HEMATOPOYESIS

HEMATOPOYESIS
La hematopoyesis es el mecanismo por el cual se forman, diferencian y maduran las clulas sanguneas El precursor se denomina STEM CELL En etapa fetal los rganos hematopoyeticos son: el Hgado y el Bazo y en edad adulta en la Mdula sea.

ANGIOGENESIS islotes sanguneos

SACO YOLK MESODERMO
HEMANGIOBLASTOS

ANGIOBLASTOS

CELULAS HEMATOPOYETICAS

Endotelio

Clulas sanguneas en desarrollo

ORIGEN DE LAS CELULAS SANGUINEAS

stem cell Clula blstica pluripotencial primitiva: STEM CELLS se reemplazan a ellas mismas por DIVISION (autorrenovacin), as como a su vez proporcionan clulas para DIFERENCIACION

Divisin simtrica

stem cell

Divisin asimtrica

Las clulas sanguneas tienen vida media limitada y necesitan ser reemplazadas

En nmero preciso: Hematopoyesis Clulas jvenes provienen de varias divisiones y pasos de diferenciacin a partir de las stem cells

stem cell

HEMATOPOYESIS

HEMATOPOYESIS
Linfopoyesis

Subdivision
Lym

PMN stem cell Bas

Granulopoyesis

Eos

Mielopoyesis

Monocitopoyesis

Mon

Eritropoyesis

RBC

Megacariopoyesis

Pla

HEMATOPOYESIS Lineaje para

stem cell Pluripotente stem cell

Linfopoyesis Monocitopoyesis Granulopoyesis Eritropoyesis Trombopoyesis

Linfoblasto

Monoblasto

Mieloblasto Pro-Mielocito Mielocito Metamielocito Band granulocito

Pro-eritroblasto Eritroblasto basofilico Eritroblasto

Megacarioblasto

policromatico eritroblasto ortocromatico Reticulocito Megacariociteo

Linfocito

Monocito

Granulocito

RBC

Plaquetas

ERITROPOYESIS MADURACINDE LOS HEMATES

Requisitos para una eritropoyesis adecuada

Una poblacin normal de clulas blsticas hematopoyticas. Un microambiente adecuado: La eritropoyesis, que es la formacin de glbulos rojos, depende de varias citocinas, en especial el factor de Steel, interleucina 3, interleucina 9, factor estimulante de colonias de granulocitos y monocitos (GM-CSF) y eritropotetina.
FACTORES
Factor de clula madre IL-3

ACCION PRINCIPAL
Promueve hematopoyesis En conjunto con IL-1e IL-6, promueve la proliferacin de CMHP, CFU-S y CFU-Ly y tambin todos precursores unipotenciales (excepto para LyB y LyT) Induce activacin y proliferacin de clula cebada; modula la produccin de IgE, promueve la proliferacin de clula T colaboradora. Promueve mitosis y diferenciacin de CFU-GM; facilita la actividad de granulocitos Diferenciacin de CFU-E; mitosis de BFU-E

SITIO DE ORIGEN
Clulas del estroma de mdula sea Clulas T y B activadas.

IL-9 GM-CSF Eritropoyetina

Clulas T colaboradoras Clulas T; endoteliales clulas

Clulas endoteliales de la red de capilares peritubulares del rin; hepatocitos.

Control Hormonal de la Eritropoiesis

umenta capacidad de tporte de O2 por la sangre

Estmulo: hipoxia por n de GR Disponibilidad de O2 en sangre O la demanda de O2 en tejidos

Niveles de O2 en sangre reducidos El rin libera ERITROPOYETINA

Eritropoyesis aumentada: Ms GR

LINEA ERITROBLASTICA

Lymphoid Progenitor LPC Cell Megakaryocyte

CSC Committed PSC Stem Cell Pluripotent Stem Cell

T Lymphocyte

B Lymphocyte Platelets

CFU-Meg

BFUE

CFUE Colony-forming

RBC Monocyte

Myeloid MPC Progenitor Cell

Unit - Erythroid
CFUM Colony-forming

Unit -Monocyte
CFUGM CFUG CFUEo CFUMast

Neutrophil Eosinophil

Colony-forming Unit Monocyte.Granulocyte HEMATOPOYESIS estadios tempranos

Basophil

Lymphoid Progenitor LPC Cell Megakaryocyte

CSC Committed PSC Stem Cell Pluripotent SCF Stem Cell IL-1 Myeloid MPC Progenitor Cell

T Lymphocyte

B Lymphocyte Platelets RBC Monocyte

CFU-Meg

TPO EPO

IL-3, GM-CSF

* *
CFUGM

BFUE CFUM

CFUE

M-CSF

Colony-forming Unit Monocyte.Granulocyte HEMATOPOYESIS Factores de Crecimiento

* *

CFUG CFUEo CFUMast

G-CSF

Neutrophil Eosinophil

IL-6

IL-3

Basophil

ERITROPOYESIS 2

stem cell PSC

Stem Cell Clula comprometida

CSC

Progenitor Mieloide
MPC

Burst-forming Unit Erythroid

BFU-E ERITROBLASTO

ERITROPOYESIS
En el desarrollo desde la stem cells, los glbulos rojos deben sufrir la mayora de los cambios, los que pueden ser categorizados en varios estados morfolgicamente teibles y en otros estados tempranos de mas engorrosa deteccin *

stem cell

*
RBC
basofilico policromatofilico ERITROBLASTO ortocromatofilico NORMOBLASTO

-blasto es el sufijo comn para una forma celular inmadura

ERITROPOYESIS
stem cell

RBC
basofilico policromatofilico ERITROBLASTO ortocromatofilico NORMOBLASTO

Policromatofilico porque en la clula, la hemoglobina teida de naranjo se est acumulando, mientras que los ribosomas azules necesarios para su sntesis estn presentes pero declinando.

Los reticulocitos que a veces se observan en sangre perifrica presentan restos de estos organelos.

Cantidad

Maduracin de Glbulo Rojo

Hemoglobina

Mitocondria Basofilia Tiempo

Maduracin del Glbulo Rojo

cantidad ERITROBLASTO basofilico policromatofilico NORMOBLASTO ERITROCITO

Hemoglobina

Mitocondria Basofilia Tiempo RETICULOCITO

PRONORMOBLASTO (PROERITOBLASTO O RUBRIBLASTO

La clula blstica especfica ms joven de la serie del eritrocito adulto normal es el pronormoblasto (Proeritoblasto o rubriblasto). Se trata de una clula ovoide cuyo tamao es doble que el del hemate y con un dimetro medio de 14 a 19 um. El ncleo es de color prpura claro, vesicular y granular, con una ligera densificacin de la cromatina. A medida que la clula envejece, la cromatina se dispone en filamentos. Existen de uno a tres nucleolos perfectamente diferenciados. El citoplasma es granular y de color azul claro en las formas jvenes, pero en las mas maduras adopta la forma de un reborde fino de color prpura azulado obscuro. Estas celulas constituyen aproximadamente el 4% de las clulas hemticas nucleadas de la mdula sea. En la evolucin desde pronormoblasto a normoblasto ortocrmico tienen lugar aproximadamente unas tres divisiones mitticas.

ERITROPOYESIS
Proeritroblasto

El proeritroblasto es el elemento eritroide mas temprano Citoplasma basfilo con halo perinuclear Nucleolo Citoplasma irregular

NORMOBLASTO BASFILO

El normoblasto basfilo tiene un dimetro de 12 a 17 um (ligeramente menor que el pronormoblasto). El ncleo presenta un color purpura obscuro; la cromatina esta mas aglutinada y, en ocasiones , ofrece el aspecto de una rueda de carro. No hay nucleolos. El citoplasma tiene un color azul marino. Estas celulas constituyen del 1 a 4% de las celulas hemticas nucleadas de la medula sea. La mayor parte del hierro destinado a la biosntesis de hemoglobina es captado por las celulas en la fase de pronormoblasto o normoblasto basfilo.

ERITROPOYESIS
Normoblasto

Normoblasto menor dimetro que eritroblasto , densa cromatina Citoplasma moderadamente basfilo revelando un alto contenido de protenas y RNA

NORMOBLASTO POLICROMATFILO

El normoblasto Policromatfilo (Eritroblasto tardio o rubricito) representa otro estadio de la cariocinesis del normoblasto. Tiene un dimetro de 12 a 15 um con un ncleo compacto condensado y mas maduro, cuya cromatina tiene un color negro azulado o policromtico, con una rea mas clara que recuerda A LA HEMOGLOBINA SITUADA CERCA DEL NCLEO. Estas clulas constituyen aproximadamente el 75% de las clulas hemticas nucleadas de la ,medula sea.

ERITROPOYESIS
Normoblasto Policromatoflico

Posee un ncleo maduro, con condensacin nuclear Citoplasma de color azul grisceo debido a sus contenido de hemoglobina

NORMOBLASTO ORTOCROMTICO Se forma a partir de la maduracin del pronormoblasto en un periodo de dos das. La clula tiene un dimetro de 8 a 12 um. Con una tendencia cada vez mayor a la tincin eosinfila de su citoplasma debido a la adquisicin de hemoglobina (tincin policromtica dbil). Su ncleo, con frecuencia excntrico, es picntico. Esta clula es incapaz de llevar a cabo la sntesis de ADN y, por lo tanto, no puede efectuar posteriores divisiones. Comprenden el 18 % de las clulas hemticas nucleadas de la mdula sea.

ERITROPOYESIS
Eritroblasto Ortocromtico

Es el ltimo precursor eritroide con ncleo Ncleo compacto y situado prximo a la membrana previo a la expulsin desde la clula Citoplasma con alto contenido de hemoglobina

ERITROPOYESIS
Reticulocitos Eritrocitos jvenes con estructuras filamentosas reticulares o granulares Solo visibles con tincin vital Recuento absoluto cercano a los 60.000x104/L Reticulocitosis frecuentemente aparece despus de hemlisis o sangramientos

EL RETICULOCITO (ERITROCITO POLICROMATFILO O DIFUSAMENTE BASFILO)

El Reticulocito (eritrocito Policromatfilo o difusamente basfilo) es un eritrocito joven formado o por salida del ncleo de la clula mediante el proceso de contraccin activa, o por destruccin del mismo mediante fragmentacin y solucin resultante de la accin de la fosfatasa alcalina. Despues de la prdida del ncleo, la clula retiene normalmente cierta cantidad de ARN que explica sus propiedades policromatofilas en la tincin de wright y su caracterstico aspecto reticulado azul con el violeta de cresilo. Tiene un dimetro de 7 a 10 um. Bajo la accin de estmulos especficos (hipoxia, por ejemplo), pasan a la sangre perifrica, donde maduran en unos dos das. Su presencia refleja la respuesta reactiva o regenerativa de la medula sea; el aumento de los mismos indica una hematopoyesis acelerada, como ocurre de 5 a 7 das despues de iniciada la teraputica de una anemia perniciosa o anemias megaloblsticas similares y despus de 5 a 10 das de iniciada la terapeutica con hierro, en caso de anemias por deficiencia.

EL ERITROCITO (NORMOCITO O HEMATE)

El eritrocito (normocito o hemate) mide de 6 a 8 um de dimetro y es de color rojizo; se forma en cuatro das a partir del pronormoblasto . El hemate ya maduro se constituye por fuera de los sinusoides medulares y pasa al compartimiento intravascular por dipedesis. En la mdula sea normal no existen hemates adultos por fuera de los vasos . Su forma de disco biconcavo los hace parecer ms finos en el centro que en la periferia. Existen variaciones normales de la forma, como, por ejemplo, los hemates en forma de copa , los esferocitos y los dentados.

CITOMETRA HEMTICA

Sistemtica para el recuento de hemates Dilucin 1/200.

Aspirar sangre total mediante la pipeta de thoma hasta el enrase 0.5. Limpiar el exterior de la pipeta. Aspirar el lquido diluyente hasta 101. Dilucin final 1/200. Contar el nmero de hemates depositados en 80 cuadraditos (1/5mm2 )

Recuento (objetivo de x40)

Clculo de resultados
1. Clulas recontadas 507 eritrocitos 2. Superficie recontada 5 cuadrados ( = 5 3. Profundidad de la cmara 0,1 mm 4. Dilucin 1 : 200 0,04 mm ) = 0,2 mm

VALORES NORMALES DE ERITROCITOS POR GRUPO DE EDAD

GRUPO DE EDAD Mujeres Hombres Nios de 04 aos Nios de 1 6 meses Recin nacidos Millones de eritrocitos/mm3 4,0 5,0 4,5 5,5 4,2 5,2 3,8 5,2 5,0 6,0

LEUCOPOYESIS

LEUCOPOYESIS: SERIE GRANULOCTICA

La granulocitopoyesis, la formacin de los neutrfilos granulocitos, eosinfilos y Basfilos, recibe la influencia de varias citocinas, en especial G CSF y GM CSF y tambin IL 1, IL 6, TNF - Alfa e IL 5. Los tres tipos de granulocitos derivan de sus propias clulas madre unipotenciales ( o biopotenciales , como los neutrfilos). Cada una de estas clulas madre es un descendiente de la clula madre pluripotencial CFU S. Por consiguiente, la CFU Eo, de linaje de eosinfilos , y la CFU Ba, del linaje de basfilos, sufren divisin celular y dan lugar a la clula precursora, o mieloblasto. Los neutrfilos se originan en la clula madre bipotencial, CFU GM, cuya mitosis produce dos clulas madre unipotenciales, CFU G ( de la lnea de neutrfilos) y CFU M, que se encarga del linaje de monocitos. En forma similar a CFU Ba y CFU Eo, la DFU G se divide para generar Mieloblastos. La proliferacin y diferenciacin de estas clulas madre estn subordinadas a la influencia de G CSF y tambin de GM CSF. Por lo tanto, estos dos factores facilitan el desarrollo de neutrfilos, basfilos y eosinfilos. A su vez, IL-1,IL 6 y TNF alfa son cofactores necesarios para la sntesis y liberacin de G- CSF y GM CSF. Adems, la IL 5 puede tener un papel en la produccin y activacin de eosinfilos.

LEUCOPOYESIS: SERIE GRANULOCTICA

Los Mieloblastos son precursores de los tres tipos de granulocitos y no pueden diferenciarse entre s. No se sabe si un mieloblasto aislado puede producir los tres tipos de granulocitos o si existe un mieloblasto especfico para cada tipo de Granulocito. Los Mieloblastos se dividen por mitosis y crean Promielocitos que a su vez, se dividen para formar Mielocitos. Es la etapa de mielocito cuando se encuentran grnulos especficos y pueden reconocerse las tres lneas de granulocitos. Todos los das, el adulto promedio produce alrededor de 800 000 neutrfilos, 170 000 eosinfilos y 60 000 basfilos. Los linajes de eosinfilos y Basfilos son idnticos al linaje de los neutrfilos, excepto por las diferencias de sus grnulos especficos.

LEUCOPOYESIS: SERIE GRANULOCTICA

Los neutrfilos recin formados salen de cordones hemopoyticos luego de perforar las clulas endoteliales que recubren los sinusoides, en lugar de migrar entre ellas. Una vez que ingresan los neutrfilos al sistema circulatorio, se marginan, es decir, se adhieren a las clulas endoteliales de los vasos sanguneos y permanecen en este sitio hasta que se requieren. El proceso de marginacin necesita la expresin secuencial de varias molculas de adherencia e integrinas transmembranales por los neutrfilos y tambin molculas de receptor de superficie especficas por las clulas endoteliales. Debido al proceso de marginacin, siempre hay ms neutrfilos en el sistema circulatorio que en la sangre circulante.

CLULA

TAMAO (um)

NUCLEOS Y MITOSIS

NUCLEOLO

CITOPLASMA

GRANULOS

FOTOMICROGRAFIAS

Mieloblasto

12 14

Redondo,azul Rojizo; red de cromatina: fina; mitosis

23

Grumos azules en un fondo azul plido; vesculas citoplsmicas en la periferia de la clula Citoplasma azulado; sin vesculas citoplsmicas en la periferia de la clula Citoplasma plido azul

Ninguno

RER, Aparato de Golgi pequeo, muchas mitocondrias y polisomas

Promielocito

16 24

Redondo a oval, azul rojizo; red de cromatina: gruesa; mitosis Aplanado, acntrico; red de cromatina: gruesa; mitosis

12

Grnulos azurfilos

RER, Aparato de Golgi grande muchas mitocondrias, numerosos lisosomas (0.5 m de dimetro) RER, Aparato de Golgi grande, numerosas mitocondrias, lisosomas (0.5m) y grnulos especficos (0.1m)

Mielocito neutroflico

10 12

01

Grnulos azurfilos y especificos

CLULA

TAMAO (um)

NUCLEOS Y MITOSIS

NUCLEOLO

CITOPLASMA

GRANULOS

FOTOMICROGRAFIAS

Metamielocito neutrfilo

10 12

En forma de rion, denso; red de cromatina: muy gruesa; sin mitosis En forma de herradura; red de cromatina: muy gruesa ; sin mitosis Multilobulado; red de cromatina: muy gruesa; sin mitosis

Ninguno

Citoplasma azul plido

Grnulos azurfilos y especificos

Poblacin de organelas reducida, pero grnulos como el anterior

Neutrofilo en Banda (estable; juvenil) Neutrfilo

9 12

Ninguno

Citoplasma azul plido

Grnulos azurfilos y especificos

Igual que el anterior

9 - 12

Ninguno

Rosa plido

azulado

Grnulos azurfilos y especificos

Igual que el anterior

GRANULOPOYESIS
Mieloblasto

Mieloblasto es la forma mas temprana inmadura reconocible de la lnea granuloctica Puede presentar de 3 a 5 nuclolos, con malla de cromatina muy cerrada Borde de citoplasma sin granulaciones

GRANULOPOYESIS
Promielocito

Posee nuclolos Citoplasma levemente azurfilo con presencia de grnulos algunos de los cuales cubren el ncleo

ERITROBLASTO ORTOCROMTICO

MIELOCITO NEUTRFILO

METAMIELOCITO EOSINFILO

PROMIELOCITO ERITROBLASTO ORTOCROMTICO

ERITROBLASTO ORTOCROMTICO

METAMIELOCITO NEUTRFILO MIELOCITO MIELOCITO

METAMIELOCITO NEUTROFILO

MIELOCITO NEUTROFILO

NEUTRFILO EN BANDA

METAMIELOCITO NEUTRFILO

MIELOCITO NEUTRFILO

GRANULOPOYESIS
Eosinfilo

Eosinfilo posee ncleo bi-lobulado con cromatina gruesa Citoplasma con grnulos eosinoflicos de diferentes tamaos

GRANULOPOYESIS
Basfilo

Granulocito basfilo tiene muy poco citoplasma y grnulos intensamente basoflicos El ncleo es parcialmente cubierto por estos grnulos, haciendo difcil su visualizacin

LEUCOPOYESIS: SERIE MONOCITICA

Los monocitos comparten sus clulas bipotenciales con los neutrfilos. La CFU GM sufre mitosis y da lugar a CFU G y CFU M (monoblastos) La progenie de CFU M son los promonocitos, clulas grandes ( de 16 a 18 um de dimetro) que tienen un ncleo en forma de rin, localizado en forma acntrica. El citoplasma de los promonocitos es azulado y contiene mltiples grnulos azurfilos. Las fotomicrografas de promonocitos muestran un aparato de golgi bien desarrollado, RER abundante y mltiples mitocondrias. Los grnulos azurfilos son lisosomas, de unos 0.5 um de dimetro. Todos los dias, el adulto promedio forma ms de 1010 monocitos, que en su mayor parte pasan a la circulacin. En el transcurso de un da a dos, los monocitos recin formados penetran en espacios del tejido conectivo del cuerpo y se diferencian en macrfagos.

MONOCITOS
Monocitos son mas grandes que los linfocitos, con ncleo en forma de rin o lobulado Citoplasma levemente basfilo en el que se pueden encontrar grnulos o vacuolas

LEUCOPOYESIS: SERIE LINFOCTICA

Las clulas madre hematopoyticas totipotenciales dan origen a la serie mieloide de clulas mediante CFU-S y tambin a la serie linfoide de clulas a travs de la CFU-Ly Las clulas madre multipotencial CFU-Ly se divide en la mdula sea para formar las dos clulas progenitoras unipotenciales, CFU-LyB y CFU-LyT, ninguna de las clulas tiene capacidad inmunitaria. En aves, migra la CFU-LyB a un divertculo unido al intestino, que se conoce como la BOLSA DE FABRICIO (por consiguiente la clula B) En este sitio se divide varias veces la CFU-LyB y da lugar a los linfocitos B con capacidad inmunitaria que expresan marcadores de superficie especficos, incluidos anticuerpos. En mamferos ocurre un fenmeno similar pero, en ausencia de una bolsa, este desarrollo de capacidad inmunitaria tiene lugar en un sitio en la mdula sea equivalente a la bolsa.

LEUCOPOYESIS: SERIE LINFOCTICA

Las clulas CFU-LyT se someten a mitosis y forman clulas T con capacidad inmunitaria que viajan a la corteza del timo en donde proliferan, maduran y comienzan a expresar marcadores de superficie celular. A medida que aparecen estos ltimos en el plasmalema de la clula T ( como receptores de clulas T y grupos de marcadores de diferenciacin), las clulas se convierten en linfocitos T con capacidad inmunitaria. Casi todas las clulas T recin formadas se destruyen en el timo y las fagocitan los macrfagos residentes. Tanto los linfocitos b como T prosiguen hacia rganos linfoides (bazo, ganglios linfticos), en donde forman clonas de clulas T y B con capacidad inmunitaria en regiones bien definidas de los rganos.

Linfocitos Grandes Granulares LGL

Los LGL poseen un amplio citoplasma que se tie habitualmente mas claro que el de los linfocitos pequeos Ncleo variable en forma y normalmente excntrico Poseen grnulos azurfilos

CELULAS PLASMATICAS
Ncleo generalmente excntrico con estructura de cromatina muy densa Citoplasma basfilo a veces es posible distinguir un halo perinuclear

TROMBOPOYESIS
Megacarioblasto Temprano

Mas grande que un eritroblasto Ncleo tetraploide u octaploide Nuclolos ocultos Citoplasma basfilo

TROMBOPOYESIS
Megacarioblasto Megacariocito

TROMBOPOYESIS
Plaquetas Circulantes

Pequeas partculas carentes de ncleo Citoplasma plidamente basfilo con pequeos grnulos azurfilos