin quinasa (ITKs) en LMC o el ATRA en la leucemia aguda promielocítica.

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Terapia génica
Se usan genes para tratar o prevenir enfermedades, restableciendo una función, introduciendo una nueva o
interferiendo en una existente. Lo más común es la inserción de un gen normal para sustituir uno anormal.
Hay distintas formas de hacer modificaciones genéticas, muchas basadas en vectores virales. Ha supuesto
una revolución la técnica CRISPR-Cas9 que se usa para cambiar o "editar" piezas del ADN de una célula.
Usa una molécula de ARN con un diseño especial para guiar una enzima, la Cas9, para dirigirse a zonas
elegidas del ADN y cortar. Entonces se pueden pegar los extremos cortados e inactivar el gen, o introducir
moldes de ADN, que permite editar sus “letras” a voluntad.
Se han visto éxitos en la hemofilia, talasemia, drepanocitosis y en enfermedades neoplásicas.
Inmunoterapia
‣ Ac Monoclonales: Tratamiento dirigido a una diana. Han aumentado sus indicaciones y hay nuevos
monoclonales para tratar neoplasias de distinto tipo y enfermedades no neoplásicas. Según el tipo de
Ac monoclonal ejerce su acción de forma diferente. Un avance ha sido combinarlo con otros elementos
que aumentan su eficacia o combinar distintas dianas. Un ejemplo es el antiCD20 o rituximab.
‣ Ac Monoclonales conjugados con fármacos: Se une el monoclonal a un citostático o una toxina que
aumenta su poder lítico al ser internalizada. Ejemplos son, el brentuximab vedotin (linfoma de Hodgkin
y otros), gemtuzumab ozogamicin (leucemia aguda mieloide) o el belantamab mafodotin (mieloma).
‣ Radioinmunoterapia: Realmente son una forma de Ac conjugados con un radioisótopo, destruyendo las
células a las que llega el monoclonal y a las colindantes, que según el radioisótopo tendrá un menor o
mayor radio de acción.
‣ Ac Monoclonales Biespecíficos: Comparte su objetivo con las células CAR-T, son Ac dirigidos a una
diana tumoral (como células de un linfoma B o plasmáticas de un mieloma) y a un linfocito T, no para
destruirlo, sino para exponerlo a la célula tumoral. Un ejemplo es el blinatumomab, empleado en la
leucemia aguda linfoblástica (LAL). En ocasiones el monoclonal no sólo tiene 2 dianas, sino 3, siendo un
un Ac monoclonal triespecífico.
Inhibidores de checkpoints
Son Ac monoclonales, pero que en vez de ir dirigidos contra las células tumorales, actúan sobre los
checkpoints (frenos naturales para controlar el SI) inhibiéndolos y activando el SI para que luche contra el
tumor. Los fundamentales checkpoints son el CTLA4, PD1 y ligando de PD1 (PD1-L). En hematología los
más usados son el nivolumab y pembrolizumab, usados en el linfoma de Hodgkin.
Células CAR-T (CAR: chimeric antigen receptor)
Manipular genéticamente linfocitos T para que porte un “constructo” quimérico dirigido contra algún Ag
de las células tumorales. Los primeros éxitos fueron contra el CD19, presente en linfocitos B, aprobado para
el linfoma de células grandes B y LAL (CAR-T autólogos, aunque también es una posibilidad el alogénico).
Se espera sea aprobado en otros tipos de linfoma y mieloma (el BCMA).
Consiste en realizar un aférsis para obtener linfocitos y estos van al laboratorio de la compañía farmacéutica
para insertarles el constructo e infundirlo al paciente. Los 2 efectos adversos fundamentales son el síndrome
de liberación de citocinas (grave si riesgo vital) y efectos neurológicos. Es un campo de activa investigación,
mejorando las dianas, permanencia de los CAR-T, disminuyendo su toxicidad…
Vacunas
Inducción de inmunidad celular (linfocitos T citotóxicos) contra Ag tumorales. Por la administración de ADN,
péptidos, células tumorales (del paciente o de otro). Para mejorar la respuesta inmune se pueden usar
adyuvantes o células dendríticas (presentadoras de Ag). No es fácil conseguir una respuesta inmune
adecuada para eliminar el tumor. Hasta ahora los resultados no han sido los esperados, algunos enfermos
han respondido (como en el linfoma folicular), no hay respuesta predecible, ni reproducible. Se sigue
investigando con otros enfoques y en combinación con otros tratamientos, pero los avances con otras
técnicas lo han relegado.

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TEMA 16: Pancitopenia. Aplasia y Síndromes Mielodisplásicos (SMD)

PANCITOPENIA
Se denomina pancitopenia cuando hay una disminución de las 3 series hematopoyéticas en sangre
periférica (anemia, trombopenia y leucopenia). Las principales causas son
• Aplasia medular • Hiperesplenismo
• SMD • Anemias megaloblásticas
• Invasión medular (neoplasias, fibrosis, TBC) • Hemoglobinuria paroxística nocturna (HPN)
• Sepsis y algunas infecciones • Otros (enf. autoinmunes, tóxicos, anorexia)

Diagnóstico
Junto a la H.C, realizaremos las siguientes pruebas en orden secuencial.
Hemograma estudio de una extensión de sangre periférica → Aspirado medular → Biopsia medular

APLASIA MEDULAR
En las aplasias medulares (o anemia aplásica), la aplasia medular adquirida es una enfermedad infrecuente
caracterizada por pancitopenia por disminución de precursores en M.Ó y su sustitución por células grasas.
Epidemiología
El primer problema para conocerla es definir su diagnóstico, es preciso que exista: pancitopenia, médula
hipocelular y una serie de datos negativos (como haber descartado la HPN).
La incidencia en el mundo occidental, basada en estudios prospectivos, se estima en 2-3/millón de
habitantes, mientras que en oriente varía entre 3-15/millón (se estima que es el doble que en occidente). La
edad de presentaci n tiene un patrón bimodal con un pico a los 25 años y otro tras los 60, sin predominio
de sexo, si bien algunas series encuentran un predominio de varones en el primer pico de edad.
Fisiopatología y etiología
En la aplasia medular hay una gran disminución de los progenitores hematopoyéticos, sin alteración de las
células estromales, existiendo una gran actividad compensadora de las células restantes.
Algunos tóxicos como el benceno y metabólicos de fármacos comunes pueden ser tóxicos medulares, pero
no explicaría la mayoría de aplasias y tampoco explica por qué ya retirado el tóxico no se recupera la
hematopoyesis, como con los citostáticos.
Es relativamente frecuente la asociación con una hepatitis (no-A, no- B, no-C, no-G) y raramente tras
hepatitis A o B. En la mayoría de casos existe una destrucción de las células hematopoyéticas de naturaleza
autoinmune, mediada por linfocitos T autoreactivos.
Clínica
Su manifestación se debe a la disminución de las 3 series, como una insuficiencia medular inespecífica. Hay
manifestaciones de Sd anémico, hemorragias (trombopenia) o infecciones y úlceras bucales (neutropenia).
Diagnóstico
El hemograma muestra pancitopenia con reticulocitos bajos, confirmando el diagnóstico con biopsia
medular. La anemia será normo o macrocítica. Se descartarán enfermedades que cursan con pancitopenia
(HPN). El criterio diagnóstico consiste en 2 o más citopenias con disminución del 25% de la celularidad en
la biopsia medular (puede tener celularidad del 25- 50% con células hematopoyéticas residuales < 30%).
Abordaje terapéutico
Se debe eliminar el factor etiológico si lo hubiese y la actitud terapéutica la condiciona la gravedad. Se
considera aplasia medular grave (AMG) aquella en la que al menos dos de estos tres criterios se cumple:
1) Granulocitos: 0,5 x 10^9/L
Existe una forma muy grave en la que debe tener una cifra de
2) Plaquetas: 20.000 x 10^9/L granulocitos: 0,2 x 10^9/L, junto con al otros 2 criterios de gravedad
3) Reticulocitos: 20.000/mm3. (algunos ponen el punto de corte para transplante en 0,3 x 10^9/L).

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Se considera que se trata de una aplasia medular moderada o menos graves (AMM), cuando cumple con
los criterios de aplasia medular y los neutrófilos son > 500/mm3.
Hay 2 vías terapéutica fundamentales:
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos (TMO)
• Inmunosupresi n (IS).
En los casos graves la elección va a depender de la edad y disponibilidad de donante.

Cuidado de soporte
La anemia y trombopenia se tratarán con transfusiones de productos irradiados y eliminación de linfocitos
mediante filtrado. Para evitar la sensibilización no deben ser donantes los miembros de la familia. No está
claro que la limitación de las transfusiones influya en el éxito del trasplante. Por anemia, aparte del estado
cl nico, se transfunde si Hb < 8 g/dl, y por trombopenia si hay hemorragia o las plaquetas son < 10.000/
mm3 en ausencia de factores de riesgo de sangrado.
La higiene oral, el lavado de manos y evitar aglomeraciones debe recomendarse para prevenir la infección.
Si hay infección con neutropenia debe instaurarse urgentemente ATB de amplio espectro vía parenteral, si
la fiebre persiste debe considerarse el tratamiento con antifúngicos. El G-CSF se usa en casos de infección
y profilaxis al utilizar globulina antitimocítica o timoglobulina (ATG). En los casos de trombopenia grave en
mujeres menstruantes ser til la supresi n temporal del ciclo menstrual. Debe evitarse la sobrecarga de
hierro, por lo se usarán quelantes en caso de sobrecarga secundaria a transfusiones repetidas.
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Transplante
El trasplante de progenitores hematopoyéticos curará la aplasia medular, pero no más de un 25-30% de los
pacientes dispone de un familiar compatible. Cuando el trasplante está indicado cabe esperar en hermanos
HLA idénticos una supervivencia a largo plazo entre 75% y 90%.
Tratamientos farmacológicos
El tratamiento inmunosupresor de elección es la combinación de ATG y ciclosporina A. Algunos protocolos
incluyen altas dosis de glucocorticoides, desechados porque producen más infecciones oportunistas y no
mejoran los resultados. Se acepta el uso de esteroides en las fases iniciales para evitar la enfermedad del
suero. Inicialmente se puede administrar G-CSF para mitigar la neutropenia en los primeros días de
tratamiento. La pauta sugerida por el Subcomitéde Aplasia Medular del GETH (modificada) es:
• Gammaglobulina antitimocitos humanos de origen equino: 15 mg/kg/IV/día (Linfoglobulina), días
1-5. Se pasa en 500 ml de salino 0,9% (vidrio y protegido de la luz), el 10% pasa en 1 h y el resto en 7
h. Como premedicación ( 1⁄2 h antes) lleva la dosis de metilprednisolona que le correspondería en esas
12 h, un antihistamínico I.V. y 500-750 mg de paracetamol.
• Metilprednisolona: 5 mg/kg/IV/d a pre-1ª dosis, 2 mg/kg/IV/día pre-2ª dosis, 1 mg/kg/IV/día pre-3ª-5ª
dosis. Luego bajar a 0,5 mg/Kg/VO/día los días +7-25.
• Ciclosporina A: 5 mg/kg/VO/día (en 2 tomas), días 1-90. Debe ajustarse la dosis para tener unos
niveles entre 150-250 ng/ml (monoclonal específico).
• G-CSF: 5 mcg/Kg/Sbc/día, días 1-21. Después sólo se administra en los casos que se sabe eficaz y
neutrófilos <0,2 x 10^9/L.
Los efectos secundarios frecuentes del ATG no son graves y se pueden evitar con una administración
cuidadosa y la premedicación. Por orden de frecuencia: ebre, escalofr os, erupciones cut neas,
malestar, nauseas y disnea. Al ser un producto de origen animal (caballo o conejo) puede producirse una
enfermedad del suero, a los 10-14 días tras la primera dosis. La trombopenia y leucopenia es un efecto
adverso común. Pueden haber reacciones alérgicas, hasta anafilaxia. Las infecciones, como las oportunistas,
son un riesgo del tratamiento inmunosupresor. La ciclosporina A tiene toxicidad renal y hepática.
Se considera tratamiento de elección la triple terapia con ATG + CsA + EPAG (eltrombopag), ya aprobada
por la FDA tanto en 1º línea como en recidiva, mientras que en Europa la EMA lo ha aprobado en 2º línea,
aunque se prevé su aprobación como 1º.

APLASIAS SELECTIVAS
La eritroblastopenia o aplasia pura de células rojas puede ser congénita (anemia de Blackfan-Diamond, que
responde a corticoides) o adquirida, que suele verse con más frecuencia en casos de timoma (30-50%),
neoplasia linfoproliferativas (como LLC), enfermedades autoinmunes (miastenia, LES…) y sobre todo por
infección por parvovirus B19. En este caso da muy resultados la administraci n de Igs/IV.
Más rara es la aplasia megacariocítica/amegacariocitosis, también congénita (síndrome TAR / trombopenia
con ausencia del radio) o adquirida.

HEMOGLOBINURIA PAROXÍSTICA NOCTURNA (HPN)

La única anemia hemolítica corpuscular adquirida, con alteración de la membrana del hematíe. También se
engloba en insuficiencias medulares, pues cursa con citopenias en grado variable y fenómenos trombóticos.
Es una enfermedad muy infrecuente (1/millón de habitantes/año) en la que hay una proliferación clonal de
progenitores hematopoyéticos con una sensibilidad aumentada a la lisis por el sistema del complemento.
Las células tienen una mutación somática en el gen PIG-A, del brazo corto del cromosoma X, que altera la
síntesis de glucosil-fosfatidil-inositol (GPI), afectando a distintas proteínas de membrana. Disminuye la
acetilcolinesterasa (también la fosfatasa alcalina granulocítica y la 5-ectonucleotidasa) y los inhibidores de la
activación del complemento, como el factor acelerador de la degradación del complemento (DAF, CD55) y
el inhibidor de la lisis de membrana (MIRL, CD59). Disminuyen otras moléculas como CD14, CD16 y CD58
(LAF-3).
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Clínica
La clínica va en contra de su nombre, no suele ser paroxística, nocturna, ni ser evidente la hemoglobinuria
(sí la hemosiderinuria), ya que la mayoría de veces no hay crisis hemolíticas sino que es insidiosa. Son
pacientes con cierto grado de citopenias, hemólisis crónica, astenia y brotes de dolor lumbar o abdominal.
Los fenómenos trombóticos son frecuentes y causa de mortalidad (característico el síndrome de Budd-
Chiari). Con frecuencia se ve cierto deterioro de la función renal (a veces grave).
Diagnóstico
El diagnóstico se hace con citometría de ujo determinando el déficit de proteínas GPI (como CD5…) en
monocitos, neutrófilos y hematíes. Otros hallazgos son anemia ferropénica asociada (por pérdidas urinarias
como hemosideriruria), test de Ham y sacarosa (desplazados por la citometr a) y FAG baja de forma
característica (al igual que en la LMC, pero no se suele realizar en ninguna de estas enfermedades).
El diagnóstico diferencia la aplasia medular, pero puede sobrevenir en un caso de HPN y al revés, casos de
aplasia medular pueden desarrollar una clona HPN. Puede sobrevenir un SMD o una leucemia aguda.
Tratamiento
Medidas generales como la hidratación, transfusión de hematíes cuando hay una crisis hemolótica,
profilaxis y tratamiento de las trombosis. Cuando se cumplen las indicaciones se usa eculizumab, desde su
introducción rara vez se recurre al trasplante alogénico (única opción curativa).

SÍNDROME MIELODISPLÁSICOS (SMD)

Concepto y epidemiología
Sólo hace referencia a las formas adquiridas. Aunque hay formas raras de diseritropoyesis congénitas, la
mayoría de autores las separa de las formas adquiridas dejando este término para las mismas. Son un
grupo heterogéneo de panmielopatías clonales, cuya principal característica es la existencia de citopenias
(insuficiencia medular funcional por eritropoyesis ineficaz) en el contexto de una M.Ó generalmente rica y
con dismorfias en las células sanguíneas y sus progenitores, algunos subimos evolucionando con frecuencia
a leucemia aguda. Hay 2 formas según su origen:
• 90% primarios (desconocemos su causa)
• 10% secundarios a tratamientos radio/quimioterápico o enfermedad predisponente (menos fr).
A efectos prácticos interesa hacer 2 grupos: con blastosis o sin blastosis; pues la evolución y tratamiento
van a ser diferentes.
Es una enfermedad característicamente de gente mayor, 60-75 a os. A pesar de ser poco conocida, es una
hemopatía relativamente frecuente. No hay datos globales y precisos de su incidencia. En un estudio
español regional la incidencia global fue 8,1/100.000 habitantes/año. Estas cifras han aumentado, pero se
piensa que por la mejora del diagnóstico. Con los cambios introducidos en la actual clasificación de la
OMS, los nuevos estudios posiblemente muestren incidencias inferiores, algunas entidades se eliminaron
del grupo. Es más frecuente en hombres (2:1).
Patogenia
Trastorno que se debe a un daño genético de un precursor hematopoyético pluripotente, y no es
infrecuente que existan alteraciones cromosómicas como la del 5q, monosom a 7, trisomía 8 o
translocaciones del 11q23. La mayoróa de cambios genéticos que conducen a SMD, son citogenéticamente
silentes. Las alteraciones en vías de transducción de señales, puntos de checking del ciclo celular y
mecanismos de reparación del ADN, se producirán escalonadamente y culmina en el fenotipo de las células
hematopoyéticas de los SMD. El fenotipo se caracteriza por rasgos morfológicos dishemopoyéticos:
• Rasgos diseritropoy ticos: maduración megaloblástica, fragmentación nuclear y puentes nucleares,
hemoglobinización deficiente.
• Disgranulopoyesis: defectos de granulación, basofilia citoplasmática, alteraciones nucleares,
asincronismo madurativo.
• Distrombopoyesis: micomegas y megas hipoploides (células hematopoyéticas, pero dismórficas).

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Clasi cación
Aunque hoy se puede encontrar alusiones a la clasificación FAB, ha sido reemplazada por la OMS. En la
FAB se reconocen 5 subtipos: anemia refractaria, anemia refractaria sideroblástica, anemia refractaria
con exceso de blastos (AREB), anemia refractaria con exceso de blastos en transformación (AREB-t) y
leucemia mielomonocítica crónica (LMMC). Al disminuir la OMS el nivel de blastos en M.Ó al 20% para
definir la leucemia aguda mieloblástica, la AREB-t ha desaparecido y la LMMC se ha reubicado en una
nueva categoría los trastornos “mielodisplásicos/mieloproliferativos”. En la OMS 2016 quedaría como SMD
con blastosis, o de alto grado, sólo la AREB (que se subdivide en 2 categorías por el % de blastos) y como
SMD sin blastosis o de bajo grado, todos los demás.
Clínica
Enfermedad de personas de edad avanzada. Las manifestaciones generalmente vienen dadas por las
citopenias: anemia, infecciones de repetición y diátesis hemorrágicas. La clínica es inespecífica. En raras
ocasiones se asocian fenómenos autoinmunes (artritis, vasculitis…).
Diagnóstico
Se sospecha por la anemia, generalmente macrocítica, y otras citopenias (leucopenia con neutropenia y/o
trombopenia). Puede observarse un aumento leve de la LDH y de la bilirrubina indirecta por la
hematopoyesis ineficaz, pero el IPR habitualmente será < 2, a diferencia de las anemias hemolíticas donde
el IPR está aumentado. Estas citopenias se acompañan de rasgos dismórficos en las distintas series:
pelgeroides en los leucocitos, plaquetas gigantes y dismórficas, hematíes con dismorfias (punteado
basófilo, anillos de Cabot…) y en la AREB podemos observar blastos. En el síndrome 5q-, más frecuente en
mujeres, las plaquetas pueden ser normales o elevadas.
El aspirado medular confirma el diagnóstico, y se acompaña de una tinción para valorar el hierro medular
(especialmente sideroblastos) y un estudio citogenético obligado. El aspirado mostrará una médula
generalmente hiperplásica, con las alteraciones morfológicas y, en algunos casos, una blastosis variable,
siempre < 20%. En ocasiones la biopsia medular puede resultar de ayuda, como en las formas hipoplásicas.
Diagnóstico diferencial entre formas relacionadas

Pronóstico
Varía según el tipo de SMD y los puntos que
tenga, aplicando el índice Pronóstico Internacional
de los SMD (IPSS) y el revisado (IPSS-R). Se basa en
el % de blastos en M.Ó, el cariotipo, la cifra de Hb,
de plaquetas y de neutrófilos, separando 4 grupos
según la supervivencia mediana que oscila entre
8,8 años y 0,8 años en el peor de los casos. A
efectos terapéuticos interesa separarlos en 2
grupos: bajo y alto riesgo.
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IPSS-R

Categorías del riesgo citogénetico incluidas en el IPSS-R

De acuerdo con las premisas previas se recomienda diferenciar:

A. Pacientes de alto riesgo (mediana esperada de SG inferior a 30 meses)
• IPSS de riesgo intermedio-2 y alto; y/o IPSS-R con puntuación >3,5
• IPSS intermedio-1; y/o IPSS-R de riesgo intermedio puntuación = 3,5 con 1 o > de estas características:
1. Anomalía citogenética de riesgo alto o muy alto del IPSS-R
2. Plaquetas <30 × 10^9/L
3. PMN <0,5 × 10^9/L
4. Mielofibrosis (grados 2-3 de la OMS)
5. Mutación somática en TP53
B. Pacientes de bajo riesgo (mediana de SG superior a 30 meses)
• Pacientes no incluidos en la definición de alto riesgo

Tratamiento
No hay tratamientos totalmente satisfactorios. El tratamiento dependerá de si es sintomático o no, del tipo
de SMD, de la edad y estado general del enfermo y del IPI. Cuando se precisa tratar no hay un estándar,
pudiendo variar desde el mero cuidado de soporte hasta un trasplante alogénico. Entre las medidas de
soporte tenemos:
• Los agentes eritropoyéticos • Las transfusiones
• El G-CSF • Los quelantes del hierro.
El único tratamiento curativo actualmente es el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos (alo-
TPH), pero sólo se hace en pocos casos, pues la mayoría de enfermos son de edad avanzada y precisan un
donante compatible. El alo-TPH convencional tiene una alta mortalidad en estos enfermos, por ello se está
ensayando el mini-alotrasplante: menor mortalidad y se puede realizar hasta los 65 años. Se cuenta con
agentes hipometilantes (5-azacitidina y decitabina) y la lenalidomida, efectiva en el síndrome 5q-.

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Bajo riesgo:

Alto riesgo:

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TEMA 17: Leucemia aguda

CONCEPTO E INCIDENCIA
Grupo de enfermedades neoplásicas, en las que hay crecimiento neoplásico de células mielopoyéticas o
linfopoyéticas inmaduras o blásticas, que desplazan en la M.Ó a las normales de la hematopoyesis,
produciendo déficit de granulocitos, hematíes y plaquetas, lo que causa las manifestaciones clínicas.
Según su estirpe hematopoyética se distinguen 2 grandes grupos: las mieloides y las linfoides. El concepto
de aguda viene de cuando estas enfermedades presentaban un curso agudo, clínica más o menos brusca, y
desenlace fatal en poco tiempo (semanas o pocos meses). Hoy en día hay leucemias agudas con
supervivencias mayores (incluso curaciones) que otras crónicas. Hoy, el término de leucemia aguda o
crónica se identifica con las características citomorfológicas:
• Leucemia aguda: población neoplásica característicamente inmadura y generalmente monomorfa. En
la leucemia aguda existe el hiatus leucémico, presencia de células leucémicas inmaduras (blastos) y
algunos granulocitos maduros residuales, sin que existan formas intermedias (salvo alguna aislada).
• Leucemia crónica: mayor madurez de los elementos proliferantes (muy maduros y monomorfos en la
linfática crónica -LLC- y en todos los estadios madurativos en la mieloide crónica -LMC-). En la LMC hay
mielemia en todos los estadio madurativos, sin hiatus leucémico.
Las leucemias agudas son el 10% de las enfermedades neoplásicas en la población general. En niños y
adultos jóvenes es la enfermedad neoplásica más frecuente. La incidencia anual en el mundo occidental es
de 3,6/100.000 habitantes de leucemia aguda mieloide (LAM) y 1,6/100.000 habitantes de leucemia aguda
linfoblástica. La LAM es el 15-20% de leucemias agudas en niños y 80% en adultos.

ETIOLOGÍA Y PATOGENIA
En la mayoría de casos se desconoce la etiología. Sólo en algunos (< del 15%) se encuentra factor
relacionado con leucemia aguda, y es casi imposible determinar si ese factor es el causante o no de un caso
determinado. Hay evidencias de ciertos factores etiológicos y se piensa que posiblemente el desarrollo final
de la enfermedad sea debido a la interrelación de distintos factores y circunstancias.
Las radiaciones ionizantes han demostrado relación causa/efecto en el desarrollo de leucemia. Como los
efectos de las bombas atómicas, pacientes tratados con radiaciones para procesos inflamatorios (como la
espondilitis anquilosante), en niños que recibieron radiaciones intraútero…El efecto de las radiaciones
puede ser doble: efecto inmunosupresor y alteraciones en el material genético de las células.
Los factores hereditarios y las anomal as cromosómicas se han asociado con la leucemogénesis. Existen
familias en las que existe una alta incidencia de leucemia, se ha demostrado mayor frecuencia de leucemia
en individuos que han tenido un hermano gemelo afecto de leucemia, existe más frecuencia en ciertos
procesos hereditarios como en el S. de Down, la anemia de Fanconi, S. de Klinefelter, S. de Wiskott-Aldrich,
etc., algunos de los cuales cursan con alteraciones cromosómicas.
Existen enfermedades hematológicas predisponentes, como los síndromes mieloproliferativos, síndromes
mielodispl sicos, la hemoglobinuria paroxística nocturna y raramente otras hemopat as, si bien en muchos
casos se asocia la toxicidad farmacológica.
Distintos productos qu micos se asocian a leucemia, el más claro el benzol. Los fármacos antineoplásicos,
sobre todo los alquilantes, pueden identificarse como causa. También al cloramfenicol y la fenilbutazona.
Virus, los oncogenes y la interacci n entre ambos. En el hombre se han demostrado 2 virus responsables
de leucemia (exceptuando el HTLV-II, asociado a tricoleucemia, un tipo de síndrome linfoproliferativo
crónico, aunque esta asociación se cuestiona). El HTLV-I, retrovirus endémico en Japón, Caribe, África… y
en estas zonas se ha asociado a un tipo especial de leucemia T, leucemia/linfoma T del adulto; y el virus de
Epstein-Barr relacionado con leucemia linfoblástica aguda tipo Burkitt. La infección produce una
interacción entre el material genético del virus y el de la célula, que activa un proto-oncogén. El oncogén
produce prote nas que generan un crecimiento neoplásico de una clona celular. Los proto-oncogenes
podrían activarse sin necesidad de infección vírica, por traslocaciones u otros procesos.

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Es un proceso de mutaciones genéticas multietapas, como en otras neoplasias malignas. En la LMA (LAM)
no hay más de 13 mutaciones en genes de media y sólo 5 son recurrentes. Un total de 23 genes están
mutados de forma significativa y 237 de forma ocasional.
En las neoplasias mieloides en general (agudas y crónicas) las mutaciones ocurren en 9 clases de genes:
• Fusiones de factor de transcripci n (18%) • Genes de se alizaci n (59%)
• Gen que codi ca la nucleofosmina (NPM1) (27%) • Genes modi cadores de la cromatina (30%)
• Genes supresores tumorales (16%) • Genes del factor de transcripci n mieloide (22%)
• Genes relacionados con la metilaci n del ADN • Genes del complejo de cohesina (13%)
(44%) • Genes del complejo del espliceosoma (14%).

Los patrones de cooperación y exclusividad mutua sugirieron fuertes relaciones biológicas entre varios de
los genes y categorías. Estas mutaciones ocasionan un defecto de maduración, proliferación aumentada y
exceso de supervivencia que produce acúmulo de células indiferenciadas e hiperlongevas en la M.Ó y
sangre, con desplazamiento de la hemopoyesis normal. Las células leucémicas se mantienen por un grupo
de células malignas que se autorrenuevan (células madre leucémicas/leukemic stem cells o LSC).
Hipótesis del “doble hit”: mutaciones clase I y II. Alteraciones epigenéticas: mutaciones clase III

FISIOPATOLOGÍA
La leucemia aguda, salvo excepciones, es una enfermedad clonal que deriva de la transformación maligna
de un precursor hematopoyético, si bien existen casos en que existen distintas líneas celulares implicadas.
Las células leucémicas tienen un índice mitótico más bajo que los precursores hematopoyéticos normales.
Sin embargo, la celularidad leucémica acaba predominando y desplazando a la de la médula. Se debe al
compromiso de espacio y porque la clona leucémica puede inhibir el crecimiento de las células normales.

CLASIFICACIÓN
Las leucemias agudas se dividen principalmente en linfoblásticas (LAL o LLA) y no linfoblásticas (LMA) (o
mieloides), algunas no se adscriben a ninguno y forman el grupo de leucemias agudas indiferenciadas. La
diferenciación entre linfoide y no linfoide se realiza por morfología, citoquímica (no obligado), Ac
monoclonales, el estudio cromosómico, ultraestructura y biología molecular.
Cabe distinguir las leucemias agudas bifenotípicas (blastos con características mixtas de serie linfoide y
mieloide) y las bilineales (proliferan blastos de distintas estirpes), la OMS las pone en el mismo grupo de
indiferenciadas y las llama “Leucemias agudas de linaje ambiguo”.
En LAL la clasificación reina es la inmunológica (tmb la de la OMS). Lo ideal es dar ambas, pero tiene
especial relevancia saber si es cromosoma Filadel a positiva (Ph1) (si tiene t(9;22)(q34.1;q11.2); BCR-
ABL1), pues el tratamiento será diferente. Por tanto, lo más usado es distinguir si tienen cromosoma Ph1 y
la tipi cación inmunológica. Interesa conocer el estado de la enfermedad mínima residual (EMR) tras
recibir tratamiento, principal factor pronóstico en LAL y el tratamiento se ajustar a este parámetro.
Existe una clasificación FAB de la LMA, una inmunológica, la MIC de LMA y la de la OMS. La clasificación
reina en LMA es la de la OMS 2016, aunque se sigue haciendo referencia a la de la FAB. La clasificación
FAB se basa en criterios morfológicos, citoquímicos y algunos inmunológicos (o ultraestructurales,
bioquímicos); el extinto grupo (FAB) reconoce ciertas anomalías cromosómicas relacionadas con ciertos
subtipos, pero no se incluyen como criterios en la clasificación. Las alteraciones genéticas, aunque descritas
en al clasificación de la OMS, interesa dividirlas por riesgo, lo cual tiene implicaciones en el tratamiento.

LINFOBLÁSTICA (LLA o LAL)

Es más frecuentes en niños, los blastos son de aspecto linfoide y agranulares, la reacción de la peroxidasa y
negro Sudán son negativas (< al 3%), habitualmente PAS positivas (no siempre) y marcadores
inmunológicos de estirpe linfoide positivos, generalmente CD19 (a veces CD22c) si es de estirpe B y CD2
(a veces CD7 o CD3c) si es de estirpe T.

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Inmunológica
La más aceptada es la EGIL, actualmente ha asimilado la ELN (European Leukemia Net), que separa
varios grupos de LAL-B y LAL-T.

OMS 2008 (2016)

La más reciente, no muy extendida, quizás por no ser muy completa. Deben usarse ambas, pues se
complementan. La OMS no debe faltar si hay alteración citogenética contemplada en la clasificación.

MIELOIDE O MIELOBLÁSTICA (LMA o LAM)

Más frecuentes en adultos, los blastos tienen distinta morfología según el subtipo, pero la presencia de
granulación y bastones de Auer es sugestiva de estirpe mieloblástica, la reacción de la peroxidasa y/o
negro Sudán son del 3% o generalmente más (salvo la variedad M0, algunas M5a, M6 y la M7), marcadores
inmunológicos de estirpe linfoide negativos y expresan algún marcador de LMA como CD13, CD33, CD15
(CD15 sólo tiene valor si hay otros mieloides positivos), CD14, CD61 (marcador de serie megacariocítica) o
Glicoforina-A (marcador de serie eritroide).

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FAB
Se basa en criterios morfológicos y citoquímicos, y contempla el uso de Ac monoclonales y/o la
ultraestructura para las variedades M0, algunas M1 y M7. Aunque los criterios citogenéticas no son
contemplados por la FAB, el grupo reconoce ciertas alteraciones cromosómicas que se relacionan con
algunos de los subtipos existentes. En parte se recoge en la de la OMS, salvo la promielocítica o M3 que
por tener una alteración genética particular se clasifica aparte.
OMS
Recoge los trastornos mieloides, entre ellos la leucemia aguda mieloide, establece que el nivel mínimo
de blastos para decir que una leucemia aguda es > 20%, con lo que desaparece la AREBT (síndrome
mielodisplásico según la FAB). La actual de 2016 se puede ver en una tabla al final del tema.

Clasi cación genética según el riesgo de la ELN

Hay que conocer las alteraciones genéticas de la LAM, porque modifica la actitud terapéutica. El grupo
ELN ha propuesta una clasificación en 3 categorías, de uso habitual hoy día.

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Clasi cación genómica del cancer genoma project

En la propuesta más reciente se proponen 11 subgrupos genéticos de LAM. Se incluyen las 8 categorías
reconocidas por la OMS: t(8;21), inv(16), t(15;17), fusiones de MLL, inv(3), t(6;9), NPM1 y CEBPA
bial lico. Se propone una categor a provisional para mutaciones de IDH1/2, otra para mutaciones del
espliceosoma (complejo de corte y empalme) o modificadores de la cromatina, y otra, de pronóstico
muy adverso, mutaciones de TP53 o aneuploid a. Seguiría habiendo un grupo amplio de pacientes sin
mutaciones detectables o difíciles de encuadrar.

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CLÍNICA
LAL es más frecuente en niños (edad de media 16 años) y LAM en adultos (68 años). Al mencionar LAL se
hace referencia a adultos, salvo que se indique lo contrario (LAL del adulto cuando ≥15 años).
Las manifestaciones clínicas siguen un curso agudo. El paciente en el momento del diagnóstico suele
encontrarse intensamente enfermo; y aunque puede sospecharse leucemia aguda, no hay síntomas o
signos patognomónicos. El cuadro se compone de manifestaciones por ocupación medular por células
leuc micas, con desplazamiento de la hematopoyesis normal e infiltración leucémica de diversos órganos.
• El paciente presentará frecuentemente anemia arregenerativa, de instauración relativamente brusca y
síndrome anémico.
• El desplazamiento de los megacariocitos va a producir trombopenia, va a manifestarse como
petequias, sangrado f cil (en encías, hematomas…).
• El déficit de granulopoyesis favorece las infecciones, generalmente bacterianas, a veces graves. Por
ello, suelen requerir atención médica por cuadro infeccioso.
• A veces el cuadro febril no se debe a infección, sino que es tumoral, desapareciendo con la
quimioterapia.
• A veces no es un cuadro tan florido y se descubre porque otras personas lo encuentran p lido o por un
an lisis fortuito.
• La infiltración lecuémica de distintos órganos puede producir:
- Dolor seo (espontáneo o a la palpación en tibia, esternón…), por infiltración subperióstica y
expansión de células en el espacio medular. A veces dan la impresión de cuadro reumático, y
cuando hay fiebre puede confundirse con fiebre reumática.
- Adenopatías y hepatoesplenomegalia. También puede existir tras el tratamiento esplenomegalia o
aumento renal, de forma "reactiva" sin que se demuestre infiltración neoplásica. En ocasiones, la
esplenomegalia se expresa como sensación de masa y/o plenitud postpandrial precoz.
- In ltración cutánea (leucémides) de tipo papular o papulonodular (sin picor ni dolor), muy
infrecuente en formas iniciales y más común en terminales.
- Masa mediastínica que produce tos irritativa e incluso un síndrome de vena cava superior completo.
- Afectación al SNC produce cefaleas y alteraciones visuales.
Pueden existir masas tumorales en diversas localizaciones. En las LAM (fundamentalmente M1) estos
tumores al corte pueden ser verdosos, llamándolos "cloroma", también usado para las tumoraciones de la
LMC en crisis blásticas (sobre todo crisis blástica extramedular).
En general, la clínica de LAL y LMA suele ser indistinguible, aunque hay datos que apuntan más a una:

CARACTERÍSTICA LAL LAM

S
Larvados, o con origen de una preleucemia
Presentación Más abrupta (sobre todo la infantil)
(SMD, generalmente una blastosis)

Hiperleucocitosis y Menos sugerente de LAM, pero la

Estos datos analíticos sugieren más LAL
elevación LDH hiperleucocitosis causa más problemas

Adenopatías, hepatoesplenomegalia, afectación

Manifestaciones mediastínica, SNC y dolor óseo. Afectación Hipertrofia gingival, CID.
testicular (en recaídas o en la forma infantil)

Algunos subtipos se relacionan con algunas manifestaciones clínicas:

• Dentro de la LAL, las de tipo T y B madura presentan más adenopatías, hepatoesplenomegalia y
afectación del SNC. La presencia de masa mediastínica es muy sugestiva de estirpe T.

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• Dentro de las LAM:
- Hipertrofia gingival e infiltración cutánea son más de leucemias con componente monocítico
(mielomonocítica y monoblástica; M4 y M5). Aunque la afectación del SNC es sugestiva de LAL,
dentro de la LAM suele relacionarse con estas (M4 y M5).
- La leucemia aguda promielocítica (M3) debuta más con leucopenia (60% < 5.000 leucocitos/mm3),
con CID y hemorragias (activación de coagulación y fibrinólisis) en ocasiones letales (cerebrales y
pulmonares), con variantes típica o hipergranular (82%) y microgranular (M3v) (18%) asociada a
mayor leucocitosis.
- La mielofibrosis es característica de la leucemia aguda megacarioblástica (M7),
En ocasiones se presenta con gran hiperleucocitosis (leucocitos >100.000/mm3) y con leucostasis. Aunque
es más común en LAL, hay más riesgo de leucostasis en LAM a igualdad de blastos (pues el tamaño y la
deformabilidad de los blastos son determinantes para que se produzca obstrucción), existiendo un riesgo
claramente aumentado cuando se ≥150.000 blastos/mm3. La leucostasis se produce cuando los leucocitos
obstruyen distintos vasos del organismo y es una urgencia oncológica. Se puede manifestar como:
a) Disnea, taquipnea y cianosis (por alteración de la circulación pulmonar)
b) Cefalea, estupor, sensación vertiginosa, tinnitus, hipoacusia, visión borrosa (manifestaciones de
la leucostasis cerebral)
c) Puede imitar un dé cit de aporte sanguíneo en cualquier región del organismo.
d) Priapismo, infrecuente pero característico.

DIAGNÓSTICO
Orientación diagnóstica por las manifestaciones clínicas, pero son muy inespecíficas (infección, hemorragia
o s ndrome anémico), por lo que rara vez se solicita el análisis pensando en una leucemia aguda. Lo
habitual es que por alguna de las manifestaciones, el médico solicite un hemograma que puede dar el
diagnóstico casi con certeza o muestre una pancitopenia orientadora, realizando el diagnóstico definitivo
por aspirado medular (AMO) con un ≥ 20% de blastos para establecer el diagnóstico de LAM y 25% para
LAL. Rara vez se precisa biopsia medular (BMO) o se descubre en la biopsia de otro órgano.

Clínica
Si hay manifestaciones clínicas (sobre todo las hemorrágicas e infección de corta evolución) tener presente
el diagnóstico de leucemia aguda y seguir el estudio para descartar o confirmar el proceso.

Sangre periférica y bioquímica

Cuadro clásico de leucocitosis con blastosis con hiato leucémico, anemia y trombocitopenia. El hiato es
propio de la leucemia aguda y consiste en que se observan formas maduras de hematopoyesis residual con
formas muy inmaduras (los blastos), pero faltan todas las formas madurativas intermedias.
Anemia arregenerativa generalmente moderada o grave y trombopenia. Se ve con cierta frecuencia que
la cifra de leucocitos es prácticamente normal o hay leucopenia con pocos blastos o casi ausentes (sobre
todo en la leucemia aguda promielocítica), siendo el cuadro de pancitopenia. En cualquiera de los casos,
especialmente en el último, se confirma diagnóstico por AMO.
El hemograma automatizado hace sospechar de leucemia aguda, descenso de plaquetas (por debajo o no
de los límites normales) y “monocitosis”. Los contadores automáticos clasifican los blastos como
“monocitos” o en las linfoides como “linfocitos”, pero al revisar el frotis se comprueba que son blastos.
En el análisis bioquímico puede haber elevación del ácido úrico (por el gran recambio celular), LDH puede
aumentada (especialmente en las de origen linfoide) y aumento del fósforo, que indica cierto grado de
síndrome de lisis tumoral espontáneo. La elevación de enzimas hepáticas indica infiltración hepática. En las
de origen monocítico tiene valor diagnóstico la elevación de la lisozima (muramidasa) sérica y urinaria.

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Aspirado medular (AMO)
Es la principal exploración (tras haber examinado la sangre periférica) en el diagnóstico de leucemia aguda.
Se obtienen extensiones para citología óptica con tinción panóptica. Con ello, y tras el recuento de blastos,
se establece el diagnóstico de leucemia aguda y se orienta su estirpe, para lo que se usan otras técnicas.
Algunas de las extensiones obtenidas se usan para realizar tinciones citoquímicas, aunque hoy ya no es una
obligatorio.
Con material de la misma punción se realizará el inmunofenotipo. La inmunofluorescencia con m.ó ha caído
en desuso, siendo la técnica más empleada la citometría de flujo.
Por último obtenemos en la misma punción, pero en jeringa aparte, un poco de médula para el análisis
citogenético y el análisis del ADN con técnicas de biología molecular (imprescindible). En la LAM deben
determinarse mutaciones FLT3, NPM1 y CEBPa de interés pronóstico y la PML/RARa para diagnóstico de
LAM promielocítica. En la LAL la más importante es la de BCR-ABL. Una mezcla de morfología y biología
molecular es la hibridación in situ (FISH), para ver células que llevan el material genético que buscamos.
Otras exploraciones
Excepcionalmente está indicada la biopsia medular, por punción blanca, lo que puede ser debido a
excesiva celularidad o presencia de mielofibrosis como en la megacarioblástica (M7).
La punción lumbar y análisis citológico del LCR es una exploración obligada en la LAL. En la LAM no,
algunos la hacen cuando hay componente monocítico y otros hacen una al diagnóstico en todos los casos.
Se hace una detallada H.C y exploración física, que puede mostrar denopatías, hepatoesplenomegalia o
afectación testicular. Estos pacientes no suelen necesitar pruebas de imagen especiales, sólo lo habitual (Rx
de tórax y abdomen). Es precisa la valoración cardiológica incluyendo el cálculo de la fracción de eyección,
antes de seguir poliquimioterapia que incluya cardiotóxicos (como los antraciclínicos).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Se realizará con: Reacciones leucemoides (mononucleosis infecciosa), síndromes mielodisplásicos con
exceso de blastos, leucemias crónicas y linfomas con expresión periférica (o leucemizados).

TRATAMIENTO
Va a depender del paciente, de su edad y estado general, y preferencias. El objetivo en paciente joven es
realizar un tratamiento con intención curativa, y en el mayor prolongar la supervivencia con la mejor calidad
de vida posible. Hay excepciones según el tipo de leucemia y el estado general. En un enfermo mayor con
una leucemia aguda promielocítica se puede intentar un tratamiento curativo o un anciano con una LAL
podemos controlar la enfermedad durante un tiempo con prednisona y vincristina.
El tratamiento de un paciente con leucemia aguda debe llevarse en un centro donde se cuente con medios
para garantizar el soporte y tratamiento poliquimioterápico que precisan.
El soporte es fundamental, tanto antes de empezar el tratamiento como a lo largo del mismo.
• Mientras se procede al tipaje de la leucemia el paciente es preparado con un catéter venoso central, 2
o 3 vías para la hidratación, medicamentos, hemoderivados y nutrición parenteral.
• El enfermo recibe antes de iniciar la poliquimioterapia (PQT) abundantes líquidos, se alcaliniza la orina y
se administra alopurinol: para prevenir los efectos de la citólisis que se va a producir.
• Si presenta infección, anemia o trombopenia grave, recibe el tratamiento de soporte adecuado (ATB,
transfusión de hemat es y/o de plaquetas).
• Precisa una habitación individual y medidas de aislamiento en los períodos de granulopenia, para
prevenir la infeccion; en ciertos casos y ambientes se puede recomendar algún tipo de quimioprofilaxis.
• Precisan apoyo psicológico y social, suelen requerir ingresos prolongados, aislamientos, numerosas
complicaciones y su vida, tanto familiar como laboral.
• En este tiempo previo se aprovecha para estudiar la función miocárdica, por si se administran
antraciclínicos (cardiotóxicos).
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Una vez tipada la leucemia se inicia el tratamiento poliquimioterápico, que varía si se trata de una LAM o
una LAL. En ocasiones hay que iniciar el tratamiento antes de tener el resultado citológico, por
hiperleucocitosis con blastosis ≥100.000/mm3 para prevenir la leucostasis o por que ya está instaurada.
La valoración de la respuesta al tratamiento se realiza con aspirados medulares. Se considera que existe
remisión completa (RC), cuando no se pueda demostrar células leucémicas en M.Ó y cl nica y
analíticamente no se presente evidencia de enfermedad. Dado que los blastos leucémicos pueden
confundirse con mieloblastos normales o células indiferenciadas, se considera que para hablar de RC el %
total de blastos debe ser < 5% (salvo que algunos se identifiquen positivamente como leucémicos o que
existan anomalías citogenéticas). Es importante la respuesta completa morfológica y el análisis de la
enfermedad mínima residual (EMR), que hace que el tratamiento posterior sea más o menos intensivo.
LAL
El tratamiento generalmente consta de 4 fases:
1) Inducción a la remisión: En la LAL del adulto se realiza con vincristina + prednisona + un antraciclínico
(daunorrubicina). A veces se añaden otros fármacos como L-asparaginasa o la tioguanina.
2) Consolidación: Varía según los protocolos, pero suele incluir fármacos de la inducción junto a otros.
3) Mantenimiento: Es largo, generalmente se emplea la mercaptopurina oral diaria y el metotrexato i.m.
semanal. Los nuevos protocolos suelen intercalar en este período ciclos de reinducción.
4) Pro laxis del SNC o tratamiento de la meningiosis leucémica si el líquido presenta blastos.
El tratamiento de la LAL, suele ser un de larga duración (2-3 años en total) y el tratamiento de inducción se
realiza más lentamente que en la LAM.
Un caso especial es la LAL con cromosoma Filadelfia positivo (Ph’), que antes ten a un pronóstico malo,
pero que ahora ha cambiado porque el tratamiento incorpora un ITK (imatinib…).
Pacientes con donante histocompatible y < 50 años pueden recibir un trasplante de progenitores
hematopoyéticos (TPH). En la LAL la eficacia del autólogo es cuestionable. Se acepta que TPH en LAL en 1ª
RC (remisión completa) si es de alto riesgo o intermedio, si es de bajo riesgo es más seguro reservarlo para
la 2ª RC. La determinación de EMR determina el tratamiento, incluida la necesidad o no de trasplante.
Ya hay Ac monoclonales altamente efectivos para LAL de estirpe B, el blinatumomab que actúa dirigiendo
los linfocitos T a las células B CD19+; y el inotuzumab, un Ac monoclonal conjugado. También el
tratamiento por CAR-T cells, que consiste en extraer por leucaféresis linfocitos T del paciente (o alogénicos)
a los cuales por un vector vírico se les manipula “ex-vivo” para insertarle un “constructo” dirigido contra Ag
de la célula tumoral, de tal forma que los linfocitos citotóxicos destruyan las células tumorales. Este
cosntructo especial se llama receptor de antígeno quimérico. Esos linfocitos se expanden para obtener
grandes cantidades y se reinfunden al paciente para obtener el efecto terapéutico. Se usa el tratamiento
para la LAL y el linfoma no Hodgkin difuso de céulas grandes B.
LAM
Los pasos terapéuticos no están tan bien delimitados como en la LAL. En la LAM no se ha mostrado eficaz
un tratamiento de mantenimiento a dosis bajas y continuo, por lo que no se contempla. Inicialmente sólo
había una pauta de tratamiento para todos los enfermos. Pero se han introducidos fármacos que permiten
el “tratamiento dirigido a dianas” o“personalizado” para otras LAM aparte de la leucemia aguda
promielocítica (1ª LAM con tratamiento dirigido). Se consideran 2 fases en el tratamiento:
1) Inducción: Un antraciclínico (darrubicina o daunorrubicina) durante 3 días, junto con citarabina/
arabinósido de citosina / Ara-c a dosis "estándar" 7 días (esquema de "3 + 7") [asociando algunos
tioguanina o VP-16 (etopósido)]. Se ha mostrado útil añadir fludarabina en el ciclo de inducción en
leucemias de alto riesgo. El esquema de este tipo más conocido es el FLAG-IDA (fludarabina,
citarabina, idarrubicina y G-CSF). Si no entra en RC se aplica un 2º ciclo de inducción.
2) Post-remisión (o consolidación): Tras la inducción se administra un ciclo extra del mismo tipo. Respecto
a la "post-remisión", se dan 1-2 ciclos con un antraciclínico (distinto al de la inducción) y, citarabina a
dosis altas o intermedias.
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El grupo PETHEMA ha propuesto un nuevo algoritmo de tratamiento incorporando estos nuevos fármacos,
según las características de la LAM. La midastaurina se está usando en los casos FLT-3 positivos. El
gemtuzumab, ha vuelto en 1ª línea junto con la quimioterapia “3 + 7" en pacientes con citogenética de
riesgo favorable o intermedio. El TPX-351 es interesante por ser un fármaco que en leucemia aguda
secundaria o leucemia mieloide aguda primaria, pero con cambios morfológicos o citogenéticos sugestivos
de mielodisplasia, mejora la supervivencia respecto a otras opciones.
Otro avance para enfermos no candidatos a un tratamiento intensivo es la combinación venetoclax con
hipometilantes (5-AZA) o dosis bajas de Ara-C, que mejora la tasa de RC y la supervivencia.
Una excepción del tratamiento de la LAM es el caso particular de la leucemia aguda promielocítica (M3 de
la FAB), en la que hay fase de inducción y de mantenimiento. La de inducción consiste en dar ácido holo-
trans-retinoico (ATRA) e idarrubicina (antracicl nico). El ATRA (actúa sobre el oncogén de esta leucemia)
produce la maduración de las células leucémicas consiguiendo en un alto % de casos la RC (supervivencia
>90%) sin producir citólisis y ni sus complicaciones graves (CID). Se ha postulado el tratamiento “libre de
quimio” al combinar el ATRA al trióxido de arsénico (ATO), fármaco muy efectivo (de 2ª línea).

PRONÓSTICO
El pronóstico de LAL es más favorable que el de LAM. La LAL del adulto tiene considerablemente peor
pronóstico que la infantil, aun con todo la LAL del adulto tiene mejor pronóstico que la LAM, salvo en la
leucemia aguda promielocítica. Es difícil referirse al pronóstico de la leucemia aguda, porque algunos
subtipos y factores tienen mejor pronóstico que otros, las diferencias individuales, el tipo de tratamiento
que se puede aplicar y la respuesta al mismo; hacen que sea muy dif cil establecerlo.
El pronóstico de la enfermedad dejada a su libre evolución es fatal en semanas o meses. Sabemos que con
tratamiento algunos casos pueden llegar a curarse, esto hace que en la mayoría de casos el objetivo
terapéutico sea la curación. Hay casos en que por la edad y estado del paciente, o mala respuesta al
tratamiento, nos tenemos que conformar con cuidados paliativos, o medidas de soporte, para prolongar y
mejorar la calidad de vida. Se considera que la leucemia aguda mieloide en >65 años es incurable.
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TEMA 18: Neoplasias mieloproliferativas crónicas: eritrocitosis y policitemia vera
Las neoplasias mieloproliferativas crónicas Filadelfia negativas (NMPC Phi-), es decir, aquellas diferentes a la
leucemia mieloide crónica (portadora de la traslocación 9;22 ó t(9;22), y el gen de fusión BCR-ABL1) son un
conjunto de hemopatías clonales con origen en la célula madre (stem cell) pluripotencial de la
hematopoyesis, que comparten características hematológicas, clínicas y evolutivas. Se incluyen:
• Policitemia vera (PV) • Trombocitemia esencial • M i e l o b ro s i s p r i m a r i a
(TE / ET) (MFP / PMF)
Se caracterizan por una panmielosis (proliferación excesiva de las 3 series). Con estas características:

‣ Aumento de LDH y ácido úrico. ‣ Posibilidad de transformación de una en otra.

‣ Esplenomegalia. ‣ Posibilidad de evolución a fibrosis medular.
‣ Propensión por trombosis y/o hemorragia. ‣ Posibilidad de evolución a leucemia aguda.
Aunque las 3 series pueden estar aumentadas, en la policitemia vera predomina el aumento marcado de
glóbulos rojos y en la trombocitemia esencial el de plaquetas. La mielofibrosis primaria se caracteriza por
un incremento significativo de la trama reticulínica y colágena en M.Ó, que “desplaza” las otras series y
provoca hematopoyesis extramedular (metaplasia mieloide), con una esplenomegalia marcada.
En la siguiente figura se muestran las características clínicas diferenciales y complicaciones eventuales de
las 3 NMPC Phi- mencionadas:

NMPC Sd
Eritrocitosis Trombocitosis Esplenomegalia Fibrosis Trombosis Hemorragia
Phi- mielodisplásico

PV ++++ ++ ++ + ++ + +

TE ++++ + + +- + <+

MFP ++ ++++ ++++ <+ ++ +-

ERITROCITOSIS, ABSOLUTA Y RELATIVA

La eritrocitosis se define como un aumento de la cifra de glóbulos rojos, habitualmente reflejado en
paralelo con la cifra de Hb y del hematocrito (no es siempre son sinónimos de eritrocitosis). En la beta-
talasemia hay un aumento relativo de glóbulos rojos (5.5-6.5 millones/μL), pero descenso de Hb y
hematocrito, por un VCM muy pequeño (entre 55-70 fL). En una hemoglobina elevada se puede encontrar
una masa eritrocitaria normal (se trata de una eritrocitosis relativa o “pseudopoliglobulia”) o una masa
eritrocitaria aumentada (eritrocitosis absoluta o “verdadera”).
El Sd de Gaisböck, o pseudoeritrocitosis, pseudopoliglobulia, poliglobulia de estrés o poliglobulia espuria;
es una disminución del volumen plasmático, con masa eritrocitaria normal. Suelen ser varones sedentarios,
fumadores o no, HT, obesos, historia de alcohol, dislipemia, diabetes... Se “asocia” al “Sd metabólico”. De
no corregirse los hábitos de vida y controlar las enfermedades asociadas, el paciente evoluciona a una IC y
aparecen fenómenos trombóticos. El tratamiento es resolver los problemas de fondo (bajar de peso, dejar
de fumar, control de TA y de diabetes, control de la dislipemia…) y será sintomático. Pueden ser necesarias
sangrías terapéuticas (flebotomías) para controlar la cifra de Hb/hematocrito y aliviar los síntomas.

El hematocrito se define como % que corresponde al

volumen de glóbulos rojos en sangre, entonces en la
deshidratación y el Sd de Gaisböck este volumen
permanece normal y lo que baja es el % de volumen
correspondiente al plasma, dando una falsa
eritrocitosis. La auténtica eritrocitosis tiene que ver
con un aumento real de la masa eritrocitaria.

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Las ERITROCITOSIS ABSOLUTAS (debidas a un aumento de la masa eritrocitaria) pueden ser:

➡ PRIMARIAS — Origen en un problema intrínseco de los progenitores eritroides en M.Ó, y que
cursan con niveles s ricos bajos de EPO.
๏ Congénitas: Mutaciones que afecten el gen que codifica para el receptor de EPO (EPOR).
๏ Adquiridas: Policitemia vera.
➡ SECUNDARIAS — Origen en un problema externo a la M.Ó, con niveles séricos normales o
elevados de EPO. Dentro de ellas se diferencian 3 tipos etiológicos de eritrocitosis secundarias:
๏ Congénitas: Trastornos hereditarios que afectan a la producción de hematíes, externos a estos:
‣ Mutaciones de proteínas de la vía sensora de O2 (por ejemplo, VHL)
‣ Mutaciones que provoquen un aumento de la afinidad de la Hb por el O2, básicamente Hbs
variantes con esta particularidad (como la Hb Zurich) y déficit de 2,3 bifosfoglicerato (por
mutación de la bifosfoglicerato mutasa).
‣ Mutaciones de la molécula de EPO
‣ Hemocromatosis (fr)
๏ Adquiridas:
Por un aumento fisiológico de la EPO
‣ Por disminución de la cantidad de O2 y una saturación arterial de O2<92%. (EPOC, Sd apnea
obstructiva del sueño, altura, shunts dcha-izqda, Sd de Pickwick)
‣ Por disminución de la liberación del O2 por parte de los hematíes (aumento de carboxiHb en
fumadores).
Por un aumento NO fisiológico de la EPO
‣ Tumores secretores de EPO, como el hemangioblastoma cerebeloso.
‣ Enfermedades renales que aumentan su síntesis (hidronefrosis, poliquistosis, estenosis de la
arteria renal).
‣ Otros: fármacos como andrógenos (testosterona)
La diferenciación entre eritrocitosis primaria (policitemia vera) y secundaria es fundamental. Un marcador
que puede diferenciar más claramente las 3 situaciones de eritrocitosis sería la determinación de EPO
sérica: disminuida en la PV, normal en la pseudopoliglobulia y aumentada en la eritrocitosis secundaria.
La mutaci n de JAK2, que demuestra la existencia de clonalidad, distingue a la policitemia vera
(enfermedad clonal) del resto, como la distinguen el crecimiento endógeno de colonias eritroides
(demuestra que el crecimiento es independiente del estímulo con EPO), la presencia de esplenomegalia y
la basofilia o trombocitosis en sangre periférica.

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Datos Policitemia vera Eritrocitosis secundaria Pseudopoliglobulia

Hematocrito A A A

Masa eritrocitaria A A N

Volumen plasmático A/N N D

Volemia A A/N N/D

EPO sérica D A N

Saturación O2 N N/D N

Trombocitosis Sí No No

Leucocitosis Sí No/Sí No/Sí

Baso lia Sí No No

P50 del O2 N N/D N

Crecimiento endógeno de colonias eritroides Sí No No

Mutación V617F JAK2 Sí No No

Esplenomegalia Sí No No

POLICITEMIA VERA (PV)

Neoplasia mieloproliferativa crónica Phi-negativa caracterizada por aumento excesivo de producción de
glóbulos rojos, de origen clonal (independiente a los mecanismos que regulan la eritropoyesis). Es
ligeramente más frecuente en varones, edad de 60 años, e incidencia de 0,7-2,6/100.000 habitantes/año.
Pr cticamente todos los pacientes son portadores de una mutación somática en el gen Janus 2 kinasa
(JAK2 V617F u otra similar), que supone una ganancia de función y que tiene lugar en la célula madre
hematopoyética. El receptor de EPO se encuentra por constitutivamente activado, de forma que no
requiere del ligando hormonal para estimular la eritropoyesis, y en menor medida también se encuentra
sobreestimulada la granulo- y la trombocitopoyesis (panmielosis).
Clínica
• S ntomas derivados del aumento de viscosidad y la volemia:
‣ Cefaleas ‣ Acúfenos
‣ Visión borrosa ‣ Sensación vertiginosa
‣ Diplopía ‣ Parestesias en EE o HTA
‣ Eritromelalgia (enfermedad vascular periférica rara que se manifiesta por crisis repetidas de dolor
en manos y pies, que se desencadenan por el calor con sensación de “quemadura dolorosa” por
un cuadro de vasodilatación aguda, de curso breve y muy molesto).
• Prurito “hidrog nico o acuag nico”
• Esplenomegalia moderada (30% de casos)
• Eritrosis o pl tora facial + equ mosis conjuntival
• Complicaciones tromb ticas arteriales (2/3) o venosas (1/3)
• Complicaciones hemorr gicas (menos frecuentes)

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Criterios diagnósticos
Criterios mayores:
1. Hb > 16,5 g/dl en varones y >16 g/dl en
mujeres. Hto>49% en varones y >48% en
mujeres. Masa eritrocitaria aumentada >
25% sobre el valor previsto.
2. BMO mostrando hipercelularidad para la
edad, con aumento de las 3 series
(panmielosis) incluyendo una proliferación
prominente eritroide, granulocitica y
megacariocítica, con megacariocitos
maduros pleomórficos.
3. Presencia de la mutación JAK2 V617F o
JAK2 exón 12.
Criterio menor:
1. Niveles de EPO sérica por debajo de lo normal
El diagnóstico de PV requiere los 3 criterios mayores o 2 de los mayores y el menor. El criterio mayor nº 2
puede no ser requerido en casos con eritrocitosis absoluta mantenida si el criterio mayor nº3 y el menor
están presentes.
Sin embargo, en la mielofibrosis (presente en 20% de casos) puede ser detectada únicamente por BMO y
este hallazgo puede predecir una progresión más rápida a mielofibrosis.
Diagnóstico
• Hemograma (para constatar una Hb > 18,5 g/dL
varones y > 16,5 g/dL mujeres), en el que puede
existir leucocitosis y trombocitosis, además de
basofilia.
• Tendencia a la hiposideremia, microcitosis e
hipocromía (más llamativas al empezar a hacer
flebotomías)
• AMO (para obtener muestra en la que descartar
que no exista una t(9;22) y el consecuente gen
de fusión híbrido BCR-ABL1, propios de otra
enfermedad, la leucemia mieloide crónica)
• BMO, que exhibe una histopatología
característica
• EPO sérica (baja) M.Ó propia de PV, hipercelular (escaso componente
• Mutación de JAK2 (presente en el 95% de casos) graso), con panmielosis (aumento de las 3 series
• VSG muy baja hematopoyéticas; más notable de megacariocitos y
precursores eritroides), megacariocitos en acúmulos
• Hiperuricemia y aumento de leve de LDH
“laxos”, aumento de la vascularización y ausencia de
• Aumento de vitamina B12 fibrosis.

Tratamiento
Además de alopurinol (para la hiperuricemia) y de antihistamínicos (prurito hidrogénico muy molesto), es
preciso primero estratificar al paciente en función del riesgo trombótico:
➡ BAJO RIESGO si < de 60 años y no antecedentes de episodios trombóticos.
➡ ALTO RIESGO si > de 60 años o antecedentes de episodios trombóticos.

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Los pacientes de bajo riesgo requieren de flebotomías (para conseguir un hematocrito <45%) y fármacos
antiagregantes (AAS a dosis bajas de 100 mg/d a), mientras que los de alto riesgo requieren de ambos, y
tratamiento citorreductor (de elección hidroxiurea, y en 2ª l nea interferón, busulfán o fósforo radioactivo).
Se ha aceptado un fármaco anti-JAK (ruxolitinib) en pacientes resistentes o intolerantes a hidroxiurea o en
los que no se puedan controlar los síntomas de la enfermedad con tratamiento citorreductor clásico.
La esperanza de vida de estos pacientes es inferior respecto a sujetos de su misma edad. El pronóstico de
los pacientes con PV es en general bueno, con un tratamiento adecuado (supervivencia >15 años), y
depende de la posibilidad de desarrollar complicaciones trombóticas o hemorrágicas, o de que la
enfermedad se transforme a:
• Mielo brosis post-policit mica (tambi n llamada “fase gastada”)
• Leucemia aguda mieloide, que se ha visto que:
‣ Forma parte del curso natural de la enfermedad
‣ Es más frecuente en edades más avanzadas
‣ Se propicia por tratamientos en la actualidad de 2ª o 3ª línea (P32, busulfán y pipobromán)

Las causas de muerte más frecuentes en la PV son:

• Trombosis (41%)
• Transformaci n hematol gica (13%) o Hemorragia (4%)
• Otras neoplasias (20%)
• Otras causas (22%)
La edad, la leucocitosis y la trombosis venosa constituyen factores adversos que pueden subclasificar a las
pacientes en bajo, intermedio y alto riesgo, con supervivencias medias significativamente distintas (11, 19 y
28 años respectivamente).

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TEMA 19: Trombocitemia esencial, trombocitos secundarias y mielo brosis primaria
TROMBOCITEMIA ESENCIAL (TE)
La trombocitemia esencial (TE) es una enfermedad clonal de la M.Ó que cursa con trombocitosis (hablamos
de trombocitosis primaria), pero en muchas ocasiones el origen de este aumento de plaquetas es otro,
extramedular. Entra las causas de trombocitosis secundarias se encuentran:

• Esplenectomíaa • Enfermedades del tejido conectivo

• Agenesia esplénica • Neoplasias sólidas ± metástasis
• Hemorragia aguda o crónica • Enfermedades linfoproliferativas (LNH, LH…)
• Anemia ferropénica • Postcirugía
• Anemias hemolíticas • Efecto secundario fármacos (vincristina)
• Procesos infecciosos • Rebote post-tratamiento en déficit de vitamina
• EII B12 o ácido fólico

Descartada la causa secundaria de trombocitosis, se investiga la posibilidad de TE, que se caracteriza por:
1. Un incremento persistente de plaquetas en sangre por encima de 450 x 109/L.
2. Una hiperplasia de megacariocitos en M.Ó, con resto de series normales.
3. Tendencia a complicaciones tromb ticas, microvasculares, y menos frs, hemorrágicas.
Su incidencia se cifra en 0,5-2,5/100.000 hab./año. La edad media de estos pacientes al diagnóstico es 60
años (un 15-20% < 40 años) y existe un predominio de mujeres (2/3 de los pacientes).

SÍNTOMAS INCIDENCIA COMENTARIOS

Asintomáticos 50-70 % Analítica de revisión

Trastornos de - Sistema vascular periférico: eritromelalgia, isquemia digital, cianosis, gangrena

microcirculación/ - Afectación neurológica: cefaleas, síncope, vértigo, AIT, parestesias, alteraciones
35-40 %
oclusión visuales
microvascular - HT pulmonar

Trombosis 15-25 % al dx - Arteriales: ACV, angina, IAM, claudicación intermitente.

(arterial>venosa) 30-80 % en evo - Venosa: TVP, renal, mesentérica, esplénica, portal, Budd Chiari, senos cerebrales

Hemorragia 5% Cutáneas, epistaxis, digestivas

Abortos 35% de embarazos Infarto de vasos placentarios y complicaciones maternas infrecuentes (5 %)

La mayoría se diagnostican de forma incidental, al realizar un hemograma por otro motivo. Los problemas
clínicos más graves, además de los fenómenos trombóticos, son una posible transformación a:
• Leucemia aguda (<5% a los 10 a os del diagn stico).
• Mielo brosis (5-10% a los 10 a os, complicaci n llamada mielo brosis post-trombocit mica).
Para establecer el diagnóstico de TE se requiere que el paciente cumpla los criterios de la OMS 2016:
Criterios mayores:
1. Recuento de plaquetas ≥ 450 x 10^9/l
2. BMO mostrando proliferación principalmente de megacariocitos, con aumento de megacariocitos
maduros y grandes de núcleo hiperlobulado. No aumento significativo ni desviación a la izquierda en
granulopoyesis o eritropoyesis, y muy raramente un incremento leve de las fibras de reticulina.
3. No reuna criterios OMS de LMC BCR-ABL1+, policitemia vera, mielofibrosis primaria, sd
mielodisplásicos u otras neoplasias mieloides
4. Presencia de la mutación JAK2 V617F, de la CALR o de MPL
Criterio menor:
1. Presencia de un marcador clonar o ausencia de evidencia para una trombocitos reactiva.
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Se puede observar el
incremento llamativo de
megacariocitos, de
pequeños a grandes, con
tendencia a la distribución,
en acúmulos o agregados
“laxos” (dentro del círculo),
núcleo lobulado, maduro.

Se han encontrado diversas alteraciones genéticas en las NMPC Phi-, que explican el cuadro cl nico
mieloproliferativo de los pacientes, y que se consideran mutuamente excluyentes. Se denominan
mutaciones driver (“conductoras”). Mediante técnicas de biología molecular (PCR), la mutación más
frecuente es una que afecta al gen JAK2 exón 14 (V617F), en el >95% de pacientes con PV, y 60% de casos
de TE y MFP. Para la PV, ese < 5% de casos restantes se explica por mutación en JAK2 pero en el exón 12.
En 2º lugar por orden de frecuencia, en la TE y en la MFP puede existir una mutación en el gen de la
calreticulina (CALR), que explica un 20 y25% más de los casos, respectivamente. Finalmente, <5% de
pacientes con TE y 5-10% de pacientes con MFP, pueden presentar mutación de gen MPL.
En un 20% de pacientes con TE y 10% con MFP no se logra detectar alteración genética a la que atribuir la
enfermedad mieloproliferativa: son los denominados “triples negativos”.
En el caso de la TE, no existe una relación directa entre mutación concreta y supervivencia global de los
pacientes, pero los que portan la JAK2 presentan significativamente mayores cifras de leucocitos y mayores
tasas de trombosis que los CALR mutados, mientras que estos cursan con cifras más elevadas de plaquetas,
más bajas de Hb y mayor tasa de transformaci n a mielofibrosis.
En cuanto al tratamiento, los objetivos son los siguientes:
1. Prevenir la aparici n de complicaciones tromb ticas y hemorr gicas
2. Controlar los s ntomas asociados a la enfermedad
3. Minimizar el riesgo de transformaci n a leucemia aguda o mielo brosis
4. Manejar situaciones de riesgo (embarazo, cirug a, etc.)

RIESGO BAJO RIESGO INTERMEDIO RIESGO ALTO

Edad <60 años Mutación JAK2 V167F Edad >60 años

No historia de trombosis Factores de riesgo CV (DM, HTA, - Historia de trombosis o hemorragia

o hemorragia hipercolesterolemia, tabaquismo) - Aparición de trombosis o hemorragia tras el diagnóstico

Plaquetas <1500 x 10^9/L Plaquetas ≥1500 x 10^9/L

En función de estos objetivos,

se estratifica a los pacientes
según el riesgo.
El siguiente algoritmo recoge
la estrategia terapéutica en
pacientes con TE:

Los fármacos citorreductores

son Hidroxiurea -> Anagrelida
-> Busulfán o Interferón-alfa.
Este último es el único que se
puede dar en el embarazo.

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
MIELOFIBROSIS PRIMARIA (MFP)
Se trata de una NMPC Phi-negativa, con origen en una célula madre pluripotencial hematopoyética, con:
• Una proliferación predominante de megacariocitos y granulocitos en la M.Ó.
• Un depósito reactivo de tejido conectivo broso (mielo brosis).
• Existencia de hematopoyesis extramedular, es decir, precursores hematopoyéticos en órganos que
no son la M.Ó (o metaplasia mieloide).
Su incidencia es de 0,5-1,5/100.000 hab./año. La edad media de los paciente es algo superior que la TE, en
65 años (muy rara en gente < de 40 a os), y no existe predominio de sexo.
En cuanto al cuadro cl nico, podemos encontrar el siguiente abanico de posibilidades, casi siempre reflejo
de lo avanzada que esté la enfermedad:
1. Asintom ticos (30%) —enfermedad descubierta por:
• Detección de una esplenomegalia en examen físico de rutina o por alteraciones en hemograma
(leucocitosis, anemia, trombocitosis).
• Sd leucoeritroblástico, dacriocitos (hematíes en “lágrima”) o aumento de LDH.
2. S ndrome an mico:
• Astenia, cansancio fácil
• Disnea de esfuerzo, taquicardias, edemas
3. S ntomas constitucionales:
• Anorexia y pérdida de peso
• Sudoración nocturna
• Febrícula
4. Molestias abdominales relacionadas con esplenomegalia (malas digestiones, sensaci n de plenitud,
dolor en hipocondrio izqdo.).
5. S ntomas y signos secundarios a metaplasia mieloide en diversos rganos y aparatos. Existe
esplenomegalia en >90% de casos y hepatomegalia en el 50%. La evolución a leucemia aguda se
observa en un 20% de pacientes, con un tiempo variable en su aparición.
En pocas enfermedades es posible ver un grado de esplenomegalia tan importante como en la MFP. El
tamaño habitual del bazo es de 9-11 cm. En la MFP puede alcanzar >20 cm en fases avanzadas.
El diagnóstico, atendiendo de nuevo a los criterios OMS 2016 para las neoplasias hematopoyéticas, se
establece de acuerdo a los siguientes criterios.
Criterios mayores:
1. Proliferación y atipia de megacariocitos acompañada de fibrosis reticulínica y/o colágena grado 2-3.
2. No reina criterios OMS de LMC BCR-ABL1+, policitemia vera, trombocitemia esencial, sd
mielodisplásicos u otras neoplasias mieloides.
3. Presencia de la mutación JAK2 V617F, de CALR o de MPL, o en su ausencia, presencia de otro
marcador clonar o ausencia de una fibrosis reticulínica menor reactiva.
Criterio menor:
1. Anemia no atribuible a otra comorbilidad.
2. Luecocitosis ≥11x10^9/L
3. Esplenomegalia palpable.
4. Aumento de LDH sérica por encima del límite superior de la normalidad de acuerdo al intervalo
institucional.
El diagnóstico de MFP requiere de los 3 criterios mayores y 1 de los menores.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
En la biopsia de M.Ó (BMO) se ven imágenes de intensa fibrosis reticulínica y diferente grado de fibrosis
colágena, megacariocitos aumentados dispuestos en agregados “densos”, megacariocitos
intrasinusoidales, descenso de precursores de serie roja, etc.

Fibrosis reticulínica intensa (grado 3 o MF-3) Fibrosis colágena (tricrómico de Masson)

Megacariocitos en agregados “densos”

A esta situación de mielofibrosis intensa se puede
llegar, no solo a partir de un diagnóstico inicial de
MFP, sino con el paso de los años desde un
diagnóstico inicial de PV o TE (mielofibrosis post-
policitémica y post-trombocitémica), clínicamente
similar a la MFP.
Para ayudar a calcular el pron stico de los
pacientes con MFP se han dise ado diferentes
sistemas de puntuaci n (IPSS, DIPSS, DIPSS plus)
que tienen en cuenta una serie de datos al
diagnóstico (IPSS) o en el curso evolutivo de la
enfermedad (DIPSS y DIPSS plus):

FACTOR PRONÓSTICO IPSS DIPSS DIPSS-PLUS

Edad >65 años 1 1 +

Síntomas constitucionales 1 1 +

Hb<10 g/dl 1 2 +

Leucocitos >25x10^9/L 1 1 +

Plaqueras <100x10^9/L 1 1 +

Blastos en SP≥1 % 1

Requerimientos transfusiones 1

Cariotipo desfavorable: +8, -7/7q, -5/51, 12p-, reordenamiento 11q23 1

Se clasifican as los pacientes, según la puntuación obtenida, en:

• Riesgo bajo • Riesgo intermedio-2
• Riesgo intermedio-1 • Riesgo alto
Existe una clara relación entre la adjudicación de un riesgo determinado y la supervivencia global de los
pacientes, por lo que estos sistemas de puntuación ayudan a elegir el tratamiento más adecuado.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
El tratamiento de la MFP contempla, desde la abstención en fases iniciales asintom ticas, hasta el
tratamiento propio de los síntomas y signos de la enfermedad (anemia, actividad mieloproliferativa,
esplenomegalia…), y en casos seleccionados el trasplante alogénico de progenitores hematopoyéticos:

Abstención terapéutica

- Agentes eritropoyéticos (EPO)

- Anabolizantes (danazol)
Tto de la anemia
- Croticoides (prednisona)
- Agentes inmunomoduladores (talidomina, lenalidomida)

- Agentes citorreductores (hidroxiurea)

Tto de las manifestaciones - Esplenectomía
mieloproliferativas - Irradiación esplénica
- Inhibidores de la vía JAK/STAT (ruxolitinib)

Indicado en <65 años con:

Transplante alogénico de
- Riesgo alto por IPPS y relativo buen estado general.
progenitores hematopoyéticos (único
- Riesgo intermedio-2 y genética desfavorables o fracaso del tto
tto curativo)
farmacológico

Recientemente se han introducido fármacos capaces de controlar bastante los síntomas constitucionales y
el tamaño del bazo: los inhibidores de la v a JAK/STAT, como ruxolitinib o fedratinib. Si bien no curan la
enfermedad, mejoran notablemente la calidad de vida de los pacientes y prolongan la superviviencia.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 20: Leucemia mieloide crónica (LMC)
La Leucemia Mieloide Crónica (LMC) es un síndrome mieloproliferativo crónico donde predomina la
proliferación desproprocionada de serie granulocítica. Tiene su origen en una célula madre pluripotencial
de la hematopoyesis común a las series granulocítica-monocítica, eritroide, megacariocítica y a algunos
tipos de linfocitos. Se caracteriza patogénicamente por la presencia de un marcador citogenético: el
cromosoma Filadelfia o Ph.

GENERALIDADES
Epidemiología
Es una enfermedad que afecta fundamentalmente a adultos jóvenes, entre 20-60 años (mediana 53 años),
muy infrecuente en la edad infantil. No existe un claro predominio por sexo, por zonas leve predominio de
varones. 15% de todas las leucemias. Su incidencia en el mundo occidental es de 1,5/100.000 hab/año.
Etiología
Totalmente desconocida en la gran mayoría de casos. Sin embargo, se ha asociado con la exposición
aumentada a radiaciones ionizantes y al benzol (producto utilizado como disolvente en distintas industrias).
Historia natural
La historia natural de la enfermedad, sin tratamiento, está dividida en 3 fases:
1. Fase crónica inicial o indolente. Dura años, en la que existe diferenciación hematopoyética con
producción de granulocitos maduros funcionales.
2. Fase de aceleración. A la que evoluciona inevitablemente si no se trata. Existe una pérdida progresiva
de la capacidad de diferenciación celular con una enfermedad más agresiva y que dura meses
3. Fase de leucemia aguda terminal o crisis blástica. Las células blásticas inmaduras se acumulan en la
M.Ó, sangre y en otros tejidos y de curso fatal.
En algunos casos no hay fase de aceleración intermedia y pasan directos a la crisis blástica.
Patogenia y citogenética
La alteración citogenética característica presente en la gran mayoría de casos (95%) de LMC es el
cromosoma Filadelfia o Ph. Consiste en una traslocación recíproca entre uno de los cromosomas 22 y uno
del 9, o sea t(9;22). El cromosoma 22 se rompe por la mitad del brazo largo, el gen por donde se rompe se
denomina BCR y el punto concreto de rotura bcr (breakpoint cluster region). Este material del cromosoma
22 se trasloca al brazo largo del cromosoma 9. El cromosoma 9 también se rompe por el brazo largo a la
altura del proto-oncogen c-abl y este material se trasloca al cromosoma 22. Se formaría en el nuevo
cromosoma 22 un gen de fusión: BCR-ABL, un oncogen que va a dar lugar a una proteína con actividad
tirosina quinasa que estimula la proliferación de las células precursoras de M.Ó e inhibe su apoptosis.

Dentro de ese 95% de casos con presencia de Ph se incluye un pequeño % de casos en que puede haber
implicado un 3º o un 4º cromosoma en la traslocación o que se pierda el material genético del cromosoma
22 que se iba a traslocar al cromosoma 9 pero en cualquier caso con formación del gen de fusión BCR-ABL.
Del 5% restante que no tienen Ph1 hay un 2-3% que presentan el gen de fusión BCR-ABL mediante una
traslocación críptica y que se puede poner de manifiesto por técnicas de biología molecular.
El resto de pacientes que se presentan con un cuadro sugestivo de LMC pero que no presentan el gen de
fusión BCR-ABL corresponden a otra entidad, algunos Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC) otros
Leucemia neutrofílica crónica y si no, “LMC atípica” entidad aparte y de mal pronóstico.
Cuando la LMC no se trata, y a veces a pesar del tratamiento, van apareciendo clonas con alteraciones
genéticas añadidas a la traslocación inicial que activan otros oncogenes o inactivan genes supresores de
tumores que llevan al paciente a la fase acelerada y finalmente a la crisis blástica.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
CLÍNICA Y LABORATORIO
FASE CRÓNICA
1ª fase y la que dura más tiempo. La mayoría de enfermos se diagnostican en esta. Característicamente se
inicia de forma insidiosa e incluso es frecuente realizar el diagnóstico en un paciente asintomático al
realizarse un hemograma de rutina. Cuando se presenta síntomas suelen ser astenia, anorexia, pérdida de
peso, sensación de plenitud postpandrial precoz o sensación de ocupación en hipocondrio izquierdo (por
esplenomegalia). En la exploración encontramos esplenomegalia (80%) y hepatomegalia (25%).
Es poco frecuente, pero hay complicaciones como el infarto esplénico con dolor intenso en hipocondrio
izquierdo o complicaciones hemorrágicas por trombopenia.
Laboratorio
Lo característico es la leucocitosis (15-60.000 leucocitos/mm3), siendo +/- frecuente la hiperleucocitosis
>100.000/mm3. En la fórmula leucocitaria de la LMC se encuentra mielemia sin hiatus (todos los estadíos
madurativos de serie granulocítica). El hiatus leucémico es característico de las leucemias agudas, se
observan blastos y granulocitos maduros residuales sin formas intermedias. En la LMC, puede aparecer
algún blasto, algunos promielocitos y cifra variable de mielocitos, metamielocitos, cayados y segmentados.
Es típica la basofilia. Las cifras de Hb y plaquetas son variables y pueden estar disminuidas o elevadas.
En la bioquímica es frecuente la hiperuricemia y la LDH puede estar discreta o moderadamente elevada,
pero sin llegar a los valores de las neoplasias linfoides. La vitamina B12 suele estar elevada.
Hay una técnica citoquímica en sangre periférica, la fosfatasa alcalina granulocitaria (FAG). se expresa como
un índice con valores normales de 20-40. Tiene valores bajos en LMC (y en la hemoglobinuria paroxística
nocturna). Es útil en el diagnóstico diferencial de las reacciones leucemoides en las que la FAG es elevada.
Médula ósea
El aspirado de M.Ó es una prueba importante en el estudio inicial ante la sospecha de LMC ya que
constituye el material ideal donde realizar los estudios citogenéticos que confirmarán el diagnóstico. En el
AMO la médula es hipercelular, con poca grasa y destaca la hiperplasia granulocítica con megacariocitos
aumentados (muchos son hipoploides). Al igual que en sangre, no existe hiatus leucémico. La serie roja
suele estar disminuida proporcionalmente por la hiperplasia granulocítica y es frecuente observar
abundantes elementos eosinófilos y basófilos. Es habitual que los macrófagos estén aumentados y a veces
toman el aspecto de histiocito azul marino o aspecto espumoso que recuerda a la célula de Gaucher.
La biopsia medular (BMO) no es una exploración imprescindible en esta enfermedad, y no suele aportar
información adicional al AMO salvo la habitual presencia de fibrosis medular reactiva.
FASE ACELERADA o DE ALARMA
No está presente en todos los pacientes que evolucionan a una crisis blástica, sí en la mayoría y
ocasionalmente es muy corta. Se identifica como pródromos de la crisis blástica. Cuando se presenta:
a) Empeoramiento del estado general, astenia, anorexia, pérdida de peso, a veces sudación, fiebre
vespertina, molestias en hipocondrio izquierdo por aumento del bazo y ocasionalmente dolores óseos.
Es más frecuente que en fase crónica la aparición de infarto esplénico.
b) Ausencia de control de la leucocitosis con el tratamiento empleado con aumento de la basofilia y del %
de blastos en sangre periférica.
c) Trombocitosis o trombocitopenia persistente, aparición de alteraciones citogenéticas adicionales
CRISIS BLÁSTICA
Puede aparecer directamente tras la crónica o evolución de la de aceleración. En < 5% de pacientes la LMC
se diagnostican directamente en esta fase (c/v < frecuencia). En esta fase:
a) Los síntomas son similares a los de F. de alarma, pero de instauración brusca o si se han presentado en
F. de alarma se acentúan y se presentan manifestaciones propias de las leucemias agudas con Sd
anémico, postración, trombopenia con manifestaciones hemorrágicas, fiebre por infección intercurrente
o de origen tumoral. A veces se palpan adenopatías, que confunden con linfoma.
b) Hay >20% blastos en sangre periférica o en médula ósea
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HEMATOLOGÍA S.E.R
Los blastos suelen ser de estirpe mieloide, pero pueden ser de cualquiera o incluso multifenotípica. Las
frecuencias aproximadas son: mieloide y/o monocítica (55%), linfoide (25%), megacarioblástica (15%), el
resto otras líneas o multifenotípicas. El hecho de que un 25% de las crisis blásticas sean de estirpe linfoide
corrobora el origen de la enfermedad en la célula madre pluripotencial hematopoyética.
Leucostasis
De forma ocasional los pacientes con gran hiperleucocitosis pueden presentar un cuadro de leucostasis. La
leucostasis se produce al obstruir los leucocitos distintos vasos del organismo y es una urgencia oncológica.
La leucostasis en la LMC puede observarse ≥ 300.000 leucocitos/mm3 y en la leucemia aguda por
>100-150.000 leucocitos/mm3. Se puede manifestar con alguna o varias de estas manifestaciones:
a) Disnea, taquipnea y cianosis (por alteración de la circulación pulmonar)
b) Cefalea, estupor, sensación vertiginosa, tinnitus, hipoacusia, visión borrosa (manifestaciones de
la leucostasis cerebral)
c) Puede imitar un dé cit de aporte sanguíneo en cualquier región del organismo
d) Priapismo, que es infrecuente pero característico.
Cuando ocurre o se sospecha es preciso reducir la carga leucocitaria de forma farmacológica (por ejemplo,
hidroxiurea si son células mieloides o corticoides si son de estirpe linfoide) o con leucoaféresis.
Diagnóstico
La mayoría se diagnostican en fase crónica, muchos al hacerse un análisis rutinario estando asintomáticos.
Para establecer el diagnóstico es suficiente con la H.C, exploración física, hemograma y frotis de SP así
como la demostración del cromosoma Ph por citogenética o del gen BCR-ABL por biología molecular.
Para el diagnóstico de la fase acelerada o crisis blástica es necesario el exámen de M.Ó para el recuento de
blastos. La siguiente tabla resume los criterios diagnósticos de la fase de aceleración y blastica:

Fase de aceleración

- Leucocitosis >10.000/mm3 o esplenomegalia persistente o progresiva que no responde al tratamiento.

- Trombocitosis >1.000.000/mm3 que no responde al tratamiento.
- Trombocitopenia <100.000/mm3 no relacionada con el tratamiento.
- Basifilia ≥20% en SP.
- Aparición de 10-19% bastos en M.Ó.
- Aparición de anomalías citogenéticas adicionales al Ph.
Los primeros 4 criterios sugieren evolución de fase crónica a acelerada, y los 2 últimos a fase blástica.

Fase blástica

- Blastos ≥20% en SP o en M.Ó.

- Infiltrados extramedulares de blastos.
- Grandes focos de Bastos (clusters) en la BMO

Diagnóstico diferencial
En pacientes en fase crónica hay que establecer el Dxd con otros Sd mieloproliferativos crónicos y con las
reacciones leucemoides (gran leucocitosis con aparición de formas inmaduras) que pueden aparecer en
infecciones, neoplasias u otras situaciones. Con todos ellos puede compartir datos de la exploración y del
hemograma y el Dxd se establecerá por la presencia del cromosoma Ph o del transcrito de fusión BCR-ABL,
pudiendo usar la FAG.
Tratamiento
La LMC constituye la primera enfermedad tumoral en la que una vez conocido el mecanismo molecular
fundamental de la enfermedad se ha diseñado un fármaco específico para bloquear este mecanismo y
frenar así la progresión de la enfermedad. El fármaco es el imatinib (Gleevec) que bloquea la actividad
tirosina quinasa de la proteína BCR-ABL.

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
Antes del imatinib el tratamiento de la LMC se basaba en:
• Fármacos citorreductores como hidroxiurea o alquilantes
• Inmunomoduladores como interferon alfa
• Trasplante de progenitores hematopoyéticos alogénico
Actualmente el tratamiento de elección en la LMC son los inhibidores de actividad tirosina quinasa (ITK).
Además del imatinib, hay una 2º generación aprobados actualmente para el tratamiento de 1º línea,
nilotinib, dasatinib y bosutinib. Los 3 ITK de 2ª generación han demostrado ser más potentes que imatinib.
La principal diferencia entre ellos radica en el perfil de efectos secundarios. También hay un ITK de 3ª
generación, el ponatinib. Parece ser más potente todavía que los de 2ª generación, aunque con más
toxicidad CV. En los últimos años se han desarrollado fármacos como radotinib o asciminib que poco a
poco van encontrando su lugar en el tratamiento de la LMC.
Una vez empezamos el tratamiento progresivamente esperamos encontrar:
1. Primero una respuesta hematológica: Normalización del hemograma y desaparición de las
visceromegalias

2. Luego respuesta citogenética: Progresivo descenso del % de metafases con cromosoma Ph en M.Ó.
3. Posteriormente respuesta molecular: progresivo descenso del ratio de copias del gen BCR-ABL
respecto a un gen normal por PCR cuantitativa en SP. Según el ratio de BCR-ABL/ABL por PCR
podemos encontrar:
‣ Respuesta molecular mayor (RMM): <0,1%
‣ Respuesta molecular 4 (RM4): <0,01%
‣ Respuesta molecular 4,5 (RM4,5): <0,0032%
La siguiente tabla resume las características diferenciales de cada entidad:

Reacción
Datos LMC PV TE MFP
leucemoide

Hb ↓ ↑↑ N/↓ N/↓ N/N↓

Leucocitosis ↑↑ ↑ N/↑ ↑ ↑

Eosino lia + + + + 0

Baso lia ++ + + + 0

Plaquetas ↑/N ↑/N ↑↑ ↑/↓ N/↑

Bazo ↑↑ ↑ N/↑ ↑↑ 0

Hiperplasia Displasia
Hiperplasia Panmielosis Hiperplasia
Médula megacariocíti megacariocítica
granulocítica ↓Fe granulocítica
ca Fibrosis

FAG ↓ N/↑ N/↑ N/↑ ↑

↑ Masa Dacriocitosis
JAK2 / CALR Infección o
Otros Ph, BCR-ABL eritroide Eritroblastosis
/ MPL neoplasia
JAK2 (95%) JAK2 / CALR / MPL

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HEMATOLOGÍA S.E.R
Pronóstico
El pronóstico de los pacientes con LMC ha mejorado drásticamente desde la introducción del tratamiento
con ITK. Hay varios índices pronósticos al diagnóstico que combinan diferentes variables clínicas y
biológicas, como el score ELTS. Todos se combinan puntuaciones por edad, tamaño del bazo, cifra de
plaquetas y el % de células blásticas.
Actualmente, el factor pronóstico más importante es la respuesta el tratamiento. Es importante alcanzar
respuestas profundas para evitar la progresión de la enfermedad a fases avanzadas y la velocidad con que
se van alcanzando las diferentes respuestas para lograr este objetivo. Diferentes sociedades o grupos
cooperativos han elaborado un calendario de respuestas para verificar una evolución correcta o necesidad
de cambio de tratamiento que son prácticamente similares:

Discontinuación
Hasta hace pocos años asumíamos que el tratamiento con ITK debía darse de forma indefinida (de por vida)
en todos los pacientes. Pero, hay estudios que demuestran que hay pacientes en que éste se puede
discontinuar de forma exitosa. Las recomendaciones para discontinuar el tratamiento tienen en cuenta:
• Sokal score al diagnóstico bajo o intermedio • Nº de años en respuesta molecular profunda
• Número de años en tratamiento con ITK • No haber necesitado cambio de ITK por
respuesta inadecuada
Con este tipo de criterios aproximadamente un 50% de los pacientes en los que se intenta la
discontinuación no recaen y se mantienen en remisión sin tratamiento. El otro 50% recae de forma precoz
(primeros 6 meses) y vuelven a conseguir respuestas moleculares profundas al reiniciar el ITK.
El TPH alogénico es opción curativa de la enfermedad, con elevada morbimortalidad asociada. La
indicación es para pacientes refractarios a 2 o >ITK o en fase de aceleración o crisis blástica.

MASTOCITOSIS
Los mastocitos/células cebadas son un tipo de leucocito basófilo diferenciado de los tejidos. Esta implicado
en reacciones alérgicas, pues tienen receptores para la Fc de la IgE y en su interior están cargados de
gránulos con histamina y heparina. Se localizan en múltiples tejidos pero predominan en piel y mucosas.
Las mastocitosis son un grupo de enfermedades poco frecuentes caracterizadas por la proliferación y
acúmulo de mastocitos de forma anormal (clonales). Se clasifican en 2 grandes grupos:
1. Mastocitosis cutáneas: afectan exclusivamente a piel, son más frecuentes en la infancia y hay
diferentes formas de presentación:
• Urticaria pigmentosa • Mastocitoma solitario • Mastocitosis cutánea difusa

2. Mastocitosis sistémicas (MS): Afectan prácticamente siempre a M.Ó pudiendo afectar a otros órganos
extracutáneos. Es la forma de presentación del adulto (pico en la 4ª-5ª década de la vida). Puede haber
o no afectación cutánea. Hay diferentes formas:
• MS indolentes • MS agresivas • Leucemia de mastocitos
Los síntomas de pueden tener un doble origen, por un lado los propios de la infiltración de los órganos que
afecten; y por otro, los debidos a la degranulación de mastocitos como prurito, flushing, dolor abdominal…
La degranulación puede ocurrir de forma espontánea o por desencadenantes como fármacos, picadura de
himenópteros o contrastes radiológicos. Cuando son desencadenadas pueden producir una degranulación
masiva dando una anafilaxia grave que puede comprometer la vida del paciente.
El tratamiento y el pronóstico depende de c/u una de estas entidades pero en todas es importante tener en
cuenta el tratamiento preventivo de la degranulación de mastocitos.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 21: Síndromes linfoproliferativos crónicos

NEOPLASIAS LINFOIDES
En España está arraigado el término de Sd linfoproliferativos crónicos para englobar a las neoplasias
linfoides de carácter +/- crónico, diferenciándose de la leucemia aguda linfoblástica. Se engloban el linfoma
de Hodgkin (LH), los linfomas no Hodgkin (LNH) y los Sds linfoproliferativos crónicos con expresión
periférica, como la leucemia linfática crónica y afines (leucemia prolinfocítica, tricoleucemia…).
La OMS no usa ese término (Sds linfoproliferativos crónicos), emplean el de neoplasia linfoides en su
clasificación, que tiene 3 grupos: linfoma de Hodgkin, neoplasias de células B y neoplasias de células T.
Epidemiología
La frecuencia del LH es menor (aproximadamente en proporción 1/4), que la de los LNH, con amplias
variaciones según las áreas geográficas. La incidencia promedio es de 1,5-3/100.000 hab/año. Hay un
predominio masculino (1,5-2:1), y en edad, es característica una curva bimodal, con un pico en los 15-35
años (mujeres y hombres), y otro entre los 45-80 años (constituido por hombres).
Los LNH son las enfermedades oncohematológicas más frecuentes. La incidencia se ha disparado los
últimos 10 años, la infección por virus del SIDA puede explicar el incremento, pero no en su totalidad,
sobre todo desde el uso de los anti-retrovirales. Respecto a la edad, > 30-40 años aumenta su incidencia,
siendo su frecuencia máxima entre los 50 y 70 años. Es raro en edad juvenil (salvo el tipo linfoblástico), a
diferencia del linfoma de Hodgkin, que la mayor incidencia se presenta en los 20-30 años. Parece que
existe un discreto predominio de los varones sobre las mujeres.
Etiopatogenia
Aunque la etiología suele ser desconocida, se han descrito factores determinantes o influyentes:
• Factores infecciosos
A. El virus de Epstein-Barr es un ADN virus que se ha encuentra en 96% de casos de LNH Burkitt tipo
endémico africano. En el Burkitt no endémico, de otras zonas del mundo, sólo se encuentra en el
15%. Se asocia al 40-50% de los casos de linfoma de Hodgkin en el mundo occidental (80% en 3º
mundo). Se considera el agente causal del Sd linfoproliferativo postrasplante. Otros linfomas
relacionados con el VEB son el linfoma difuso de células grandes B primario del SNC y el linfoma
extranodal de linfocitos T/NK de tipo nasal. En los linfomas B, el virus origina primero una
proliferación policlonal de linfocitos B, y posteriormente el crecimiento monoclonal que da el
crecimiento tumoral. El VEB causa la mononucleosis infecciosa y se ha postulado que el linfoma
empieza como mononucleosis pero que el organismo (por efecto supresor de linfocitos T) no es
capaz de controlarlo. Se ha descrito una frecuencia algo superior de linfomas en individuos que han
padecido una mononucleosis infecciosa, al parecer estos casos que desarrollan el linfoma suelen ser,
miembros de familias con algún defecto inmunitario. En cuanto a la infección crónica por el VEB, se
ha relacionado con el Sd de fatiga crónica, pero no se ha descrito riesgo superior de linfoma.
B. El virus HTLV-I se ha asociado a la leucemia/linfoma T del adulto y con algunos linfomas T cutáneos.
C. El VIH es IMP. Los linfomas implicados son LNH difuso de células grandes B y linfoma de Burkitt.
D. El herpesvirus-8 (o virus herpes del sarcoma de Kaposi) se relaciona con el linfoma primario de las
efusiones (derrames) y casos de enfermedad de Castleman multicéntrica (aunque no se considera
linfoma). Se ha relacionado con la etiología de linfomas, un virus común, el Herpes-6, se ha descrito
en casos de linfoma T periférico angioinmunoblástico, linfoma de Hodgkin, LA… Este virus se cree
causante del exantema súbito (o roséola) y de una encefalitis en pacientes trasplantados.
E. Se ha relacionado el SV-40 con los linfomas no-Hodgkin, en casos infectados por el VIH-1 como no.
F. Se ha encontrado relación entre el virus de la hepatitis C y algunos linfomas no-Hodgkin, en
concreto el linfoplasmocitoide.
G. Se acepta la relación del Helicobacter pylori con el linfoma MALT (asociado al tejido linfoide de
mucosas).

107
HEMATOLOGÍA S.E.R
• Factores inmunológicos
‣ Existen evidencias de que la alteración del sistema inmune, por defecto o por exceso, puede
desempañar un papel en la etiopatogenia de algunos linfomas.
‣ En estado de inmunodeficiencia (congénita o adquirida / o por tratamiento inmunosupresor) existe
un aumento de la incidencia de linfomas (incluido el linfoma de Hodgkin), con peculiaridades como
la alta frecuencia de linfoma cerebral primario o casos de linfoma en trasplantados renales se en los
que se obtiene la regresión del tumor con sólo suspender la inmunodepresión.
‣ Se ha implicado a ciertos procesos autoinmunes como la AR, el LES o el Sd de Sjögren; que
presentan más riesgo de padecer linfoma. Algunos casos van a tener tratamiento inmunosupresor.
• Alteraciones citogenéticas
‣ Posiblemente las alteraciones citogenéticas encontradas en muchos linfomas intervengan más en la
patogenia (al activarse algunos oncogenes) que factores etiológicos. Estas alteraciones se suelen
corresponder con distintos tipos histológicos. Las principales son:
- Linfoma de Burkitt la t(8;14) (proto-oncogen c-myc)
- Los centrofoliculares la t(14;18) (proto-oncogen bcl- 2)
- Linfomas del manto la t(11;14) (gen bcl-1/Prad-1)
- Linfomas de células grandes (large cell lymphoma, que equivale a los histiocíticos de
Rappaport) dos delecciones la 6q- y 18q- (múltiples genes implicados).
• Otros posibles factores
‣ Se sospecha que otros virus podrían intervenir en la génesis de algunos linfomas.
‣ Algunos productos químicos (dioxinas, organofosforados, polifenoles, benzol, etc) se han implicado
como factores etiológicos, pero se necesitan más datos que lo apoyen.
‣ Fumar aumenta el riesgo de linfoma de Hodgkin, especialmente en varones y enfermos mayores.
• Factores familiares y relaciones temporoespaciales
‣ Tanto en el LH como en los LNH se han descritos casos familiares, especialmente en el LH.
‣ En el LH se han descrito asociaciones temporoespaciales, lo que hace pensar en un posible agente
infeccioso en su génesis.
Diagnóstico
El procedimiento diagnóstico de elección es la biopsia de una adenopatía periférica, supraclavicular o
laterocervical, las inguinales y axilares aparecen con frecuencia de forma reactiva. No se recomienda la
PAAF si existe adenopatía fácilmente biopsiable (aunque puede ser útil una biopsia de aguja gruesa o BAG
en adenopatías poco accesibles y con la asistencia de medios diagnósticos de imagen como eco o TAC).
En el linfoma de Hodgkin, cuando la enfermedad se diagnostica por biopsias de órganos extranodales,
deben existir células de Reed-Sternberg; cuando se investigan estos órganos en el estudio de extensión,
basta la presencia en estos parénquimas de células de Hodgkin o Klima.
CLASIFICACIÓN EN ESTADIOS
Tanto el linfoma de Hodgkin como los LNH siguen la clasificación en estadios clínicos de Ann Arbor,
modificada ligeramente en la denominada Clasificación de Costwolds.
La “nueva” clasificación (Costwolds) contempla 2 subestadios III, aunque no influyen en las pautas
terapéuticas. Se habla de estadio clínico, si la extensión se conoce mediante la exploración física y otros
métodos incruentos, y de estadio patológico, cuando se llega por métodos biópsicos (hígado, médula) o
laparotomía. Se completa la definición del estadio con las siglas A o B, según ausencia o presencia de los
síntomas generales anteriormente descritos (“B” con tal que tenga al menos uno).
Actualmente se usa la clasificación de Lugano que no contempla las subdivisión del estadio III. Sólo usa la
letra E cuando es un estadio IE (sólo una afectación extranodal) o IIE (hay afectación nodal, estadio I o II,
contigua a una extranodal). La X no es requerida (se pone que tiene masa voluminosa y sólo se aplica al
linfoma de Hodgkin). Varios estudios refieren masa voluminosa como afectación >6 cm. CS y PS no se usan.
108
HEMATOLOGÍA S.E.R
ESTADIOS DESCRIPCIÓN

I Afectación de una sola región ganglionar o estructura linfática.

Afectación de 2 o > regiones linfáticas al mismo lado del diafragma (el mediastino se considera un
II único sitio, mientras que los ganglios hiliares se consideran bilaterales). El nº de regiones
ganglionares se debe indicar como sufijo

III Afectación de regiones ganglionares o estructuras linfáticas a ambos lados del diafragma.

III1 Con o sin afectación de los ganglios esplénicos, biliares, celiacos o portales.

III2 Con afectación de los ganglios para-aórticos, iliacos y mesentéricos

IV Afectación de 1 o < sitios extranodales además de 1 sitio para el que se usa la designación “E”.

DESIGNACIÓN DESCRIPCIÓN

A Ausencia de síntomas

Fiebre >38ºC durante más de 3 días, sudores nocturnos profusos, pérdida inexplorada de peso
B
(>10%) en los últimos 6 meses.

Enfermedad voluminosa (ensanchamiento mediastínico superior a 1/3 o masa ganglionar de

X
diámetro máximo > a 10 cm)

E Afecta un único sitio extralinfático contiguo o próximo a un sitio ganglionar conocido (afecto o no)

CS Estadio clínico

PS Estadio patológico (por laparotomía).

ESTUDIO DE EXTENSIÓN
1. H.C y exploración física completa.
2. Biopsia de médula ósea (BMO). Ahora, al hacer PET-TC, no es imprescindible en todos los casos.
3. Hemograma y bioquímica completa, incluyendo la alfa2-microglobulina. Serología de VIH, VEB, CMV,
VHS y varicela-zóster en todos los casos y HTLV-I.en casos seleccionados.
4. TC de cuerpo entero (cuello, tórax, abdomen y pelvis). Es la principal prueba de estadificación, hoy
considerada imprescindible. El TC se puede sustituir por el PET-TC que hace ambos estudios. El PET es
útil para el seguimiento, estadificación inicial y en la valoración de la respuesta precoz al tratamiento. Si
no se dispone de PET se puede usar el galio SPECT con un TAC. Aunque se haga TC o PET-TC es
conveniente tener una Rx simple de tórax en los casos con masa mediastínica u otra alteración torácica,
ya que resulta más fácil para seguir con más frecuencia la evolución con el tratamiento.
5. No se ha demostrado que la RMN sea superior en la clínica y en la práctica, no se debe usar
rutinariamente en la estadificación, sólo en zonas concretas y casos especiales (mujeres embarazadas).
6. Examen del LCR (en general se aprovecha para efectuar quimioprofilaxis). Es obligado en los linfomas
linfoblásticos y Burkitt. Aconsejable en otros casos (linfomas de células grandes diseminados, con
afectación de senos o linfoma epidural). No se hace en el linfoma de Hodgkin.
7. Biopsia hepática. Indicada cuando existen alteraciones clínicas y/o bioquímicas de daño hepático y no
esté claro que sea por infiltración linfomatosa o si el TAC es dudoso de afectación hepática. También en
aquellos pocos casos de LNH en estadios iniciales en los que necesitemos asegurar el estadio porque
se planee un tratamiento reducido. Hoy se realiza excepcionalmente.

109
HEMATOLOGÍA S.E.R
LINFOMA NO HODGKIN (LNH) VS. LINFOMA DE HODGKIN
Antes de entrar en las manifestaciones clínicas conviene mencionar las principales diferencias entre el
linfoma de Hodgkin y los LNH:
• Origen multicéntrico: mientras que el linfoma de Hodgkin empieza por un ganglio o incluso por una
pequeña parte de él, en los no Hodgkin la afectación suele ser difusa desde su comienzo. Desde el
principio de la enfermedad se ven estadios clínicos más avanzados, III o IV, pero no por diseminación.
El valor pronóstico de los estadios de Ann Arbor en los LNH es menor que en el linfoma de Hodgkin.
La presencia de signos B en los LNH tiene menos influencia en el pronóstico que en el de Hodgkin
• La afectación de la M.Ó es más frecuente en los LNH (en torno al 50%), mientras que en el linfoma de
Hodgkin no es más de un 5-15%. La afectación de la M.Ó es más frecuente en los LNH de bajo grado
de malignidad (en el 70-80%) que en los de alto grado (20-30%). La afectación de la M.Ó no tiene tanto
valor pronóstico como en el linfoma de Hodgkin.
• Se afecta más fácil a los órganos extraganglionares. La afectación de órganos extraganglionares a lo
largo de la enfermedad es en los LNH un 60%-90%, en el de Hodgkin no supera el 20%-40%.
• La afectación abdominal en los LNH suele ser difusa, en el linfoma de Hodgkin suele ser axial. En el
linfoma de Hodgkin se limita a las regiones ganglionares iliacas y lumboaórticas, mientras que en los
LNH suele afectar a ganglios mesentéricos aparte de los paraaórticos.
• La afectación del SNC, tanto parenquimatosa como de las meninges (meningiosis), es más frecuente
en los LNH, en el linfoma de Hodgkin es excepcional. La afectación del SNC es especialmente
frecuente en los LNH linfoblástico y Burkitt.
• La afectación mediastínica, muy típica en el Hodgkin, es menos frecuente en los LNH. Sin embargo
esta localización es frecuente en un tipo de LNH: el linfoblástico T. Un tipo infrecuente de LNH que
afecta el mediastino es el “linfoma mediastínico primario de células grandes B" .
• El prurito es infrecuente en los LNH, en el LH está en el 20% de casos.
• El pronóstico, en términos generales, es peor en los LNH.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 22: Linfoma de Hodgkin (LH)
El linfoma de Hodgkin (LH), se separa del grupo de los otros linfomas (LNH) por sus células neoplásicas
peculiares (Reed-Sternberg (CRS)) y por ciertos aspectos patológicos y clínicos diferenciales.

ANATOMÍA PATOLÓGICA
Las CRS (bi o multinucleadas) y sus correspondientes mononucleadas llamadas células de Hodgkin o de
Klima, son células neoplásicas propias del LH. La naturaleza de estas células se acepta que es de linfocitos
B postgerminal. Las CRS no son exclusivas del LH pudiendo verse en procesos benignos.
El LH se caracteriza por su pleomorfismo celular con linfocitos policlonales, neutrófilos, eosinófilos, células
plasmáticas y una inconstante y variable fibrosis. Hoy se sigue la clasificación de la OMS que admite 5 tipos
histológicos del LH:
- 4 formas clásicas: predominio linfocítico (PL), esclerosis nodular (EN), celularidad mixta (CM), y
depleción linfocítica (DL)
- Y la forma nodular de predominio linfocítico (NPL).
Formas clásicas
1. Predominio linfocítico (clásica): Las CRS son escasas, y destaca el abundante componente linfocitario.
2. Esclerosis nodular: Caracterizada por abundante fibrosis, formando bandas que delimitan nódulos.
Características las "células lacunares", (CRS rodeadas por un halo claro).
3. Celularidad mixta: Forma intermedia, la proporción de CRS y células de reacción, no tumorales, se
halla más o menos equilibrada.
4. Depleción linfocítica: Este tipo, relativamente infrecuente, implica escasez de linfocitos con
abundancia y dominio de CRS, en algunos casos remedan verdaderos LNH de células grandes.
Nodular de predomino linfocítico
Similar en proporción de CCRS/linfocitos, pero las primeras adoptan una morfología especial, de núcleos
abollonados; son las células conocidas como L&H (linfocito e histiocito) denominada “pop corn”. Además,
el inmunofenotipo es diferente.
————————————————————————————————————————————————————————————————————

Las variedades PL y EN, son más frecuentes en jóvenes y en mujeres con formas poco extendidas de
enfermedad y buen pronóstico. La EN tiende a comprometer el mediastino y a afectar el hueso.
La forma NPL, clínicamente recuerda más a un linfoma no Hodgkin indolente, suelen ser formas localizadas,
tienen frecuentes recidivas y larga evolución.
La CM abunda más en varones de edad madura con afectación abdominal, se asocia a enfermedad más
avanzada, e implica peor pronóstico.
La forma de DL, muy infrecuente, implica una enfermedad grave, rápidamente agresiva y se ha sugerido
que debería tratarse de forma intensa con esquemas de “dosis intensas”.

MODOS DE PROGRESIÓN
El LH es unifocal, presentándose en un solo grupo ganglionar o ganglio linfático y propagándose desde allí.
En ocasiones, en formas muy iniciales de la enfermedad, se afecta parcialmente el ganglio.
La progresión se lleva acabo principalmente por vía linfática, de estación en estación ganglionar. El inicio
unicéntrico y la extensión linfática escalonada son las bases en las que se asienta el éxito del tratamiento
por radioterapia. La progresión hemática es la 2ª en importancia y responsable de las localizaciones
viscerales a distancia (hepática, ósea, pulmonar, cutánea), y de algunas linfáticas "paradójicas". De ella
avisan los hallazgos histológicos ocasionales de CRS intravasculares. En la propagación hemática, debe
tenerse en cuenta que el bazo es escalón previo a la afectación hepática.
Por último, es posible la propagación por contigüidad: del hilio al pulmón, del mediastino al hueso, de las
adenopatías a la piel que las recubre, aunque es una forma infrecuente de propagación.

111
HEMATOLOGÍA S.E.R
CLÍNICA
El infrecuente, pero característico el signo de Hoster, dolor intenso en las adenopatías en relación con la
toma de alcohol (a los mins). Las formas de presentación mediastínica pueden descubrirse accidentalmente
o revelarse por tos irritativa y rara vez por tensión retroesternal o excepcionalmente Sd de cava superior.
Por el contrario, las formas de presentación abdominal inicial pueden producir dolor lumbar, a menudo se
revelan tras un período variable de síntomas sistémicos, especialmente fiebre "de origen desconocido".
Las manifestaciones sistémicas son astenia, fiebre, ocasionalmente ondulante (tipo Pel Ebstein), sudoración
profusa gnralmente nocturna, adelgazamiento, y prurito (característico y frecuente en la variante sincitial de
la esclerosis nodular). Salvo en enfermedad extendida no suelen haber manifestaciones sistémicas,
apareciendo en la enfermedad de larga duración o en las formas histológicas de mal pronóstico (vide infra).
La exploración física revela las adenopatías, con las características ya señaladas: 70% de casos las
adenopatías son cervicales o supraclaviculares, 40% axilares y 15% inguinales. El mediastino está afecto en
60% de casos, y hay adenopatías hiliares en 10%. El bazo se afecta en un 13% (en algunas series hasta el
30%) y el hígado en < 5%. Característicamente, la afectación hepática implica la afectación del bazo.
Salvo en el caso de grandes visceromegalias propias de fases avanzadas, la palpación de bazo o hígado de
tamaño moderado no implica afectación específica esplénica o hepática. Pueden verse lesiones cutáneas
“paraneoplásicas” como prurigo nodular, urticariformes, eritema multiforme… Excepcionalmente, lesiones
cutáneas por contigüidad o a distancia: nódulos o placas que pueden ulcerarse, a veces crateriformes.
En las formas iniciales es oligosintomática, con apreciación de adenopatías únicas o escasas en el cuello,
indoloras, elásticas y rodaderas, que pueden variar de tamaño en ambos sentidos en semanas.

LABORATORIO
No hay alteraciones específicas. La moderada elevación de la VSG es común. Es típica una moderada
leucocitosis, neutrofílica, eosinofilia y/o hipereosinofilia. Si la enfermedad no se trata, persiste o agresiva,
surge AEC. Puede asociarse una AHAI, que en alguna serie llega al 5% de casos.
La LDH y la beta-2-microglobulinemia pueden estar elevadas en relación a la masa tumoral. El nº de
linfocitos en sangre tiende a ser bajo, y es característica en el Hodgkin una deficiencia inmune celular. De
ella deriva una patología infecciosa por organismos oportunistas, que se incrementa en esplenectomizados
y que recientemente han recibido radio o quimio. El herpes zoster, es muy frecuente en estos pacientes.
Rara vez aparece en el proteinograma un pico monoclonal. Las enzimas hepáticas elevadas reflejan invasión
hepática; y la fosfatasa alcalina, afectación ósea. La afectación de la M.Ó es infrecuente (< del 10%).

DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Las CRS pueden existir en los ganglios de la mononucleosis infecciosa, de las hipertrofias ganglionares
relacionadas con hidantoínas, de otras viriasis. El PL puede confundirse con un LNH linfocítico de bajo
grado o con la transformación progresiva de los centros germinales (TPCG). La histiocitosis maligna y el
linfoma Ki-1, han de tenerse en cuenta, especialmente con el tipo depleción linfocítica. El linfoma Ki-1 es un
linfoma de células grandes, similar al LH-DL y que comparte el marcador Ki-1 o CD30 con el LH.

EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO
En estadios precoces se obtiene la remisión completa en el 90 -100% de los casos; la Supervivencia libre
de enfermedad (SLE) a los 5 años está en 80%, con cifras similares de supervivientes y supervivientes libres
de enfermedad a los 14 años.
En las formas avanzadas, la PQT obtiene un 80%-97% de remisiones completas, con lo que en conjunto un
65-75% de pacientes con enfermedad avanzada pueden curarse, % que se eleva a un 95% en ausencia de
síntomas B. La supervivencia libre de enfermedad (SLE) a los 5 años es 75% y del 70% a los 14 años, con
supervivencia global en este momento del 53%.

112
HEMATOLOGÍA S.E.R
Se han descrito distintos factores pronósticos y varios esquemas de clasificación pronóstica. Lo primero que
hay que definir es cuales son estadios precoces y avanzados. La división clásica clasifica como estadios
precoces a los estadios I-II y los avanzados a los III-IV.
En la actualidad la enfermedad de Hodgkin es uno de los cánceres curables en un porcentaje que se estima
en el 75% de todos los casos, al tiempo que entre un 5 y un 10% del resto, no morirá de la enfermedad
como consecuencia de los tratamientos de rescate.
Sin embargo, hay diferencias entre distintos grupos de trabajo. Nosotros usamos la definición del grupo
alemán (GHSG), que considera como factores de riesgo los siguientes:
a) Masa mediastínica > 1/3 c) VSG ≥ 50 sin síntomas B, ≥ 30 con síntomas
b) Enfermedad extranodal d) ≥ 3 áreas nodales.

Favorable
• Estadios I y II sin factores de riesgo
Desfavorable
• Estadios I o IIA con > 1 factor de riesgo
• Estadio IIB si VSG elevada y/o $ 3 áreas nodales
Para el GHSG ya serían estadios avanzados el IIB Stage, IIB con enfermedad extranodal y/o masa
mediastínica voluminosa, estadios III y IV. En cuantos a factores pronósticos, en estadios avanzados hay
aceptación de los criterios de Hasenclever o IPS para estadios avanzados. En este índice pronóstico
internacional, cualquiera de las 7 variables vale 1 punto, se considera de alto riesgo si tiene ≥ 3 puntos:
• Edad ≥ 45 años • Hb < 10,5 g/dl • Leucocitos $ 15.000/mm
• Varones • Linfopenia <600/mm2 o • Albúmina < 4 g/dl
• Estadio IV linfocitos <8%

TRATAMIENTO
El tratamiento de la enfermedad de Hodgkin consiste en radioterapia (RT), quimioterapia (QT), la asociación
de ambas o terapéutica combinada (TC) y la inmunoterapia. De inmunoterapia, hay 2 fármacos que se usan
en la práctica. El brentuximab vedotin, un Ac conjugado formado por un Ac monoclonal dirigido contra
CD30 unido al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE) y nivolumab, un Ac anti PD-1.
Radioterapia (RT)
Debe usarse una técnica precisa, con una fuente de radiación de alta energía, delimitando con precisión las
áreas a irradiar, protegiendo corazón y pulmones, administrando dosis tumoricidas en la misma cantidad en
plano anterior y posterior, y asegurando que la enfermedad está dentro del campo de irradiación.
Es fundamental respetar las dosis y tiempo de administración, teniendo en cuenta que ambos factores
pueden variar según el caso; así en casos de respuesta lenta o enfermedad voluminosa puede llegarse
hasta 50 Gy, y en casos en que la opción es la terapia combinada, puede reducirse hasta 30 o 20 Gy. La
RT es especialmente eficaz en estadios precoces supradiafragmáticos. Los resultados de la radioterapia
dependerán de cómo ha sido administrada, del grado de experiencia y capacitación del radioterapeuta.
Pueden aplicarse los siguientes tipos de RT:
• En lugar afecto (ISRT): Se radia los ganglios afectados y zonas limítrofes si están afectas. La más usada.
• En campos afectos (IFRT): Irradiación de lo sitios afectados, más extensa que la ISRT.
• En campos extendidos (CE): Irradiación de áreas linfáticas en territorios cercanos a la zona afecta; la
extensión se concreta respecto al LH en 2 formas: una para las localizaciones supradiafragmáticas,
designada como "Mantle" (esclavina), y otra para las localizaciones infradiafragmáticas que comprende
las regiones paraaórticas, ilíacas e inguinales con o sin el pedículo esplénico (Y invertida) o regiones
paraaórticas con o sin el pedículo esplénico (“espada").
• Radioterapia linfática o nodal subtotal (RNST): El "mantle" más la "espada".
• Radioterapia linfática o nodal total (RNT): El "mantle" más la Y invertida.
113
HEMATOLOGÍA S.E.R
Quimioterapia (QT)
Actualmente se ha demostrado que la quimioterapia ABVD (adriamicina, bleomicina, vinblastina y
dacarbacina) es la más efectiva y menos tóxica, siendo la esquema quimioterápico estándar.
Sin embargo, los enfermos con factores pronósticos desfavorables siguen presentando más recaídas. Para
solventarlo se han diseñado nuevos esquemas de quimioterapia, entre ellos destacan el BEACOPP y el
Stanford V. Los resultados preliminares con estos esquemas en enfermos de alto riesgo son alentadores.
Anticuerpos monoclonales
Lo primero que se intentó fue asociarlo al tratamiento de rescate. Rituximab, un Ac monoclonal contra los
linfocitos B, en casos con linfocitos B en el tumor; luego incluso aunque no los hubiese; y poco después
otro Ac anti-linfocitos B, el ofatumumab.
El verdadero avance fue el brentuximab vedotin, un Ac conjugado formado por un Ac monoclonal dirigido
contra el CD30 unido al agente antimicrotúbulos monometil auristatina E (MMAE). Este Ac, aprobado para
recidivas, se está ensayando en otras situaciones, como consolidación postrasplante y en 1ª línea. Otro Ac
monoclonal eficaz, el nivolumab, es un Ac anti PD-1 (en linfocitos T), alternativa para pacientes en que ha
fracasado el brentuximab. La combinación de ambos se está proponiendo como tratamiento de rescate.
Terapia combinada
La asociación RT y QT, se contempla como forma de reducir la toxicidad de la RT, consolidar la respuesta a
esta, atacar la posible enfermedad oculta a distancia, o como medio de reducir la masa tumoral en casos
de tumor voluminoso. Permite reducir la QT (y sus efectos indeseables) y/o la RT. En caso de enfermedad
avanzada tratada con QT, puede ser apropiada la RT sobre un mediastino voluminoso o ganglios residuales.
En cuanto a la secuencia de la combinación, en general suele empezarse por QT y se termina con RT.
Indicación terapéutica en el caso concreto
El tratamiento de c/enfermo particular depende del estadio clínico y los factores pronósticos. No hay una
recomendación universal. En estadios iniciales se usa ABVD con/sin RT en lugar afecto (ISRT) y en estadios
avanzados sólo quimioterapia, ABVD o BEACOPP (según el IPS) y RT sólo si hay una masa voluminosa.
Algunos casos avanzados de alto riesgo son tratados en 1ª línea con brentuximab + QT (ABV). La pauta
actual, distingue 2 formas de actuación, guiada por PET-TC o no, usándose c/v más la guiada por PET-TC.

Terapéutica de rescate en casos resistentes o en recaída

Un 20-40% de enfermos no responden al tratamiento de primera línea o recaen tras la remisión completa
(RC). Las recaídas que surgen tras 1 año de la RC pueden ser tratadas con éxito con el programa
terapéutico inicial. En 1º recaída precoz o sucesivas se requiere un esquema diferente.
Tratamientos de rescate empleados son ESHAP o IGEV. Tras esto se consolida con un autotrasplante de
progenitores hematopoyéticos. Si la enfermedad es difícilmente controlabale desde el inicio o bien ha
recaído tras un trasplante autólogo, estaría indicado un trasplante alogénico. En aquellos excepcionales
casos que se haya tratado inicialmente con sólo RT, el rescate se hace con quimioterapia (no se sigue de
autotrasplante). La RT es un excelente tratamiento complementario cuando queda algún foco residual.
En los casos que ha recidivado tras el TAPH o que no hemos conseguido la RC tras el tratamiento de
rescate se indica el tratamiento con brentuximab vedotín. Por último, hay un nuevo tratamiento de rescate,
el nivolumab. Las células neoplásicas pueden producir proteínas (PD-L1 y PD-L2) que se acoplan al
receptor y anulan la actividad de los linfocitos T, impidiendo atacar al tumor. Al acoplarse al receptor, el
nivolumab impide que las proteínas PD-L1 y PD-L2 de las células tumorales anulen la actividad de los
linfocitos T, y aumenta la capacidad del SI para eliminar las células tumorales.
Lo más novedoso y que está en ensayo es el tratamiento con las CAR-T cells, que consiste en modificar
genéticamente los linfocitos T, insertándose un “constructo” dirigido contra algún Ag de las células
tumorales, expandiéndolas y reinfundiéndolas al paciente para eliminarlas.

114
HEMATOLOGÍA S.E.R
COMPLICACIONES DEL TTO A LARGO PLAZ0
La eficacia del tratamiento a en el LH se ve
MAYORES
ensombrecida por su manifiesta iatrogenia, que se
evidencia a medida que la supervivencia de los Leucemia aguda mieloblástica (inducida por QT)
pacientes se prolonga, consecuencia precisamente
Cánceres secundarios (inducidos por rt)
de dicha eficacia.
Linfomas no Hodgkin secundarios
La criopreservación de semen, ovocitos y técnicas
de reproducción asistida debería abordarse ante IMPORTANTE
cualquier paciente joven, sin hijos y que inicia un
Esterilidad por la QT y RT
programa terapéutico de LH. Extensible a demás
enfermedades neoplásicas. OTRAS

Alteraciones óseas y de
Sepsis postesplenectomía
tejidos blandos por RT

Infecciones oportunistas Hipotiroidismo

Disfunción pulmonar y
Problemas psicosociales
cardíaca por RT

115
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 23: Linfoma No Hodgkin (LNH)
CONCEPTO Y CLASIFICACIÓN
Grupo heterogéneo de tumores que se originan en los ganglios linfáticos o en otras estructuras linfoides.
La clasificación "Working Formulation"
a) No recogía tipos de linfomas o agrupaciones que la literatura médica consagraba día a día
b) No tenía en cuenta la estirpe celular (B, T o algún marcador especial)
c) Por consensuar se crearon grupos forzados.
La clasificación de la OMS (WHO) se ha aceptado como estándar internacional. No se separan los linfomas
en grados de malignidad, no es válido separar entre grados de linfoma de forma global, sí dentro de un
tipo, que puede diferenciarse en subtipos o grado por agresividad. Sin embargo, es conveniente tener idea
general de linfomas indolentes o agresivos (bajo o alto grado de malignidad).
Para entender la clasificación de los linfomas hay que fijarse en:
i. Patrón visto con el microscopio con un objetivo de pequeño aumento. Así se determina si tiene
patrón folicular (nodular) o difuso. El folicular da nombre al principal linfoma indolente, linfoma
folicular. El principal linfoma agresivo tiene patrón difuso, el linfoma difuso de células grandes B.
ii. Zona del ganglio donde se origina. Pueden darse en distintas zonas del ganglio. Algunos toman su
nombre de dicha zona, linfoma del manto, el centrofolicular y el de la zona marginal.

iii. El tipo celular predominante:

1) Linfocitos pequeños y redondos tipo LLC. Linfocitos muy parecidos a los maduros normales,
algo mayores. No están hendidos. Implica un bajo grado y daría el LNH linfocítico tipo LLC, que
puede ser indistinguible de la LLC.
2) Con células linfoplasmocitoides y/o plasmáticas. Van a formar parte de los linfomas
linfoplasmocitoides, que tienen 3 variantes; el tipo linfoplasmocítico (con abundantes células
plasmáticas), el tipo linfoplasmocitoide (pocas plasmáticas y predominio de células de aspecto
intermedio linfoplasmocitoides) y el tipo pleomórfico (pleomorfismo con linfocitos pequeños e
irregulares y otras células de aspecto blástico). Los 2 primeros son de bajo grado, y el
pleomórfico de grado intermedio.
116
HEMATOLOGÍA S.E.R
3) Linfocitos hendidos, pequeños o grandes. O centrocitos en Kiel (pequeños o más grandes).
Células linfoides de aspecto irregular o hendido y con hendidura del núcleo. Cuando se compone
por estos se clasifica como centrocítico. El centrocito del manto (da el linfoma del manto -OMS- o
centrocítico difuso -Kiel-) es una célula distinta al centrocito del centro folicular (de los linfomas
foliculares -OMS- o centroblástico-centrocítico -Kiel-). Si es del manto es positivo a CD5.
4) Linfocitos grandes no hendidos o centroblastos. Células grandes con nucléolos en la periferia
del núcleo. Si existen centroblastos y centrocitos se trata de un linfoma mixto centroblástico-
centrocítico -Kiel- (linfoma folicular -OMS-); si los centroblastos proliferan agrupadamente,
aunque sólo sea en algunas áreas, es un LNH centroblástico -Kiel-. A veces los centroblastos son
el 100% (monomorfo). Hay una variedad, el centroblástico polimorfo, de centroblastos, células
grandes hendidas y algunos inmunoblastos. En la clasificación OMS el centroblástico,
generalmente se agrupa como linfomas de células grandes (difuso).
5) Inmunoblastos (célula grande inmunoblástica). Células grandes redondas, de aspecto
inmaduro, con nucléolo evidente de localización central. Habitualmente son de estirpe B. En la
OMS se engloba dentro de los linfomas de células grandes.
6) Linfoblastos no convolutos o células pequeñas no hendidas. Células pequeñas-medianas, no
hendidas, de poco citoplasma, de núcleo más claro y aspecto inmaduro que el tipo LLC. A veces,
se ven nucléolos poco evidentes, y aspecto menos monomorfo que en el LLC.
Inmunológicamente suelen ser linfocitos B. Las mitosis son frecuentes. Dan el LNH linfoblástico B.
7) Linfoblastos T o células grandes convolutas. Células de tamaño diverso, generalmente grandes
o medianas y núcleo llamativamente convoluto, característica que esta presente sólo en algunas
células. Inmunológicamente de estirpe T. Las mitosis son frecuentes. Dan el LNH linfoblástico T.
8) Linfocitos tipo Burkitt. Células de mediano tamaño, aspecto blástico y cohesivas entre sí, con
citoplasma basófilo y vacuolización. Son linfocitos B. Dan el LNH Burkitt y tipo Burkitt.

1. Linfocito tipo LLC

2. Célula plasmática
3. Linfocito linfoplasmocitoide
4. Centrocito pequeño
5. Centrocito grande
6. Centroblasto
7. Inmunoblasto
8. Linfoblasto no convoluto o linfoblasto B
9. Linfoblasto convoluto o linfoblasto T
10. Linfocitos tipo Burkitt

iv. Localización anatómica. Se distinguen el LNH DCG-B mediastínico primario, cerebral primario, el
linfoma B tipo piernas y el linfoma intravascular.
v. Otros. Permite una correcta clasificación y subclasificación: la presencia de ciertas alteraciones
citogenéticas o moleculares (como los LNH DCGB GCB y ABC o los doble o triple hit) o la presencia
de virus como ocurre con VEB, VHH-8…

DIFERENCIA ENTRE LINFOMAS INDOLENTES (BAJO GRADO) Y AGRESIVOS (ALTO GRADO)

Sin tratamiento los LNH de bajo grado tienen supervivencias mucho más largas que los de alto grado. Si se
aplica el tratamiento correctamente los de bajo grado van a seguir con largas supervivencias, pero la
mortalidad es lentamente progresiva y sólo una pequeña proporción van a ser curados con tratamiento
convencional; en los de alto grado va a existir una mortalidad superior en los 2-3 primeros años, pero
después la mortalidad por linfoma se estanca y a la larga la proporción de casos supervivientes libres de
enfermedad en el alto grado es superior a los de bajo grado.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
La presencia de adenopatías es el dato clínico más frecuente, indoloras y rodaderas. Según el tipo de LNH
la velocidad de crecimiento será mayor o menor, y en algunos pocos casos se presentan como masas
tumorales, adheridas a estructuras adyacentes, ¡dolorosas e incluso a veces fistulizar.
Esplenomegalia en el 30-40% de casos. La hepatomegalia es menos frecuente, pero si se realiza TAC y/o
ecografía o biopsia hepática la frecuencia de afectación hepática aumenta considerablemente.
Los signos B (pérdida de peso, sudación profusa y fiebre) no son muy frecuentes en el diagnóstico, salvo
que se realice en fases avanzadas o sea un LNH especialmente agresivo. Se estima que la frecuencia es de
un 20-30% de casos, pero en cualquier caso superior a la encontrada en la EH.
El 20% de paciente debuta con afectación extraganglionar (durante la evolución ocurre en el 60%):
- La afectación gastrointestinal puede dar dolor, masas que obstruyen o comprimen estructuras o que el
paciente se puede tocar, síndrome de malabsorción con diarrea…
- La afectación linfomatosa del anillo de Waldeyer se asocia con afectación gastrointestinal en el 20%.
- La afectación cutánea (por LNH que afecte la piel o linfoma cutáneo primitivo) no es infrecuente.
Inicialmente puede aparecer como lesiones eritematosas, pero lo frecuente son lesiones palpables.
- La afectación ósea y de la médula ósea puede provocar dolor en las zonas implicadas.
- Cuando afecta el SNC (LNH de tipo linfoblástico y Burkitt) suele dar cefalea persistente y a veces déficits
diversos (frecuente la afectación de P.C). Es posible que por afectación espinal haya dolor radicular.
- La tos irritativa y el desarrollo de un síndrome de vena cava superior, es indicativo de masa mediastínica.
La mayoría de pacientes acuden al médico por crecimiento de ≥1 ganglios linfáticos, generalmente sin
otros síntomas y con estado general conservado. A veces, las manifestaciones son más abigarradas y
pueden no dar ganglios palpables, en estos casos el LNH puede simular cualquier enfermedad.

LABORATORIO
No hay alteraciones analíticas específicas de LNH, salvo células linfomatosas en sangre periférica.
La alteración más característica y que tiene valor pronóstico es el aumento de la LDH, que cuando alcanza
valores muy altos (de 1000-4000 uu) puede sugerir neoplasia linfoide (LNH o leucemia aguda linfoblástica).
La LDH es útil para el seguimiento de los pacientes, valorar respuesta al tratamiento y detectar una recaída.
La VSG también aumenta y sigue un cierto paralelismo con la LDH. Si la carga tumoral es grande el ácido
úrico puede estar elevado.
Hay interés en la determinación del receptor de la interleucina-2 (IL-2R) sérico y la alfa-2-microglobulina,
pues tienen valor pronóstico y dan idea del grado de actividad de la enfermedad, por su relación con la
carga tumoral. En la práctica se usa la alfa-2-microglobulina (+ la LDH da buena idea de la carga tumoral).
La elevación de la alfa-2-microglobulina en el LCR (líquido cefaloraquídeo) se asocia con afectación del
SNC. En ocasiones la afectación ósea se acompaña de aumento de la FA, de igual forma cuando existe
afectación hepática pueden alterarse las pruebas de función hepática, como cuadro de “colostasis
disociada” (aumento de FA y GGT, con bilirrubina normal o ligeramente aumentada).
Puede aparecer un pico monoclonal, especialmente en el tipo linfoplasmocítico/citoide. En ocasiones se
observa hipergammaglobulinemia policlonal o descenso de algunas inmunoglobulinas (inmunoparesia).
El hemograma en muchos casos va a ser normal, pero puede observarse anemia, que sería del tipo AEC o
por desplazamiento de la hematopoyesis normal. Puede observarse expresión periférica y ocasionalmente
puede aparecer un síndrome leucoeritroblástico.
La presencia de células linfomatosas en sangre periférica se conoce como “expresión periférica” o
"leucemización" del linfoma, especialmente si las células son inmaduras. Se ha usado el término "leucemia
linfosarcomatosa crónica" cuando las células son de un LNH centrofolicular, ya obsoleto. La expresión
periférica es más frecuente en los LNH de bajo grado, aunque puede verse en alguno de alto grado
(linfoblástico y Burkitt); infrecuente en los de células grandes.
118
HEMATOLOGÍA S.E.R
FACTORES PRONÓSTICOS
Saber los factores pronósticos permite seleccionar la terapia que va a beneficiar más a los pacientes.
El pronóstico depende de la naturaleza del tumor, de las condiciones del enfermo y del tratamiento.
• En cuanto a la naturaleza del tumor, influye el tipo histológico, la carga tumoral (estadios, tamaño de
masas, LDH, alfa-2-microglobulina), la localización, la capacidad proliferativa (estudio del ciclo celular,
índices de ADN y ARN, expresión del Ki-67 y PCNA…), la expresión de algunos Ag de superficie (HLA-
DR), las alteraciones citogenéticas y la expresión de determinados oncogenes.
• El estado previo general (que a veces depende del tipo y cantidad del tumor) y la edad influyan en la
tolerancia del tratamiento y las dosis óptimas. El estado inmunitario previo influye aunque no en gran
medida y los factores psicológicos (poco estudiados y de gran importancia).
• El tratamiento recibido tiene el objetivo de modificar la historia natural de la enfermedad, procurando
erradicarla. Es fundamental una cuidadosa actuación en cada enfermo.
En el pronóstico de la enfermedad se separan los linfomas de bajo grado, los de intermedio-alto y
linfoblástico y Burkitt. Cada uno de estos grupos parece tener sus propios factores pronósticos.
Para los linfomas agresivos se ha desarrollado el Índice Pronóstico Internacional (IPI) y su variante en la
que se ajusta a enfermos < de 60 años. El IPI general da un punto si existe alguno de estos factores:
‣ >60 años ‣ Estado general según ECOG de ≥ 2
‣ Estadios III/IV ‣ LDH elevada
‣ > de 1 localización extranodal
Cuando se ajusta por la edad (menor o igual de 60 años) sólo se valora:
‣ Estadios III/IV ‣ LDH elevada
‣ Estado general según ECOG de ≥ 2

Importante conocer los factores que influyen en el IPI. (Regla mnemotécnica: “ELENA tiene linfoma”)
E: Edad > 60 años
L: LDH elevada
E: Estadio III y IV
N: Número de localizaciones extranodales ≥ 2
A: Afectación del estado general ECOG ≥ 2

En el IPI revisado (R-IPI), usando los mismos factores desfavorables del IPI, se definen nuevos grupos
pronósticos en función del grupo de riesgo, con mejores supervivencias (por el uso de Rituximab).
Para los linfomas foliculares indolentes, se prefiere emplear un índice pronóstico específico como el
FLIPI-2 (edad > 60 años, nivel de alfa-2-microglobulina elevado, diámetro mayor del nódulo linfoide de
mayor tamaño afecto > 6 cm, afectación de M.Ó, Hb < 12 g/dL). En el folicular, los enfermos que no
alcanzan la RC o recaen en los primeros 24 meses (POD24) tienen peor pronóstico.
Para el linfoma del manto se emplea el MIPI o el MIPI-c. También hay otro específico para los linfomas T.

TRATAMIENTO
La actitud terapéutica va a depender del tipo histológico de linfoma, de la extensión de la enfermedad y de
la edad y estado del enfermo. La mayoría de casos no son formas localizadas y el esquema de
quimioterapia más empleado es el R-CHOP (rituximab, monoclonal ante CD20; ciclofosfamida; adriamicina,
también llamada doxorrubicina; vincristina y prednisona).

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HEMATOLOGÍA S.E.R
CARACTERÍSTICAS DE LINFOMAS Y TRATAMIENTO ASOCIADO
I.- Linfoma Folicular
El linfoma folicular es el prototipo de los linfomas indolentes. Es el 2º linfoma en frecuencia, tras el difuso
de células grandes B. Son linfomas de curso indolente, crecimiento lento, con supervivencias largas (15-20
años), estando la mediana en 9 años. Con frecuencia asintomáticos y LDH normal. En su evolución natural
pueden transformarse en un tipo histológico más agresivo, pero se pueden observar casos en que sufre una
regresión espontánea transitoria.
La respuesta al tratamiento, aunque es un tumor sensible a la quimio y radioterapia, con cierta frecuencia
no es completa y recaen (se estima un índice de recaídas cte del 10% anual), habitualmente c/recidiva
ocurre en la 1/2 de tiempo que el periodo de remisión anterior. Los linfomas foliculares, relacionados con el
oncogén BCL-2 y la t(14;18), son un grupo de linfomas reconocidos como entidad diferenciada y son un
campo de activa investigación dada su dificultad en obtener la erradicación.
Histológicamente los linfomas foliculares pueden confundirse con hiperplasia folicular linfoide benigna.
La OMS lo divide en 3 grupos (1, 2 y 3, con subtipo 3a y 3b). Se acepta el grado 1 y 2 como el mismo
(grado 1-2) e indolentes, el 3a (con centrocitos presentes) se considera generalmente indolente, y el 3b
(centroblástico monomorfo o folicular de células grandes) a efectos terapéuticos y pronósticos es similar al
linfoma difuso de células grandes B, tratándose de un linfoma agresivo.
El linfoma folicular in situ y el linfoma folicular primario de duodeno son variantes de escasa malignidad que
muy pocas veces progresan y casi nunca exigen tratamiento. El linfoma folicular ganglionar de tipo
pediátrico tiene un comportamiento de escasa malignidad y es infrecuente que recidive.

TRATAMIENTO
Importante distinguir la enfermedad localizada (estadios I y II contiguo, que pueda abarcarse en un solo
campo de RT) y avanzada, la edad, estado general y las preferencias del pacientes.
A) Enfermedad localizada (< 20% de casos). La RT es el “gold standar”, obteniendo un 40% de casos
potencialmente curados a 15 años, pero es razonable (LNH suele ser de origen multicéntrico), añadir
rituximab o, en pacientes jóvenes, asociar un esquema de poliQT para aumentar la tasa de curación.
B) Enfermedad no localizada (estadios II no contiguos, III y IV). Teniendo en cuenta la alta frecuencia de
recidivas en estos linfomas, que muchos casos van a tener largas supervivencias y que pueden tener
regresiones espontáneas, se acepta que en este grupo de pacientes se podría adoptar una actitud
expectante sin tratamiento, iniciándolo cuando la enfermedad progrese clínicamente o se transformase
en un tipo histológico más agresivo.
El criterio más empleado para iniciar tratamiento es si tiene algunos de los items del GELF:
‣ Ganglio o masa ≥7 cm o Sd compresivo ‣ Derrame pleural o ascitis
‣ Afectación de ≥3 regiones ganglionares c/u ‣ Expresión periférica con >5x10^9/l células
≥3 cm tumorales
‣ Síntomas B ‣ Citopenias periféricas con Ne<1x10^9/l y/o
‣ Esplenomegalia plaquetas <100x10^9/l.
Nuestra actitud en enfermos mayores es seguir esta estrategia. En enfermos jóvenes es igualmente
válido, pero damos la oportunidad de intentar un tratamiento erradicador desde el inicio, incluyendo
autotrasplante en caso de recidiva o mala respuesta.
El esquema de tratamiento varía. Desde rituximab en monoterapia en enfermos ancianos frágiles a QT
asociada a rituximab. La combinación rituximab con bendamustina, nuevo estándar en linfoma folicular
grado 1-2. En enfermos jóvenes, que en el futuro puedan precisar un TAPH (NO en 1º línea), mejor usar
R-CHOP, que no daña las células madre. Tras 6 ciclos de QT de inducción se mantiene con rituximab
bimensual/2 años. Si no se alcanza la remisión completa o si recidiva se ofrece tratamiento de rescate
seguido de autotrasplante o un mini-alotrasplante si tiene donante compatible. En caso contrario, hay
fármacos eficaces, la lenalidomida y los inhibidores de PI3K como el idelalisib o copanlisib.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
II.- Linfomas de la zona marginal
Linfomas indolentes prototipo de linfoma que se produce por un estímulo antigénico (H. Pylori, Chlamydia
psittaci, VHC, etc. o fenómenos inflamatorios). La prueba del 9, es que el linfoma puede desaparecer si se
elimina el estímulo causante. Se distinguen 3 tipos:
• Linfoma MALT. El más frecuente, gástrico. Si afecta a otros órganos puede precisar cirugía, RT o
inmunoquimioterapia. La inmunoquimioterapia más empleada es rituximab - bendamustina.
• LNH esplénico de la zona marginal. Linfoma que frecuentemente presenta afectación medular,
expresión periférica y esplenomegalia. Suelen ser enfermos mayores, asintomáticos y sigue un curso
indolente. Si no tiene citopenias, ni síntomas, se indica observación. Si hay infección por el VHC, debe
tratarse. Actualmente el tratamiento de elección es el rituximab en monoterapia. En casos
seleccionados de bajo riesgo quirúrgico, puede estar indicada la esplenectomía, como en casos con
esplenomegalias sintomáticas y citopenias por hiperesplenismo con escasa afectación medular (no si
son por invasión medular) o afectación nodular del bazo que sugiera transformación.
• LNH de la zona marginal nodal. Linfoma de la zona marginal en el que se descarta afectación
extranodal (MALT) y esplénica. El enfoque terapéutico, incluida la observación, es similar al del linfoma
folicular. Hay fármacos efectivos en recidivas como la lenalidomida, ibrutinib, idelalisib
III.- Linfoma Linfoplasmocitoide
Es lo mismo que la macroglobulinemia de Waldenström, pero con diferente expresividad clínica.
IV.- Linfoma Linfocítico (LLC)
El tipo linfocítico tipo LLC es histológica y fenotípicamente indistinguible de la leucemia linfática crónica
(LLC), posiblemente se trate de la misma enfermedad con distinta expresividad clínica.
V.- Linfoma Difuso de Células Grandes B
Incluye un grupo no del todo homogéneo de linfomas agresivos de células B. Es el tipo de LNH más
frecuente en el mundo, pero no en nuestro medio (Tenerife) que es el folicular. La mayoría de casos son del
tipo celular centrobástico, los otros inmunoblástico y anaplásico. El inmunoblástico es de peor pronóstico o
aquellos con alto contenido en inmunoblastos. El anaplásico también tiene peor pronóstico. La afectación
medular y la expresión periférica es infrecuente. El oncogén implicado es el BCL-6. En la mayoría de casos
el objetivo será la curación. Sin embargo, si no se trata la mayoría morirá en <1 año.
Es el tipo más común de linfoma en adultos y se puede subdividir en 2 en función de sus perfiles de
expresión génica; linfoma de células B semejantes a las del centro germinal (GCB) y linfoma de células
similares a la célula B activada (ABC). Las células tumorales del subtipo GCB se asemejan a las células B
normales del centro germinal, y generalmente se asocian a pronóstico favorable. Los linfomas del subtipo
ABC son de peor pronóstico y su nombre deriva de los estudios que muestran la activación continua de
ciertas vías implicadas en la activación normal de las células B por un Ag. En concreto la activación de la vía
NF-kB. Hay fármacos que actúan sobre esta vía, como el bortezomib (inhibidor de proteosomas, empleado
inicialmente para el tratar el mieloma).
Se distinguen hoy los doble/triples expresores (expresión de proteínas demostrada por IHQ) y doble hit
(reordenamiento de MYC junto a BCL2 y/o BCL6) o triple hit. Estos linfomas (doble o triple hit) en la
clasificación de la OMS formal una entidad aparte:“linfoma de alto grado de células B, con recombinación
de MYC y BCL2, y/o BCL6”, y suelen tratarse con protocolos más agresivos que el clásico R-CHOP como el
R-DA-EPOCH, que también se usa en el linfoma de células grandes B mediastínico primario.
En cuanto al tratamiento del LDCG-NOS, el esquema de QT es R-CHOP. Es importante distinguir entre
enfermedad localizada (estadios I y II contiguo que pueda abarcarse en un solo campo de RT) y avanzada.
A) Enfermedad ganglionar localizada (estadios I y II). El tratamiento de elección R-CHOP inicial (3 ciclos)
y administración de RT en lugar afecto (ISRT). En casos seleccionados se dan 4 ciclos de R-CHOP con/
sin 2 dosis adicionales de rituximab. En caso de que tenga masa voluminosa, ≥7,5 cm se dan 6 ciclos de
R-CHOP seguido de RT ISRT, si quedan restos estructurales. En estos estadios localizados cabe esperar
> 80% de curaciones, pero la mayoría de casos (70%) se diagnostican en estadios avanzados.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
B) Enfermedad avanzada (estadios III y IV). El R-CHOP se considera el tratamiento de elección. Aunque
puede administrarse c/14 días, se ha establecido que el estándar es c/21 días y 6 el nº de ciclos a
administrar. En enfermos mayores, no aptos para este tipo de QT, se puede dar esquemas menos
intensivos, como el R-mini-CHOP o el R-GEMOX.
VI.- Linfoma No Hodgkin de Células del Manto
Es el equivalente del centrocítico (Kiel). La mediana de supervivencia es de unos 3-5 años, aunque en series
más recientes está torno a 10 años. Puede confundirse con la leucemia linfática crónica variante, ya que
tiene expresión periférica y comparte el Ag CD5 (sin embargo se puede diferenciar con el CD23, el cual es
negativo en el linfoma del manto, y con la ciclina D1). La traslocación típica es la t(11;14) y el oncogén el
BCL-1. Suele ser difícil alcanzar la remisión completa y en esos casos lo frecuente es la recidiva. En general,
se considera el LNH de estirpe con peor pronóstico. Algunos casos (menos) siguen un curso indolente, son
formas medulares, sin adenopatías o escasas y falta de expresión de SOX11 y sin mutación de p53.
El trasplante autólogo de progenitores hematopoyéticos es el tratamiento recomendado en jóvenes,
cuando el fin es la curación (difícil incluso con el trasplante autólogo), tras QT intensiva (como la alternante
tipo Hyper- CVAD o la que preferimos, R-CHOP/R-DHAP). El mantenimiento durante 3 años con rituximab
mejora la supervivencia. En enfermos mayores nuestra 1ª opción es el tratamiento con R-bendamustina.
Se ven 3 patrones histológicos: difuso, nodular y de la zona del manto, los 2 primeros son más agresivos.
Morfológicamente las variantes blastoide y pleomórfica son más agresivas que la de linfocitos pequeños.
VII.- Linfoma No Hodgkin Linfoblástico
La mayoría de estos linfomas (90%) son de estirpe T y una pequeña proporción de estirpe B en distintos
estadios madurativos. Citológica e inmunológicamente el LNH linfoblástico es indistinguible de la leucemia
aguda linfoblástica (LAL), misma enfermedad, pero con distinta expresividad clínica. Es un linfoma de alto
grado, crecimiento rápido y que deteriora rápidamente el estado del enfermo. Suelen ser muy sensibles a
QT, pero debe ser muy agresiva para evitar las recaídas. Es muy frecuente y característica la afectación
mediastínica en el tipo T. Es más frecuente en niños y jóvenes. La infiltración medular es muy frecuente
(cerca 100%), leucemizándose. La afectación a SNC no es infrecuente y debe darse tratamiento profiláctico.
En general la conducta terapéutica es: iniciar el tratamiento lo antes posible (como en la LAL), usar
tratamientos agresivos y realizar profilaxis del SNC en todos los casos. El tratamiento de elección es la PQT.
La RT y la cirugía no están indicadas con los nuevos tratamientos de PQT, salvo en situaciones especiales.
Los protocolos empleados en este tipo de linfomas pueden ser como los empleados en la LAL de alto
riesgo, pues lo mejor es tratarlo como la leucemia aguda linfoblástica.
VIII.- Linfoma de Burkitt y Tipo Burkitt
El Burkitt se separa del linfoma linfoblástico B y es más frecuente que este. Está formado por células de
mediano tamaño, aspecto blástico y cohesivas entre sí, con citoplasma muy basófilo y característica
vacuolización. Hay abundantes macrófagos, en el corte histológico, dan imagen de "cielo estrellado". Suele
verse alteraciones del cromosoma 8, t(8;14) y el oncogen implicado es c-MYC. Son linfomas agresivos,
sensibles al tratamiento y tendencia a la recidiva. La afectación del SNC es relativamente frecuente por lo
que se debe hacer profilaxis. Hay protocolos específicos para este tipo de LNH, pudiendo obtenerse con
los actuales curaciones en torno al 70%. Se distinguen 2 tipos:
A) Forma endémica o Burkitt Africano. Presentación endémica en Nueva Guinea y África Oriental. La
edad media de presentación es 7 años y la relación varón:hembra es 8:5. Tiene relación directa con la
infección del VEB. Entre las distintas localizaciones es muy característica la afectación de los maxilares.
B) Forma no endémica (Burkitt Americano). La media de presentación es 20 años. La relación
varón:hembra es 2:1 y el VEB no se suele detectar (solo en el 30%). Este linfoma está muy relacionado
con LAL L3 y se considera la misma enfermedad con distinta expresión clínica. No suele afectar las
maxilares y es frecuente la afectación del tracto digestivo (sobre todo región ileocecal), la presencia de
grandes masas abdominales y de mamas. Al ser un linfoma muy agresivo suelen verse cifras muy
elevadas de LDH y síndrome de lisis tumoral, incluso espontáneo.

122
HEMATOLOGÍA S.E.R
Al igual que en el linfoma linfoblástico, el tratamiento debe aplicarse lo antes posible (buena hidratación,
hiperdiuresis y administración de alopurinol; medidas que deben seguirse generalmente con otros linfomas
tratados enérgicamente). El Sd de lisis tumoral es relativamente frecuente en este tipo de neoplasia.
Se realiza profilaxis del SNC y el tratamiento sistémico ha de ser agresivo, con grandes dosis de
ciclofosfamida y metotrexato. La especial sensibilidad del tumor a estos fármacos, explica que sean más
efectivos protocolos diseñados para el linfoma/leucemia Burkitt. La RT no mejora los resultados de la PQT,
añadiendo toxicidad. Usando el tratamiento adecuado, con los nuevos protocolos puede esperarse una
supervivencia libre de enfermedad a largo plazo >70% (pero no todos los enfermos pueden recibir estos
tratamientos tan intensos). Con los resultados de los nuevos protocolos, el trasplante se reserva para los
casos que recidiva. Los protocolos incluyen el rituximab como parte del tratamiento, como el BURKIMAB.
IX.- Linfomas T Periféricos
Estos linfomas suelen debutar en estadios avanzados, enfermos mayores (65 años), con frecuencia afecta a
la M.Ó, hígado, bazo y piel. Es frecuente la presencia de síntomas "B" y prurito. Es frecuente la eosinofilia y
algunos casos de síndrome hemofagocítico se asocia este tipo de linfomas.
Para los LNH T periféricos no hay pauta estandarizada, en primera línea se utiliza el CHOP o CHOEP (el
rituximab no tiene sentido por se un monoclonal contra linfocitos B). Se recomienda el autotrasplante como
parte del tratamiento de 1ª línea. Otros fármacos que pueden ser útiles son la gemcitabina y la
bendamustina, que se reserva para recidivas o enfermos no candidatos a antraciclinas. Han aparecido
fármacos como el pralatrexato, romidepsina y el belinostato, eficaces en recidivas.
X.- Otros Linfomas
• El linfoma anaplásico Ki-1 (CD30) se confunde con enfermedad de Hodgkin tipo depleción linfocítica
e incluso con carcinomas. Hay una forma clínica con afectación cutánea y relativo buen pronóstico, pero
algunos son agresivos. En general, se acepta que tratamiento y pronóstico es como el difuso de células
grandes B, pero son más agresivos y se hace autotrasplante para consolidar el tratamiento de 1ª línea.

TRATAMIENTOS DE RESCATE
Una parte de pacientes con LNH no va a responder al tratamiento de forma completa o bien la enfermedad
va a recidivar. En general la curaciones se obtienen cuando el paciente responde con el 1º intento; cuando
no es así las posibilidades disminuyen en gran medida. Se han propuesto protocolos de rescate, en general
agresivos y procurando usar drogas no utilizadas antes, con los que puede obtenerse un 25%-30% de
respuestas completas en pacientes que había fracasado una opción de 1ª línea, sin embargo sólo unos
pocos mantendrán esta respuesta durante largo tiempo (5-6% a 2 años).
Algunos de estos protocolos son el DHAP, IMVP-16, MINE/ESAP, VIM, DICE, ICE… En algunos casos (masa
residual) la RT puede ser útil, se muestra eficaz a pesar de ser quimiorresistentes. En los linfomas foliculares
existe la posibilidad de tratamiento con radioinmunoterapia, como el Zevalin, un Ac frente CD20 unido a
isótopo radioctivo (Itrio). El tratamiento de los LNH que recidivan tardíamente debe ser un protocolo
alternativo al que se empleó inicialmente, al contrario de la enfermedad de Hodgkin y leucemias agudas, la
reinducción con el protocolo inicial ofrece peores resultados que con uno alternativo.
Teniendo en cuenta los pobres resultados que se obtienen con la QT de rescate, se ha introducido el
transplante de progenitores hematopoyéticos, tratamiento de elección. El trasplante se suele realizar tras
unos 3-4 ciclos de protocolo de rescate. Nuevos fármacos como el ibrutinib e idelalisib, que han supuesto
una revolución en el tratamiento de la leucemia linfática crónica están mostrando efectividad en algunos
linfomas como el folicular y en el de células del manto.
El tratamiento con CAR-T cells se usan para linfoma no Hodgkin difuso de células grandes B, pero se prevé
que se amplíen las indicaciones a otras neoplasia de linfocitos B.

SEGUNDAS NEOPLASIAS TRAS TRATAMIENTO EN LNH

Los pacientes tratados de LNH y que han conseguido una larga supervivencia, tienen más riesgo que la
población general de desarrollar algunas neoplasias. El orden de riesgo es: EH, LAM y SMD, melanoma
maligno, cáncer de pulmón, riñón y vejiga urinaria.
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 HEMATOLOGÍA S.E.R
Clasi cación de Kiel modi cada

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fi
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 24: Adenopatías y Esplenomegalia
ADENOMEGALIA
Introducción
El ganglio linfático es “c/u de los nódulos o concreciones de tejido linfoide organizado como órgano
definido, de volumen variable y forma redondeada, ovalada o reniforme, que se interponen, de forma
aislada o en grupo, en el trayecto de los vasos linfáticos, donde funcionan como un filtro”. El cuerpo
humano tiene unos 600 ganglios y además el bazo, las amígdalas, las adenoides y las placas de Peyer.
Se define adenopatía (adenomegalia, linfadenomegalia o linfadenopatía) como el “aumento del volumen
de un ganglio linfático que puede deberse a infecciones, neoplasias del tejido linfático, metástasis
tumorales o trastornos inmunitarios.” Los ganglios linfáticos normales miden 0,5-1 cm de diámetro, salvo en
la zona inguinal, hasta 1,5 cm, mientras que en el hueco supraclavicular cualquier ganglio palpable se
considera patológico (tumoral o no).
La presencia de adenopatías puede ser manifestación de enfermedades graves. Se estima que en la
población de < 40 años el 0,4% de los casos son de etiología neoplásica, mientras que en > 40 años este %
aumenta a 4% de todas las adenopatías. En centros de referencia este % aumenta considerablemente y
llega al 60% si la sospecha de malignidad es alta. Especial interés el paciente con adenopatías porque la
principal causa neoplásica son los neoplasia linfoproliferativas (el doble que las de otras neoplasias), las
cuales pueden ser tratadas e incluso pueden ser curadas.
Los territorios ganglionares, pueden ser superficiales (cervicales, supraclaviculares, axilares, epitrocleares,
inguinales y poplíteos ) o profundos (mediastínicos, mesentéricos y retroperitoneales ). Por otra parte,
hablamos de linfadenopatía generalizada cuando están afectadas ≥2 áreas ganglionares no contiguas y
linfadenopatía localizada si sólo afecta a un área. Las localizadas representan el 75% de todos los casos.
Áreas de drenaje y principales causas
Antes de empezar con la valoración del paciente con adenopatías debemos tener en cuenta las zonas de
drenaje de las principales áreas ganglionares superficiales (palpables).

GRUPO GANGLIONAR ZONA DE DRENAJE

Preauricular Conjuntiva, cuero cabelludo anterior y temporal, conducto auditivo anterior

Auricular posterior Cuero cabelludo temporal y parietal

Parotídeo Frente, 1/3 medio facial, cuero cabelludo temporal, CAE, oído medio, parótidas y encías

Cervical super cial Parótida, laringe inferior, canal auditivo inferior

Laringe, tiroides, paladar, esófago, senos paranasales, amígdalas, adenoides, cuero

Cervical
cabelludo, cuello posteriores y nariz

Occipital Cuero cabelludo posterior

Submandibular Nariz, labios, lengua, mejilla, glándula submandibular, mucosa oral

Submentoniano Suelo de la boca y labio inferior

Tórax y abdomen (supraclavicular izquierdo: abdomen / supraclavicular derecho:

Supraclavicular
mediastino y pulmones)

Axilar Cuello inferior, EESS, mama lateral y pared torácica

Deltopectoral EESS

Epitroclear EESS por debajo del codo

Inguinal EEII, región genital, nalgas, pared abdominal por debajo del ombligo

Poplíteo EEII por debajo de la rodilla

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HEMATOLOGÍA S.E.R
En cuanto a la etiología las causas son muy numerosas:

CAUSAS DE ADENOPATÍAS POR LOCALIZACIÓN

Virales: Infecciones del tracto respiratorio superior, mononucleosis, herpes, Coxsackie,

CMV, VIH, faringitis, adenovirus, rubéola
Infecciones Toxoplasmosis
Bacterianas: Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes (grupo A), micobacterias,
Preauricular absceso dental, enfermedad por arañazo de gato, otitis externa y media

Malignas LH y LNH, cáncer de tiroides y cáncer de cabeza y cuello

Linfadenitis dermopáticas, linfadenitis histiocitaria necrotizante (enfermedad de

Otras
Kikuchi-Fujimoto)

El izquierdo, “ganglio de Virchow” se ve en neoplasias abdominales, testículo y

Malignas
próstata. El derecho, en neoplasias torácicas. Cáncer de tiroides y laringe, LH y LNH
Supraclavicular
Infecciones Micobacterias y hongos

Infecciones cutáneas por estafilococos y estreptococos, enfermedad por arañazo de

Infecciones
gato, tularemia, esporotricosis.
Axilar
Benigna Sarcoidosis

Malignas Cáncer de mama, linfomas, leucemias

Benigna Linfadenopatía benigna reactiva

Inguinal Infecciones Enfermedades de transmisión sexual, celulitis

Malignas Linfomas, carcinoma del pene y vulva, carcinoma anal, melanoma metastático

CAUSAS DE ADENOPATÍAS GENERALIZADAS

Mononuclosis, VIH, tuberculosis miliar y otras micobacteriosis, fiebre tifoidea, sífilis,

Infecciones
sarampión, rubéola, la peste, bartelenosis, sífilis, toxoplasmosis, coccidiodomicosis

Malignas Linfomas, leucemias, histicitosis malignas

Autoinmunes LES, AR, Sd de Sjögren, dermatomiositis, enfermedad del suero, cirrosis biliar primaria

Fenitoína, allopurinol, atenolol, fenotiazina, hidralazina, fenilbutazona, ácido

Fármacos
paraaminosalicílico (PAS), implantes de silicona, carbamacepina

Enf. por depósitos Enfermedad de Gaucher, Niemann-Pick, Fabry, Tangier

Otras Sarcoidosis

Enfoque diagnóstico
La práctica habitual ante un paciente con adenopatías de pautar ATB y antiinflamatorios de forma empírica
debe estar proscrito pues no hay estudios que la avalen. Tras una buena anamnesis y exploración física
podemos dividir a los pacientes en 3 grupos:
1) Casos que no requieren otros procedimientos. Es el grupo más numeroso. Son paciente en que la
anamnesis apunta a una causa benigna y generalmente pasajera: una infección o una dermatopatía; y/o
que en la exploración impresiona de adenopatías inespecíficas. Estos casos no suelen precisar más
actuación, se puede dar de alta y aconsejar autovigilancia o citarle de nuevo en 3-6 semanas para
revaluarlo. Es importante decirle al paciente que no esté palpándose muy frecuentemente porque estas
maniobras repetidas pueden inflamar los ganglios de forma inespecífica.

126
HEMATOLOGÍA S.E.R
2) Casos en los que además solicitamos análisis y/o pruebas de imagen. Aunque no son sugestivos de
malignidad, hay algún dato inquietante y queremos apurar el diagnóstico. Según el resultado se
procede a vigilar como en el caso anterior o se solicita la biopsia de una adenopatía.
3) Casos en los que solicitamos la biopsia directamente. Algún dato de la historia o característica de la
adenopatía hace pensar en a neoplasia. En estos casos se solicita la biopsia de una adenopatía desde el
inicio y, al mismo, tiempo análisis y alguna prueba de imagen.
Datos relevantes de la anamnesis y exploración
Si la adenopatía está localizada se pregunta sobre las causas que frecuentemente producen adenopatías en
esa zona, sin olvidar ¿a qué lo atribuye?. Aunque sea localizada se pregunta por síntomas sistémicos.
Debe tenerse en cuenta la edad y el sexo (más probabilidad de malignidad a mayor edad y en varones), el
tiempo de evolución, si tiene síntomas B (fiebre inexplicada por > de 15 días, pérdida de peso del 10% en
6 meses o sudación profusa), prurito, astenia, anorexia… También debe preguntarse por síntomas locales: ¿
dolorosas? ¿cambios de tamaño? ¿rapidez de crecimiento? ¿Otros síntomas (respiratorios, digestivos…)? En
el estudio de las adenopatías es imprescindible la anamnesis por órganos y aparatos. Posibles viajes,
contactos con enfermos o con animales.
Exploración física completa, con especial atención a la palpación de las adenopatías, ver si tiene masas o
visceromegalias, explorar la orofaringe y si están localizadas si hay alguna anomalía locorregional. Lo más
importante es la palpación de las regiones ganglionares, obligadas en toda exploración rutinaria son la
región cervical (extendiéndose hasta la nuca), supraclavicular, axilar e inguinales. Se deben describir las
principales características como son nº, si forman un conglomerado o se extienden de forma arrosariada
por una cadena ganglionar, tamaño, localización, dolorosas o no, signos inflamatorios, consistencia (blanda,
firme - o elástica-, dura o pétrea) y si son móviles o están adheridas a otros planos.
• Blandas, dolorosas y a veces acompañadas de signos inflamatorios apunta a una causa infecciosa.
• Generalizadas y/o que sean supra o infraclavicular, firmes o elásticas, indoloras y rodaderas son
características de neoplasias linfoproliferativas.
• Duras o pétreas y adheridas a planos profundos, son sugestivas de tumores metastásicos.
Pruebas de laboratorio

Laboratorio Bioquímica Microbiología Inmunología

- Hemograma y frotis de SP - Pruebas de función - Siempre: VHB, VHC, VIH, - ANAs

- VSG hepática con LDH VDLR, FTA, toxoplasmosis, - Factor
- Pruebas de función renal rubéola, CMV, VEB, VHS y VVZ reumatoide
- Reticulocitos
- Coombs directo - Proteínas, proteinograma - Según la HC: Mantoux,
e inmunoglobinas baciloscopia y cultivos de
- Estudio de coagulación básico: micobacteria tuberculosa y/o
tiempo de protrombina, TTPA, - Orina y sedimento PCR. Brucela, salmonela,
tiempo de trombina y fibrinógeno. - PCR bartolea, lesiónela…

Pruebas de imagen
- Ecografía: Se realiza en adenopatías periféricas poco accesibles a la palpación, por ejemplo por obesidad
o por localización profunda en hueco axilar, tanto para la valoración previa a la biopsia, como para el
seguimiento si se decide no biopsiar. También en casos que pueden ser accesibles, pero que nos queda
duda de su naturaleza (si no estamos seguros de lo que tocamos sea un ganglio) o está mal delimitado o
bien queremos de forma excepcional más información sobre su posible naturaleza maligna o no, cuando
por algún motivo no podamos realizar la biopsia.
- TAC: Es la técnica indicada para el estudio de adenopatías profundas, torácicas o abdominales detectadas
por otras técnicas de imagen. En estos casos es preferible realizar TAC de cuerpo completo (cuello, tórax,
abdomen y pelvis) más que TAC selectiva de la región afecta, pues la primera permite decidir con mejor
criterio qué adenopatía biopsiar y, en caso de que se confirme un SLPC, se adelanta el estudio de

127
HEMATOLOGÍA S.E.R
extensión. El PET-TC no se utiliza durante el estudio de las adenopatías, pero de forma excepcional lo
solicitamos si la sospecha de linfoma es muy alta y el estado clínico del paciente requiere una actuación
rápida, como parte de la estadificación inicial.
Hematología (Medicina). Curso 2021/2022 mthernan@ull.edu.es 7 - Radiografía tórax PA y lateral: Junto con
la eco de abdomen como alternativa a la TAC.
- Ecografía de abdomen: Junto con la eco de abdomen como alternativa a la TAC. - Mamografía y eco
mamaria: en casos seleccionados.
En las pruebas de imagen debemos diferenciar la eco dirigida a la supuestas adenopatías, del resto de
pruebas que son para buscar “otras posibles adenopatías”. De la eco selectiva ya nos hemos referido
previamente. Si con la palpación no nos quedamos tranquilos d ela posible naturaleza de las adenopatías
buscaremos si hay otras no palpables o una causa “interna” que las pueda justificar. Para ello lo ideal, como
dijimos antes es la TAC, pero en ocasiones la sospecha es baja y sólo queremos echar un vistazo “a grosso
modo” por si hubiese alguna anomalía interna que se nos escapase. En eso casos podemos sustituir la TAC
de cuerpo entero por una Rx de tórax junto con una ecografía abdominal. Por último, si lo que tenemos son
unas adenopatías axilares unilaterales en una mujer en la que pensamos que podría ser por una neoplasia
mamaria, pediríamos una mamografía con/sin ecografía.
Diagnóstico patológico
• Biopsia ganglionar, a ser posible con exéresis de un ganglio. Este sigue siendo el método de
referencia. La realización de una biopsia ganglionar debería hacerse de forma protocolizada para
obtener mayor rendimiento diagnóstico. Tras extraer la adenopatía y antes de introducirla en formol, se
puede: hacer improntas para análisis citológico (permite una correcta apreciación de los detalles
celulares e incluso pueden aplicarse técnicas inmunocitoquímicas) cuyo resultado es muy rápido;
extraer una pequeña fracción de ganglio de la que puede obtenerse una suspensión celular y ser
analizada mediante citometría de flujo (obteniendo el inmunofenotipo y análisis del ciclo celular,
aunque la citometría de flujo está limitada y puede inducir error); obtener otra pequeña fracción para
estudio citogenético, hacer FISH y a veces biología molecular; realizar cortes con criotomo que permita
la aplicación de una amplia batería de Ac monoclonales (no suele ser necesario por disponer de una
amplia gama de Ac monoclonales que se pueden usar en muestras fijadas e incluidas en parafina);
obtener muestras para estudio de microbiología; y por último poner la pieza en formol tamponado u
otro fijador para análisis histológico convencional y técnicas de IHQ (que es lo fundamental).
a. Enfermos con Adenopatías Periféricas
‣ Biopsia de adenopatía de > de 6 semanas de evolución sin una causa clara.
‣ Biopsia de adenopatía, independientemente del tiempo de evolución y la causa, si:
i. Presencia de síntomas B.
ii. Adenopatía supraclavicular, epitroclear o femoral.
iii. Adenopatías en ≥2 regiones ganglionares sin causa clara.
Si hay adenopatías en distintas regiones ganglionares periféricas el orden de preferencia por
rentabilidad diagnóstica para biopsia es: supraclavicular, epitroclear o femoral > laterocervical >
axilar > inguinal. Hay que considerar las características de la adenopatía, con el cirujano.
b. Enfermos con Adenopatías Profundas
Biopsia de toda adenopatía sin causa clara. Antes de establecer la indicación de biopsia en estos
casos que precisan cirugía mayor, es necesario asegurar la ausencia de otras adenopatías más
accesibles con exploración física exhaustiva, TAC de cuerpo completo. En ocasiones se justifica
adelantar la biopsia medular.
Si hay adenopatías en distintas localizaciones el orden de preferencia para biopsia es, por
accesibilidad quirúrgica: abdominal > retroperitoneal > torácica.

128
HEMATOLOGÍA S.E.R
• Biopsias múltiples con aguja gruesa (BAG). Pinchar con control ecográfico o TAC las adenopatías en
cuestión. El rendimiento de esta prueba, aunque alto, no llega al nivel de la biopsia exéresis donde el
patólogo puede ver correctamente la estructura ganglionar y permite dejar partes para otros exámenes
o remitir para estudio a laboratorios externos. Prueba de elección cuando no se puede realizar una
biopsia exéresis a cielo abierto, como en adenopatías no accesibles en pacientes elevado riesgo
quirúrgico o en casos que el diagnóstico sea urgente y no pueda esperar a la biopsia convencional.
• PAAF (punción aspiración con aguja na). Técnica muy rápida y cómoda. Esta técnica, salvo
excepciones, debe estar proscrita en enfermos en los que pensamos que se trata de una adenitis
reactiva o en los que queremos hacer diagnóstico diferencial entre adenopatía de causa benigna y una
neoplasia linfoproliferativa. Un resultado negativo no excluye el linfoma y si es positivo rara vez nos va a
dar el tipo histológico. La excepción es cuando hay adenopatías en enfermos graves que requieren
tratamiento urgente, por ejemplo en síndrome de cava superior, sobre todo si no es posible la biopsia e
impronta ganglionar inmediata. Debe realizarse con control ecográfico pues aumenta el rendimiento y
evita complicaciones. Es la prueba de elección, cuando hay adenopatías localizadas en que pensamos
que pueden ser metastásicas. También puede ser útil en enfermos ya diagnosticados de una neoplasia,
incluso de linfomas, y que ante una nueva adenopatía queremos saber si está afecta.
• Biopsia de médula ósea. Excepcionalmente, en pacientes con adenopatías profundas y que el riesgo
no indique intervención, generalmente en ancianos, la biopsia medular nos puede dar el diagnóstico.

ADENOPATÍAS NO MALIGNAS
Afortunadamente, la mayoría de las adenopatías no son neoplásicas, generalmente reactivas a algún
proceso infeccioso. Hay otras no malignas que son entidades propias.
Hiperplasia folicular linfoide
Dentro de las linfadenitis reactivas, la hiperplasia folicular linfoide se observa con cierta frecuencia en
pacientes jóvenes, rara vez en mayores de 40. Por su morfología puede confundirse con el linfoma folicular
y durante su seguimiento una proporción de casos terminaban diagnosticándose de linfoma folicular,
clásicamente se ha recomendado su seguimiento clínico durante 1 año. Aunque con las técnicas actuales el
diagnóstico diferencial resulta más preciso. Es prudente hacer seguimiento, y rebiopsiar si es preciso, en >e
40 años y especialmente > de 60.
Fármacos
No tienen un cuadro patológico definido, debe tenerse presente ante adenopatías generalizadas. Aunque
el prototipo ha sido la difenilhidantoína fenitoína y en la actualidad cobra interés por su frecuencia los
implantes de silicona (que daría granulomatosa), los más habitualmente implicado se recogen en la tabla.
Linfadenopatías granulomatosas
Las más frecuentes son la sarcoidosis y la tuberculosis, pero no olvidar otras causas, incluido los linfomas.
• NO NECROTIZANTES: Sarcoidosis, dermatopática, silicona, tatuajes, linfografía, leishmaniosis,
carcinomas, linfomas.
• MICROGRANULOMAS: Toxoplasmosis. Da la conocida enfermedad de Piringer-Kuchinka,
generalmente se debe a toxoplasmosis, pero se han referido otros agentes. Se observa intensa
hiperplasia folicular, pequeños acúmulos de células epiteliodes sin necrosis y linfocitos B monocitoides
en los senos. Ocasionalmente se ven formas quísticas del toxoplasma. En inmunocompetentes no
precisa tratamiento, pero en casos excepcionales que molesta al paciente (o existan otras
manifestaciones) puede tratarse con combinación de pirimetamina más sulfadiazina (recordando el
rescate con ácido folínico).
• NECROTIZANTES: Tuberculosis, brucelosis, micosis (histoplasmosis, blastomicosis, criptococosis)
• SUPURATIVAS: Micobacterias atípicas, linfogranuloma venéreo (Clamidia trachomatis), enf. del arañazo
del gato (ver abajo), tularemia (Francisella tularensis), linfadenitis mesentérica (Yersinia), chancroide (H.
Ducrey), meloidosis (Burkholderia pseudomallei), enfermedad granulomatosa crónica.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
Enfermedad de Rosai-Dorfman o Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
Enfermedad del sistema mononuclear fagocítico. Clínicamente se caracteriza por la presencia de
adenomegalias cervicales bilaterales con fiebre, leucocitosis, hipergammaglobulinemia policlonal y
aumento de la VSG. Afecta a jóvenes, su localización típica es linfática, pero puede afectar a otros órganos.
Enfermedad de Castleman o Hiperplasia angiofolicular linfoide
Síndrome linfoproliferativo que no se considera maligno, aunque el crecimiento linfoide recuerda a un
linfoma indolente. Se reconocen 3 formas histológicas que suelen relacionarse con diferente expresión
clínica y en algunas guías se dirige la actitud terapéutica según el tipo histológico. Estos son: el tipo
hialinovascular, el plasmocelular y el mixto. Clínicamente es muy variable y se reconocen 2 formas bien
diferenciadas:
A) Castleman unicéntrico. La mayoría (75%). En enfermos jóvenes como tumor linfoide único y si hay >1
afecta a una región ganglionar, generalmente mediastino, cuello o abdomen. Suele ser asintomático o
síntomas compresivos (generalmente forma hialonovascular), rara vez (en el tipo plasmocelular) puede
haber síntomas como los del Castleman multicéntrico, en cuyo caso puede observarse alteraciones
analíticas de dicho tipo. La excisión quirúrgica, incluso incompleta, suele resolver el cuadro.
B) Castleman multicéntrico. En estos casos existe adenopatías generalizadas y característicamente hay
síntomas sistémicos como fiebre, sudoración profusa, pérdida de peso, astenia, edemas,
hepatoesplenomegalia, alteraciones cutáneas y disfunción orgánica debido a citocinas, siendo la
principal la IL-6. En el laboratorio puede observarse: anemia, trombopenia, aumento de VSG y PCR,
disfunción renal, hipergammaglobulinemia, ANA y Coombs directo positivo, aumento de IL-6 y VEGF.
Se distingue una forma relacionada con VHH-8 y otra denominada idiopática:
i. Asociada al VHH-8. Aproximadamente la 1/2 de los casos multicéntrico son por la infección por
VHH-8 en pacientes VIH o inmunodeprimidos. Siguen un curso agudo. Aparte de los síntomas
sistémicos generales, hay una alta frecuencia de sarcoma de Kaposi y es frecuente una cuadro de
neumonía intersticial linfocítica no infecciosa. El tratamiento es rituximab, con doxorrubicina si
coexiste sarcoma de Kaposi.
ii. Castleman multicéntrico idiopático. Se contemplan 3 formas clínicas. Cuando se asociado al
POEMS se trata como tal (tratamiento intensivo, incluyendo autotrasplante de progenitores
hematopoyéticos). En casos en que no se asocia un POEMS el tratamiento dependerá de la
gravedad. Se han usado: corticoides, Igs/IV, inmunosupresores y poliQT. Pero el gran avance son los
Ac contra la IL-6, como el siltuximab (aprobado en España) o con su receptor, como el tocilizumab.
๏ Asociado a POEMS. Es un síndrome paraneoplásico caracterizado por polineuropatía (una gran
proporción de casos lo refiere el neurólogo), organomegalia, endocrinopatía, una gammpatía
monoclonal y cambios cutáneos. La enfermedad de Castleman es un criterio importante en el
diagnóstico del síndrome de POEMS.
๏ Síndrome TAFRO. Forma que cursa más aguda y especialmente grave de Castleman multicéntico
idiopático. Es Trombocitopenia, Anasarca, Fibrosis medular, disfunción Renal y Organomegalia.
๏ Multicéntrico idiopático-NOS. Es un acrónimo de“no especificado de otra manera”. Es cuando
en el Castleman multicéntrico idiopático, no cumple criterios de POEMS, ni de TAFRO.
Linfadenitis dermopática
Es un hallazgo histológico inespecífico en los ganglios linfáticos, principalmente axilares o nucales, de
pacientes adultos. Puede confundirse con linfomas cutáneos de linfocitos-T
Enfermedad de Kikuchi-Fujimoto o Linfadenitis necrosante histiocítica
Enfermedad de etiología desconocida, se sospecha origen vírico, autolimitada que se resuelve en 1-4
meses. Se presenta en jóvenes con un cuadro similar al resfriado con fiebre, dolor de garganta, ≥1
adenopatías cervicales, firmes y dolorosas. En ocasiones exantema y otros síntomas sistémicos como fiebre,
sudoración y náuseas. Puede no tratarse, pero las molestias mejoran con AINEs y en algunos casos con más
afectación los corticoides son efectivos. Controversia en cuanto a su asociación con el LES.
130
HEMATOLOGÍA S.E.R
Enfermedad de Kawasaki o Síndrome mucocutáneo con adenopatías
Enfermedad infrecuente, caracterizada por vasculitis que afecta a niños, especialmente < 5 años. Cursa con
fiebre, adenopatías cervicales, mucositis, conjuntivitis y alteraciones cardiacas que marcaran su gravedad
(como los aneurismas de las coronarias).
Enfermedad de Kimura o Linfogranuloma hiperplásico eosinó lo
Rara enfermedad inflamatoria crónica que afecta a jóvenes y que cursa con masas subcutáneas no
dolorosas, únicas o múltiples, en región de cabeza y cuello y/o linfadenopatía indolora generalizada, en
ocasiones afecta a glándulas salivales. En sangre hay eosinofilia y niveles de IgE elevados. Se asocia a
trastornos autoinflamatorios (colitis ulcerosa o asma bronquial) y ocasionalmente a síndrome nefrótico.
Transformación progresiva de centros germinales
Infrecuente, a menudo se presenta como una linfadenopatía inexplicable, asintomática, persistente o
recurrente, generalmente cervical. Más común en niños y jóvenes, predominio de varones (3:1). Se presenta
en el ganglio con ≥1 nódulos de 3-5 veces el tamaño de un folículo reactivo típico, con predominio de
células del manto. Puede asociarse con enfermedades autoinmunes e inflamatorias crónicas, así como la
forma no clásica de linfoma de Hodgkin nodular de predomino linfocítico.
Linfadenopatía asociada a la enfermedad relacionada con la IgG4 (ER-IgG4)
Enfermedad descrita como entidad agrupadora de procesos o enfermedades que se creían independientes
y considerada de naturaleza autoinmune. Puede afectar a múltiples órganos, pero con más frecuencia a la
vía biliar, las glándulas salivales, los tejidos periorbitales, los riñones, los pulmones, los ganglios linfáticos y
el retroperitoneo. Las formas comunes de presentación incluyen:
• C Pancreatitis autoinmune tipo 1 (antes llamada pancreatitis esclerosante)
• C Colangitis esclerosante, que suele aparecer junto con la anterior
• C Enfermedad de Mikulicz (agrandamiento de las glándulas lagrimales, parótidas y submandibulares),
típicamente asociada al síndrome de Sjögren, pero también descrito en la LLC y otras.
• C Enfermedad orbitaria, a menudo con proptosis.
• C Fibrosis retroperitoneal
Suelen haber adenopatías y otras manifestaciones clínicas o de laboratorio, o manifestación inicial o única.
Se ve infiltración linfoplasmocítica con esclerosis y aumento de células plasmáticas secretoras de IgG4.
Enfermedad por arañazo de gato
Infección con la bacteria Bartonell henselae por arañazos y mordeduras de gatos y picaduras de pulgas.
Antecedente de contacto con gatos, pudiendo observarse el arañazo o mordedura, y adenopatías loco-
regionales. A veces se acompaña de síntomas sistémicos leves. Autolimitado y en general no precisa
tratamiento, en cuyo caso es eficaz la azitromicin. En inmunodeprimidos puede ser preciso otros ATB.
Pseudotumor in amatorio de los ganglios linfáticos
Entidad rara que afecta a jóvenes y
cursar con adenopatías de localización
cervical, sintomatología constitucional y
es típica la anemia, aumento del VSG y
gammapatía policlonal. El diagnóstico se
hace por anatomopatología, previa
excisión quirúrgica, de una adenopatía.
Los ganglios muestra un proceso
inflamatorio y fibroso que afecta al tejido
conectivo y a veces al linfoide. Se
considera benigna por su evolución
autorresolutiva a pesar de la intensidad
de su sintomatología. Los corticoides
pueden ayudar a su resolución.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
ESPLENOMEGALIA
Introducción
El bazo aumentado de tamaño o esplenomegalia es menos frecuente que el paciente con adenopatías,
pero cuando la causa no es evidente es un problema clínico que pone a prueba al médico. Se entiende por
esplenomegalia un bazo palpable bajo el reborde costal, si bien en los jóvenes o en las personas delgadas
se puede palpar un polo de bazo sin que exista esplenomegalia. El método de imagen de elección para
medir el bazo es la ecografía. Habitualmente se considera un bazo normal por ecografía hasta 12 cm.
Esplenomegalia se refiere a un bazo aumentado de tamaño, pero no implica funcionalidad, aunque puede
asociarse. El aumento de la función eliminadora de células sanguíneas se conoce como hiperesplenismo.
En un brazo grande no sólo puede haber aumento de la función del bazo (hiperesplenismo), sino que
puede haber secuestro, como ocurre con cierta frecuencia con las plaquetas.
Etiología
Numerosas causas pueden producir esplenomegalia. La causas más frecuentes son: hepatopatía (33%),
neoplasias hematológicas (27%), infecciones (23%) congestión o inflamación (8%), enfermedades primarias
esplénicas (4%) y otras o desconocidas (5%).
El paciente esplenectomizado
Ya sea traumático, por una enfermedad o por diagnóstico, no es excepcional que hayan pacientes con
asplenia adquirida. El riesgo quirúrgico variará según si es una emergencia, el estado previo del paciente y
el motivo de la esplenectomía.
Con la cirugía laparoscópica la esplenectomía electiva con un bazo normal, como ocurre en la
trombocitopenia inmune primaria, tiene un bajo riesgo por la cirugía en sí misma. Las 2 principales
complicaciones que se den tener muy presentes son las trombóticas y la sepsis.
En cuanto a las posibles complicaciones infecciosas futuras, siempre que sea posible el paciente debe
vacunarse 2 semanas antes contra microorganismos encapsulados.: Neumococo, Haempophilus influenzae
y Meningococo (en nuestro medio C y B). El paciente debe tener un ATB que cubra estos gérmenes, como
amoxicilina/clavulánico e iniciar cuanto antes este tratamiento, aunque muchas veces se traten de
infecciones víricas (no se puede correr el riesgo de que sea bacteriana de forma primaria o secundaria).
Algunos recomiendan profilaxis con penicilina los 3 primeros meses, que es el periodo de mayor riesgo.

132
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 25: Neoplasias linfoides de expresión leucemia
INTRODUCCIÓN
Se debe distinguir los linfomas de las neoplasias linfoproliferativas crónicas (NLPC) de expresión leucémica
(manifestación de la enfermedad sobre todo en SP). Las NLPC de expresión leucémica se clasifican en
función de la naturaleza B, T o NK de las células, siendo las más frecuentes las de estirpe B:

- Leucemia linfocítica crónica (LLC) - Anamnesis

Primariament - Leucemia prolinfocítica B - Exploración física
e Leucémicas - Tricoleucemia - Analítica (hemograma,
bioquímica, frotis,
- Folicular PRUEBAS
proteinograma e Igs)
Origen B - ESENCIALES
De las células del manto - Rx de tórax
Linfomas - Linfoplasmocítico (enfde Waldenström) - AMO y BMO
Leucemizados - Esplénico de zona marginal (céls vellosas o no) - Inmunofenotipo
- Células grandes (centroblástico, (citometría de flujo
inmunoblástico)
- TAC (tórax, abdomen y
Primariament - Leucemia prolinfocítica T pelvis)
e Leucémicas - Leucemia de LGG (T) PRUEBAS - Biopsia ganglionar
Origen T OPCIONALES - Prueba de Coombs
Linfomas - Leucemia/linfoma T del adulto (HTLV-1+)
directo
Leucemizados - Linfomas cutáneos T leucemizados (Sd. Sezary) - Citogenética (FISH)
Origen NK - Leucemia de LGG (NK)

Es muy útil el análisis fenotípico de las células presentes en sangre. Descubrir qué Ags presentan las células
en su membrana, característicos de algunas enfermedades y proporcionan información diagnóstica y
pronóstica. Estos Ags se ponen de manifiesto mediante citometría de flujo. Los Ac monoclonales CD19 y
CD3 identifican células B y T respectivamente (marcadores pan-B y pan-T). Las NLPC de naturaleza B con
expresión leucémica presentan un repertorio Ag característico de c/tipo de enfermedad.
• LLC = leucemia linfocítica crónica.
Linfoma Igs CD5 CD23 CD20 CD10 CD79b CD25 CD103
• LPL = leucemia prolinfocítica.
• TL = tricoleucemia. LLC -/+ ++ ++ +/- - -/+ -/+ -

• LCM = linfoma de células del LPL ++ -/+ - ++ - + -/+ -

manto.
TL ++ - - ++ -/+ ++ ++ ++
• LF = linfoma folicular.
LCM ++ ++ - ++ - ++ - -
• LEZM = linfoma esplénico de la
zona marginal LF ++ - -/+ ++ ++ ++ - -
En amarillo Ags o combinaciones que LEZM ++ -/+ - ++ - ++ +/- -/+
propias de enfermedades concretas.
El fenotipo en el caso de las NLPC-T (menos frecuentes que las B) no es tan determinante para el
diagnóstico inicial y se necesitan otras pruebas. La enfermedad más frecuente de las NLPC-B es la LLC, el
score de Matuste acerca al diagnóstico de NLPC-B en base a Ags y cuánto se alejan del fenotipo de la LLC.

Marcador de super cie (Ag) Puntos Enfermedad Score

Igs de membranas (negativas o positivas débiles) 1 LLC Típica 4-5

LLC Atípica 3-4
CD5 (si es positivo intenso) 1
Leucemia prolinfocítica B 0-1
FMC7 (si es positivo intenso) 1
Tricoleucemia 0-1
CD5 (si es positivo intenso) 1
Otros linfomas B leucemizados
1-2
CD79b (si es positivo intenso) 1 (KF, LCM, LEZM)

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HEMATOLOGÍA S.E.R
LEUCEMIA LINFOCÍTICA CRÓNICA CONCEPTO
Enfermedad en la que existe una clona neoplásica linfoide B que prolifera y acumula linfocitos en distintos
órganos linfoides: M.Ó, SP, hígado, bazo y ganglios linfáticos. El acúmulo de linfocitos puede llevar a la
disfunción de estos órganos. Es la variante leucémica del linfoma linfocítico de células pequeñas.
Epidemiología
Forma más frecuente de leucemia en países occidentales (30% del total) y NLPC más frecuente. Su
incidencia es 4,2/100.000 habitantes/año. Afecta a gente mayor, mediana de edad diagnostica: 72 años. El
70% de los casos es en > de 65 años y el 15% tiene ≤50 años al diagnóstico. Predominio de varones (2:1).
Fisiopatología
Las células de la clona neoplásica de linfocitos B se expande y los linfocitos se acumulan en diferentes
órganos, preferiblemente linfoides. Lleva a que se desarrollen diferentes manifestaciones de la enfermedad:
• M.Ó es el órgano donde se origina la enfermedad y éste acumulo va a producir el paso de linfocitos
clonales a SP con la consecuente linfocitosis. Si la infiltración es importante puede producir anemia,
trombopenia y/o neutropenia.
• Ganglios linfáticos produciendo adenomegalias.
• Bazo produciendo esplenomegalia
• Hígado produciendo hepatomegalia
Estos linfocitos B son inmunológicamente incompetentes y por tanto disfuncionantes. Esto prodce:
‣ Hipogammaglobulinemia que lleva a que se produzcan infecciones de repetición.
‣ Fenómenos autoinmunes especialmente anemia hemolítica autoinmune o trombopenia inmune.
‣ Aparición de 2º neoplasias como consecuencia de la pérdida de la inmunovigilancia.
Clínica
La mayoría de los pacientes (aprox. 70-75%) se diagnostican en el contexto de un análisis de rutina estando
asintomáticos. Los sintomáticos al diagnóstico muestran síntomas generales como astenia, debilidad y/o
discreta pérdida ponderal. Por la esplenomegalia: saciedad precoz o el dolor de hipocondrio izquierdo. Las
adenomegalias cuando son grandes pueden comprimir órganos y dar clínica. Ocasionalmente pueden
tener síntomas B al diagnóstico (fiebre, sudoración nocturna o pérdida ponderal significativa).
En la exploración física se encuentran adenomegalias pequeñas y múltiples. También visceromegalias, la
más frecuente esplenomegalia. También manifestaciones por infiltración de órganos no linfoides.
Laboratorio
El diagnóstico de la LLC es sencillo y basta con la presencia de una linfocitosis de > 5000/mm3 en sangre,
clonales y con fenotipo propio de LLC de acuerdo con el “score de Matutes”.
En el hemograma es constante la presencia de linfocitosis y puede aparecer anemia, trombopenia y/o
neutropenia. En el frotis de SP se constata linfocitosis de linfocitos pequeños y maduros y muy frecuente la
presencia de “manchas de Gumprecht”, linfocitos de LLC rotos al realizar la extensión.
El inmunofenotipo linfocitario es una clave en el diagnóstico de esta entidad.
En la M.Ó se puede ver infiltración por linfocitos pequeños y maduros de LLC. El estudio citogenético
puede mostrar diferentes alteraciones que se asocian a esta entidad, como delección del brazo largo del
cr13 (del13q), del cr11 (del11q), la trisomía del cr12 (+12) o la delección del brazo corto del cr17 (del17p).
Para llegar a un diagnóstico puede ser necesario realizar una biopsia ganglionar.
Pronóstico
El pronóstico es muy heterogéneo, décadas sin necesidad de tratamiento o evolución rápida fatal. La
mediana de supervivencia global es de 10 años desde el diagnóstico, siendo la supervivencia a 5 años del
80-85%. Con los nuevos tratamientos están mejorando progresivamente estos datos.
La clasificación por estadios de la enfermedad es un método de estadificación sencillo y con clara
implicación pronóstica. Hay 2 clasificaciones que se emplean habitualmente en la práctica clínica.

134
HEMATOLOGÍA S.E.R
Además del estadiaje de la enfermedad, CLASIFICACIÓN DE RAI
progresivamente se han descrito variables de la
Mediana de
enfer medad que se relacionan con el Riesgo Estadio Criterios
superv (años)
pronóstico.
Bajo 0 Linfocitos aislada 14,5
Los factores de más importancia son las
alteraciones de gen supresor de tumores p53. I Linfocitosis + adenopatías
Delecciones (del17p) o mutaciones (mut TP53) Intermedio 7,5
Linfocitosis + espleno/
tienen peor pronóstico, en relación a una II
hepatomegalia
enfermedad de curso más agresivo y con
mayor resistencia a tratamientos. III Linfocitosis + Hb<110 g/L
Alto 2,5
También tiene implicación pronóstica la IV Linfocitos + PLT <100x10^9L
presencia o ausencia de mutaciones en el gen
CLASIFICACIÓN DE BINET
que codifica la región variable de la cadena
pesada de las Igs (IGHV), teniendo mejor No anemia
Bajo A No trombocitopenia 15,5
pronóstico aquellos que tienen mutaciones.
<3 áreas linfoides afectas
Estos 2 factores son los que se emplean para
No anemia
estratificar a los pacientes para decidir la mejor Intermedio B No trombocitopenia 5,5
opción terapéutica. >3 áreas linfoides afectas
Existen índices pronósticos que combinan Hb<100g/L
estadios clínicos y variables biológicas, destaca Alto IV 3,0
PLT <100x10^9/L
el LLC-IPI:

Predictores independientes de SG Puntuación Factor pronóstico favorable Factor pronóstico adverso

Edad >65 +1 Estadio limitado (A, 0) Estadio limitado (III-IV, C)

Estadio clínico >0 +1 Sexo femenino Sexo masculino

del17p y/o mut TP52 4 Infiltración medular no difusa Infiltración medular difusa

IGHV no mutado 2 Tiempo de duplicación >12 meses Tiempo de duplicación <12 meses

Beta-2-microglobulina > 3’5 mg/dl 2 Beta-2-microglobulina y timidina Beta-2-microglobulina y timidina

cinasa normales cinasa normales

Factores de del(17q), del(11q), cariotipo

Grupo de riesgo SG a 5 años en % del(13q), cariotipo normal
riesgo complejo

Bajo 0-1 93 Gen IGHV mutado Gen IGHV no mutado

Expresión de CD38 baja Expresión de CD38 alta

Intermedio 2-3 79
Expresión de ZAP70 baja Expresión de ZAP70 alta
Alto 4-6 64
Mutación de TP53, NOTCH1,
Mutación de MYD88
Muy alto 7-10 23 SF3B1, ATM o BIRC3

Un pequeño % de pacientes con LLC puede sufrir durante una transformación histológica a otro Sd
linfoproliferativo. La más común es a linfoma agresivo, como linfoma difuso de células grandes B, conocido
como Sd de Richter. También a Leucemia Prolinfocítica o incluso a LH clásico.

Tratamiento

La LLC es una enfermedad habitualmente de curso indolente. Esto conlleva que no es necesario iniciar
tratamiento sino mantener observación. La decisión de iniciar o no tratamiento depende del estadiaje y la
repercusión de la enfermedad en el paciente. Los criterios para empezar tratamiento serían:

135
 HEMATOLOGÍA S.E.R
• Presencia de síntomas constitucionales (B): astenia, pérdida ponderal, fiebre, sudoración nocturna.
• Anemia y/o trombopenia progresivas por fallo medular.
• Adenomegalias y/o esplenomegalia voluminosas, con crecimiento progresivo o sintomáticas
• Aumento rápido del recuento linfocitario (tiempo de duplicación linfocitaria < 6m)
• Anemia y/o trombopenia autoinmune que no responde al tratamiento inmunosupresor.
• Afectación sintomática o funcional de otros órganos o tejidos (piel, pulmón, riñon...)
Todo paciente que se encuentre en estadios de bajo riesgo o riesgo intermedio, asintomáticos y sin datos
de importante actividad de enfermedad no deben recibir tratamiento. La cifra aislada de leucocitos o
linfocitos no es indicación de tratamiento, salvo cuando el tiempo de duplicación linfocitaria muy corto.
Hay numerosos fármacos que han demostrado tener actividad frente a la LLC. Los más relevantes:
Quimioterapia convencional
• Alquilantes:
‣ Clorambucilo ‣ Ciclofosfamida ‣ Bendamustina
• Análogos de las purinas: Fludarabina (por su perfil de toxicidad, solo se recomienda en <65 años)
Ac monoclonales
• Anti CD20:
‣ Rituximab ‣ Obinutuzumab (+ eficaz) ‣ Ofatumumab
• Anti CD52:
Inhibidores receptor de células B
• Inhibidores de BTK:
‣ Ibrutinib ‣ Acalabrutinib
• Inihibidores de PI3K: Idealisib
Inhibidores de Bcl-2
• Venetoclax
La elección del tratamiento depende de características del paciente (edad, comorbilidad y situación
general); y de la enfermedad como los factores pronósticos, especialmente presencia o no de alteraciones
del gen supresor tumoral p53 y el estado de IgHV. Los esquemas de tto más empleados en 1ª línea:
a. Ibrutinib
b. FCR ( udarabina, ciclofosfamida, rituximab).
c. Rituximab + Bendamustina
d. Obinutuzumab + Clorambucilo
Los nuevos agentes, ibrutinib, idelalisib y
venetoclax, han demostrado más eficacia que
los convencionales, sobre todo en pacientes
de mal pronóstico. En base a los resultados
de los ensayos clínicos la recomendación de
tratamiento de los diferentes grupos de
pacientes cambia con mucha rapidez.
Además del tratamiento farmacológico el
trasplante de progenitores hematopoyéticos
(TPH) alogénico es otra opción terapéutica,
pero c/v se emplea con menos frecuencia. Es
la única opción curativa d ella enfermedad, y
se reserva a enfer mos jóvenes con
enfermedad agresiva y tratamiento de
consolidación tras fracaso de varias líneas.

136
fl
HEMATOLOGÍA S.E.R
En cuanto al tratamiento de las complicaciones tenemos:
• Anemia hemolítica autoinmune o trombopenia inmune el tratamiento de 1ª línea consiste en un
inmunosupresión con corticoides y si no se hay una respuesta adecuada habría que tratar la LLC.
• Infecciones de repetición además de tratar los episodios, se puede intentar tratamiento profiláctico
con Igs inespecíficas IV periódicas.

LEUCEMIA PROLINFOCÍTICA
No confundir con la leucemia promielocítica, que es una LAM, y la prolinfocítica es prima de la LLC. Las
características que definen a esta enfermedad son las siguientes:
‣ Afecta a personas de edad media más avanzada que la LLC.
‣ Supone < del 10% de las NLPC con expresión leucémica.
‣ Suele presentarse con cifras muy elevadas de leucocitos (>100 x10^9/L) y abundantes prolinfocitos en
el frotis (prolinfocitos > 55% elementos linfoides).
‣ Cursa habitualmente con gran esplenomegalia.
‣ La morfología del prolinfocito difiere del linfocito de la LLC en que es una célula de mayor tamaño, con
más citoplasma y cromatina menos densa, y nucléolo evidente.
‣ Son muy frecuentes las alteraciones de p53 (del 17p o mut.TP53), aproximadamente 50% de casos.
‣ El curso clínico es progresivo, con una supervivencia media < 4 años.
‣ Tiene mala respuesta a tratamiento y no hay un esquema terapéutico de elección. Suele tratarse con
esquemas que incluyan fludarabina. Las recidivas son constantes y precoces.

TRICOLEUCEMIA (Leucemia de células peludas)

Las características más relevantes de esta enfermedad son las siguientes:
‣ Hay invasión de M.Ó y órganos linfoides por células de morfología "peluda".
‣ Supone 2-4% de todas las NLPC-B con expresión leucémica.
‣ Afecta más a varones (4:1), y a más jóvenes que la LLC y la prolinfocítica, en concreto entre 40-60 años.
‣ Cursa con citopenias, esplenomegalia (80% de casos) e infecciones de repetición. Leucocitosis en el
20% de casos, y las adenopatías son raras.
‣ El diagnóstico se basa en:
a. Morfología típica + esplenomegalia
b. Fenotipo en sangre (CD19+, CD103+, CD25+)
c. Mutación del oncogén BRAF V600E
‣ En raras ocasiones es necesaria la esplenectomía
‣ Pronóstico muy bueno, con supervivencia 80-90% igual a población general.
‣ Diagnóstico diferencial: otros linfomas esplénicos primarios (sobre todo el linfoma esplénico de la zona
marginal, LEZM, que cursa en ocasiones con linfocitos "vellosos" parecidos a los tricoleucocitos).
‣ Es una enfermedad de curso muy indolente y el tratamiento se reserva para cuando existe:
• Anemia < 10 g/dL • Infecciones repetidas
• Neutropenia < 1000/mm3 • Afectación ganglionar
• Trombopenia < 100 x109/L • Complicaciones autoinmunes asociadas
• Esplenomegalia sintomática
‣ Cuando se decide tratar al paciente, los fármacos de elección (con los que se consiguen tasas de
respuestas de un 90%) son los análogos de las purinas:
1) Deoxicoformicina (pentostatina)
2) 2-Clorodesoxiadenosina (2-CDA o cladribina), la cual usamos como primera opción.

137
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 26: Gammapatías monoclonales o Discrasias plasmocelulares
Grupo de enfermedades que se caracterizan por la proliferación desproporcionada de un clon de células
normalmente encargadas de la síntesis de Igs, y por la presencia en suero o en orina de una Ig o de una
fracción polipeptídica, estructural y electroforéticamente homogénea (monoclonal).
Las más frecuentes son benignas (a priori), fundamentalmente la gammapatía monoclonal de significado
incierto (GMSI o MGUS). Dentro de las malignas, las más frecuentes son: el mieloma (MM) y la enfermedad
de Waldenström (o macroglobulinemia). El término “gammapatías monoclonales” no es afortunado, ya que
estas enfermedades son realmente tipos de linfomas, en concreto neoplasias de células B.

INMUNOGLOBINAS (Igs) Y EL COMPONENTE M

Las Igs o gammaglobulinas (los Ac), son glucoproteínas plasmáticas formadas por una unidad básica común
con 2 cadenas pesadas y 2 cadenas ligeras (ambas idénticas en c/Ac).
• Las cadenas ligeras pueden ser de 2 tipos kappa o lambda. La proporción
normal en suero es 60:40 (kappa:lambda). Cuando existe monoclonalidad
evidente esta proporción se altera, más fácil de reconocer cuando aumenta
lambda.
• Las cadenas pesadas tienen 5 subtipos: alfa, gamma, épsilon, mu y delta.
El nombre de la Ig será por el tipo de cadena pesada que la forma: IgA,
IgG, IgE, IgM, IgD. La IgG posee 4 subtipos (IgG1, IgG2, IgG3, IgG4) y la
IgA 2. G, A y M se cuantifican en el laboratorio clínico. La IgE, también
importante, puede determinarse, pero su interés fundamental es procesos
alérgicos. La IgD no se determinar, pero se solicita si hay pico monoclonal
no identificable, pues el mieloma IgD se da en un 2% de casos.
La estructura básica de un monómero se divide en una región constante, otra variable y un extremo N-
terminal: la región hipervariable. La especificidad de un Ac determinado depende de la estructura del
extremo N-terminal. En condiciones normales habrán distintas Igs, c/grupo (producidas por un clon de
células B) dirigidas contra un Ag o grupo de Ags. Por tanto, las Igs (y las células B) serán policlonales.
Cuando existe un aumento de algunas o varias Igs, pero con estas características, decimos que existe una
gammapatía policlonal. En ciertas condiciones un tipo determinado prolifera (de células B que produce un
tipo de Ig) sobre las otras, denominándose entonces gammapatía monoclonal. A esta proteína monoclonal
se le denomina paraproteína (en desuso) o componente “M” (Monoclonal) o por su abreviatura CM, que no
debe confundirse con la IgM (policlonal o monoclonal, en cuyo caso habría un componente M de IgM). Por
paraproteinemias se conocía a un grupo heterogéneo de enfermedades en las que existe una proteína
anómala en sangre, término poco conciso (desde un mieloma hasta una crioglobulinemia) e inexacto, ya
que algunas de estas “paraproteínas” puede ser normales aunque se encuentran en gran cantidad.
El proteinograma convencional consiste en realizar una electroforesis del suero sobre un soporte
(generalmente celulosa), las diferentes fracciones migrarán según sus características observándose sobre el
soporte teñido diferentes bandas. Se adjunta con la “curva electroforética” donde se refleja en una gráfica
el resultado del análisis de las distintas bandas de la tira electroforética y la cuantificación de c/u de ellas.
La mayoría de laboratorios usa una técnica que evita usar
ese soporte y separar mejor las proteínas, la
electroforesis capilar. En el proteinograma normal se ve
que la zona correspondiente a las gammaglobulinas es la
más ancha, uniforme y no muy alta. Por el contrarío en
las gammapatías monoclonales se observa una banda
estrecha y de color más intenso, que se traduce en la
gráfica en una curva “picuda” cuya base es estrecha en
relación a la altura que toma (componente M).

138
HEMATOLOGÍA S.E.R
Según el tipo de Ig el aspecto del componente M puede variar:
• Cuando es por IgG se observa en la zona central de la región gamma un pico de base estrecha.
• La IgA suele pegarse y a veces fundirse con la región beta (dificultando su interpretación cuando el
componente M es pequeño)
• La IgM, más desplazada a la izquierda que la IgG y con una base relativamente ancha.
Además del proteinograma sérico se estudia las proteínas urinarias en las gammapatía monoclonales. El
proteinograma urinario puede mostrar un pico monoclonal que se corresponde a cadena ligeras, este
componente (proteína de Bences-Jones) se puede encontrar en mielomas convencionales, pero su máximo
valor es en el mieloma de cadenas ligeras (Bence Jones) en el que sólo se ve el pico monoclonal en orina.

CLASIFICACIÓN DE LAS GAMMAPATÍAS MONOCLONALES

Gammapatías monoclonales benignas (70%)
• GMSI (MGUS) o gammapatía monoclonal de significado incierto
• Criogloblinemia
Gammapatías monoclonales malignas (30%)
• Mieloma y plasmocitoma • Amiloidosis
• Enf o macroglobulinemia de Waldenström • Enfermedad de las cadenas pesadas
• SLPC, como otros linfomas o la LLC… • Enfermedad por depósito de cadenas ligeras

ESPECTRO EVOLUTIVO DE LA GMSI Y DEL MIELOMA

La normalidad es que el organismo produzca diferentes Ac (diferentes gammaglobulinas) dando patrón
policlonal, que en el gráfico del proteinograma se muestra como una curva suave que recuerda una
distribución normal. En algún momento determinado, una clona, que se dirige contra determinado Ag, no
vuelve a un estado de reposo, sino que prolifera de forma clonal dando un “pico monoclonal”
(componente monoclonal o CM). Esta clona de células linfoides B puede permanecer más o menos estable
en el tiempo, controlada por otra parte del SI normal: gammapatía monoclonal de signi cado incierto
(GMSI o MGUS). Durante la evolución esta clona puede ir sufriendo sucesivas alteraciones génicas y el SI,
que la “controlaba”, sucumbe y se inicia un proceso neoplásico: mieloma.
A veces esta transformación sigue un curso rápido, sin fase previa, y tendríamos un mieloma múltiple (o
mieloma sintomático), en otras se reconoce una fase previa de mieloma quiescente (mieloma asintomático)
en la puede estar un periodo de tiempo variable sin necesitar tratamiento. El MM está precedido de una
GMSI, aunque clínicamente pasa inadvertida.

GAMMAPATÍA MONOCLONAL DE SIGNIFICADO INCIERTO (GMSI)

Se aplica si existe una gammapatía monoclonal sin que se pueda atribuir a alguna de las enfermedades
malignas que se asocian a gammapatía monoclonal. La GMSI aumenta su frecuencia con la edad, se ve en
el 3% de los enfermos > 50 años y en el 5% en >70 años, aumentando hasta el final de la vida.
El riesgo acumulado de que se diagnostique una de las enfermedades malignas mencionadas, es un 30% a
los 25 años de evolución (“riesgo estimado”), no quiere decir que en 25 años el 30% de pacientes
desarrolla mieloma. Se desarrolla mieloma en el 11% de los casos.
De los factores que influyen, los más claros son la cantidad de componente monoclonal en suero y/o orina
y que sigan un patrón progresivo (evolving) en el tiempo. Otros factores son: valores bajos de las otras Igs
normales (inmunoparesia), el patrón inmunofenotípico de las células plasmáticas, que la paraproteína sea
IgM e IgA, un elevado % de células plasmáticas en M.Ó y un % alterado de cadenas ligeras libres. Debe
diferenciarse la GMSI IgM (15%) de las GMSI no-IgM (85%), las primeras pueden derivar en
macroglobulinemia de Waldenström (con procedimiento diagnóstico diferente al mieloma y otras), mientras
que las demás derivan en mieloma, amiloidosis y gammapatías monoclonales afines.

139
fi
 HEMATOLOGÍA S.E.R
Las GMSI se asocian com más frecuencia a ciertas enfermedades y procesos, muchos causa de
gammapatías policlonales, pero que a veces, surge una clona monoclonal. Entre los principales tenemos:
• Enfermedades autoinmunes • Enf cardiológicas y cerebrovasculares
• Hepatopatías • SIDA e inmunosupresión (trasplantes)
• Procesos in amatorios • Hipotiroidismo
• Neoplasias no linfoides y tumores benignos
CRAB (Calcium elevation, Renal insufficiency, Anemia,
Si la gammapatía es IgM debemos descartar la enf de
Bone disease)
Waldenström u otro proceso linfoproliferativo. Si es IgG o
• Calcio corregido > 2,75 mmol/l, > 11 mg/dl o > 0,25
IgA, debemos hacer diagnóstico diferencial con el mmol/l (1 mg/dl), por encima del límite superior
mieloma (también amiloidosis). Se debe saber que el normaL.
GMSI es una gammapatía monoclonal, sin CRAB y que no • Insuficiencia renal: Cr > 173 mmol/l (2 mg/dl) o
cumple criterios de otros procesos neoplásicos. Los aclaramiento < 40 ml/min (medido o calculado)
criterios diagnósticos de GMSI, que son (deben cumplirse • Anemia: Hb < 10 g/dl o < 2 g/dl del límite bajo
todos): normal
• Componente M en suero < 3 g/dl (sin Bences-Jones • Osteopatía: osteólisis (≥1 lesiones osteolíticas en el
o mínima) mapa óseo, TAC o PET-TC de al menos 5 mm)

• < 10% plasmáticas monoclonales en AMO y si se

hace BMO la infiltración plasmática debe ser baja.
• Sin evidencia de otras enfermedades
linfoproliferativas de células B
• Sin evidencia de un SLPC-B
• Sin CRAB, ni con “biomarcadores de malignidad”
Biomarcadores de malignidad
• ≥60% de células plasmáticas en la M.Ó
• Cociente de cadenas ligeras libres en suero
(afecta:no afecta) ≥100 (siendo la afecta de al menos
100 mg/L)
• ≥2 lesiones focales en RMN (de al menos 5 mm)

Para asegurar que se trata de una GMSI, debemos realizar: hemograma, bioquímica con calcio, proteínas
en suero y orina (en suero: proteínas totales, albúmina, proteinograma, dosificación de Igs, cadenas ligeras
kappa/lambda eventualmente inmunofijación; y en orina de 24h: aclaramiento, albuminuria, cadenas ligeras
kappa/lambda y eventualmente proteinograma e inmunofijación). Si el componente monoclonal es
pequeño se puede obviar realizar más estudios, aunque suelen hacer AMO con citogenética e
inmunofenotipo en todos los casos y estudio de imagen óseo como PET-TC en casos seleccionados. Si hay
dudas y se hace una RMN que muestra plasmocitomas medulares, no se sostendría el diagnóstico de GMSI.
Estos pacientes no requieren tratamiento, pero dado el riesgo de evolución a proceso maligno hay que
realizar un seguimiento, habitualmente a los 6 meses la 1ª vez y luego c/12 si es estable. Si a lo largo de los
años sigue estable se pueden realizar los controles c/2 años y si siguen sin cambios tras 7-8 años es
improbable que se vaya a transformar a mieloma. El seguimiento se hace con análisis y según la evolución y
características del caso, se realizaría un AMO con o sin una prueba de imagen ósea.

MIELOMA
Concepto y frecuencia
Enfermedad clonal de estirpe B, en la que existe un aumento de las células plasmáticas (que al agruparse
forman plasmocitomas) y suele haber un componente monoclonal (en suero y/o en orina) y que
característicamente presenta afectación ósea. Se podría englobar en los síndromes linfoproliferativos
crónicos o neoplasias linfoides B maduras (OMS).
Es la 2ª enfermedad oncohematológica más frecuente (10%) tras el LNH. Representa el 1% de todos los
cánceres y el 2% de muertes por cáncer. Se ha descrito que es algo más frecuente en varones (3:2),
nosotros no encontramos esa diferencia (incluso es ligeramente superior en mujeres), la edad media en
nuestro estudio fue 68 años (raro en < de 40 años) y los de ≥65 años sin el 62% del total. Hay grandes
diferencias raciales. La incidencia en los últimos años ha aumentado ligeramente, pero la mortalidad ha ido
disminuyendo. Se observan c/v más casos de enfermos jóvenes.

140
fl
HEMATOLOGÍA S.E.R
Principales formas de neoplasia mielomatosas:
Plasmocitomas solitarios
a) Plasmocitoma óseo solitario b) Plasmocitoma extraoseo solitario
Mieloma (propiamente dicho)
a) Mieloma múltiple quiescente b) Mieloma múltiple
A la forma asintomática se le llama “mieloma quiescente” y a la sintomática “mieloma sintomático” o
“mieloma franco (overt)”. Se debe emplear “mieloma múltiple” (MM) para el sintomático o que requiere
tratamiento; y para el “smoldering” o asintomático se debe usar “mieloma múltiple quiescente”.
Etiología y patogenia
La GMSI y el mieloma no se inician por alteración de la célula plasmática madura, parte de un linfocito B. Es
un largo proceso que precisa de múltiples pasos mutacionales, hasta llegar a GMSI, que se precede al
mieloma, y de ahí algunos pacientes desarrollan mieloma. Hay una causa (desconocida), una “célula
madre” clonal que podrá evolucionar a una GMSI y de ahí al mieloma, mutaciones que explican distintos
cambios evolutivos, intervención del microambiente y un entramado de citocinas y señales celulares que
explican parte de la fisiopatología del mieloma. No se conoce como el SI interviene en este proceso.
ETIOLOGÍA
La etiología es desconocida. Existen varios factores que se relacionan con el mieloma, entre ellos el factor
genético. El mieloma no se considera una enfermedad hereditaria, pero hay casos familiares en los en una
misma familia hay casos de mieloma y de GMSI, y otras neoplasias linfoides. Existe gran diferencia racial, en
EE.UU. es mucho más frecuente en raza negra, y hay baja incidencia en japoneses y chinos. Algunos
estudios han encontrado mayor frecuencia de ciertos tipos de HLA en población determinada.
Las radiaciones ionizantes y el benzol se piensan posibles agentes etiológicos. Se ha mostrado mayor
incidencia en agricultores, granjeros y en la industria metalúrgica sin que se sepa si existe algún factor
ambiental. Se ha relacionado el mieloma con la estimulación antigénica crónica que puede verse
enfermedades inflamatorias y/o infecciosas crónicas o recurrentes o en sustancias endogénas como los
lisolípidos o tóxicos exógenos, capaces de producir inicialmente una estimulación policlonal de los
linfocitos B, que eventualmente sufrirían transformación monoclonal. Por último, hay una posible
implicación de agentes infecciosos, como el Herpes virus 8 (HHV-8), relacionado con el Kaposi humano
(KSV de Kaposi Sarcoma Virus), VHB, SV-40, entre otros, pero no se ha demostrado su papel etiológico.
No se conoce el factor que inicia una gammapatía monoclonal. El caso es que se crea una clona que
habitualmente produce Ac o una fracción de los mismos, sin utilidad y que mientras permanezca estable y
controlada por el SI seguirá como GMSI; y cuando se descontrola pasa a mieloma. Desde que se crea la
clona a su paso a mieloma, los eventos genéticos son primordiales (la patogenia)
PATOGENIA
1) Célula origen (célula madre)
Se sabe que el origen no son las propias células plasmáticas clonales acumuladas, sino una célula madre
mielomatosa (clonogénica). Antes se pensaba que era una célula pre-B, virgen a la exposición antigénica;
ahora se acepta que el origen tiene lugar en el centro germinal de los ganglios y órganos linfáticos donde
sufre una 1ª mutación y de aquí iría a la M.Ó (célula post-germinal) y circula por los vasos sanguíneos.
Estas células clonogénicas, son diferentes de las células plasmáticas clónales: en general son CD19+,
CD138-, IgM-, CD27+, CD24+. Estas células clonogénicas post-germinales irán sufriendo distintas
mutaciones pasando a células plasmáticas de larga duración, a una GMSI y por último a mieloma,
quiescente o directamente mieloma múltiple (sintomático).
2) Evolución clonal
Basada en la secuenciación de la región variable de la cadena pesada de Ig (IgH) de las células del MM. Los
1º eventos oncogénicos del MM ocurren en el centro germinal. Las células B vírgenes, en el encuentro con
el Ag, se someten a recombinación de cambio de clase e hipermutación somática del receptor de células B
(BCR), procesos que aumentan afinidad del Ac por un Ag peculiar y le dan funciones efectoras específicas.

141
HEMATOLOGÍA S.E.R
Estos procesos los cataliza la enzima desaminasa de citidina inducida por activación (AID), que introduce
roturas de doble cadena de ADN promoviendo ambos mecanismos. Estos eventos son cruciales para
diversificar el Ac, pero presentan riesgo de mutaciones y reordenamientos, que se cree que inician la
enfermedad. La célula B mutada pasa a la sangre y vuelve a la M.Ó (post-centrogerminal), donde se
diferencia en célula plasmática productora de Ac y se expande clonalmente gracias al microambiente.
Se piensa que la evolución clonal, caracterizada por una gran inestabilidad genómica, puede seguir
deferentes modelos hasta llegar a la GMSI y de ahí al MM. Uno de ellos, que tomaría más tiempo, se
explica por repetidas mutaciones endógenas aberrantes y/o exposición antigénicas; proceso que se podría
acortar si hubiesen factores mutagénicos externos.
Por último, en el caso de que exista una línea germinal predispuesta (con alelos de riesgo), este proceso se
puede acortar mucho más y producirse una clona GMSI tras la mutación somática inicial, sin necesidad de
mutaciones posteriores. Se ha demostrado que las mutaciones de la línea germinal heredadas de KDM1A,
ARID1A, USP45 y DIS3 confieren alto riesgo de desarrollo de MM. Lo que se sabe actualmente es que en
la fase de GMSI, y a veces antes, aparecen diferentes clones que albergan una inmensa diversidad
genética. Esto explica la enfermedad biclonal, un cambio de clase en la Ig monoclonal o que deje de
secretar en las sucesivas recaídas, así como la resistencia a tratamientos previos de algunos clones.
3) Microambiente y citocinas
Cuando éstas células clonogénicas llegan a la M.Ó (post-centrogerminales), se encuentran las células
estromales que forman un microambiente adecuado para su proliferación, con presencia de moléculas de
adhesión (adhesinas o integrinas). La interacción entre células del MM y microambiente de la M.Ó se centra
en interacciones célula-célula y célula-matriz, factores de crecimiento y citocinas; por tanto, es una
comunicación bidireccional. Los componentes celulares del microambiente incluyen células del estroma de
la M.Ó, osteoblastos, células endoteliales y células del SI innato y adaptativo, incluidas céls T reguladoras.
Las células estromales, por comunicación directa con las células plasmáticas, producen citocinas: IL-6, el
factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), IGF-1, TNF-α y SDF-1. La IL-6 interviene la mayor parte
del curso de la enfermedad, y es un potente estimulante de las células plasmáticas. Estos factores tienen
efecto proliferativo, favorecen la angiogénesis necesaria para el crecimiento tumoral (VEGF), inhiben la
apoptosis, favorecen la resistencia a fármacos y producen citotoxicidad de células sanas.
En el mieloma hay una aumento de la resorción ósea por aumento de la actividad osteoclástica e inhibición
de la osteoblástica. Se produce al interactuar las células neoplásicas con las del estroma y la participación
de células del SI como las Th-17, produciéndose factores como el ligando de RANK (RANKL) y DKK1, que
suprimen la actividad osteoblástica. Disminuye la producción del inhibidor de RANKL, la osteoprotegerina
(OPG), provocando disbalance en el eje RANKL/OPG, que resulta en aumento de la osteoclastogénesis y
disminución de la osteoblastogénesis, responsables de las lesiones osteolíticas que presentan estos
pacientes. Otras citocinas liberadas en el microambiente son IL-1β, IL-3, IL-6, IL-11, IL-17 y secreción de
profactores osteoclastogénicos como TNF-α, CCL-3, SDF-1α y anexina II.
4) Fallo del SI
El mieloma es un cáncer del SI, que se ve afectado de forma directa e indirecta. El fallo del mismo impide
eliminar las células clonales, después dar GMSI y finalmente su evolución a mieloma. Se han estudiado
alteraciones inmunológicas, pero no hay una idea clara de su papel en la oncogénesis de estas entidades.
CLÍNICA DEL MIELOMA
Los síntomas más frecuentes al diagnóstico en nuestro estudio epidemiológico fueron dolor óseo (53%),
pérdida de peso (22,25%), astenia 21% y anorexia 14%. La clínica del MM está dominada por las siguientes
manifestaciones, aunque ocasionalmente es asintomático:
Afectación ósea
1. Localización y tipo de lesiones. El mieloma afecta al esqueleto axial (calota y CV), costillas, esternón,
pelvis y zonas proximales del fémur y húmero. Las lesiones típicas son osteólisis. También se observa
osteoporosis y fracturas patológicas (como, aplastamientos vertebrales). La osteopatía, en alguna de
sus formas está presente en el 70-80% de los casos.
142
 HEMATOLOGÍA S.E.R
2. Dolores óseos, que aumentan con el movimiento; no empeora al acostarse (a diferencia del dolor del
cáncer metastásico), a no ser que existan fracturas. No son dolores fijos, fluctúan en localización e
intensidad, aumentando con la presión selectiva de la zona dolorosa. Cuando el dolor es fijo y apenas
se alivia con el reposo suele ser porque hay fractura patolólogica. La afectación ósea condiciona la
calidad de vida, comportándose clínicamente el mieloma como una enfermedad esquelética.
3. Ciática, compresión medular. Suele ser por fracturas vertebrales, a veces por crecimiento de
plasmocitomas. No confundir con dolores reumáticos o discopatías
4. Aunque no muy frecuente, en ocasiones se ven y/o palpan tumoraciones, correspondientes a los
plasmocitomas en cráneo, clavícula, esternón, costillas, etc.
5. Hipercalcemia. En osteopatía avanzada, por resorción ósea, se produce hipercalcemia aguda, urgencia
médica, o crónica. Debe evitarse a toda costa, y tratarse apenas aparezca, pues produce daño renal.
Los síntomas típicos son: náuseas, estreñimiento, poliuria, letargia e incluso coma.
Síndrome anémico
La anemia se encuentra en un 45% de nuestra serie contando los quiescentes. Es una anemia normocítica
normocrómica. Ocurre por desplazamiento de la hematopoyesis normal, por infiltración mielomatosa de la
M.Ó y por inhibición de la misma por productos secretados por las células mielomatosas. La anemia puede
empeorar en casos que se acompaña con insuficiencia renal.
Infecciones de repetición
La infecciones, especialmente bacterianas, son muy frecuentes y condicionan la morbimortalidad de estos
enfermos. La mayoría tienen una gran cantidad de Ig en sangre, pero es anómala e ineficaz, estando el
resto de Igs característicamente diminuidas, con un déficit de la inmunidad humoral (la inmunidad celular se
conserva mucho tiempo, afectándose en estadios avanzados). Típicamente estos enfermos tienen
infecciones respiratorias, como bronquitis, neumonía y sinusitis. La urinarias son menos frecuentes que las
respiratorias. Las infecciones herpéticas, especialmente varicela-zoster, se observan en casos avanzados.
Insu ciencia renal
El 25% de pacientes con MM presentan algún grado de IR y otra parte tiene alguna anomalía renal. La
presencia de orinas espumosas nos debe hacer pensar en proteinuria de Bence-Jones (cadenas ligeras) o
por albuminuria en casos que cursa con amiloidosis. La mayoría de veces, con tratamiento enérgico, la
función renal puede mejorar o normalizarse. No es habitual que estos enfermos precisen diálisis crónica.
El depósito de cadenas ligeras en los túbulos y luego en el intersticio forma cilindros en los túbulos renales,
atrofia de las células epiteliales tubulares, fibrosis intersticial… Si se puede debe evitarse la furosemida,
pues por su papel sobre el sodio tubular y la formación de cilindros (“casts”) puede agravar el daño renal.
La hipercalcemia, con hipercalciuria, es una causa frecuente en IR de estos enfermos por varios mecanismos
(vasoconstricción y depósitos de calcio, formación de cilindros y eventual diabetes insípida).
Los enfermos con mieloma pueden presentar amiloidosis secundaria, especialmente si tienen proteinuria de
Bences-Jones. El riñón del mieloma es muy sensible a la deshidratación (que puede ocurrir por la poliuria
de la hipercalciuria), observándose frecuentemente empeoramiento de la función renal por ello. El empleo
de AINEs, empleados como analgesia puede contribuir al deterioro de la función renal.
Síndrome constitucional
Puede existir anorexia y pérdida de peso, a veces febrícula, mal estado general.
Amiloidosis
La amiloidosis pude ser secundaria en la evolución de un mieloma (difícil distinguirla de amiloidosis) y
puede producir afectación renal que cursa como síndrome nefrótico y puede dar IR. Otras manifestaciones
son el síndrome del túnel carpiano, ICC por infiltración cardiaca de material amiloide, macroglosia…

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fi
HEMATOLOGÍA S.E.R
Trastornos de la coagulación
La proteína monoclonal anómala interfiere con los factores de coagulación y con la funcionalidad normal de
las plaquetas; esta alteración no se corrige con la administración de plasma, que sólo aporta factores de
coagulación "frescos", sin eliminar la proteína causante del trastorno.
Hiperviscosidad
Cursa con cefalea, fatiga, trastornos visuales, retinopatía y suele asociarse con trastornos de la coagulación.
Aunque es más frecuente en la enfermedad de Waldenström, también puede observarse en el MM, aunque
raro, cuando tiene elevados niveles de componente M (que suele ser IgA).
Trastornos neurológicos
Cefalea, síndrome del túnel carpiano, compresión medular y dolor radicular o fracturas patológicas.
Además de todo esto puede existir mono o polineuropatía periférica.

DIAGNÓSTICO Y PRUEBAS COMPLEMENTARIAS

Lo primero es realizar (suponemos que ya hay hemograma) un estudio bioquímico con proteinograma y
dosificación de Igs, cadenas ligeras y cadenas ligeras libres (CLL).
- Si las CLL están alteradas se solicita estudio de orina de 24h (electroforesis e inmunofijación).
- Si existe un pico monoclonal para confirmar diagnóstico se hace un AMO y pruebas de imagen.
- En Urgencias, ante sospecha de mieloma y sólo se puede solicitar un Rx, se elige el cráneo que es la que
tiene más posibilidades de mostrar lesiones osteolíticas.
Hemograma y VSG
Lo característico es que exista una anemia desproporcionada en relación con la afectación del resto de las
series, éstas disminuyen en caso más avanzados, por desplazamiento de la M.Ó por los plasmacitosis. Es
característico el "rouleaux" o hematíes en pilas de monedas. La VSG suele estar MUY elevada (>100 en la
1ª h); como el aumento es por proteinemia en el mieloma de Bences-Jones la VSG puede ser normal.
Estudio de proteínas en sangre y orina
Se solicita un proteinograma, que en la mayoría de casos con secreción de Igs completas muestra pico
monoclonal. Para precisar el tipo de Ig implicada y cadena ligera, se solicita inmunofijación (“Gold
Standard” para identificar el pico monoclonal). Si el componente es suficiente, con la cuantificación de Igs y
determinación de cadenas ligeras en suero, se define en la mayoría de casos el subtipo de mieloma. Es
muy frecuente y sospechoso de malignidad que las Igs no afectas estén disminuidas (en el MM de Bence-
Jones suelen estar las 3 disminuidas), lo que se llama inmunoparesia.
En todos los casos se solicita un análisis de orina 24 h, solicitando proteinuria (la proteinurias de Bences-
Jones va a dar falsos negativos con los métodos de detección de proteinuria basados en tiras reactivas),
cuantificación de cadenas ligeras y con orina concentrada una electroforesis. También se puede usar la
inmunofijación en orina de casos dudosos con orina concentrada. La técnica de cadenas ligeras libres en
plasma es muy sensible y puede diagnosticar pequeños componentes, la MM de Bence-Jones sin análisis
de orina de 24 h, y se ha visto que el cociente tiene valor pronóstico. Se está investigando el papel del
estudio de las Hevylite (una parte de cadena pesada con su ligera correspondiente), especialmente en la
Igs no afectas, pero todavía no se utiliza en la práctica habitual.
Bioquímica general
Prestaremos especial atención a la función renal, nivel de calcio (iónico o corregido según la albúmina) y
ácido úrico. La LDH puede estar elevada, pero no de forma tan característica como en linfomas y otras
neoplasia linfoides. A pesar de las lesiones óseas la FA suele ser normal, ya que la función osteoblástica
está inhibida.

144
HEMATOLOGÍA S.E.R
Determinaciones de interés pronóstico
Se ha mostrado útil para el pronóstico y seguir la evolución, la determinación de beta-2-microglobulina y
menos relevante la PCR. El índice de marcado (o el análisis de la fase "S" por citometría de flujo) son útiles
en el pronóstico, pero son pruebas complejas que no se hacen de rutina y no en todos los laboratorios.
Test de reabsorción ósea
No se considera una prueba obligada, pero c/v se emplea más. Hay 2 tipos, las más útiles son
determinaciones bioquímicas en orina que dan idea del grado de recambio y resorción ósea. Una forma
más grosera, pero asequible es una densitometría ósea, con el inconveniente de que sólo se explora la
zona lumbar y el cuello femoral.
Pruebas en relación con la médula ósea
Todos los enfermos deberán tener un aspirado medular. En el aspirado, se estudia la morfología con tinción
panóptica, con interés en el recuento celular, su aspecto y si forman acúmulos (dato de malignidad); se hará
un estudio citogenético (por su valor pronóstico). La biopsia medular, no obligada, es útil en casos dudosos
y se está aconsejando su uso (resuelve dudas y con la inmunohistoquímica se demuestra el carácter clonal,
que es un requisito diagnóstico), especialmente si no se hace inmunofenotipo de forma rutinaria.
Estudios de imagen
• Mapa óseo o serie esquelética completa: Está obsoleta. Se puede observar la osteopenia y las
osteólisis (en cráneo lesiones osteolíticas en sacabocados o rarefacción ósea con imagen en sal y
pimienta). Sin embargo, hay que tener en cuenta que el diagnóstico de afectación ósea por radiología
es tardío. Por eso, se recomienda TAC de cuerpo entero de baja dosis o RMN o PET-TC.
• TAC: Permite objetivar lesiones líticas “invisibles” en Rx simple, útil en casos dudosos, no es útil para
ver plasmocitomas intramedulares. Los nuevos TC multicorte (TCMC) permiten explorar todo el
esqueleto con baja dosis de radiación en menos 30 seg y se ha mostrado superior al mapa óseo.
• RMN: Técnica muy útil, ya que pueden verse los plasmocitomas intramedulares. Se utiliza en casos
dudosos. No es tan bueno como el TAC para ver las osteólisis, pero como sirve para ver plasmocitomas
se prefiere la RMN, y es la mejor técnica para la afectación vertebral difusa o si se sospecha afectación
neurológica. También es de elección en plasmocitomas solitarios previo a radioterapia. Los nuevos
sistemas RMCE permiten el estudio de cuerpo entero en tiempo razonable.Es superior al mapa óseo.
• Medicina nuclear: La gammagrafía ósea suele ser negativa, dado que los osteoclastos están muy
activos, pero los osteoblastos inhibidos; al no haber remodelado activo, no hay captación del
radionúclido. Para detectar plasmocitomas intramedulares se ha probado con la gammagrafía con MIBI,
pero los mejores resultados se obtienen con el PET o PET-TC. El PET es útil en los mielomas no
secretores, cuando hay duda en mielomas asintomáticos de si tiene lesiones que indiquen que debe
iniciarse tratamiento (si capta es activo y debe tratarse) y es la mejor técnica para seguir el tratamiento.
Tanto el MIBI como el PET se han mostrado superiores al mapa óseo.

CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL MIELOMA

El mieloma puede tener diferentes formas de expresión biológica y clínica. Según el tipo de Ig y cadena
ligera podemos “apellidar” a cualquier mieloma, según la expresividad clínica podemos tener desde un
mieloma asintomático (quiescente) hasta el sintomático, pasando por los plasmocitomas y la variedad
osteoesclerótica.
1) Según la proteína y frecuencia:
• IgG (50-57%)
• IgA (21-25%)

145
HEMATOLOGÍA S.E.R
• Bences-Jones (17-20%). Como no hay componente monoclonal en suero la VSG puede ser normal. Si
se sospecha que puede tener un mieloma de este tipo, lo 1º es determinar las cadenas ligeras libres
(CLL) en suero, si el cociente está alterado hay que analizar la orina 24h; si es normal podemos
descartarlo y es necesario analizar la orina. Como hay cadenas ligeras, éstas se eliminan en orina, lo que
se puede evidencia con su cuantificación, electroforesis y la inmunofijación en orina.
• No secretor (1%), porque las células plasmáticas anómalas producen las Igs monoclonales, pero no las
liberan. Con los nuevos métodos de diagnóstico es raro.
• IgD (1%)
• IgE (< 1%)
• IgM, de identidad discutida, hay quien piensa que se trata de la enfermedad de Waldenström, hoy se
acepta si la célula neoplásica es una plasmática y no una célula linfoplasmocitoide.
• Biclonal (triclonal excepcional), inferior al 1%.
Los secretores podrán ser kappa o lambda según la cadena ligera implicada, como“mieloma IgG kappa”
quedando esta especificada. Los mielomas kappa son más frecuentes que los lambda.

VARIEDADES DE MIELOMA
Mieloma múltiple quiescente (“Smoldering” o asintomático)
Mieloma, pero en el que no hay afectación de órganos, no hay CRAB. Debe cumplir todos ellos.
• Componente M en suero ≥ 3 g/dl y/o células plasmáticas clonales ≥ 10%
• Sin CRAB y sin lo que vimos como “biomarcadores” de mieloma
Es un mieloma en estadio inicial y de evolución +/- o lenta, es importante reconocerlo ya que puede seguir
durante muchos años, aproximadamente unos 2-5, no necesitando tto, sólo vigilancia. Para intentar
distinguir de grupos más a menos agresivos, se han propuesto factores de riesgo. Se ha demostrado que el
tto precoz (lenalidomida + dexametasona) mejora la supervivencia en casos de alto riesgo.
Mieloma múltiple (sintomático)
Son la mayoría de los casos y se usa como sinónimo mieloma múltiple. Se llama mieloma sintomático
cuando hay datos de afectación orgánica (CRAB), aunque el enfermo no refiera “síntomas” en el sentido
estricto de la palabra. No se precisa de un nivel mínimo de componente M en suero u orina, ni nivel mínimo
de células plasmáticas en M.Ó, pero deben ser monoclonales. Se acepta como “clonal” un inmunofenotipo
de célula plasmática mielomatosa > 90% de las células plasmáticas o demostración de una Ig monoclonal
en el citoplasma de las células plasmáticas (inumofluorescencia o IHQ):
• Componente M en suero u orina, no se considera imprescindible (mieloma no-secretor)
• Células plasmáticas “clonales” en M.Ó ≥10%
• Presencia de CRAB o “biomarcadores” de mieloma (con que tenga uno es suficiente)
Plasmocitoma solitario
“Plasmocitoma solitario” aquel en el que no hay células clonales en la M.Ó y el “plasmocitoma solitario con
mínima afectación de M.Ó”, teniendo este más riesgo de evolución a MM. Hay 2 formas diferenciadas:
1) PLASMOCITOMA ÓSEO SOLITARIO
Si existe un plasmocitoma óseo único, descartando otras localizaciones y con una M.Ó no sugestiva de
MM. No debe tener CRAB ni “biomarcadores” de mieloma y se debe excluir otras localizaciones. Algunos
se pueden curar o vivir muchos años, pero sobre el 50% evoluciona MM. Los que afectan al esqueleto axial
son los que más riesgo tienen de diseminar. Si existe componente M debe ser pequeño y habitualmente
desaparece con RT, tratamiento de elección (al menos en los de esqueleto periférico).

146
HEMATOLOGÍA S.E.R
2) PLASMOCITOMA EXTRAMEDULAR O EXTRAÓSEO
Infrecuentes y tienen mejor pronóstico que el plasmocitoma óseo solitario, siendo infrecuente su
transformación a MM.
Mieloma osteoesclerótico
Se ve como parte del POEMS (Polineuropatía, Osteoesclerosis, Endocrinopatía, componente M, y
alteraciones cutáneas “Skin”). Lo más típico y llamativo es la polineuropatía.
Leucemia de células plasmáticas (LCP)
Es LCP cuando hay 20% de plasmáticas y/o 2.000/mm3 en sangre. Es la discrasia plasmocelular más
agresiva. Hay 2 formas bien diferenciadas:
- LCP primaria, forma de debut, con características singulares.
- LCP secundaria, cuando en un mieloma avanzado aparecen células plasmáticas en sangre. El objetivo del
tto es administrarlo lo antes posible, dar un tto que actué rápidamente, consolidar la respuesta con
trasplante si es posible y continuar con un tratamiento de mantenimiento.

ESTADIFICACIÓN Y PRONÓSTICO DEL

MIELOMA
La supervivencia hasta la llegada de los nuevos fármacos
era de unos 3 años, pero actualmente se estima 8’5 años,
aunque con gran variabilidad. La variabilidad observada
puede predecirse con los factores pronósticos. La primera
aproximación pronóstica y todavía hoy utilizada es la
clasificación en estadios de Durie y Salmon.
Otros factores que han demostrado interés pronóstico son:
la insuficiencia renal, hipercalcemia, hipoalbuminemia,
edad superior a 75 años, alteraciones cromosómicas,
morfología plasmoblástica, citopenias intensas, respuesta
al tratamiento, tipos Bences Jones e IgD.
El Sistema de Estadificación Internacional (ISS) más que
estadificar en el aspecto de localización anatómica o
extensión, clasifica a los enfermos en 3 grupos de riesgo
usando la albúmina y la beta-2 microglobulina.
Este índice no tenía en cuenta la citogenética, el R-ISS que
incorpora la LDH y la citogenética.

TRATAMIENTO
El mieloma se considera una enfermedad incurable. Hay temporadas en que el enfermo no precisa
tratamiento y cuando lo necesite hay formas de tratamiento que controlan la enfermedad algún tiempo.
Se ha demostrado que los enfermos que beben 3 l de agua/día tienen mayor supervivencia. Uno de los
aspectos más importantes del mieloma es la osteopatía, por eso se recomienda que pase el menor tiempo
posible encamado y se anima al paciente a mantenerse activo (para evitar aumento de la resorción ósea y
mejorar el estado general), se deben evitar las cargas y evitar caídas.

147
HEMATOLOGÍA S.E.R
Para la osteopatía se considera obligado el uso de bifosfonatos (o difosfonatos), el estándar es pamidronato
y zolendronato. Los difosfonatos se utilizaron inicialmente en la osteopatía grado III, pero hoy se
recomiendo en cualquier grado, aunque limitado a 2 años.
Una complicación en la que se actúa intensamente son las infecciones, tratadas desde el inicio de síntomas.
En cuanto al tratamiento específico, es importante saber cuando iniciar el tratamiento y hasta cuando. El
criterio de inicio es que cumpla alguno de los que lo define como “Mieloma Sintomático”.
Hay que distinguir 2 grupos: uno de enfermos < de 65-70 años a los que se les puede realizar un
autotrasplante y otro formado por enfermos mayores o jóvenes pero no candidatos a un autotrasplante.
Si el enfermo es candidato a autotrasplante de progenitores hematopoyéticos (TAPH), en general
pacientes menores de 65-70 años, se trata con un régimen de inducción:
- VTD: bortezomib + dexametasona + talidomida
- VRD: bortezomib + lenalidomida + dezametasona
- CyBorD: ciclofosfamida + bortezomib + dexametasona
Seguido de un TAPH, que se considera de elección. Luego sigue un tto suave de mantenimiento.
Recientemente se demostrado que realizar doble autotrasplante (2 trasplantes en tandem), puede ser
superior en el grupo de enfermos de alto riesgo. En casos seleccionados (presencia de p53 o LCP y buenas
condiciones físicas) si tiene un donante HLA compatible, algunos centros preconizan la realización de un
TPH alogénico mieloablativo o bien un mini-alotrasplante. Técnica que todavía tiene riesgos, no sólo por la
elevada mortalidad en el mieloma, sino por la alta morbilidad que se produce por el EICH crónico.
Si el enfermo no es candidato a un TAPH y en general si es mayor de 65-75 años, hasta hace unos años
el tratamiento de elección era la combinación oral de melfalán + prednisona, pero ha sido desbancada en
este grupo de enfermos por:
- D-VMP: daratumumab + bortezomib-Velcade + melfalán + prednisona
- Rd: lenalidomida + dexametasona dosis bajas
- VRD: pendiente de autorización en España.
Los tres grandes grupos de nuevos fármacos utilizados actualmente en la primera línea son: los inhibidores
del proteosoma (bortezomib), IMIDs o inmunomoduladores (talidomida y lenalidomida) y los Ac
monoclonales (daratutumab). Otro enfoque, especialmente en enfermos jóvenes, sería buscar la curación
en un % relevante de casos (40-50% sería un objetivo mínimo para poder decir que el MM es curable).
Otras medidas terapéuticas pueden ser útiles en el mieloma. La radioterapia es muy útil para tratamiento
local, especialmente en caso de fractura o riesgo inminente de la misma. Para las fracturas vertebrales se
utiliza con buen resultado la vertebroplastia o cifoplastia (inyectar un cemento en la vértebra dañada, con o
sin un balón que intenta reparar el aplastamiento). La EPO puede ser útil para la anemia.
En cuanto al tratamiento de rescate se han incorporado nuevas opciones terapéuticas muy efectivas como
la pomalidomida (un IMID más potente), carfilzomib e ixazomib (inhibidores de proteosomas o IPS), Ac
monoclonales como el daratumumab o el elotuzumab. Y otros en fase de ensayo: CAR-T cells, los Ac
inhibidores de check-points y los nuevos monoclonales biespecíficos.

148
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 27: Macroglobulinemia de Waldenström (EW)

MACROGLOBULINEMIA DE WALDENSTRÖM (EW)

La EW o macroglobulinemia es una enfermedad neoplásica linfoide de células B de curso indolente,.
Histológicamente es un tipo de linfoma linfoplasmocitoide, que cursa con aumento de IgM en suero,
inflitración linfoplasmocitoide de la M.Ó, y en grado variable linfadenopatía y hepatoesplenomegalia.
Enfermedad infrecuente, frente al mieloma se estima 1:6-9 casos. Su incidencia anual es 0,43 casos/100.000
habitantes. La edad media es 67 años, aunque hay enfermos jóvenes. Predomina en sexo masculino (70%).
Clínica
El comienzo suele ser insidioso. El diagnóstico suele ser casual y se pueda deducir que la enfermedad
estaba presente 1-2 años antes. Los síntomas suelen ser:
Algunos síntomas se pueden considerar secundarios al tumor. Como Astenia 41-85%

las adenopatías y visceromegalias, la astenia, la pérdida de peso u Sangrado 15-60%

otros síntomas B, mayor susceptibilidad a infecciones. Linfadenopatía 36-50%

Esplenomegalia 30-50%
Los otros síntomas se deben a la presencia del componente M, en
Hepatomegalia 30-35%
este caso es del tipo IgM, cuyas macromoléculas influyen en la
Hepatoesplenomegalia 25 %
viscosidad sanguínea. El Sd de hiperviscosidad va a ser variable
Pérdida de peso 18 %
entre enfermos a otro, así algunos tendrán síntomas con niveles de
Manifestaciones neurológicas 17-18%
IgM moderados, mientras que algunos con niveles altos casi no
Trastornos visuales 10-30%
tienen síntomas, produce fenómenos isquémicos y hemorrágicos.
Sus principales manifestaciones: cefalea, aturdimiento, pérdida de concentración, visión borrosa o pérdida
de visión (fondo de ojo con venas retinianas dilatadas y tortuosas, hemorragias y exudados), diátesis
hemorrágica (por alteración de la función plaquetaria e interferencia con factores de la coagulación o su
inhibición, especialmente del factor VIII) y la hipervolemia con eventual ICC.
La neuropatía periférica, sensitiva o motora, es relativamente frecuente y puede preceder a otros síntomas.
La afectación ósea es excepcional, aunque puede haber artralgias y molestias óseas vagas y ligeras. La
afectación renal también es infrecuente. Puede haber amiloidosis secundaria, pero con menor frecuencia
que en el mieloma. Puede coexistir fenómeno de Raynaud, manifestaciones por crioaglobulinas y AHAI.
Laboratorio y pruebas complementarias
En la inmensa mayoría de casos va a existir un aumento de VSG, notable. La anemia es frecuente,
típicamente normocítica normocrómica, ocasionalmente se asocia AHAI. La cifra de Hb puede ser más alta
que la que indica el hemograma, ya que hay un componente de hipervolemia y componente dilucional. A
veces el VCM aparece aumentado por el fenómeno de rouleaux. En ocasiones se objetiva linfocitosis y/o
monocitosis. La trombopenia suele indicar enfermedad avanzada con gran invasión medular. La viscosidad
suele estar aumentada, pero rara vez causa síntomas si no sobrepasa los 4-5 cps.
En todos los casos va a existir un pico monoclonal IgM, con relativa frecuencia > 3 g/dl. En el 70% de casos
será IgM kappa. Las otras Igs suelen estar diminuidas (inmunoparesia). Puede existir en orina proteinuria de
Bences-Jones. La beta-2-microglobulina da idea de la carga tumoral y tiene valor pronóstico.
El tiempo de sangrado puede estar alargado por alteración la función plaquetaria. El TP puede ser mayor.
La BMO es la mejor prueba, y al mismo tiempo se hará el AMO que en la mayoría de casos dará el
diagnóstico y se obtiene muestra para el estudio molecular. En AMO y BMO se objetivará infiltración
linfoide, linfoplasmocitoide, que característicamente se acompaña de un aumento de mastocitos en las
zonas del grumo (AMO). Las plasmáticas pueden estar algo elevadas. La biopsia puede mostrar infiltración
con patrón intersticial, difuso o nodular. La mutación MYD88 (90% de casos) puede ser de utilidad
diagnóstica, y abre una vía para nuevos tratamientos. También de interés la mutación CXCR4, en 30-40%.
Se complementa el estudio con la realización de un TAC de cuerpo, para tener un punto de referencia en el
agrandamiento de adenopatías, bazo e hígado. El fondo de ojo es opcional, pero recomendable y casi
obligado si se sospecha síndrome de hiperviscosidad. En caso de neuropatía puede ser necesario realizar
una velocidad de conducción nerviosa e incluso biopsia del nervio sural.
149
HEMATOLOGÍA S.E.R
Diagnóstico
Criterios diagnósticos de consenso internacional:
• IgM monoclonal en el proteinograma, sin importar el nivel
• Infiltración en la médula ósea por células linfoplasmocitoides neoplásicas
• Patrón intertrabecular en biopsia medular
• Inmunofenotipo: sIgM+, CD5-, CD10-, CD19+, CD20+ y CD23-.
Pronóstico
Se considera enfermedad incurable con tratamiento convencional. La supervivencia está en torno a los 11
años, pero buena parte de enfermos sobreviven > 10 años. La media hasta que precisan iniciar tratamiento
es los 7 años. Tiene un comportamiento similar a otros linfomas de bajo grado de malignidad.
El índice pronóstico internacional (ISSWM) sólo es aplicable en enfermos que requieren tratamiento y debe
recordarse que muchos enfermos están durante años sin precisar tratamiento.

ISSWM Grupo de riesgo y supervivencia

Factores Valor Riesgo Puntuación SV (meses)

Edad >65 Bajo 0-1 (excepto edad) 142’5

Hb ≤ 11’5 g/dl Intermedio 2 o edad >65 98’5

Plaquetas ≤100.000/mm^3 Alto >2 43’5

Beta-2-microglobulina >3 mg/L

IgM monoclonal >7 g/dl

Tratamiento
No se tratará al enfermo hasta que no haya síntomas. En la fase asintomática de la enfermedad o
macroglobulinemia de Waldenström quiescente se sigue al paciente, generalmente cada 4 meses.

Indicaciones para inicio de tto en EW

Criterios clínicos Criterios de laboratorio

Fiebre recurrente, sudoración nocturna profusa, pérdida de peso, astenia Crioglobulinemia sintomática

Hiperviscosidad Anemia hemolítica por Ac fríos (crioaglutininas)

Adenopatías sintomáticas o voluminosa (≥5 cm) AHAI o trombocitopenia inmune

Hepatomegalia o esplenomegalia sintomática Nefropatía relacionada con EW

Organomegalia sintomática y/o infiltración de órgano o tejido Amiloidosis relacionada con EW

Neuropatía periférica por EW Hb ≤ 10 g/dl o plaquetas < 100x10^9/L

Los ttos de 1ª línea son:

- BR: bendamustina +
rituximab
- DRC: dexametasona +
rituximab + ciclofosfamida
- BDR: bortezomib +
dexametasona + rituximab
- Ibrutinib ± Rituximab (solo și
es candidato a IQT)

150
HEMATOLOGÍA S.E.R
Como tratamiento de 2ª línea, se puede reutilizar un tratamiento de 1ª línea cuando ha pasado 2 años o
cambiarlo. En caso de recidiva en < de 2 años se aconseja cambiar el tratamiento. El ibrutinib es
considerado tratamiento de elección en recaídas. El TPH (autólogo o alogénico), es opción en pacientes
jóvenes. Fármacos como el zanubrutinib, acalabrutinib, obinutuzumab, carfilzomib, ixazomib, venetoclax,
everolimus y las ya mencionadas CAR-T cells están en ensayo.
La plasmaféresis, para reducir el componente monoclonal puede ser esencial si hay Sd de hiperviscosidad,
con el tto QT, o como único método de controlar el componente monoclonal en casos resistentes.
AMILOIDOSIS
Enfermedad por depósito extracelular de un material proteico anómalo formado por proteínas de bajo
peso molecular (amiloide), que pueden ser cadenas ligeras (AL), AA, transtiretina (TTR), B2M, Proteína Beta
o A4. Hay distintos tipos de amiloidosis, en este tema se habla de la amiloidosis primaria (o amiloidosis AL).
La base de la amiloidosis AL es la proliferación clonal de células plasmáticas, por ello para el tratamiento es
imprescindible tratar dicha proliferación, que si es efectivo se retrasa la progresión de la enfermedad, y
puede revertirla. Es infrecuente, menos que el mieloma, con incidencia de 10 casos/millón de hab/año.
La clínica es variable y depende del órgano afecto. La afectación renal produce proteinuria, de rango
nefrótico. La afectación cardiaca produce sobre todo IC y arritmias, siendo la afectación más grave. Es
característico el aumento del grosor de tabique interventricular, cuyo valor medido ecográficamente es de
valor pronóstico. El aumento del grosor de la lengua y su rigidez es un dato orientativo y que debe hacer
sospechar el diagnóstico de amiloidosis, pero es un signo tardío.
A veces hay afectación gastrointestinal, más frecuente en la secundaria, que da diarrea crónica y en casos
graves íleo (el sangrado es raro). También neuropatía periférica y el Sd del túnel carpiano. La infiltración del
hígado y bazo puede manifestarse con hepatoesplenomegalia. Otro dato característico infrecuente es la
presencia de púrpura periorbitaria y en otras localizaciones. Cuando el cuadro clínico es florido y se ven
varias de estas manifestaciones clínicas, suele ser tarde, por eso es una enfermedad en la que hay que
tener un alto grado de sospecha ante las primeras manifestaciones.
Diagnóstico
Debe demostrarse la presencia de material amiloide. Lo ideal sería realizar biopsia del órgano afecto. Pero
esto puede resultar peligroso (los enfermos con amiloidosis suelen sangrar de forma anómala), por lo que
se recomienda hacer antes un aspirado de la grasa subcutánea junto a una BMO con tinción Rojo Congo
(muestra un material birrefringente) y tioflavina T. Cuando salen negativas, se hace de un órgano diana.
Para distinguir el tipo de material amiloide se recomienda el estudio proteinómico, pero sólo se hace en
algunos centros. Es obligado solicitar en las gammapatías monoclonales lambda NT-proBNP y troponina,
más si se sospecha amiloidosis. Son marcadores de afectación cardíaca y son de valor pronóstico. La
ecocardio es útil para valorar la posible afectación cardiaca y el grosor del tabique interventricular, de
importancia pronóstica (≥15 mm) y generalmente se asociará una cardiorresonancia).
Diagnóstico diferencial
Muchas veces existe componente monoclonal en suero y plantea el diagnóstico diferencial con el mieloma.
En la amiloidosis el componente “M” suele ser pequeño y la cadena ligera es lambda, <3 g/dl si es IgG y
las células plasmáticas <10%. En general en casos de amiloidosis AL hay poca células plasmática y
componente “M” para el grado de afectación amiloide de los órganos, en la amiloidosis que acompaña al
mieloma predomina el componente “M” y la infiltración plasmocitaria de la M.Ó. La presencia de osteolisis
generalizadas apunta a mieloma y no a amiloidosis, pero si es de localización aislada debe saberse que
pueden verse (rara vez) en la amiloidosis por el depósito de material amiloide.
En amiloidosis, como la familiar o hereditaria, se acumulan sustancias como la TTR, apolipoproteína… y hay
distintas formas clínicas según la mutación (neuropatía, nefropatía, afectación cardíaca). La amiloidosis
secundaria (AA) se debe a otro proceso subyacente como AR, fiebre mediterránea familiar, procesos
inflamatorios o infecciones crónicas. En la asociada a hemodiálisis, en la que se deposita beta-2-
microglobulina. Especial interés reconocer la amiloidosis senil (AS) o por transtiretina (TTR) no mutada, con
predominio de afectación cardiaca.

151
HEMATOLOGÍA S.E.R
Por último, mencionar que las formas localizadas no tienen que ver las amiloidosis sistémicas. Quitando la
cerebral y su relación con la enfermedad de Alzheimer, las más frecuentes son las cutáneas.
Tratamiento
Si el paciente reúne criterios para recibir un autotrasplante (no sólo se contempla la edad sino la afectación
orgánica) se considera que el tratamiento de elección, el autotrasplante de progenitores hematopoyéticos.
En caso contrario se trata con melfalán + dexametasonao CyBorD (ciclofosfamida, bortezomib,
dexametasona) o si es posible, se incluye en un ensayo clínico con bortezomib o lenalidomida. Los
resultados preliminares con el Ac monoclonal daratumumab son alentadores.
Pronóstico
El pronóstico es muy malo, muriendo la mayoría de paciente los 2 primeros años, por el diagnóstico tardío.
Es importante tener una alto grado de sospecha. En los casos en que se puede realizar un autotrasplante, a
pesar de una elevada tasa de recidivas, la supervivencia es claramente superior (también es cierto que se
excluyen los peores casos).
El modelo o Estadio Revisado de la Clínica Mayo se basa en 3 parámetros analíticos: NT-proNBP ≥ 1800
pg/mL, Troponina T ≥ 0,025 ng/mL, Diferencia cadenas ligeras libres (afecta/no afecta) ≥ 180 mg/L,
con lo que se establecen los siguientes estadios: Estadio I: 0 puntos; Estadio II: 1 punto; Estadio III: 2
puntos; Estadio IV: 3 puntos.

152
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 28: Patología del sistema mononuclear fagocítico
INTRODUCCIÓN
El sistema mononuclear fagocítico (SMF) engloba un conjunto de células heterogéneo en el que todas son
mononucleadas y con alta capacidad fagocítica. Se incluyen células que juegan un papel fundamental tanto
en la inmunidad innata (o inespecífica) como en la adquirida (o específica) y en el proceso inflamatorio.
Las células del SMF se generan de células madres pluripotentes de la M.Ó, aunque su localización final es
diferente según la célula. Las células fundamentales que se incluyen en este sistema son los monocitos y
sus precursores, los diferentes macrófagos tisulares o histiocitos y las células dendríticas tisulares:

Sangre periférica Tejidos

Monocitos Células de Kupffer (Hígado) Macrófagos esplénicos (bazo)

Médula ósea Microglía (SNC) Células dendríticas (ganglios linfáticos)

Monoblastos, promonocitos Células Langherhans (piel)

Histiocitos o macrófagos tisulares
Osteoclastos y macrófagos (pulmón, intestino, serosas…)
Precursores de células dendríticas
(hueso)

En cuanto a la ontogenia del SMF, clásicamente se planteaba que a partir de la célula madre de la M.Ó,
pasando por varios estadíos de maduración de generaba el monocito. Este monocito pasa a la sangre y de
ahí a los tejidos transformándose en los diferentes macrófagos y células dendríticas. Hay mayor
heterogeneidad en cuanto al proceso de formación de los distintos tipos celulares, si bien todos provienen
de una célula madre pluripotencial común de la M.Ó.
El SMF tiene diferentes funciones, principalmente relacionadas con el SI, que se resumen en:
• Función antimicrobiana — la capacidad fagocítica de las células del SMF forma parte de la inmunidad
innata o inespecífica. Algunos patógenos son eliminados así, en ocasiones algunos microorganismos
son capaces de sobrevivir o multiplicarse dentro de los macrófagos generando como respuesta la
fusión de los mismos (célula gigante multinucleada) y formando granulomas, como las micobacterias.
• Función inmunológica — el SMF participa en la respuesta inmune adquirida o específica, sobre todo
como células presentadoras de Ag. Una vez el patógeno se fagocita, se procesa y el fragmento
antigénico se presenta con el CMH al linfocito T para iniciar la respuesta inmune dirigida. Las células
del SMF liberan citocinas que potencian o modulan la respuesta inmune.
• Función mediadora de la respuesta in amatoria — los monocitos llegan al foco inflamatorio por
quimiotaxis y migración, allí secretan citocinas que miden la respuesta inflamatoria local y sistémica. Las
citocinas más relevantes son la IL-1 y el TNF-α.
• Función de aclaramiento — los macrófagos (fundamentalmente esplénicos) se encargan de retirar de
la circulación las células sanguíneas senescentes, células apoptóticas y algunas sustancias de deshecho.
La patología del SMF comprende un gran nº de procesos de diferente índole. Hay proliferaciones reactivas
no neoplásicas pero exageradas, con fenómenos hiperinflamatorios graves; enfermedades neoplásicas,
tanto de células tisulares (histiocitos o células dendríticas) que son muy raras, como de monocitos o sus
precursores, menos infrecuente; y las histiocitosis acumulativas, en las que un defecto genético en un
enzima lisosomal lleva a un acúmulo de histiocitos cargado del sustrato que no se puede degradar.
De las neoplasias de serie monocítica, la LMMC pertenece al grupo de síndromes mielodisplásicos/
mieloproliferativos y las leucemias agudas mielomonocítica y monoblástica son formas de leucemia agudas
mieloides.

153
fl
HEMATOLOGÍA S.E.R
LINFOHISTIOCITOSIS HEMOFAGOCÍTICA
La linfohistiocitosis hemofagocítica (LHH) es un Sd caracterizado por una inflamación exagerada y
descontrolada causada por la excesiva activación de linfocitos CD8+ y macrófagos e histiocitos.
La hiperinflamación desmesurada y la infiltración
Enfermedades del SMF
macrofágica tisular acaban por producir fallo
orgánico y la muerte del individuo. Proliferaciones histiocíticas no neoplásicas
Un fenómeno constante en este Sd, es la fagocitosis • Linfohistiocitosis hemofagocítica (sd hemofagocíticos)
de las células sanguíneas por parte del SMF, lo que - Linfohistiocitosis hemofagocítica familiar o primaria
se conoce como hemofagocitosis. Por ello, a este se - Linfohistiocitosis hemofagocítica adquirida o
le conoce como síndrome hemofagocítico. secundaria
La LHH puede encontrarse asociado a gran variedad • Histiocitosis sinusal con linfadenopatía masiva
de condiciones, genéticas (formas familiares) o (enfermedad de Rosai Dorfman)
adquiridas, y se presenta a cualquier edad. Los datos
Neoplasias de histiocitos y células dendríticas
clínicos y analíticos más relevantes en la presentación
son: • Histiocitosis de células de Langerhans. Histiocitosis X
• Sarcoma de células de Langerhans
• Fiebre por la situación de hiperinflamación.
• Sarcoma histiocítico
• Citopenias por la hemofagocitosis, también por
• Sarcoma de células dendríticas foliculares
hiperesplenismo.
• Sarcoma de células dendríticas interdigitales
• Esplenomegalia por infiltración del SMF • Xantogranuloma juvenil diseminado
• Hepatomegalia y/o adenomegalias también por • Enfermedad de Erdheim-Chester
infiltración del SMF • Neoplasia de células plásticas dendríticas
• Alteraciones neurológicas (disfunción de P.C, plasmocitoides
ataxia, crisis comiciales) ocurren ocasionalmente Neoplasia de monolitos
por afectación del SNC.
• Leucemia mielomonocítica crónica (LMMC)
• ↑ Ferritina (> 500 mg/l)
• Leucemia mieloide aguda mielomonocítica y
• ↑ Triglicéridos (> 265 mg/dl) monoblástica (M4 y M5 de la FAB)
• ↓ Fibrinógeno (< 1,5 g/l)
Histiocitosis acumulativas
• Ictericia con ↑ bilirrubina y transaminasas
• Enfermedad de Gaucher
• Baja o nula actividad funcional de células NK
• Enfermedad de Niemann-Pick
• Aumento del receptor soluble de IL-2 (sCD25) y • Enfermedad de Fabry
de CD163 (marcador de macrófagos activados).
La hemofagocitosis puede evidenciarse en M.Ó, aunque en fases iniciales puede no ser muy manifiesta.
También puede verse en bazo o ganglios linfáticos.
Forma familiar
Se presenta habitualmente alrededor del 1º año de vida. Hay alteraciones genéticas que conducen a una
disfunción de la citotoxicidad mediada por células NK y linfocitos T citotóxicos. El principal gen implicado
es el gen de la perforina (PRF1). Sin tratamiento la supervivencia es < a 6 meses. El tratamiento es la
inmunosupresión con la combinación de dexametasona + etopósido y hay que plantear asociar o no
tratamiento intratecal (metrotexate + hidrocortisona) si afecta de SNC. El Alo-TPH se reserva para pacientes
con elevado riesgo de persistencia o recidiva.
Forma adquirida
Es la forma de presentación del adulto o niños mayores. Los desencadenantes más importantes son:
• Cualquier tipo de infección, lo más frecuentes víricas del grupo herpesvirus, sobre todo VEB y CMV.
• Enfermedades autoinmunes.
• Neoplasias fundamentalmente neoplasias linfoides.
• Alteraciones metabólicas.

154
HEMATOLOGÍA S.E.R
El pronóstico del cuadro depende de la rápida instauración de un tratamiento eficaz. El tratamiento ha de
combinar por un lado el tratamiento de la causa, cuando se identifica y es tratable, junto al tratamiento
inmunosupresor similar a las formas familiares. El Alo-TPH se plantea en pacientes de alto riesgo.

HISTIOCITOSIS DE CÉLULAS DE LANGHERHANS O HISTIOCITOSIS X

Enfermedad caracterizada por la proliferación e infiltración tisular por histiocitos con características de
células de Langerhans. Estas células son células dendríticas especializadas y localizadas fundamentalmente
en piel, aunque también en mucosas, bazo, timo y ganglio linfático.
En hstiocitosis de células de Langerhans se agrupan un conjunto de formas clínicas que van de lesiones
localizadas y autolimitadas hasta enfermedades diseminadas potencialmente mortales. En > 50% de casos
se identifica la mutación del oncogen BRAF V 600E, que confirma que se trata de una entidad neoplásica.
Es una enfermedad rara, 3-7 casos por c/millón de habitantes, que se puede presentar a cualquier edad y
afecta a ambos sexos por igual. El 55% de casos al diagnóstico tienen formas localizadas afectando solo a
un órgano, y el resto tienen formas diseminadas. Los niños < de 3 años tienen más tendencia a una
presentación diseminada y un curso más agudo y menos insidioso. La clínica de la enfermedad viene
condicionada por la infiltración de órganos por las células de Langerhans:
• Hueso — suele producir lesiones líticas asintomáticas, fundamentalmente en cráneo o huesos axiales.
Ocasionalmente puede producir dolor óseo.
• Piel — placas solitarias, aunque lo más frecuente es una erupción máculo-costrosa en el tronco.
• Pulmón — la presentación es como una neumonitis intersticial con disnea, tos y sibilancias.
• Hígado — hepatomegalia infiltrativa, ocasionalmente colestasis persistente por fibrosis del colédoco.
• Gastrointestinal — fundamentalmente se produce diarrea por malabsorción
• Alt. hematológicas — citopenias debido a infiltración de médula ósea o hiperesplenismo
El tratamiento depende de la forma de presentación. Así las formas localizadas el tratamiento de elección
combina la cirugía con la RT y esteroides tópicos. Sin embargo, las formas diseminadas precisan
tratamiento QT sistémica en una combinación de fármacos que incluyan vinblastina y prednisona.

HISTIOCITOSIS ACUMULATIVAS. ENFERMEDAD DE GAUCHER

Con el término de histiocitosis acumulativas, enfermedades de depósito, enfermedades lisosomales o
tesaurismosis se incluyen un conjunto de enfermedades que tiene origen en un defecto genético en un
enzima lisosomal de los macrófagos. Este déficit funcional enzimático genera un acúmulo intracelular del
sustrato enzimático (moléculas glicolipídicas) con formación de células cargadas de dicho sustrato o células
tesaurismáticas, que se van a acumular en distintos órganos llevando a la disfunción de los mismos.
Hay >50 enfermedades de depósito lisosomal descritas que se clasifican en esfingolipidosis,
mucopolisacaridosis, oligosacaridosis, mucolipidosis y glucogenosis en función del sustrato que se acumula,
la más frecuente es la enfermedad de Gaucher.
Enfermedad de Gaucher
Enfermedad hereditaria autosómica recesiva producida por déficit de enzima lisosomal glucocerebrosidasa
(beta-glucoosidasa ácida) y acúmulo de un glucocerebrósido, la glicosilceramida. Este acúmulo en el
interior de macrófagos va a formar las células espumosas o células de Gaucher.
La incidencia es mucho mayor en judíos askenazis. La enfermedad de Gaucher tipo 1 se estima de 1/50.000
a 1/200.000 nacimientos; entre judíos askenazis 1/450 a 1/800 nacimientos, siendo portadores de alguna
mutación patogénica en el gen 1/12 a 1/14 personas. Hay 3 tipos muy diferentes de presentación clínica:
• Tipo 1 — 97-99% de los casos y, aunque se denomina forma del adulto, suele diagnosticarse en el
adolescente o adulto joven. No tiene afectación de SNC.
• Tipo 2 — afectación neurológica precoz, aguda y grave, que produce la muerte a los niños afectos en
< 2 años.
• Tipo 3 — afectación del SNC, pero con curso subagudo e inicio mas tardío. Mejor pronóstico que la 2.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
Las manifestaciones clínicas de la enfermedad tipo 1 vienen condicionadas por el acúmulo de las células de
Gaucher en diferentes órganos: M.Ó hígado y bazo. Las principales manifestaciones, por ello, van a ser:
• Hepatomegalia y esplenomegalia
• Citopenias (sobre todo trombopenia)
• Enfermedad ósea con dolor, fracturas patológicas, episodios de necrosis ósea avascular y deformidad.
• También pueden verse afectos otros órganos como el pulmón.
El screening diagnóstico se realiza por determinación de la actividad enzimática en sangre. La confirmación
vendría por el diagnóstico genético de la mutación. El estudio de M.Ó u otro tejido de un órgano afecto
puede poner de manifiesto la presencia de las células de Gaucher.
En cuanto al tratamiento, las opciones terapéuticas de las que disponemos actualmente son:
• Abstención terapéutica y vigilancia casos leves
• Terapia enzimática de sustitución actualmente hay 3 enzimas disponibles que serían imiglucerasa,
velaglucerasa y taliglucerasa. Se administran por vía endovenosa c/2 sem y de forma indefinida.
• Terapia de reducción de sustrato. Actualmente hay 2 disponibles, miglustat y eliglustat, ambos son
orales, pero este último mejor tolerado y mucho más eficaz que el primero.
Hasta hace poco tiempo el tratamiento de elección en pacientes sintomáticos era la terapia enzimática de
sustitución, sin preferencia entre las diferentes enzimas. En los últimos años, los buenos resultados de
eliglustat le han dado indicación en el tratamiento de 1º línea con la ventajas de ser oral y menor coste.

156
HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 29: Diátesis hemorrágica — Púrpuras angiopáticas y trombopáticas
INTRODUCCIÓN
• Hemorragia: presencia anormal de sangre, en cantidad macroscópica, fuera del árbol circulatorio. Una
hemorragia aislada, explicada por traumatismo y de volumen proporcionado a la lesión, no suele ser
manifestación de una enfermedad de la hemostasia. Lo mismo sucede con las hemorragias localizadas,
en casos de hemoptisis, hematemesis, melenas, hematoquecia, hematuria, hemotórax, hemoperitoneo,
hemorragia intracraneal o hemorragia vítrea, hay que sospechar patología local en primer lugar.
• Diátesis hemorrágica: predisposición al sangrado, a veces fácil e incluso espontáneo, en distintos
lugares del organismo, bien de forma simultánea o consecutiva en el tiempo. Una verdadera diátesis
hemorrágica refleja con mucha probabilidad un trastorno grave de la hemostasia.
Conviene recoger minuciosamente varios aspectos para orientar el diagnóstico:
Localización: Las hemorragias cutáneas (púrpuras), mucosas y las menorragias, son típicas de las
trombocitopatías, trombocitopenias y enfermedad de von Willebrand. En general se deben a trastornos de
la hemostasia primaria. Por su parte, las hemorragias articulares (hemartrosis) y las musculares son típicas de
las coagulopatías plasmáticas, en especial de las hemofilias A y B.
• Intensidad: Investigar en toda hemorragia postraumática desproporcionada, por su intensidad o su
duración. A veces, el 1º síntoma sospechoso de problema hemorrágico ocurre con el odontólogo.
• Edad de inicio: La diátesis hemorrágica en la infancia suele deberse a trastornos hereditarios graves.
Cuando se manifiesta en la edad adulta, cabe esperar trastornos hereditarios moderados o leves, o
bien patología adquirida o secundaria a otros procesos sistémicos.
• Circunstancias asociadas: Importante saber si la hemorragia ha sucedido de forma espontánea o tras
traumatismo leve. Existen situaciones asociadas al debut de la enfermedad: caída del cordón umbilical,
inicio de la deambulación o gateo, vacunaciones infantiles, circuncisión, exodoncias…
• Historia familiar: La anamnesis permite averiguar muchas si el proceso es hereditario o adquirido.
Determinar el sexo de los familiares afectados, pues las hemofilias A y B inciden casi exclusivamente en
varones (herencia ligada al sexo), y el resto de las coagulopatías congénitas afectan a ambos.
• Ingesta de fármacos: Debe descartarse el consumo de anticoagulantes o de antiagregantes
plaquetarios porque pueden ser los responsables de las hemorragias y pueden interferir los resultados
del laboratorio. Hay que conocer cualquier otro fármaco consumido recientemente. También, el
tratamiento crónico con corticoides puede provocar una diátesis hemorrágica en forma de púrpura.
• Descartar otras enfermedades:
‣ Hepatopatías — Trastornos generales de la coagulación plasmática y trombocitopenias.
‣ Insuficiencia renal — Asociada a trombopatía.
‣ Enfermedades intestinales —Causantes de malabsorción y déficit de vitamina K.
‣ Enfermedades hematológicas — Por afectación directa de la M.Ó y de la megacariocitopoyesis.
‣ Enfermedades reumatológicas — Causantes de vasculitis y anticoagulantes / inhibidores.
‣ Otras enfermedades

CLASIFICACIÓN
Muchas de estas enfermedades se estudian en otras asignaturas (Pediatría, Reumatología, Medicina
Interna, etc.). Nos detendremos en este tema en 2 enfermedades raras dentro de las trombopatías
congénitas, sólo para recordar algunas características de las mismas: el síndrome de Bernard-Soulier y la
tromboastenia de Glanzmann.

157
HEMATOLOGÍA S.E.R
1) PATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA PRIMARIA

a. Púrpuras angiopáticas

Congénitas Adquiridas

• Púrpuras vasculares de origen inmune:

a. Púrpura anafilactoide (enfermedad de Schönlein-Henoch)
b. Púrpura secundaria a fármacos
• Angiopatías hemorrágicas por malformaciones vasculares: c. Púrpura hiperglobulinémica de Waldenström
a. Telangiectasia hemorrágica hereditaria (enfermedad de d. Crioglobulinemia mixta
Rendy-Osler) • Púrpuras por alteración del tejido de soporte
b. Angioqueratoma corporis diffusum (enfermedad de Fabry) a. Escorbuto
• Hemorragias por alteración del tejido conectivo: b. Púrpura senil
a. Síndrome de Ehlers-Danlos c. Púrpura caquéctica
b. Síndrome de Marfan d. Púrpura corticoidea
c. Pseudoxantoma elástico e. Púrpura por amiloidosis
d. Osteogénesis imperfecta f. Sarcoma de Kaposi
• Púrpuras idiopáticas
a. Púrpura simple
b. Púrpuras pigmentadas

b. Trombopenias

c. Trombopatías

Congénitas Adquiridas

• Defectos de las glicoproteínas de membrana:

a. Sd de Bernard-Soulier
b. Tromboastenia de Glanzmann
• Alteraciones de los gránulos planetarios:
a. Disminución del contenido de los gránulos densos
b. Disminución del contenido de los gránulos alfas
• Otros defectos
• Uremia
• Hepatopatía
• Sd mieloproliferativos crónicos
• Macroglobulinemia de Waldenström
• Otras trombocitopatías adquiridas

2) PATOLOGÍA DE LA HEMOSTASIA SECUNDARIA

a. Trastornos de la coagulación

Congénitos Adquiridos

• Déficits de síntesis de factores

• Anticoagulantres adquiridos (inhibidores)
• Hemofilia A • Anticoagulante lúdico y Ac antifosfolípido
• Hemofilia B • Enfermedad de von Willebrand adquirida
• Enfermedad de von Willebrand • CID
• Otras coagulopatías congénitas • Hiperfibrinolisis primaria
• Alteración de la hemostasia en la transfusión masiva

Diátesis cutánea en Telangiectasias en la lengua en Lesiones purpurinas en EEII en

enfermedad de Fabry enfermedad de Rendu-Osler púrpura de Schölein-Henoch

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 HEMATOLOGÍA S.E.R

Equimosis en dorso de manos Púrpura en manos en

en púrpura senil crioglobilinemia mixta

SÍNDROME DE BERNARD-SOULIER
Enfermedad hereditaria autosómica recesiva consistente en el déficit de la glicoproteína Ib-IX en la
membrana de la plaqueta (glicoproteína que se une al FvW en el proceso de adhesión plaquetaria). Por
tanto, su fisiopatología se centra en un defecto de adherencia de las plaquetas al subendotelio. Se
caracteriza por sangrados leves (cutáneos, epistaxis, gingivorragias….).
• Examen microscópico: plaquetas “gigantes” y disminuidas en número (suele asociarse a trombopenia).
• Tiempo de obturación alargado.
• Agregación a ristocetina disminuida y normal al resto.
Tratamiento
Según la gravedad del cuadro hemorrágico:
• Transfusión de plaquetas
• Acetato de desmopresina

TROMBOASTENIA DE GLANZMANN
Enfermedad hereditaria autosómica recesiva por déficit de la glicoproteína IIb-IIIa en la membrana de la
plaqueta (que se une al fibrinógeno en el proceso de agregación plaquetaria). Clínicamente, las
hemorragias suelen ser graves y de inicio en la infancia.
• Examen microscópico: plaquetas de morfología, número y tamaño normales.
• Tiempo de obturación alargado.
• Agregación disminuida a trombina, colágeno, ADP, adrenalina y ácido araquidónico; normal a
ristocetina
Tratamiento
Según la gravedad del cuadro hemorrágico:
• Transfusión de plaquetas
• Anti brinolíticos
• FVII activado

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
TEMA 29: Diátesis hemorrágica —Enfermedad de von Willebrand, hemo lias y
coagulopatía de consumo.
ENFERMEDAD DE VON WILLEBRAND
Enfermedad hemorrágica sistémica causada por un defecto en la síntesis de factor de von Willebrand
(abreviado FvW) o en su estructura (defecto cuantitativo o cualitativo). Esto provoca una alteración en la
función plaquetaria, en su adhesión al subendotelio para formar el trombo inestable (hemostasia primaria).
Constituye el trastorno hemorrágico congénito más frecuente, afectando a 1/1000 sujetos. El FvW se
sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos. Tiene una estructura multimérica que
condiciona un peso molecular variable entre 800.000 y 20.000.000 Da.
El gen que codifica su síntesis se encuentra en
el cr12. Una vez sintetizado se almacena en los
gránulos alfa de las plaquetas. La concentración
en plasma del FvW es 0,5-1,0 mg/dL. Circula en
sangre unido al factor VIII (FVIII), al que protege
de una proteolisis precoz y prolonga su vida
media de mins a 12h.
Su molécula posee 4 dominios diferentes para
unirse a: colágeno, Gp Ib/IX, Gp IIb/IIIa, y el
FVIII.
El FvW es la proteína transportadora y estabilizadora del FVIII. El FvW protege al FVIII de su proteolisis y
aclaramiento, evita su unión prematura a fosfolípidos y asegura su correcta localización en las zonas en las
que debe ejercer función. En el esquema de debajose ven las principales características de FvW y FVIII.

Nomenclatura internacional del FvW

Término Signi cado

FvW Factor de von Willebrand

FVIII Factor VIII de la coagulación

FvW/FVIII Complejo circulante

Epitopo del FVIII que es la base antgénica

FvW:Ag
del inmunoensayo cuantitativo del FvW

Epitopo del FVIII que es la base antigénica

FVIII:Ag
del inmunoensayo cuantitativo del FvW

Actividad del cofactor ristocetina, base

FvW:RCo
para la medida de la actividad del FvW

FVIII:C Actividad coagulante del FVIII

Al medir FvW:Ag ó FVIII:Ag se mide la “cantidad” de FvW y de FVIII respectivamente, mientras que si con
FvW:RCo ó FVIII:C se mide su“actividad”.
El FvW es una estructura multimérica; al hacer una electroforesis de esta proteína se ven circulando
multímeros de alto peso molecular (MAPM), de peso intermedio (MIPM) y de bajo peso (MBPM). Esto es
importante, puesto desde un punto de vista de la efectividad hemostática, los más eficaces son los MAPM.
La distribución multimérica de la molécula FvW es la base de la clasificación de la enfermedad de von
Willebrand (EvW). Las formas más importantes de EvW son la Tipo 1, la Tipo 2A y la Tipo 3. En la Tipo 1 (la
más frecuente) existe un defecto proporcionado en la síntesis de todos los multímeros de FvW (déficit
cuantitativo parcial variable); en la 2A existe una ausencia selectiva de MAPM; y en la Tipo 3 hay un déficit
cuantitativo total de FvW (la más grave, pero muy infrecuente).

160
fi
fi
HEMATOLOGÍA S.E.R
Tipo Descripción Herencia

1 Déficit cuantitativo parcial variable de FvW Autosómica dominante

Baja interacción con plaquetas por ausencia de los multímeros de

2A Autosómica dominante
alto peso molecular

2B Alta afinidad por la GpIb plaquetaria Autosómica dominante

2 (déficit
cualitativo)
Baja interacción con plaquetas a pesar de presencia de multímeros
2M Autosómica dominante
normales

2N Baja afinidad por el FVIII (Normandia) Autosómica recesiva

3 Déficit cuantitativo total de fVq Autosómica recesiva

El tipo más frecuente con diferencia es el Tipo 1 (74%), seguido del Tipo 2A (11%) y el Tipo III (5%).
Clínica
Los defectos del FvW (de cantidad o de calidad) se traducen en una adhesión plaquetaria alterada y
diátesis hemorrágica propia de problemas de hemostasia primaria. Hay sangrados leves (cutáneos,
epístaxis, hipermenorrea, bucodentales…), salvo en las formas graves (EvW Tipo 3).
Dado que circulan juntos y que el FvW “protege” al FVIII de una proteólisis precoz, una deficiencia
cuantitativa de FvW grave se asocia también a un déficit de FVIII, que es más susceptible a la degradación,
y provoca un cuadro clínico más parecido al de la hemofilia A, con sangrados más graves.
Diagnóstico

Tratamiento

Fármacos Mecanismo de acción Indicación

- Acetato de desmopresina (acción rápida) Potencian la síntesis o liberación de Tipo 1

- Estrógenos de síntesis (acción lenta, 5-6 días) FvW endógeno Tipo 2A

- Ácido épsilon amino caprice Tipo 1

Inhibidores de la fibrinolisis
- Ácido tranexámico Tipo 2A

Tipo 2B y 2N
Concentrados de FVIII/FvW Son primera línea en:
Tipo 3

Tipo 2B
Concentrados de plaquetas De segunda línea al fallar los anteriores
Tipo 3

Activa la coagulación directamente, de

Concentrado de FVIIa Cuando fallan los anteriors
forma inespecífica

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 HEMATOLOGÍA S.E.R
HEMOFILIA
Se debe recordar la cascada de la coagulación (“hemostasia secundaria”), que incluye la vía intrínseca, la
extrínseca y la común.

La hemofilia es una enfermedad hereditaria hemorrágica sistémica causada por defecto en la síntesis de
FVIII (hemo lia A) o FIX (hemo lia B), factores de la vía intrínseca. Esto provoca una alteración en la
cascada de coagulación y un defecto en la formación del trombo estable o coágulo (hemostasia
secundaria). La incidencia de la hemofilia es baja: 1/6.000 (hemofilia A) y 1/30.000 (hemofilia B). Los
factores VIII y IX se sintetizan en el hígado.
Los genes F8 y F9 (encargados de la síntesis de
estos factores) se localizan en el brazo largo del
crX (Xq28 y Xq27.1, respectivamente), su
herencia está ligada al sexo: normalmente las
mujeres son portadoras del gen mutado y los
varones son los enfermos. Aún así puede haber
mujeres hemofílicas:
• Hija de varón hemofílico y mujer portadora.
• Síndrome de Turner (X), con la mutación
genética responsable de la enfermedad en el
que el único cromosoma X de la paciente.
• Inactivación al azar del cromosoma X sano
en una mujer portadora.
Como en toda enfermedad hereditaria, resulta de gran importancia dar CONSEJO GENÉTICO. Su objetivo
es brindar a la posible portadora, a los padres y pareja, información adecuada para que puedan tomar una
decisión, para realizarse el diagnóstico prenatal (DPN), y proporcionar apoyo durante todo el proceso. El
DPN se realiza cuando la portadora queda embarazada en el intento de conocer si el feto es o no
hemofílico. Las portadoras de hemofilia tienen diferentes opciones:
• Concebir de formar natural y realizar un DPN con posibilidad de interrupción del embarazo.
• No realizar DPN y aceptar el riesgo y las consecuencias de tener un hijo afectado.
• No tener hijos, sino adoptarlos.
• Considerar técnicas de FIV y de diagnóstico genético preimplantacional (DGP) con selección de
embrión.

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Las manifestaciones hemorrágicas en la hemofilia, dependientes de la gravedad de la deficiencia, se
caracterizan por sangrado espontáneo (articular y muscular) y sangrado grave tras cirugía o traumatismo.

Clasi cación Nivel de FVIII o FIX:C % de actividad Episodios hemorrágicos

GRAVE <0,01 Ul/ml <1% Espontáneos, sobre todo en músculo y articulaciones

MODERADA 0,01-0,05 Ul/ml 1-5% Ocasionalmente espontáneos. Sangrados graves con trauma o cirugía

LEVE 0,06-0,4 Ul/ml 6-40% Únicamente con trauma o cirugía

Hematoma en el músculo psoas

en paciente con hemo lia

Hemartros de rodilla en
paciente con hemo lia

Diagnóstico
• Diagnóstico fenotípico:
- Varón con historia de sangrado y TTPa alargado.
- Historia clínica personal y familiar
- Determinación de los niveles funcionales de FVIII y FIX, es decir, FVIII:C y FIX:C — Con esto se
consigue diagnóstico, clasificación de la gravedad y respuesta al tratamiento
- Determinación de los Ags de FVIII y FIX, es decir, FVIII:Ag y FIX:Ag — Ausencia de proteína (mayor
gravedad y mayor posibilidad de producir inhibidores con tratamiento sustitutivo) y proteína presente
(menor gravedad).
• Diagnóstico molecular:
- Análisis de la inversión del intrón 22 por Southern Blot o PCR, en caso de hemofilia A (50% casos
graves)
- Cribado de mutaciones y secuenciación directa de nucleótidos, para hemofilia A y B)
Tratamiento
En el tratamiento de la hemofilia hay que tener en cuenta que:
1. Los pacientes con hemofilia deben ser atendidos y tratados en Centros de Referencia, con
profesionales expertos integrados en equipos mutlidisciplinarios.
2. Los pacientes hemofílicos con hemorragia deben recibir terapia sustitutiva del factor deficiente lo antes
posible, preferentemente en las 2h posteriores a la manifestación inicial.
3. En caso de hemorragia grave o que pone en peligro la vida del paciente, debe iniciarse la terapia de
sustitución inmediatamente, antes incluso que cualquier examen o prueba diagnóstica, e incluso de
cualquier traslado si fuera posible.
4. Por tratamiento sustitutivo se entiende la administración del factor deficitario:
• 1 unidad (U) de factor VIII (FVIII) por kg de peso del paciente eleva el nivel de FVIII circulante
alrededor de 0,02 U/mL.
• 1 unidad (U) de factor IX (FIX) por kg de peso del paciente eleva el FIX en 0,01 U/mL.
Esto es debido a que el FVIII es casi exclusivamente intravascular, mientras que el FIX se difunde en el
agua del espacio extravascular, con lo cual el paciente con hemofilia B necesita mayor dosis.
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 HEMATOLOGÍA S.E.R
5. La cantidad necesaria de factor a administrar se calcula de acuerdo a las siguientes fórmulas:
Unidades necesarias de FVIII = peso corporal (kg) x incremento deseado de FVIII:C (%) x 0,5
Unidades necesarias de FIX = peso corporal (kg) x incremento deseado de FIX (%) x 1,2
En esta fórmula, el “incremento deseado” de factor (niveles óptimos de factor – niveles reales del
paciente), viene determinado por la gravedad del episodio hemorrágico, según:

Hemorragia Factor óptimo (%) FVIII (U/kg/peso) FIX (U/kg/peso)

Articular 30-50 12-25 30-50

Muscular 30-50 12-25 30-50

Tracto digestivo 40-60 30-40 40-60

Mucosa oral 30-50 12-25 30-50

Epistaxis 30-50 12-25 30-50

Hematuria 30-50 12-25 30-50

SNC 80-100 50 80-100

Retroperitoneal 50-100 30-50 60-100

Existen 2 aspectos de gran interés en el tratamiento de la hemofilia: la pro laxis o prevención de

fenómenos hemorrágicos, y el desarrollo de “Inhibidores” (aloAc antifactor, producidos por el paciente
con hemofilia grave, al identificar como extraño al factor sustitutivo “exógeno”).

COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID)

Se conoce como CID, coagulopatía de consumo o Sd de desfibrinación, a una complicación clínica
asociada a múltiples enfermedades graves, que conlleva simultáneamente la posibilidad de diátesis
hemorrágica y trombótica, y que afecta aproximadamente a un 1% de pacientes hospitalizados. Entre las
causas mayores de CID se encuentran las siguientes:
• Septicemia Gram(+) ó Gram(-) • Golpe de calor
• Politraumatizados • Púrpura fulminans
• Grandes quemados • Reacción transfusional grave (incompatibilidad
• Traumatismo craneoencefálico grave ABO)
• Cáncer “procoagulante” (Sd. de Trousseau) • Transfusión “masiva”
• Leucemia aguda (promielocítica) • Aneurisma de aorta abdomen
• Hemangioma gigante (Sd. Kasabach-Merritt) • Sobredosis de anfetaminas
• Picaduras de insectos y serpientes • Shunts peritoneovenosos
• Complicaciones obstétricas:
a) Embolismo de líquido amniótico o Abruptio placentae
b) Síndrome HELLP
c) Eclampsia y pre-eclampsia grave o Síndrome de feto muerto
d) Abortos sépticos
• Enfermedades hepáticas:
a) Fallo hepático fulminante
b) Reperfusión tras trasplante hepático o Hepatitis víricas
La CID ocurre cuando una cantidad considerable de factor tisular se pone en contacto con el torrente
circulatorio: se ponen en marcha de forma “masiva” los procesos de hemostasia fabricando un exceso de
brina (puede provocar fenómenos trombóticos en la microcirculación) y consumo de los factores de
coagulación circulantes (favoreciendo fenómenos hemorrágicos). A la diátesis hemorrágica contribuye la
hiperfibrinolisis secundaria, que se produce de forma reactiva para lisar el exceso de fibrina producido.
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Fisiopatología
Este conjunto de eventos que provocan el cuadro clínico de la CID se resume en lo siguiente:

Clínica
Las manifestaciones clínicas que podemos observar en un cuadro de CID:

Diátesis hemorrágica 64 %
Disfunción renal 25 %
Disfunción hepática 19 %
Disfunción respiratoria 16 %
Shock 14 %
Complicaciones trombóticas 7%
Afectación del SNC 2%%

Predominan los fenómenos hemorrágicos sobre los trombóticos.

Diagnóstico
Se hace a partir de las alteraciones propias del cuadro clínico, y se encuentra:
• Anemia microangiopática
- Esquistocitos
• Sd de consumo
- Descenso en la cifra de plaquetas
- Alargamiento de tiempos de coagulación (TP, TPPa, TT)
- Disminución de la concentración plasmática del brinógeno
- Disminución de la actividad de la antitrombina
• Hiperfibrinolisis secundaria
- Elevación del PDF y dímelo D
Existe un sistema de puntuación diagnóstico (“score”) clásico,
que incluye la cifra de plaquetas, el tiempo de protrombina y la
concentración plasmática de fibrinógeno, que ayuda a
diagnosticar el CID:
A. Cifra de plaquetas disminuida
B. Alargamiento del tiempo de protrombina
C. Descenso de la concentración plasmática del brinógeno
Tratamiento
Se debe tener en cuenta la gran heterogeneidad clínica de las diferentes enfermedades que se asocian al
desarrollo de CID, lo cual provoca que existan escasos estudios controlados con grupos homogéneos de
pacientes. Muchos aspectos terapéuticos son controvertidos y el tratamiento debe ser individualizado.
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Se debe prestar atención a las manifestaciones clínicas del cuadro, para hacer énfasis en controlar la
hemorragia o la trombosis. Y en cualquier caso, lo más importante es el diagnóstico y tratamiento precoz
de la enfermedad de base que provoca la CID (antibióticos IV apropiados en casos de sepsis, restauración
de la estabilidad hemodinámica en caso de shock hipovolémico…). Las medidas generales incluyen:
• Medidas básicas de soporte “agresivas”
• Especial atención al estado del volumen circulatorio
• Intercambio gaseoso adecuado
• Vigilar balance hidro-electrolítico
En cuanto a las medidas hemostáticas, el arsenal de productos a emplear según la situación clínica del
paciente, contempla:
• Concentrados de plaquetas — Para mantener una cifra >30x10^e9/L
• Plasma fresco congelado — 15-30 ml/kg de peso. 1 ml de plasma contiene 1-2 mg de fibrinógeno y
0,5-1 U de cada factor de la coagulación.
• Concentrados de brinógeno — Mantener niveles > 100mg/dL
• Concentrados de factores — Cuando la transfusión de plasma suponga una sobrecarga de volumen
• Heparina — Se reserva para casos en los que predominen los fenómenos trombóticos y no existan
cifras muy bajas de plaquetas y fibrinógeno
• Anti brinolíticos — En líneas generales, no suelen estar indicados, porque la hiperfibrinolisis
secundaria que acontece es “defensiva” y no conviene frenarla.

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TEMA 30: Trombo lias
Diversas condiciones genéticas y/o adquiridas, que predisponen a desarrollar trombosis, fundamentalmente
venosas. Es un estado de hipercoagualabilidad que predispone a la trombosis.

ETIOLOGÍA
A) Trombo lia Hereditaria o Primaria: tendencia genética a desarrollar trombosis fundamentalmente
venosa y que definiría la enfermedad tromboembólica venosa (ETEV); principalmente la trombosis
venosa profunda (TVP) y el tromboembolismo pulmonar (TEP).
El ser portador de un factor genético de Trombofilia aumenta el riesgo relativo de trombosis venosa:
• Factor V Leiden • Déficit de proteína S
• Mutación Gen Protrombina (50-60%) • Déficit de antitrombina III
• Déficit de proteína C
• Otros: Desfibrinogenemia (hemorragia y trombosis), factor XII (Hageman), Factor VIII elevado,
déficit cofactor II de la heparina, déficit de plasminógeno
B) Trombo lia Secundaria o Adquirida: corresponde a una serie de trastornos adquiridos en los que
existe mayor riesgo de desarrollar trombosis.
En el 80 % de los pacientes con trombosis venosa o enfermedad tromboembólica se identifica alguna
causa de trombofilia: en el 24-37% una Trombo lia primaria o hereditaria y en el 56% un factor de
riesgo o Trombo lia secundaria (la mayoría de veces cirugía, inmovilización >48h, neoplasia, infección
reciente u hospitalización). En el 50 % de las situaciones donde existe Trombo lia primaria se asocia un
factor de riesgo o Trombo lia secundaria.

TROMBOFILIAS PRIMARIAS O HEREDITARIAS

En el 24-37 % de la ETEV se puede diagnosticar una Trombofilia primaria. Ser portador de una alteración
que condiciona Trombofilia tiene importancia relativa y no condicionará ni el tratamiento anticoagulante ni
su duración. La Trombofilia Primaria no parece estar relacionada con trombosis arteriales.
Dé cit de proteína C
Es una proteína Vitamina K dependiente sintetizada en hígado. Los genes que la codifican están en el cr2 y
parecen relacionados con los genes que codifican el Factor IX de la coagulación. El déficit de Proteína C se
hereda con carácter autosómico dominante con una frecuencia de 1 caso/200-500 de población general.
La Proteína C circula como un zimógeno que debe ser activado (Proteína C activada) para ejercer su
actividad anticoagulante. La activación la produce la Trombina, sola o de forma más efectiva con la
trombina unida a la trombomodulina endotelial. Los valores normales son 4 mcg/mL o 70-140%.
El efecto principal de la Proteína C activada es “inactivar” a los factores de la coagulación ya activados
Factor V (FVa ) y Factor VIII (FVIIIa), esenciales en la generación de Trombina y en la activación del Factor X.
El efecto inhibitorio de la Proteína C activada es potenciado de forma importante por la Proteína S.
La determinación de proteína C se realiza por métodos antigénicos y funcionales o de actividad. Se
distinguen 2 tipos fundamentales de déficit de Proteína C en heterocigotos:
• Tipo I — Déficit más común en la población general (heterocigotos) presentando niveles del 50 % tanto
antigénico como funcional.
• Tipo II — Presentan niveles antigénicos del 100% pero con disminución actividad funcional.
El déficit de Proteína C se presenta como tromboembolismo venosos en miembros inferiores (ETEV) en
jóvenes y adultos heterocigotos (clínica rara antes de los 20 años, frecuente en >50 años) y como Púrpura
Neonatal fulminante en homocigotos y/o doble heterocigotos. Pueden producir necrosis cutáneas
relacionadas con administración de dicumarínicos (warfarina, acenocumarol) al inicio de la anticoagulación
oral. No se ha relacionado con Trombosis Arteriales.
Este déficit es el responsable del 2-5 % de las trombosis venosas con un riesgo relativo de 7. Se suele
asociar a otros déficits (FV Leiden, Proteína S).

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Dé cit de proteína S (PS)
La Proteína S es una Glicoproteína vitamina K dependiente cofactor de la Proteína C; sintetizada en
hepatocitos, células endoteliales y megacariocitos. La Proteína S circula en un 40-50 % como Proteína S
librela única que tiene actividad como cofactor de la Proteína C activada. El nivel normal de Proteína S (libre
y no libre) es 23 mcg/mL, 100 %.
En presencia de la Proteína S, la proteína C inactiva a los factores Va y VIIIa de una forma más eficiente.
Tiene también otras actividades sobre la fibrinolisis.
Se hereda habitualmente de forma Autosómica Dominante, con prevalencia del 0'03-0'13 % de población.
Produce Trombosis Venosa Profunda, Tromboflebitis superficial y Tromboembolismo Pulmonar. No se ha
relacionado con Trombosis Arteriales. Es rara la clínica en <20 años y frecuente en >50 años.
En el diagnóstico se distinguen 3 tipos en función de los niveles antigénicos de Proteína S libre, Proteína S
Total y de la Actividad Funcional:
• Tipo I — Defecto cualitativo con un 50 % niveles antigénicos, PS libre y de actividad.
• Tipo II — Cualitativo. PS antigénica libre normal pero con disminución de la actividad.
• Tipo III — PS total normal con disminución 40% de la PS Libre y de la actividad.
Frecuente asociación con otros deficit (FV Leiden, PC)
Factor V Leiden y resistencia a la proteína C activada
El Factor V Leiden es el resultado de una mutación (arg–glut 506) que elimina el punto de rotura donde
actúa la Proteína C activada; esto hace al factor Va (FVa) más resistente, menos susceptible de ser
inactivado, y prolonga su actividad coagulante. Existen diferentes mutaciones, pero el FV Leiden es la
responsable de > del 95 % de las resistencia a la Proteína C activada (también existen causas no genéticas).
El Factor V Leiden es la causa más común de las (50-60% junto a la mutación de la protrombina)
Trombofilias primarias o heredadas y está presente en el 5-8 % de la población europea.
El diagnóstico de la mutación del Factor V Leiden se realiza por biología molecular (PCR), sin embargo el
escrutinio de una posible mutación se realiza por técnicas coagulométricas que determinan si existe
resistencia a la Proteína C activada (RPCa).
La mayoría de los portadores no muestran clínica, sólo un 5 % presentará ETEV; TVP, TEP y trombosis
venosas cerebrales. Pérdidas fetales tardías (abortos) se han descrito en portadores de esta mutación, sin
embargo, no parece existir aumento de riesgo para una trombosis arterial.
El riesgo relativo de ETEV es de 7 para portadores heterocigotos y 80 si es portador homocigoto. Se asocia
con frecuencia con otras Trombofilias primarias.
Mutación del gen protrombina 20210
La protrombina es una proteína vitamina K dependiente. La mutación del gen de la protrombina se produce
por sustitución de adenina por guanina en el nucleótido 20210 que confiere a los portadores heterocigotos
un 30% más de niveles de protrombina. No está claro si el alto nivel de protrombina es por una mayor
eficiencia del ARNm o por un retraso en la velocidad de eliminación de este ARNm.
La prevalencia para los portadores heterocigotos es 0'7-6'5 % de la población general y es en España
donde se han publicado las tasas de prevalencia más altas.
El riesgo trombótico se multiplica por 2'8 en los portadores heterocigotos. Es muy común la asociación con
otras alteraciones (como factor V Leiden) que incrementa el riesgo de trombosis venosa x3-5 veces.
La mutación del gen de la protrombina es un factor de riesgo para trombosis venosa profunda en mujeres
embarazadas y de trombosis venosa cerebral en mujeres que toman anticonceptivos. Es probable que
presenten mayor riesgo de recidiva de ETEV.
El diagnóstico se realiza por técnicas de biología molecular (PCR en ADN genómico). La concentración de
protrombina no sirve como escrutinio, pues mucha población normal puede tener sus niveles elevados.

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Dé cit antitrombina III (ATIII)
La AT III o cofactor I de la heparina, es el anticoagulante natural por excelencia; el mayor inhibidor de la
Trombina y de otras serin-proteasas incluidos los Factores Xa y IXa. La potenciación de su efecto inhibidor
por la heparina (x 4000 veces) constituye la base para el uso clínico de la heparina.
Se hereda de forma autosómica dominante con penetrancia clínica variable, se han descrito >127
mutaciones que se presentan casi siempre en estado heterocigoto, los homocigotos son incompatibles con
la vida. La prevalencia es de 1/2000-5000.
Se describen 2 tipos de deficiencia en función de la afectación de los 2 dominios que presentan y que
corresponden a los puntos de unión de la heparina y de la trombina:
• Tipo I — Disminución cuantitativa (niveles del 50 % en los heterocigotos) de la ATIII en plasma tanto de
la actividad antigénica como funcional.
• Tipo II — Alteración cualitativa de la molécula de AT III (1/500) con disminución de la actividad
funcional, diferente dependiendo si la alteración está en el dominio que une a la heparina o el que se
une a la trombina. Actividad antigénica normal.
El 50 % de portadores heterocigotos presentan trombosis y aproximadamente el 60 % de individuos con
déficit de ATIII desarrollan episodios trombóticos recurrentes que suelen comenzar tras la pubertad con un
pico entre los 15-35 años de edad. Las trombosis son frecuentes en el embarazo.

TROMBOFILIA ADQUIRIDA, SECUNDARIA O FACTORES DE RIESGO PARA

DESARROLLAR TROMBOSIS
Las alteraciones adquiridas para desarrollar trombosis, como el anticoagulante lúpico o factores de riesgo
como la inmovilización, también se denominan Trombofilia, aunque en estos casos, adquirida. Muchos
episodios de TVP tienen más de un factor de riesgo. Las trombosis son más frecuentes en MMII que MMSS.
La trombofilia secundaria o adquirida son las causas más importantes de la ETV y de su recurrencia. En el
11% de trombosis venosas no se reconoce factor de riesgo o trombofilia secundaria, en el 36% se
reconocen 1-2 factores y en el 53 % al menos 3.
• Evento Tromboembólico Previo • Infecciones
• Cirugía Mayor reciente • Embarazo
• Trauma +/- fractura • Tratamiento hormonales (ACO, FIV)
• Inmovilización • Sd Antifosfolípido (anticogulante Lúpico)
• Neoplasia • Sd Mieloproliferativo
• Catéter Venoso central • Otras; EPO, QT
Evento tromboembólico previo
Factor de riesgo más importante para tener una 2ª trombosis, principalmente si no ha existido un factor de
riesgo claro o potente. Consideramos factores de riesgo poco trombogénicos (poco potente), cirugía
menor, inmovilización < 24-48 h y tratamiento con anticonceptivos orales en combinación de bajas dosis.
La probabilidad de una 2ª trombosis es del 18 %, 25 % y 30 % al año, los 5 años y los 10 años de finalizar el
tratamiento anticoagulante por la trombosis previa. Si la causa que ocasionó el 1º episodio estuvo
relacionada con un factor de riesgo temporal o recortado en el tiempo (como el embarazo), el riesgo de
una 2ª trombosis es casi 0, sin embargo, si no existió factor de riesgo claro, fue de los poco trombogénicos
o el factor de riesgo es permanente como un cáncer activo metastásico, la probabilidad es alta.
La localización de la trombosis suele ser similar en el 2º episodio.
Neoplasia
Los pacientes con neoplasias presentan un estado de hipercoaguabilidad por la producción y eliminación
de sustancias con actividad procoagulante. Los cánceres de Pulmón, Próstata, Colon y Riñón son los más
frecuentemente asociados a ETEV (adenocarcinomas).

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HEMATOLOGÍA S.E.R
Las trombosis ocurren en el 5 % de éstos pacientes y suelen ser de graves consecuencias. El riesgo de la
trombosis suele ser más frecuente al inicio de la enfermedad, durante la 1ª hospitalización e inicio de la QT,
y cuando la enfermedad metastatiza.
La trombosis puede preceder al diagnóstico del cáncer, un 3-4 % de las trombosis son el 1º signo clínico de
neoplasia. Si el paciente es portador de catéter venoso central, el riesgo aumenta al 12 %.
Cirugía
El riesgo trombótico está aumentado durante la cirugía, particularmente en la traumatológica, vascular,
neuroquirúrgica y neoplásica. La cirugía mayor es un factor de riesgo trombogénico reconocido, no así la
cirugía menor.
Los pacientes que van a ser sometidos a cirugía deben recibir profilaxis con heparinas de bajo peso
molecular (HBPM) para la ETEV según el riesgo que se les atribuye:
• Bajo Riesgo: Pacientes < 40 años sin factores de riesgo y que requieran anestesia de < de 30 minutos
para cirugía menor. Tienen sin profilaxis un riesgo de trombosis 1 % y de TEP < 0'001 %, habitualmente
no llevan profilaxis.
• Riesgo Moderado: Pacientes > 40 años y cirugías de > de 30 minutos y con algún factor de riesgo para
trombofilia. Tienen una probabilidad de desarrollar ETEV de 2-10 % y de un TEP de 0'1-0'7 %, deben
recibir profilaxis con heparina.
• Alto Riesgo: Pacientes > 40 años con cirugía neoplásica o traumatológica de > de 30 minutos y con
algún factor de riesgo de los definidos. Tienen una probabilidad del 20 % de ETEV y del 1-5 % del TEP.
También deben recibir profilaxis.
Traumatismo
Ocurre tras fractura ósea de MMII, pelvis. En la etiopatogenia influyen diferentes factores; disminución del
flujo sanguíneo (tríada de Virchow sobre la trombosis: éstasis sanguíneo, alteraciones en la pared del vaso
y alteraciones en la coagulación), inmovilización, fibrinolisis, exposición al factor tisular…
Embarazo
Interviene en la etiología la obstrucción al retorno venoso y la hipercoagulabilidad asociada a alteraciones
hormonales de los estrógenos. Durante el embarazo el riesgo de ETEV aumenta de 5 a 50 veces.
En los casos en que existe una Trombofilia Primaria (FV Leiden y mutación del Gen de la protrombina)
asociada el riesgo se multiplica x 8.
Tratamiento con anticonceptivos
Causa frecuente de ETEV en mujeres jóvenes, ocurre principalmente en los 6-12 primeros meses de
tratamiento, pero se mantiene durante todo el tratamiento; incluso 3 meses tras dejar de usarlas. Mayor
riesgo si Trombofilia Primaria asociada y, sobre todo, si hay historia familiar de Trombosis.
Tratamientos hormonales
Se refiere a tratamientos hormonales no con fines anticonceptivos, como en la menopausia o el cáncer
mama. El riesgo se multiplica x 2 el primer año y es más frecuente en mujeres obesas, si ha existido una
trombosis previa o existen otras trombofilias asociadas. Otras hormonas diferentes a los estrógenos como la
testosterona también pueden provocar ETEV. El Tamoxifeno (análogo LHRH) y el Bevacizumab (Ac
monoclonal utilizado en diferentes tumores) también se han asociado a trombosis venosas.
Síndrome antifosfolípido (SAF)
Son más probables las Trombosis Arteriales. Prevalencia del 4'1%. Es un Sd relacionado con enfermedades
autoinmunes como el LES, donde existen autoAcs dirigidos contra proteínas plasmáticas unidas a
fosfolípidos. Los fosfolípidos de las membranas endoteliales participan de forma activa en la coagulación.
La clínica es tanto de trombosis arterial como venosa de repetición y en pacientes jóvenes, también
relacionada con pérdidas fetales. El diagnóstico requiere unos criterios estrictos clínicos y analíticos, ya que
el 5% de población puede tener una prueba de laboratorio de anticoagulante lúpico positivo sin tener
trombosis ni por supuesto SAF.
Es una indicación de anticoagulación permanente.
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 HEMATOLOGÍA S.E.R
Síndrome nefrótico
Relacionado con trombosis principalmente de las venas renales, su etiología se relaciona con una
disminución de la ATIII por la pérdida de proteínas que produce el síndrome nefrótico.
Obesidad
La obesidad tiene un riesgo aumentado de ETEV, más cuanto mayor sea el IMC (2'7 de riesgo si IMC> 40).
Tabaco
El tabaco incrementa entre 1 y 3 veces el riesgo de presentar trombosis arteriales y venosas.
Edad
La edad por si sola es un factor de riesgo para las trombosis venosas: de 40-49 años la incidencia es de 17
casos por 100000 habitantes /año y aumenta hasta 232 en > de 70 años.
La importancia de la Enfermedad Tromboembólica radica en la existencia de factores de riesgo para
desarrollar trombosis, factores adquiridos (Trombofilia 2ª) más que genéticos (Trombofilia 1ª) y en la
presencia de una historia familiar de trombosis, que viene a señalar la importancia de factores genéticos.
La existencia de una Trombofilia Primaria no debe ser motivo principal para modificar las pautas de
tratamiento ni su duración. Servirán para futuras profilaxis y para consejo familiar.

REALIZACIÓN DEL ESTUDIO DE TROMBOFILIA PRIMARIA

• Pacientes Jóvenes (<40-50 años) con episodio de ETE sin factores de riesgo o con factores de riesgo
considerado poco trombogénicos como cirugía menor, ACO actuales o inmovilización corta < 48 h.
• Historia familiar de ETE, en familiares de 1º grado que tuvieron trombosis a edad joven
• Trombosis en localizaciones raras (venas cerebrales, del hígado, bazo, páncreas, mesentéricas)
• Trombosis de repetición especialmente en pacientes jóvenes (SAF), aquí el estudio sería de
anticoagulante lúpico, no de alteraciones genéticas.
• FAMILIARES. Sólo en el caso de consejo genético (mujeres en edad fértil), aunque una historia familiar
de trombosis antes de los 50 años y sin factores de riesgo para trombosis o factores poco
trombogénicos, nos está dando ya más información que cualquier estudio de trombofilia hereditaria 1ª.

PROFILAXIS Y TRATAMIENTO DE LA TROMBOSIS

Pro laxis primaria
Administración de tratamiento anticoagulante (no antiagregante) para prevenir formación de trombos en
situaciones con riesgo. Se realiza habitualmente con HBPM y a dosis bajas:
• Riesgo Médico: DM, Encamamiento, Edad
• Si existiese Trombofilia Hereditaria, actualmente se admite en ciertas circunstancias la profilaxis si hay:
‣ Embarazo
‣ Si Historia de Trombosis Familiar fuera del embarazo
• Riesgo Quirúrgico
‣ Bajo (< 40 a, <30 min Q))
‣ Intermedio (>40 a, Q > 30 min)
‣ Alto (>40a, Neo, COT, etc)
Pro laxis secundaria
Administración de tratamiento anticoagulante (no antiagregante) para prevenir la formación de nuevos
trombos en pacientes con trombosis previas (TEP, TVP), ya resueltas y en nuevas situaciones con riesgo
tanto quirúrgico como médico. Dosis plenas de HBPM.

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HEMATOLOGÍA S.E.R
Tratamiento del trombo ya formado
Destruir el trombo ya formado en TVP / TEP… Hay 3 tipos de fármacos para el tratamiento anticoagulante,
la heparina no fraccionada, la heparina de bajo peso molecular (HBPM) y los anticoagulantes orales
(aquí tendremos los antivitamina K y anticoagulantes directos).
La anticoagulación como tratamiento puede iniciarse con HBPM o Heparina Sódica IV (la heparina Cálcica
SC ya no se usa) y después se pasa a anticoagulantes orales clásicos, Acenocumarol, warfarina, y nuevos
(ACOD, éstos no están todos indicados para el inicio del tratamiento anticoagulante)
DOSIS
• HBPM / HNF, ACO (Sintrom); Dosis plenas
• ACOD (anticoagulantes de acción directa); cada indicación tiene su dosis ¡ojo!
TIEMPO DE ANTICOAGULACIÓN
a) Temporal 3-6-9- meses hasta la resolución de la causa y siempre dependiendo del riesgo de sangrado
b) Permanente, si no se ha resuelto completamente el trombo y en situaciones irreversibles con riesgo
permanente como el cáncer metastásico.
Si el paciente es portador de una Trombofilia Hereditaria o primaria la situación debe ser la misma que si no
la tuviera. Es más importante la historia familiar de trombosis que el ser portador de Trombofilia Hereditaria.
Actualmente deben tratarse de igual modo que los pacientes no portadores.

FÁRMACOS ANTICOAGULANTES
1. Potenciadores de la ATIII
• HBPM • Fondaparinux • Heparina Na
2. Inhibidores Vitamina K- Dicumarínicos, ACO
3. Nuevos Anticoagulantes Orales, ACOD; Inhibidores directos de:
• Factor Xa (Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban)
• Facto IIa, Trombina (Dabigatran)
Consideraciones del tratamiento de la trombo lia
• El tratamiento siempre debe ser a dosis plenas e igual haya o no TROMBOFILIA 1ª. Es más importante
si la trombosis NO ha sido provocada (no factores riesgo).
• La duración no debe depender si trombofilia 1a / 2a (Excepciones en el SAF).
• La profilaxis primaria está recomendada si hay Historia Familiar de trombosis, y habrá que valorar cada
situación si hay Historia Familiar de trombofilia sin Trombosis
COVID-19 y Coagulación
Las alteraciones de la coagulación en la infección por SARS-CoV2 tienen mucha importancia en la
morbilidad y mortalidad de la infección, clínicamente se traduce en un aumento de las trombosis venosas
(macrotrombosis; TVP y TEP principalmente) y de microtrombosis que recuerdan a la CID.
Actualmente se está estudiando la administración de HBPM a dosis intermedias en pacientes con Sd de
distress respiratorio y en aquellos ingresados en UCI.

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