Br J Pharmacol . 2012 abr; 165 (7): 2015-2033.

doi: 10.1111 / j.1476-5381.2011.01588.x

PMCID: PMC3413841
PMID: 21740415

Uso de inotrópicos y agentes vasopresores en pacientes

críticos
Mansoor N Bangash , Ming-Li Kong y Rupert M Pearse

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Resumen
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Introducción
Los inotrópicos son agentes administrados para aumentar la contractilidad miocárdica,
mientras que los agentes vasopresores se administran para aumentar el tono vascular. El uso
de estos potentes agentes se limita en gran medida a pacientes críticos con un profundo
deterioro hemodinámico, de modo que el flujo sanguíneo de los tejidos no es suficiente para
cumplir con los requisitos metabólicos. Los ejemplos incluyen pacientes con insuficiencia
cardíaca grave y shock séptico o cardiogénico, así como pacientes sometidos a cirugía mayor
y víctimas de traumatismos mayores. Generalmente se administran a través de una vena
central grande y, en algunas situaciones específicas, a través de una vena periférica. Estos
agentes tienen una amplia gama de acciones que incluyen efectos metabólicos e inmunes,
muchos de los cuales son poco conocidos. El objetivo de esta revisión es describir los
mecanismos cardiovasculares subyacentes en los que los médicos buscan influir mediante el
uso de agentes inotrópicos, describir la farmacología básica de esos medicamentos de uso
común y, finalmente, explorar la base de evidencia para enfoques específicos para inotrópicos
y terapia vasopresora en la práctica clínica. Como muchos de los agentes comúnmente
utilizados ejercen efectos tanto inotrópicos como vasopresores, el término 'inótropo' se usará
generalmente en esta revisión para describir agentes con un espectro de acciones.

La base fisiológica de las acciones de los agentes inotrópicos.

Excitación y contracción de miocitos

Las fibras musculares cardíacas se contraen a través del mecanismo de filamento
deslizante. Los filamentos de actina y miosina se propulsan entre sí a través de enlaces
cruzados repetidos y desvinculación. Cada potencial de acción cardíaca da como resultado la
apertura de canales de calcio de miocitos activados por voltaje y un aumento en la
concentración de calcio intracelular ([Ca 2+ ] i ). Esto desencadena una mayor liberación de
calcio desde el retículo sarcoplásmico, que representa alrededor de las tres cuartas partes del
aumento total de [Ca 2+ ] i ( Levick, 2003 ) (Figura 1) En reposo, la tropomiosina bloquea el
sitio de unión a la actina, evitando el compromiso de las cabezas de miosina. Los iones de
calcio se unen a la troponina C dentro del complejo de troponina, desplazando a la
tropomiosina. Esto expone el sitio de unión a la actina, lo que permite la formación de
puentes cruzados con cabezas de miosina. La orientación de la cabeza de miosina cambia,
haciendo que los filamentos se deslicen entre sí en un proceso dependiente de ATP. Al final
del potencial de acción, durante la repolarización, los iones de calcio se bombean de vuelta al
retículo sarcoplásmico, lo que permite la relajación del miocardio.

Figura 1
Mecanismos intracelulares de la catecolamina y la modulación del inhibidor PDE (PDEI) de
cronotropía, dromotropía, lusitropía e inotropía. Los adrenoreceptores β acoplados positivamente a la
adenilato ciclasa a través de Gs aumentan los niveles de AMPc y la actividad PKA. Los PDEI inhiben
la descomposición de AMPc, aumentando los niveles y la actividad de PKA. AMPc aumenta el estado
abierto de los canales if (Na +) para aumentar la frecuencia del marcapasos. La PKA se coordina
activando los canales i (K +) implicados en la repolarización. Este es el mecanismo celular de la
cronotropía y la dromotropía. La PKA también aumenta la actividad del canal Ca2 + de tipo L y
mejora la captación y la lusitropía del retículo sarcoplásmico (SR) Ca2 +. El aumento del contenido
de SR Ca2 + y la activación del canal Ca2 + tipo L aumenta los transitorios de Ca2 + miocárdico, lo
que resulta en una mayor fuerza contráctil e inotropía. Los adrenoceptores α1 también pueden
aumentar los niveles de Ca2 + de manera similar a la de las células lisas vasculares, pero el aumento
es solo del 10 al 15% de lo que se puede lograr mediante los mecanismos de los receptores
adrenérgicos β. αNo se han encontrado 2 adrenoceptores en los cardiomiocitos. 5'AMP, 5 'monofosfato
de adenosina; Gs / q, subunidad α de señalización de proteína G a la que se acopla el receptor; if (Na
+), canal relacionado con la corriente de sodio 'divertida' hacia adentro involucrada en la frecuencia
del marcapasos; ifK +, canal relacionado con la corriente de potasio rectificadora retrasada implicada
en la repolarización; iLCa2 + - , canal relacionado con la corriente de calcio entrante ; IP 3 , inositol
1,4,5 trisfosfato; PIP 2 , fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato.

Fuerza y tasa de contracción miocárdica: inotropía y cronotropía

El gasto cardíaco es el volumen de sangre bombeada por el corazón cada minuto y está
determinado por la fuerza y la frecuencia de la contracción ventricular. El aumento del
retorno venoso aumenta el estiramiento ventricular (y, por lo tanto, el miocito) en la diástole,
lo que da como resultado un aumento de la superposición de filamentos y, por lo tanto, un
aumento en el número de sitios de unión a calcio disponibles. Este mecanismo, que es la base
de la ley del corazón de Starling, asegura cambios en el gasto ventricular en respuesta al
cambio en el retorno venoso, por lo tanto, asegura que el gasto de los dos ventrículos se
adapte finamente. La fuerza de la contracción ventricular también se ve afectada por los
cambios en la contractilidad o la fuerza de contracción para una longitud de fibra en reposo
dada (tabla 1) Los agentes inotrópicos prolongan la duración de la meseta potencial de
acción, aumentando [Ca 2+ ] i , la liberación de calcio desde el retículo sarcoplásmico y, por lo
tanto, la contractilidad. El estiramiento de los miocitos también afecta la sensibilidad del
miofilamento a [Ca 2+ ] i , un mecanismo explotado en el uso de ciertos fármacos inotrópicos
nuevos.
tabla 1
Factores fisiológicos que determinan el gasto cardíaco.
Determinantes del gasto cardíaco.
Estiramiento de miocitos
Cambios en el retorno venoso.
Cambios en el volumen plasmático.
Contractilidad
Tono comprensivo
Catecolaminas circulantes
Inotrópicos exógenos
Ritmo cardiaco
Tono simpático y parasimpático
Catecolaminas circulantes
Fármacos exógenos con efectos cronotrópicos.
Tono vascular.
El tono del vaso de resistencia, a veces denominado poscarga, influirá en el gasto cardíaco
tanto directamente como a través de reflejos complejos como el reflejo barorreceptor. Para
una precarga y contractilidad determinadas, el efecto directo de una disminución de la
poscarga es aumentar el gasto cardíaco y viceversa a medida que aumenta la poscarga. Es
importante destacar que, durante los períodos de shock hemodinámico, la pérdida de una
serie de mecanismos homeostáticos puede afectar la contractilidad a través de la acidosis, la
reducción del flujo coronario y una relación adversa de suministro-demanda de oxígeno
miocárdico.

Flujo microvascular
La microvasculatura consiste en regiones de la circulación que contienen vasos sanguíneos de
diámetros inferiores a 100 µm ( den Uil et al ., 2008 ). La homeostasis de estas áreas
especializadas está bajo controles miogénicos, metabólicos, inmunes y neurales ( Levick,
2003 ). Las anormalidades del flujo microvascular parecen jugar un papel importante en la
fisiopatología de las enfermedades críticas ( De Backer et al ., 2004 ; Ince, 2005 ; Spanos et
al ., 2010 ). Los agentes inotrópicos pueden influir en este equilibrio al alterar tanto el gasto
cardíaco como el tono de microvasos ( De Backer et al ., 2006 ; Jhanji et al.., 2009b ). Los
efectos indirectos de estos medicamentos también pueden ejercer resultados complejos en la
permeabilidad endotelial y, por lo tanto, en el volumen sanguíneo, que comúnmente se reduce
en enfermedades críticas ( Adamson et al ., 1998 ; Waschke et al ., 2004 ).

Efectos metabólicos
Los agentes inotrópicos alteran la tasa metabólica y la producción de moléculas
metabólicamente activas a través de los efectos mediados por el receptor y el segundo
mensajero relacionados con la perfusión. Estos efectos ocurren con mayor frecuencia con
agonistas adrenérgicos e inhibidores de PDE (PDEI), que pueden aumentar el consumo total
de oxígeno corporal, la resistencia periférica a la insulina, la supresión de la secreción de
insulina, el aumento de la producción de ácidos grasos y lactato e hiperglucemia ( Clutter et
al ., 1980 ; Galster et al. al ., 1981 ). Es importante destacar que la hiperglucemia puede estar
asociada con la denudación del glucocalix endotelial y los efectos nocivos sobre la
microcirculación ( Lipowsky, 2005 ).

Efectos inmunes
Se ha demostrado que los agentes inotrópicos alteran el estado de activación de las células
inmunes y, por lo tanto, pueden tener efectos importantes sobre la función inmune, que
actualmente se conocen poco ( Oberbeck, 2006 ). La función endotelial es un componente
importante de la capacidad del sistema inmune para enfocar la actividad en áreas específicas
de tejido. Las interacciones entre las células inmunitarias y el endotelio se producen por
mecanismos dependientes de cizallamiento o independientes del cizallamiento, ambos
influenciados por agentes inotrópicos. Los mecanismos dependientes del cizallamiento se
relacionan con el flujo a través de redes microvasculares. A flujos bajos, aumenta la
probabilidad de que las células inmunes interactúen con el endotelio ( Lipowsky, 2005) Los
mecanismos independientes del cizallamiento describen cambios en el estado de activación
de las células inmunes independientes del flujo. Las células activadas tienen una mayor
probabilidad de interacción endotelial a cualquier velocidad dada en comparación con las
células inactivas.

Farmacología de las hormonas vasoactivas endógenas.

Catecolaminas
Las catecolaminas endógenas adrenalina, noradrenalina y dopamina son moléculas de
dihidroxibenceno (catecol). Actúan como neurotransmisores dentro de la división central y
simpática del sistema nervioso autónomo y las hormonas en la sangre circulante. Las
catecolaminas se sintetizan en cuatro etapas dentro de las terminales nerviosas secretoras y
las células suprarrenales de enterocromafina ( Ganong, 2003 ). El primer paso y limita la
velocidad es la conversión de tirosina en dihidroxifenilalanina (L-DOPA) por tirosina
hidroxilasa. L-DOPA se descarboxila a dopamina, que se recoge del citosol en vesículas
neuronales en neuronas y gránulos de cromafina en la médula suprarrenal. Aquí, se convierte
en noradrenalina ( Philipu y Matthaei, 1988) En la médula suprarrenal, la noradrenalina
vuelve a ingresar al citosol y se convierte en adrenalina.

Distribución y metabolismo de las catecolaminas endógenas.

Solo el 10-20% de la noradrenalina liberada neuronalmente llega a la circulación ( Esler et
al ., 1990 ). El resto es devuelto rápidamente a la neurona por la captación presináptica-1 o a
las estructuras perineuronales por los transportadores de captación-2 ( Graefe y Bonisch,
1988 ). La noradrenalina reabsorbida se recicla principalmente, pero parte es metabolizada
por MAO ( Youdim et al ., 1988 ). El sesenta por ciento de la adrenalina y la noradrenalina
circulantes permanecen libres dentro del plasma. El resto está unido covalentemente a
proteínas plasmáticas (11%) o a la hemoglobina en los eritrocitos ( El-Bahr et al ., 2006) Hay
una disminución bifásica en los niveles de catecolaminas en plasma, la primera fase dura
alrededor de 5 minutos (absorción-2) y la segunda ocurre durante un mes (disminución de
proteínas plasmáticas) ( El-Bahr et al ., 2006 ). El metabolismo de la catecolamina ocurre
lentamente en los eritrocitos, que también actúan como un grupo de almacenamiento
( Azoui et al ., 1996 ). La absorción 1 y 2 representan el 25% del aclaramiento de adrenalina
del plasma ( Clutter et al ., 1980 ). La adrenalina y la noradrenalina circulantes se
metabolizan posteriormente, principalmente por COMT ( Kopin, 1985 ). El aclaramiento de
catecolaminas ocurre principalmente en el hígado y los pulmones, y se incrementa por
mecanismos mediados por adrenoceptores β ( desordenet al ., 1980 ). Los riñones excretan
catecolaminas casi sin cambios. También hay una captación periférica de catecolaminas,
sobre todo en las células del músculo liso vascular y el corazón ( Eisenhofer, 2001 ). El
destino de la dopamina liberada periféricamente es similar al de la noradrenalina y la
adrenalina.

Relaciones estructura-actividad de las catecolaminas

Las diferencias estructurales en las catecolaminas resultan en algunas diferencias en la
afinidad del receptor y las tasas de metabolismo. La sustitución en el grupo amino de la cola
de la catecolamina reduce la afinidad del receptor α pero aumenta la afinidad del receptor β
( Henkel et al ., 1981 ; Lullman et al ., 2000 ). Además, la afinidad β 2 aumenta por el tamaño
del sustituyente. La posición de los grupos hidroxilo en el núcleo aromático también altera la
afinidad del adrenoceptor al igual que la sustitución de hidroxilo en la cola de la
catecolamina. Estos últimos grupos son clave en la determinación de β 2 afinidad. Por
ejemplo, la dopamina y la dobutamina carecen de grupos β-OH de cadena lateral y
demuestran baja afinidad y actividad intrínseca en β 2adrenoceptores a pesar de las
sustituciones de grupos amino ( Mukherjee et al ., 1976 ; Lullman et al ., 2000 ). El
metabolismo por COMT se ve afectado por la posición de los grupos hidroxilo
aromáticos. La resistencia a MAO se confiere mediante la sustitución de grupos metilo en la
cola amino con grupos más grandes o la introducción de pequeños residuos de alquilo
( Lullman et al ., 2000 ). La alquilación del grupo amino primario disminuye la afinidad por
la absorción-1 ( Graefe y Bonisch, 1988) Aunque la estructura de catecolaminas puede
determinar el grado de activación de los receptores adrenérgicos, los agonistas en subtipos de
receptores adrenérgicos específicos pueden generar concentraciones diferentes de segundos
mensajeros como el AMPc, debido al acoplamiento no selectivo de la proteína G ( Xiao et
al ., 2003 ). Las interacciones fármaco-receptor también están influenciadas por los
polimorfismos de los genes adrenoceptores ( Nakada et al ., 2010 ).

Función y distribución de receptores adrenérgicos.

Los receptores adrenérgicos se clasifican en adrenoceptores α y adrenoceptores β y, además,
en subtipos respectivos (Tabla 2) ( Alexander et al ., 2011 ). Estos GPCR ( Summers y
McMartin, 1993 ; Alexander et al ., 2011 ) son susceptibles a la baja regulación y la
desensibilización ( Bohm et al ., 1997 ; Heck y Bylund, 1997 ), que es un problema particular
en estados de shock como la sepsis ( Tang y col ., 1998 ). Aunque generalizado en todo el
cuerpo, solo se discute su distribución cardiovascular en este artículo. La ubicación del
adrenoceptor dentro del CVS determina el patrón de respuesta a los agentes adrenérgicos
circulantes y liberados neuronalmente ( Brodde y Michel, 1999 ;Guimaraes and Moura, 2001)
(Tabla 3) La expresión del receptor adrenérgico es mínima en los capilares, pero aumenta con
la distancia del capilar tanto en las arteriolas como en las vénulas ( Furness y Marshall,
1974 ). Las respuestas a las catecolaminas, por lo tanto, varían entre lechos vasculares, por
ejemplo, entre lechos mesentéricos y lechos de músculo esquelético ( Marshall, 1982 ). Hasta
la fecha no se han encontrado adrenoceptores α 2 en el miocardio humano, aunque otros
adrenoceptores están presentes allí. La inotropía se proporciona predominantemente por
mecanismos β-adrenérgicos, aunque los adrenoceptores α 1 pueden provocar pequeños
aumentos en la contractilidad.
Tabla 2
Adrenoceptores y subtipos, sus mecanismos de señalización celular y efectos
cardiovasculares.

Tabla 3
La distribución del adrenoceptor determina las respuestas vasculares a las catecolaminas
 Tipo de buque

Arterias Venas

Receptores postsinápticos cerca de la unión α 1 y β 1 α2y

sináptica β2

Receptores postsinápticos extrajuncionales α2yβ2 α1

Circulación coronaria α 1 y α 2 solo en arterias grandes

β presente en arterias pequeñas y grandes. β 1 >> β 2 .

Circulación cerebral Pobres inervaciones simpáticas

La expresión de α-adrenoceptor disminuye en vasos

más pequeños

Los adrenoceptores β pueden mediar la vasodilatación

Esplácnico, Esquelético y Pulmonar β 2 >> β 1

Los efectos α predominan sobre β en la circulación

esplácnica
 Tipo de buque

Arterias Venas

Circulación cutánea adrenoceptores α 2

Los receptores post-sinápticos cercanos a la unión sináptica responden principalmente a la estimulación

neuronal. Los receptores post-sinápticos extrajuncionales responden principalmente a la estimulación hormonal
o agentes adrenérgicos exógenos. β2 >> β1 implica el predominio de β2 sobre β1.

Función y distribución de receptores dopaminérgicos.

Hay cinco subtipos de receptores dopaminérgicos ( Alexander et al ., 2011 ), clasificados en
dos grupos: tipo D 1 (subtipos DR 1 y DR 5 ) y tipo D 2 (subtipos DR 2 , DR 3 y
DR 4 ). Mientras que la dopamina puede activar tanto los dopaminérgicos como los
adrenoceptores, los primeros no son activados por otras catecolaminas endógenas ( Goldberg
y Rajfer, 1985 ; Missale et al ., 1998 ). Todos los subtipos de receptores dopaminérgicos se
han identificado en el riñón donde median la natriuresis y la diuresis ( Bertorello y Aperia,
1990 ;Lokhandwala y Amenta, 1991 ). Los receptores dopaminérgicos cardíacos (DR 1 y
DR 4 ) en su mayoría muestran algún efecto inotrópico, aunque menos pronunciados que las
respuestas mediadas por adrenoceptor β ( Motomura et al ., 1978 ; Wang et al .,
1991 ; Wakita, 2007 ). Los receptores de dopamina también se pueden identificar en la
médula suprarrenal, los ganglios autónomos, el endotelio y la vasculatura renal, mesentérica
y esplénica, donde ambos son pre (D 2 ) y post-sinápticos (D 1 y D 2 ) ( Missale et al. .,
1998 ). D 1Los receptores se encuentran en los medios de los vasos sanguíneos y causan
vasodilatación. La activación del receptor vascular D 2 puede causar vasodilatación o
constricción, dependiendo de si es medial o adventicia ( Zeng et al ., 2007 ). El efecto general
de la activación dopaminérgica no selectiva, como lo que ocurre durante la infusión de
dopamina en dosis bajas, es reducir el tono vascular.

Adrenalina
La adrenalina (también conocida como epinefrina) es un potente agonista en todos los
adrenoceptores que produce aumentos profundos en el gasto cardíaco y la frecuencia
cardíaca, la presión arterial media y el flujo sanguíneo coronario. A dosis bajas, el
estiramiento pasivo de los vasos pulmonares aumenta el gasto cardíaco, pero a medida que
aumenta la concentración plasmática de adrenalina, con el tiempo aumentará la resistencia
vascular pulmonar y, por lo tanto, la poscarga ventricular derecha ( Aviado y Schmidt,
1957 ). Además de los graves efectos cardiovasculares, la demanda de oxígeno del miocardio
aumenta debido al aumento de la frecuencia cardíaca y el trabajo de accidente
cerebrovascular. El consumo de oxígeno esplácnico y el flujo sanguíneo hepatoesplácnico
aumentan en asociación con una mayor carga de trabajo metabólico hepático ( Bearn et al .,
1951) Los efectos metabólicos incluyen aumento de las concentraciones plasmáticas de
glucosa y lactato ( Bearn et al ., 1951 ; Clutter et al ., 1980 ; Galster et al ., 1981 ). El
aumento del lactato es de importancia clínica, ya que el lactato se utiliza en enfermedades
críticas como marcador de hipoperfusión tisular. Sin embargo, el aumento de lactato sérico
inducido por catecolaminas exógenas no parece estar asociado con daños.

Noradrenalina
La noradrenalina (también conocida como noradrenalina) es un inótropo y un vasopresor
( Levick, 2003 ). La noradrenalina a menudo se describe incorrectamente como un vasopresor
puro debido a su agonismo de adrenoceptor α y agonismo
débil de adrenoceptor β 2 ( Alexander et al ., 2011 ). Sin embargo, la noradrenalina ha descrito
claramente los efectos sobre la contractilidad en enfermedades críticas ( Jhanji et al .,
2009b ). Los efectos de la noradrenalina en los vasos pulmonares son similares a los de la
adrenalina ( Aviado y Schmidt, 1957).) Debido a la relativa escasez de adrenoceptores
vasculares cerebrales, se pueden usar dosis altas de noradrenalina de manera segura para
mantener la presión de perfusión cerebral sin comprometer significativamente el flujo en esta
circulación. Del mismo modo, la circulación coronaria está protegida en cierta medida de los
efectos vasoconstrictores de la noradrenalina ( Guimaraes y Moura, 2001 ). Sin embargo, la
noradrenalina disminuye el flujo sanguíneo pulmonar, cutáneo, renal y esplácnico ( Bearn et
al ., 1951 ; Hoffbrand y Forsyth, 1973 ). La noradrenalina no parece causar un aumento en el
lactato sérico, posiblemente porque este es un efecto mediado por β 2 ( Day et al ., 1996) En
comparación con la adrenalina, los aumentos en la glucosa plasmática son relativamente
modestos y coinciden con un efecto neutral sobre el consumo de oxígeno esplácnico en la
salud ( Bearn et al ., 1951 ).

Dopamina
La dopamina actúa tanto en dopaminérgicos como en adrenoceptores, dando un perfil
complejo de respuesta cardiovascular. A dosis bajas (hasta 5 µg · kg · min −1 ), principalmente
los receptores dopaminérgicos se activan causando una disminución en la resistencia vascular
y un leve aumento en el gasto cardíaco. A dosis de 5–15 µg · kg · min −1 , los efectos del
adrenoceptor β conducen a aumentos en el gasto cardíaco y la frecuencia cardíaca ( Sasada y
Smith, 2003 ). Más allá de esto, predominan los efectos del adrenoceptor α, causando un
aumento de la resistencia vascular en la medida en que el gasto cardíaco puede disminuir. A
dosis bajas, la dopamina aumenta renal ( Mousdale et al ., 1988 ; Olsen et al ., 1993 ) y
esplácnica ( Satoet al ., 1987 ) flujo sanguíneo. La dopamina causa un aumento modesto en la
tasa metabólica, pero sin hiperlactatemia ( Ensinger et al ., 1993 ; 1995 ). Los efectos
neurohumourales de la activación dopaminérgica en enfermedades críticas incluyen la
supresión de la secreción de prolactina, tiroides y hormona del crecimiento, mientras que la
síntesis de glucocorticoides aumenta ( Van den Berghe y de Zegher, 1996 ; Bailey y Burchett,
1997 ); Estos efectos pueden explicar importantes efectos inmunes de la dopamina en
pacientes sépticos ( Beck et al ., 2004 ).

Otras hormonas endógenas

Vasopresina
En salud, la vasopresina se libera de la hipófisis posterior en respuesta a estímulos osmóticos,
quimiorreceptores y barorreceptores. En los humanos y en la mayoría de los otros mamíferos,
uno de los nueve aminoácidos que constituyen la vasopresina es la arginina, aunque en
algunas especies, esta es la lisina. La vasopresina actúa sobre el músculo liso vascular V 1 y
los receptores de oxitocina (ambos acoplados a G q / PLC), causando vasoconstricción. La
vasopresina también puede activar los receptores V 2 del músculo liso vascular (G s / adenilato
ciclasa / cAMP acoplado), lo que produce vasodilatación. La activación endotelial de
los receptores V 1 , V 2 y oxitocina produce vasodilatación dependiente de NO. La
importancia del vascular V 2Sin embargo, los receptores de oxitocina están sin resolver. En
general, la estimulación con vasopresina tiende a causar constricción, pero la respuesta exacta
depende de la ubicación precisa del receptor y la concentración de vasopresina en las
proximidades. La vasopresina modula la función autonómica través de la activación de tronco
cerebral V 1 receptores y puede modular el estado endocrino, ya que estimula las hormonas
adrenocorticotrópicas liberan a través de V 3 receptores ( Barrett et al ., 2007) La arginina
vasopresina (aVP) y la lisina vasopresina administradas exógenamente difieren. La tri-glicil
vasopresina, o terlipresina, es un profármaco que las endo y exopeptidasas hepáticas y renales
degradan lentamente a la lisina vasopresina, lo que confiere una duración de acción
significativamente más prolongada después del bolo intravenoso que aVP. La terlipresina
tiene una mayor selectividad para los receptores vasculares de V 1a pero menos selectividad
para los receptores renales tubulares de V 2 que aVP ( Bernadich et al ., 1998 ). La
terlipresina puede provocar vasoconstricción pulmonar ( Lange et al ., 2007 ) y afectar los
sistemas de coagulación ( Morelli et al ., 2009 ), aunque no lo hace la aVP.
En el shock séptico, la administración de aVP exógeno (0.01–0.04 U · min −1 ) da como
resultado la reversión del shock vasodilatador. Existen múltiples mecanismos por los cuales
esto puede ocurrir. Brevemente, la vasopresina administrada exógenamente puede revertir
una deficiencia relativa de la hormona observada en la sepsis establecida. La función del
canal catiónico del músculo liso vascular y la maquinaria contráctil se ven afectadas de
manera que se oponga la vasorelajación. La interferencia del adrenoceptor V 1 y α 1 , una
mejora de la disfunción autonómica, un aumento de otros vasoconstrictores endógenos y un
efecto potencial sobre la producción de NO y glucocorticoides también pueden contribuir a la
restauración parcial de la reactividad vascular a las catecolaminas y la reversión de la
vasodilatación ( Barrettet al ., 2007 ). Los detalles de estos mecanismos están más allá del
alcance de este artículo y se pueden encontrar en otros lugares ( Barrett et al ., 2007 ). La
investigación de otros compuestos que afectan los sistemas receptores de vasopresina en la
sepsis está actualmente en curso ( Rehberg et al ., 2011 ).

Inótropos exógenos y agentes vasopresores

Dobutamina
La dobutamina es una catecolamina sintética disponible como una mezcla racémica
( Majerus et al ., 1989 ), con efectos mixtos de adrenoceptor β, que se une en una proporción
de 3: 1 a los adrenoceptores β 1 y β 2 respectivamente. También demuestra un agonismo leve
del adrenoceptor α 1 ( Ruffolo, 1987 ), lo que explica por qué las disminuciones en la
resistencia vascular no persisten a dosis más altas. Los aumentos de la frecuencia cardíaca
son modestos y el flujo plasmático renal no se ve muy afectado ( Mousdale et al .,
1988 ; Olsen et al ., 1993) La dobutamina se usa ampliamente en el tratamiento a corto plazo
de la insuficiencia cardíaca grave y el shock cardiogénico y es un agente de primera línea
para aumentar el gasto cardíaco en el shock séptico, aunque generalmente en combinación
con un agente vasoconstrictor ( Rudis et al ., 1996 ; Beale et al. al ., 2004 ). A medida que la
dobutamina aumenta la demanda miocárdica de oxígeno, se usa como factor estresante en la
evaluación cardíaca ( Patel et al ., 2007 ).

Dopexamina
Este análogo estructural sintético de la dopamina tiene una mayor potencia en los receptores
adrenérgicos β 2, pero menos potencia en los receptores dopaminérgicos. Se pensaba que
carecía de actividad de adrenoceptor α, pero de hecho, puede poseer propiedades antagonistas
en este receptor ( Martin y Broadley, 1995 ) y un agonismo muy débil en
los adrenoceptores β 1 ( Brown et al ., 1985 ; Bass et al. al ., 1987 ). Las acciones
cardiovasculares de la dopexamina incluyen cronotropía, inotropía y vasodilatación,
particularmente en lechos mesentéricos, esqueléticos y renales ( Mousdale et al .,
1988 ; Olsen et al ., 1993) Se cree que estos efectos se deben a una combinación
de estimulación directa del adrenoceptor β 2 (vasodilatación y taquicardia), estimulación
dopaminérgica (disminución de la resistencia vascular renal y mesentérica) y una mayor
liberación de noradrenalina desde las terminales nerviosas simpáticas. Sin embargo, estos
cambios cardiovasculares no necesariamente resultan en una mayor demanda de oxígeno por
el miocardio ( Dawson et al ., 1985 ).

Simpaticomiméticos

Fenilefrina
La fenilefrina es un agonista selectivo del adrenorreceptor α 1 que causa predominantemente
efectos arteriales proximales (vasoconstricción) con preservación arteriolar terminal
( Morelli et al ., 2008 ). La fenilefrina reduce el calibre de los vasos pulmonares debido a una
combinación de vasoconstricción pulmonar y también de forma pasiva si se produce una
caída en el gasto cardíaco ( Aviado y Schmidt, 1957 ). Una bradicardia refleja a menudo se
puede ver con la administración si el gasto cardíaco se ve afectado o no. Los agonistas
potentes y selectivos del adrenoceptor α disminuyen el flujo sanguíneo renal y esplácnico
( Hoffbrand y Forsyth, 1973 ), lo que puede ser motivo de preocupación cuando se usa para
aumentar la presión arterial en pacientes críticos.

Metaraminol
El metaraminol es un simpaticomimético mixto de acción directa e indirecta ( Foster,
1966 ). Tiene acción directa en los adrenoceptores α y aumenta la cantidad de noradrenalina
en la hendidura sináptica a través del desplazamiento de las vesículas de almacenamiento
presinápticas y compitiendo con la noradrenalina por la absorción-1, lo que conduce
al agonismo del adrenoceptor α y del adrenoceptor β 1 . Una vida media relativamente larga
es conferida por una resistencia a MAO y COMT. Aunque este fármaco tiene acciones
agonistas de los adrenoceptores β, la vasoconstricción provoca una bradicardia refleja y
puede provocar una caída general del gasto cardíaco ( Dart, 2004 ). Las presiones de la arteria
pulmonar pueden aumentar debido a la vasoconstricción, aunque con cambios variables en
los flujos pulmonares debido a los efectos mixtos sobre el gasto cardíaco (Aviado y Schmidt,
1957 ). Se utiliza principalmente durante la cirugía o enfermedad crítica para revertir
episodios de hipotensión a corto plazo.

Efedrina
La efedrina es un simpaticomimético mixto de acción directa e indirecta. Se toma (U1) en las
terminales nerviosas y desplaza la noradrenalina de las vesículas y las terminales nerviosas
para causar efectos de adrenoceptor α. El problema de la taquifilaxia puede ocurrir con el uso
prolongado del medicamento debido al agotamiento de la noradrenalina ( Moss y Renz,
2000 ). La efedrina también exhibe una actividad adrenérgica β directa leve ( Kobayashi et
al ., 2003 ) con aumentos en el gasto cardíaco de hasta un 20% debido a aumentos en la
frecuencia cardíaca y el volumen sistólico ( Cohn, 1965 ). El consumo de oxígeno miocárdico
aumenta en común con todas las catecolaminas y simpaticomiméticos. Otros efectos incluyen
broncodilatación, estimulación respiratoria, midriasis y tocólisis (Sasada y Smith, 2003 ). Los
estudios en perros sugieren una disminución en la resistencia vascular pulmonar con un
aumento asociado en el flujo sanguíneo pulmonar ( Aviado y Schmidt, 1957 ). La resistencia
a MAO y COMT confiere una vida media más larga, y el fármaco se excreta principalmente
sin cambios en la orina (Sasada, 2003).

PDEI
PDE tiene 11 isoformas, la isoforma importante para efectos inotrópicos es PDE III. Las
metilxantinas (teofilina, cafeína) son PDEI no selectivos, mientras que la amrinona, la
milrinona (bipiridinas) y la enoximona (imidazolona) son selectivas para PDE III. Estos
medicamentos mejoran los niveles de AMPc y PKA a través de mecanismos no dependientes
del receptor y aumentan la inotropía, la cronotropía y la lusitropía al tiempo que disminuyen
la precarga y la poscarga (Figuras 1 y y 2).2) Estos agentes son potentes dilatadores
vasculares pulmonares y se consideran particularmente útiles en el tratamiento de la
insuficiencia cardíaca derecha aguda grave y la hipertensión pulmonar ( Greeley et al .,
2000 ).

Figura 2
Mecanismos intracelulares de catecolaminas y modulación PDEI del tono vascular. Las catecolaminas
y los PDEI modulan [Ca2 +] i y, por lo tanto, el tono de las células del músculo liso vascular ya que
Ca2 + activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK) y los eventos contráctiles
posteriores. La vasoconstricción sigue las disminuciones de cAMP o la estimulación PLC. La
vasodilatación sigue los aumentos de AMPc. El AMPc se descompone por PDE y se genera por
adenilato ciclasa (AC). Los adrenoceptores β se acoplan positivamente a AC por Gs, mientras que los
adrenoceptores α2 se acoplan negativamente a través de Gi. El AMPc activa PKA, que es responsable
de mejorar el bombeo de calcio hacia el retículo sarcoplásmico (SR) y los espacios extracelulares,
para la inhibición de la MLCK y la hiperpolarización celular, lo que inhibe el canal de calcio sensible
al voltaje (VSCC). Los adrenoceptores α1 se acoplan positivamente al PLC a través de Gq, lo que
resulta en la generación de inositol 1, 4,5 trisfosfato (IP3) y DAG de fosfatidilinositol 4,5 bisfosfato
(PIP2). IP3 activa los canales de calcio SR, aumentando [Ca2 +] i, mientras que DAG y calcio
estimulan la PKC. PKC mejora la sensibilidad del elemento contráctil. Los canales de calcio operados
por el receptor (ROCC) están acoplados positivamente a los adrenoceptores α1 a través de
subunidades no Gq. NO es generado por NOS 3 en el endotelio después de la ligadura de
adrenoceptor α2 y β. El NO se difunde al músculo liso vascular dando como resultado disminuciones
mediadas por la proteína quinasa G en calcio, inhibición de PDE y vasodilatación. El endotelio es, por
lo tanto, un potente modulador del tono vascular. 5'AMP, 5 'monofosfato de adenosina; Gs / i / q,
subunidad α de proteína G relevante. PKC mejora la sensibilidad del elemento contráctil. Los canales
de calcio operados por el receptor (ROCC) están acoplados positivamente a los adrenoceptores α1 a
través de subunidades no Gq. NO es generado por NOS 3 en el endotelio después de la ligadura de
adrenoceptor α2 y β. El NO se difunde al músculo liso vascular dando como resultado disminuciones
mediadas por la proteína quinasa G en calcio, inhibición de PDE y vasodilatación. El endotelio es, por
lo tanto, un potente modulador del tono vascular. 5'AMP, 5 'monofosfato de adenosina; Gs / i / q,
subunidad α de proteína G relevante. PKC mejora la sensibilidad del elemento contráctil. Los canales
de calcio operados por el receptor (ROCC) están acoplados positivamente a los adrenoceptores α1 a
través de subunidades no Gq. NO es generado por NOS 3 en el endotelio después de la ligadura de
adrenoceptor α2 y β. El NO se difunde al músculo liso vascular dando como resultado disminuciones
mediadas por la proteína quinasa G en calcio, inhibición de PDE y vasodilatación. El endotelio es, por
lo tanto, un potente modulador del tono vascular. 5'AMP, 5 'monofosfato de adenosina; Gs / i / q,
subunidad α de proteína G relevante. Inhibición de la PDE y vasodilatación. El endotelio es, por lo
tanto, un potente modulador del tono vascular. 5'AMP, 5 'monofosfato de adenosina; Gs / i / q,
subunidad α de proteína G relevante. Inhibición de la PDE y vasodilatación. El endotelio es, por lo
tanto, un potente modulador del tono vascular. 5'AMP, 5 'monofosfato de adenosina; Gs / i / q,
subunidad α de proteína G relevante.

Amrinona y milrinona
La amrinona y la milrinona son derivados de bipiridina. La milrinona se usa más
comúnmente que la amrinona debido a la tendencia de este último a causar trombocitopenia
dependiente de la dosis. Esto se ha asociado con el metabolito N-acetil-amrinona
( Lehtonen et al ., 2004 ). La milrinona es un análogo más potente de la amrinona ( Alousi y
Johnson, 1986 ), que se excreta principalmente sin cambios en la orina. En común con todos
los inhibidores de la PDE III, la milrinona tiene un perfil cardiovascular similar a la
dobutamina. Sin embargo, la milrinona aumenta la frecuencia cardíaca en menor medida a
pesar de una mayor tendencia a disminuir la resistencia vascular sistémica. La milrinona
disminuye la resistencia vascular pulmonar y la presión de la arteria pulmonar con un efecto
menor en la demanda miocárdica de oxígeno ( Prielippet al ., 1996 ; Petersen y Felker,
2008 ). Esto puede deberse a la compensación por las reducciones de precarga y poscarga, lo
que lleva a una disminución de la tensión de la pared ventricular ( Colucci, 1991 ). Los bucles
de presión-volumen del ventrículo izquierdo sugieren que la lusitropía aumenta y la poscarga
del ventrículo derecho disminuye ( Colucci, 1991 ). Se ha sugerido que, de hecho, la
milrinona no aumenta la contractilidad en ningún grado significativo, las acciones
vasodilatadoras son más significativas, aunque esto es controvertido ( Ludmer et al .,
1986 ; Royse et al ., 2007 ).

Enoximona
La enoximona es una imidazolona y un inhibidor selectivo de la PDE
III. Las comparaciones in vivo demuestran menos inotropía y cronotropía, pero más lusitropía
en comparación con milrinona. Sin embargo, a dosis clínicas, solo la milrinona produjo
efectos inotrópicos y lusitrópicos significativos ( Zausig et al ., 2006 ). La enoximona puede
aumentar el metabolismo de las grasas en comparación con la glucosa, lo que podría ser
beneficioso en el shock séptico ( Trager et al ., 2001 ). La enoximona se metaboliza mediante
sistemas enzimáticos saturables y los metabolitos activos se excretan por vía renal, aunque el
compuesto original no lo es ( Lehtonen et al ., 2004) La vida media de los inhibidores de la
PDE III aumenta en la insuficiencia renal, que es común entre los pacientes críticos.

Aminofilina
La aminofilina es la sal de etilenidiamina de la teofilina y se usa comúnmente en el
tratamiento del asma bronquial aguda grave y también como un tratamiento para aumentar la
producción de orina en la lesión renal aguda inminente. La aminofilina también tiene una
actividad inotrópica leve y continúa usándose, aunque con poca frecuencia, para este
propósito.

Levosimendan
Levosimendan es un sensibilizador de calcio miofilamento y un nuevo inótropo que aumenta
la contractilidad sin aumentar los niveles de AMPc apreciablemente a las dosis recomendadas
clínicamente. A diferencia de otros inotrópicos, el levosimendán no ejerce su acción a través
de aumentos potencialmente dañinos en el Ca 2+ intracelular . Esto puede explicar por qué este
agente no altera la relajación diastólica y el ritmo cardíaco, y tiene menos efectos nocivos
sobre la energía del miocardio ( Toller y Stranz, 2006 ; Tavares et al ., 2008 ). Levosimendan
se une a la N-terminal de troponina C con alta afinidad, pero en [Ca 2+ ] i,, que solo se
alcanzan en la sístole, prolongando la interacción de los filamentos de miosina y actina a
través de la inhibición de la troponina I. Esto contrasta con otros sensibilizadores de
filamentos que permanecen unidos a las concentraciones de Ca 2+ , que se producen en la
diástole, lo que altera la relajación diastólica y el cumplimiento ventricular. ( Toller y Stranz,
2006 ; Tavares et al ., 2008 ). Levosimendan tiene acciones inhibitorias de la PDE III, pero
no se considera que sean clínicamente significativas ( Toller y Stranz, 2006 ). Es importante
destacar que el metabolito de levosimendan OR-1896 tiene acciones similares de
sensibilización de calcio a la molécula original, manteniendo el efecto inotrópico de
levosimendan una vez que se detiene la infusión ( Toller y Stranz, 2006) Los efectos
cardiovasculares del levosimendán incluyen un aumento de la frecuencia cardíaca cuando se
usan altas dosis de carga e infusiones, posiblemente a través de vías mediadas por
barorreceptores. En el tejido vascular, el levosimendán actúa como un vasodilatador al
disminuir la sensibilidad de los miofilamentos al Ca 2+ y al activar los canales de K + . Esto
produce hiperpolarización, disminución de la entrada de Ca 2+ y vasodilatación ( Toller y
Stranz, 2006 ; Petersen y Felker, 2008 ). El levosimendán se usa generalmente durante 24 h
debido a la acumulación de OR-1896, que tiene una vida media terminal de 96 h ( Toller y
Stranz, 2006 ).

Cambios en la farmacocinética y farmacodinámica de los agentes inotrópicos durante la

enfermedad crítica.

Alteraciones en el receptor y las vías de señalización intracelular

La unión del agonista a los adrenoceptores provoca el acoplamiento con proteínas G (Figuras
1 y y 2).2) Estas proteínas G consisten en tres subunidades (α, β y γ), el tipo de subunidad α
denota el tipo de proteína G (G s es G α (s) βγ ). En el acoplamiento, las subunidades α
intercambian GDP por GTP, se disocian del complejo y están activas hasta que la GTP se
hidroliza nuevamente a GDP. El α-GDP se vuelve a asociar con el complejo de la subunidad
βγ y está disponible para acoplarse con otro adrenoceptor. La duración de la señalización está
inversamente relacionada con la velocidad con la que α-GTP se hidroliza a α-GDP, un
proceso promovido por el regulador de las moléculas de señalización de proteína G (RGS)
( Hendriks-Balk et al ., 2008 ). El ARNm de RGS aumenta con la endotoxina y, por lo tanto,
puede constituir un mecanismo de respuesta agonista adrenérgica disminuida en la sepsis
( Panettaet al ., 1999 ; Hendriks-Balk et al ., 2009 ; Riekenberg et al ., 2009 ). Los
adrenoceptores β se acoplan predominantemente a proteínas estimuladoras de G (G s ) pero
también se acoplan a proteínas inhibidoras de G (G i ) ( Bohm et al ., 1995 ; Martin et al .,
2004 ). Elagonismoprolongado deladrenoceptorβ 2 induce tanto reducciones en G s como
aumentos en G i . Este cambio a laseñalizaciónG i ha sido confirmado en estudios de sepsis en
humanos y animales ( Bohm et al ., 1995; Bernardin y col ., 1998 ; Wu y col .,
1999 ; 2003 ). También existe evidencia de una regulación descendente predominante de la
mayoría de las isoformas de adenilato ciclasa en varios tejidos en respuesta a la endotoxemia,
lo que podría afectar aún más los procesos de señalización del adrenoceptor ( Risoe et al .,
2007 ).
El agonismo sostenido del adrenoceptor ocurre con frecuencia en la sepsis y puede dar lugar
a la desensibilización y la baja regulación de los adrenoceptores α y β ( Heck y Bylund,
1997 ). Esto ocurre en parte a través de los mecanismos anteriores y también mediante la
activación de PKA y PKC, que fosforilan GPCR indiscriminadamente. Los adrenoceptores
unidos al agonista también se fosforilan específicamente por las quinasas receptoras de
proteínas G (GRK). Ambos mecanismos dan como resultado la internalización del receptor,
aunque la fosforilación GRK de los receptores activados también da como resultado un
mayor desacoplamiento de las subunidades de señalización G α mediante la unión de
moléculas de β-arrestina. GRK 2 (fosforila beta 2 adrenérgicos) puede ser de hasta reguladas
en la sepsis ( Kadoi et al ., 2002) Además de estos efectos sobre los adrenoceptores existentes
y sus compañeros de señalización, el agonismo sostenido de los adrenoceptores también
reduce la generación de nuevos adrenoceptores. Como resultado, los adrenoceptores se
vuelven refractarios al agonismo, señal por períodos más cortos y de formas atípicas. Estos
cambios ocurren en la insuficiencia cardíaca, pero son más pronunciados en el corazón en la
sepsis debido a los efectos sinérgicos de la endotoxina y el TNF-α. La sepsis también regula
al alza otras vías relacionadas, como PDE III ( Choi et al ., 2009 ).

Los radicales libres y la autooxidación de las catecolaminas

La sepsis se asocia con la generación de NO y posteriormente peroxinitrito, que desactiva las
catecolaminas ( Takakura et al ., 2003 ) y perturba la función del adrenoceptor ( Takakura et
al ., 2002 ; Lewis et al ., 2005 ). Las catecolaminas también se degradan por superóxido a
quinonas. Esto es autocatalítico a medida que se regenera el superóxido. Esta reacción puede
ser más importante en estados de shock cuando el pH disminuye y los niveles de radicales
libres y catecolaminas están elevados. Las quinonas son neurotóxicas ( Smythies y Galzigna,
1998 ) y cardiotóxicas ( Yates et al ., 1981 ; Bindoli et al ., 1992; Neri et al ., 2007 ). La
relación inversa entre los niveles plasmáticos de adrenocromos y catecolaminas sugiere que
la refractariedad a la terapia con catecolaminas en estados de shock puede estar relacionada
con esta desactivación ( Macarthur et al ., 2000 ), en particular por leucocitos
polimorfonucleares ( Matthews et al ., 1985 ).

Efectos adicionales de inotrópicos y vasopresores en enfermedades críticas

Flujo sanguíneo regional
Las reducciones en el flujo sanguíneo renal y hepatoesplancnico son una preocupación en las
enfermedades críticas. Sin embargo, no hay evidencia de que esto ocurra en estados
reanimados de vasodilatación patológica tratados con noradrenalina ( Reinelt et al ., 1997 ), y
puede haber alguna mejora en el flujo microvascular y la oxigenación de los tejidos
( Albanese et al ., 2004 ; Jhanji et al. ., 2009b ). La dopamina, la noradrenalina y la
adrenalina producen un flujo sanguíneo esplácnico similar en el choque séptico moderado,
aunque en el choque séptico severo, la adrenalina disminuye el flujo sanguíneo esplácnico en
comparación con la noradrenalina ( De Backer et al ., 2003) La fenilefrina también reduce el
flujo sanguíneo esplácnico en comparación con la noradrenalina en el shock séptico
( Reinelt et al ., 1999 ). Aunque la dopexamina puede mejorar la oxigenación de los tejidos y
el flujo microvascular ( Jhanji et al ., 2010 ), la evidencia de esto en el lecho
hepatoespláncnico es equívoca y solo puede ocurrir en algunos grupos de pacientes ( Renton
y Snowden, 2005 ). Los análogos de la vasopresina también disminuyen el flujo sanguíneo
hepatoesplancnico, pero tienen efectos únicos sobre la hemodinámica intrarrenal en estado de
shock ( Albert et al ., 2004 ).

Cambios metabólicos
Los adrenoceptores α inhiben la liberación pancreática de insulina, mientras que los
adrenoceptores β estimulan la liberación de glucagón y la glucogenólisis hepática y la
gluconeogénesis. Esto aumenta la concentración de glucosa en suero. Las catecolaminas
también estimulan la lipólisis, aumentando los ácidos grasos libres de plasma. Estos efectos
son particularmente pronunciados con adrenalina ( Ensinger et al ., 1995 ) y se relacionan con
la capacidad intrínseca de las catecolaminas para generar AMPc ( Barth et al ., 2007 ). El
efecto sobre el catabolismo proteico es complejo ya que el agonismo β 2 puede inhibir la
proteólisis ( Navegantes et al ., 2001) pero los estados hipermetabólicos con descomposición
de proteínas resultan cuando los niveles de catecolaminas permanecen elevados. La dopamina
suprime la liberación de la hormona del crecimiento y la hormona estimulante de la tiroides,
lo que puede exacerbar las pérdidas de proteínas ( Schilling et al ., 2004 ). Los aumentos de
lactato mediados por el adrenoceptor β 2 se relacionan con una mayor actividad de ATPasa
de Na + / K + , aumentando el VO 2 ( Levy et al ., 2008 ). El VO 2 también aumenta a través de
los aumentos mediados por el adrenoceptor β en el flujo del sustrato y el desacoplamiento
mitocondrial. A diferencia de la salud ( Bearn et al ., 1951), en el lecho hepatoesplancnico en
sepsis, el VO 2 esplácnico puede no necesariamente relacionarse directamente con la carga de
trabajo metabólica hepática (Reinelt et al ., 1997; 1999). Aunque las catecolaminas causan
directamente la inhibición del complejo mitocondrial, la eficiencia respiratoria mitocondrial
durante la endotoxemia puede mejorar en algunos tejidos ( Porta et al .,
2006 ; 2009 ; Regueira et al ., 2008 ). Los estudios sugieren que la adrenalina, la
noradrenalina y la dobutamina pueden ser mejores a este respecto que la dopamina ( Jakob et
al ., 2002 ; De Backer et al ., 2003 ; Guerin et al.., 2005 ). La expresión de la proteína de
desacoplamiento mitocondrial (UCP) 2 está regulada por aumento en el corazón en la sepsis
( Roshon et al ., 2003 ), posiblemente como un medio para disminuir la producción de
radicales libres ( Boss et al ., 2000 ). Sin embargo, esto disminuye la absorción mitocondrial
de Ca 2+ y permite un mayor grado de chispas arritmogénicas de Ca 2+ además de perjudicar la
eficiencia de la excitación-contracción ( Turner et al ., 2011 ). Es importante tener en cuenta
que las arritmias ocurren con mayor frecuencia en asociación con el tratamiento con
dopamina para el shock séptico ( De Backer et al ., 2010) y que la UCP mitocondrial
inducida por quinona y la apertura de los poros de transición pueden ser un mecanismo de
citotoxicidad ( Berman y Hastings, 1999 ).
Crecimiento bacterial
El hierro es necesario para varios procesos intracelulares esenciales para el crecimiento de
bacterias. Algunas cepas de bacterias secuestran hierro mediante la secreción de sideróforos
que se unen al hierro y la recaptación de los complejos sideróforos-hierro. Las catecolaminas,
particularmente la noradrenalina, pueden aumentar la absorción bacteriana de hierro,
estimulando el crecimiento ( Coulanges et al ., 1997 ). También hay alguna evidencia de que
las catecolaminas actúan como señales del huésped para mejorar los factores de virulencia y
la transferencia de genes en organismos comensales como Escheria coli ( Hughes y
Sperandio, 2008 ; Peterson et al ., 2011 ).

Sistema inmunitario
Los adrenoceptores se pueden identificar en todas las células inmunes, así como en el
endotelio, y desempeñan un papel central en muchos aspectos de la respuesta inmune, lo cual
es claramente de particular importancia durante una enfermedad crítica. De manera aguda, la
infusión de adrenalina produce una leucocitosis mediada por adrenoceptor β,
predominantemente células citotóxicas, del grupo de margen ( Rogausch et al .,
1999 ; Dimitrov et al ., 2010 ). Sin embargo, la leucocitosis inicial observada en la
endotoxemia es mediada por el adrenoceptor α 1 ( Altenburg et al ., 1997 ). Se ha demostrado
que varias catecolaminas aumentan ( Horn et al ., 2005) o disminuir las interacciones
entre neutrófilos y endoteliales ( Boxer et al ., 1980 ; Schmidt et al ., 1998 ) y las
interacciones linfocito-endoteliales ( Carlson et al ., 1996 ). Las diferentes catecolaminas
modulan la expresión de integrinas en la superficie de los leucocitos ( Trabold et al ., 2007 ),
disminuyen la quimiotaxis ( Silvestri et al ., 1999 ) y la fagocitosis ( Gosain et al ., 2007 ),
disminuyen la secreción de α-defensinas de neutrófilos ( Riepl et al ., 2010 ) y disminuyen el
estallido respiratorio en neutrófilos ( Weisset al ., 1996 ; Lunemann et al ., 2001 ). También
hay efectos sobre la proliferación y diferenciación de linfocitos, de modo que las células
CD8 + disminuyen y la secreción de anticuerpos por las células B disminuye ( Bergquist et
al ., 1994 ; Qiu et al ., 2005 ). Losmecanismos adrenoceptoresα 1 y β 2 aumentan la apoptosis
en los linfocitos ( Jiang et al ., 2009 ), aunque la supresión de prolactina inducida por la
dopamina también puede desempeñar un papel ( Zhu et al ., 1997) Las catecolaminas tienen
efectos complejos sobre la liberación de citocinas, que dependen en parte de la etapa de
sepsis ( Bergmann et al ., 1999 ). En general, la liberación de citocinas proinflamatorias se
reduce por el agonismo del adrenoceptor β 2 , mientras que las citocinas antiinflamatorias
como la IL-10 aumentan ( Szabo et al ., 1997 ; Muthu et al ., 2005 ). El agonismo del
adrenoceptor α produce efectos opuestos. Los adrenoceptores α 2 controlan la localización de
neutrófilos en la endotoxemia ( Abraham et al ., 1999 ), y la señalización G i es importante en
la extravasación de leucocitos ( Pero et al ., 2007), pero la situación puede diferir en la
hemorragia ( Arcaroli et al ., 2002 ). En general, la dopamina y la adrenalina parecen tener
acciones inmunosupresoras mientras que la noradrenalina es menor así, probablemente
debido a un efecto más débil en beta 2 adrenérgicos. Las catecolaminas endógenas y exógenas
pueden contribuir a la inmunosupresión de fase tardía comúnmente vista después de una
cirugía mayor, trauma o sepsis. Los agentes alternativos como la vasopresina también tienen
efectos inmunes ( Hofstetter et al ., 2007 ; Russell y Walley, 2010 ).

Apoptosis, inflamación y otros sistemas receptores.

Además de la apoptosis en los linfocitos ( Jiang et al ., 2009 ), varias catecolaminas y PDEI
inducen apoptosis de miocitos del corazón, músculo liso vascular y músculo esquelético
( Burniston et al ., 2005 ; Garcia-Cazarin et al ., 2008 ). Se ha demostrado que las moléculas
de quinona abren el poro de transición de la permeabilidad mitocondrial ( Berman y Hastings,
1999 ), un paso importante para inducir vías de muerte celular. Las vías inflamatorias bajo la
modulación de catecolaminas son aquellas centradas en la activación de NF-κB; estos son
responsables de la regulación del gen de citoquinas ( Arcaroli et al ., 2002) También se ha
demostrado que las enzimas implicadas en la supervivencia celular, como la glucógeno
sintasa quinasa 3B ( Ballou et al ., 2001 ), PI-3-quinasa ( Yamboliev y Mutafova-
Yambolieva, 2005 ) y ERK ( Wright et al ., 2008 ) ser activado por el agonismo α 1 y α 2 , a
menudo a través de acciones de subunidades G βγ . También se ha demostrado la inhibición
proteosómica y la regulación ascendente concomitante de proteínas de choque térmico
( Costa et al ., 2009) Aunque esto se considera beneficioso en la reperfusión de isquemia, es
probable que el agonismo adrenérgico persistente aumente las respuestas apoptóticas y
antiinflamatorias. Esto puede contribuir a la disfunción cardíaca ( Moretti et al .,
2002 ; Chopra y Sharma, 2009 ), la anergia inmune y la disfunción orgánica observada con
sepsis. Se ha demostrado que la transactivación del receptor del factor de crecimiento
endotelial (EGFR) por el agonismo del adrenoceptor α es importante en las respuestas
contráctiles vasculares ( Hao et al ., 2006 ), pero se desconoce la importancia de esta
señalización en el contexto de una enfermedad crítica.

Coagulación y plaquetas
Los adrenoceptores α y β median la exocitosis del factor von Willebrand (vWF), el factor de
coagulación VIII, el activador de plasminógeno tisular y el quimioatrayente IL-8 de los
cuerpos de Weibel-Palade en las células endoteliales. Sin embargo, la PKA produce una
estabilización parcial de estos cuerpos, mientras que la señalización G q no ( Rondaij et al .,
2006 ). La activación de G i por los adrenoceptores de plaquetas α 2 es necesaria para
disminuir una inhibición tónica en la agregación plaquetaria ( Maayani et al ., 2001 ). La
agregación de plaquetas se mejora solo en presencia de niveles muy altos de catecolaminas
circulantes ( Ikarugi et al ., 2003) como en la sepsis, ya que la estimulación del adrenoceptor
β probablemente mitiga la de la estimulación α a niveles más bajos de catecolaminas en
plasma ( Yu y Latour, 1977 ). La activación plaquetaria puede impedir el flujo microvascular
y el suministro de oxígeno a los tejidos mediante una combinación de interacciones
mejoradas plaquetas-leucocitos-endoteliales ( von Hundelshausen et al ., 2009 ) y la
formación de microtrombos. Aunque la epinefrina puede aumentar el factor VIII y la
agregación plaquetaria, la gravedad de la sepsis en realidad se asocia con una disminución de
la agregación plaquetaria ( Yaguchi et al ., 2004 ), y se ha demostrado que la epinefrina
disminuye la coagulación en la endotoxemia ( van der Poll et al ., 1997 ) .

Tracto gastrointestinal
El intestino está ricamente inervado y, por lo tanto, responde a las catecolaminas liberadas y
circulantes neuronalmente ( De Ponti et al ., 1996 ). En enfermedades críticas, el uso de
catecolaminas y el grado de alteración de la motilidad están asociados ( van der Spoel et al .,
2006 ), aunque la gravedad de la enfermedad y el uso de sedantes perturban la motilidad y
también se asocia con el uso de catecolaminas. Se ha demostrado que todas las catecolaminas
endógenas inhiben directamente la motilidad en el colon, íleon y tracto gastrointestinal
superior in vitro ( Beani et al ., 1969 ; Kosterlitz et al ., 1970 ) e in vivo (Dive et al .,
2000 ). Los estudios in vitro sugieren que esto puede ser un problema menor con algunas
catecolaminas sintéticas ( Fruhwald et al ., 2000 ).

Ensayos clínicos de inotrópicos y agentes vasopresores.

Sepsis
El shock séptico es una presentación común en la unidad de cuidados críticos, lo que resulta
en una función ventricular deteriorada, vasodilatación patológica, hipovolemia, flujo
microvascular alterado y mayor permeabilidad capilar ( Dellinger, 2003) Los agentes
inotrópicos y vasopresores se encuentran, por lo tanto, entre las terapias más importantes en
el tratamiento de este síndrome. Sin embargo, a pesar de la importancia fundamental del uso
apropiado de drogas vasoactivas en el tratamiento de pacientes con shock séptico, la base de
evidencia clínica es sorprendentemente limitada. En combinación con fluidos iv, el objetivo
de la terapia farmacológica vasoactiva es restaurar el gasto cardíaco, la presión arterial y, por
lo tanto, la perfusión y oxigenación de los tejidos. Una vez resucitado adecuadamente con
líquidos, se puede usar una combinación de vasopresores y / o agentes inotrópicos para lograr
los objetivos fisiológicos deseados. Existe un amplio debate sobre los objetivos fisiológicos
más apropiados para la terapia farmacológica vasoactiva en el shock séptico, así como en
otros grupos de pacientes. Está más allá del alcance de esta revisión explorar este tema en
detalle.2 ) y, más recientemente, saturación venosa mixta / central (ScvO 2 ). Sin embargo,
también hay un creciente cuerpo de evidencia de que las terapias de drogas vasoactivas
ejercen muchos efectos importantes dentro de la microcirculación, que no pueden ser
identificados inmediatamente de los cambios en la hemodinámica globales ( De Backer et
al ., 2006 ; Jhanji et al ., 2009a ; 2010) No existe un régimen de dosificación estándar para
los agentes inotrópicos; Existe una considerable variabilidad en la práctica. Es probable que
la investigación adicional sobre la selección de dosis sea aún más valiosa que la investigación
que compara diferentes agentes. Sin embargo, parece probable que el enfoque óptimo
implicará el uso de agentes inotrópicos en la dosis efectiva más baja y durante el período
mínimo de tiempo. Ha habido cierta confusión entre los efectos de los tratamientos utilizados
para lograr los objetivos hemodinámicos y el dispositivo de monitoreo utilizado para
proporcionar los datos. En particular, ha habido cierta preocupación con respecto al exceso de
mortalidad relacionado con el uso del catéter de la arteria pulmonar. Sin embargo, tres
grandes ensayos multicéntricos han confirmado la seguridad de este dispositivo ( Richard et
al ., 2003 ; Sandhamet al ., 2003 ; Harvey et al ., 2006 ).
La mayoría de los agentes vasoactivos en uso actual están basados en catecolaminas. La
adrenalina, la noradrenalina y la dobutamina son probablemente los agentes más
utilizados. Varios ensayos clínicos han explorado el uso de objetivos hemodinámicos
específicos como el índice cardíaco, DO 2 y ScvO 2 ( Hayes et al ., 1994 ; Gattinoni et al .,
1995 ; Rivers et al ., 2001 ). El uso de tales objetivos puede ser efectivo en las primeras
etapas de la reanimación de pacientes con shock séptico ( Rivers et al ., 2001) Sin embargo,
la aplicación posterior por períodos prolongados o la búsqueda agresiva de objetivos en
pacientes que no responden ha resultado ineficaz ( Gattinoni et al ., 1995 ; Alia et al ., 1999 )
e incluso puede ser perjudicial ( Hayes et al ., 1994 ) . El uso de altas dosis de terapia con
catecolaminas para lograr objetivos terapéuticos puramente fisiológicos puede contribuir al
exceso de mortalidad ( Rona, 1985) En los últimos años, el uso de adrenalina ha disminuido a
favor de la dobutamina porque se cree que los posibles efectos vasodilatadores de este último
agente mejoran el flujo microvascular de los tejidos. Sin embargo, en un ensayo
multicéntrico, el uso de un régimen combinado de dobutamina y noradrenalina se asoció con
resultados clínicos similares a la adrenalina sola ( Annane et al ., 2007 ). En otro ensayo, la
adrenalina se comparó directamente con la noradrenalina, nuevamente con tasas de
mortalidad similares ( Myburgh et al ., 2008 ). Curiosamente, más pacientes en el grupo de
adrenalina fueron retirados principalmente debido a los efectos metabólicos transitorios de
este medicamento ( Myburgh et al ., 2008) Los PDEI también son una opción en el
tratamiento del shock séptico. Al igual que la dobutamina, se cree que las propiedades
vasodilatadoras de este grupo de agentes mejoran el flujo microvascular del tejido, aunque
esto no se ha demostrado claramente en estudios en sepsis humana. Sin embargo, la
consiguiente reducción de la presión arterial puede requerir un aumento de la dosis del agente
vasopresor y la vida media más larga, que aumenta aún más en la insuficiencia renal
( Lehtonen et al ., 2004 ), puede limitar la flexibilidad de este enfoque de tratamiento.
En términos de la terapia con vasopresores, los hallazgos de un reciente ensayo multicéntrico
grande que compara la dopamina con noradrenalina en una población mixta de pacientes
críticos sugieren que el uso de noradrenalina se asocia con mejores resultados clínicos ( De
Backer et al ., 2010 ). Es probable que estos hallazgos, de hecho, se relacionen con los
efectos cronotrópicos dañinos de la dopamina que resultan en taquicardia y quizás isquemia
miocárdica ( De Backer et al ., 2010) El papel de la dopamina en la prevención y el
tratamiento de la lesión renal aguda se analiza a continuación. Existe un interés continuo en el
uso de vasopresina en el choque séptico ya que este agente puede tener un papel particular en
el tratamiento de la pérdida de tono vascular resistente a la catecolamina. Tanto la terlipresina
como la aVP se han utilizado en este contexto, aunque este último se ha estudiado más a
fondo en humanos. Los resultados de un gran ensayo no sugirieron diferencias en los
resultados clínicos entre la noradrenalina y un régimen combinado de aVP y noradrenalina
( Russell et al ., 2008 ). Sin embargo, existe cierta preocupación de que las acciones
vasoconstrictoras puras de la vasopresina puedan dar lugar a un mayor deterioro del flujo
microvascular, particularmente en el lecho hepatoesplánico ( Martikainen et al..,
2003 ; Westphal et al ., 2004 ). Es probable que la vasopresina sea valiosa en el caso de
hipotensión debido a vasodilatación, pero puede no ser necesariamente beneficiosa cuando
esto se debe a un bajo gasto cardíaco, ya que la combinación de vasoconstricción coronaria y
aumento de la poscarga ventricular puede comprometer aún más la función miocárdica
( Muller et al. al ., 2008 ; Simon et al ., 2009 ). Además, los análogos de vasopresina
(particularmente la terlipresina) tienen una vida media más larga que las catecolaminas y no
pueden titularse para que surtan efecto tan fácilmente. La investigación adicional que
compara directamente los efectos de la vasopresina y la noradrenalina puede proporcionar
una guía más útil sobre el uso de estos agentes (Russell et al . 2008 ; Gordon et al . 2010 ).
En un ensayo aleatorio muy pequeño, no hubo diferencias en los parámetros fisiológicos en
pacientes tratados con fenilefrina en comparación con noradrenalina en shock séptico
( Morelli et al ., 2008 ). Sin embargo, es cuestionable si los efectos del agonismo α 1 puro son
siempre beneficiosos en el choque séptico, nuevamente debido a las preocupaciones con
respecto al efecto de los agentes vasoconstrictores puros sobre el flujo microvascular. Hay
algunos datos limitados que sugieren que el metaraminol podría usarse como un agente
vasopresor en el shock séptico ( Natalini et al ., 2005) Debido a que este agente puede
administrarse a través de una vena periférica y un catéter venoso central, tiene cierta
aplicación como vasopresor en el período inicial de estabilización cuando se identifica por
primera vez a un paciente con shock hemodinámico, pero aún no se ha insertado un catéter
venoso central. .
Puede haber interacciones importantes entre los fármacos inotrópicos y el genotipo del
paciente ( Nakada et al ., 2010 ). El haplotipo CysGlyGln del gen del adrenoceptor β 2 está
asociado con respuestas alteradas a los agonistas adrenérgicos en pacientes
asmáticos. Investigaciones recientes han sugerido que ciertos polimorfismos de este gen
adrenoceptor pueden estar asociados con mayores requisitos de inótropos y una mayor
mortalidad por shock séptico. Una mayor comprensión de la farmacogenómica de los agentes
inotrópicos puede permitir una terapia farmacológica más adecuada para pacientes
individuales. Sin embargo, actualmente hay muy pocos datos de investigación en esta área.

Lesión renal aguda

Ha habido cierto interés en el uso de agentes inotrópicos, particularmente agentes
dopaminérgicos, en la profilaxis y el tratamiento de la lesión renal aguda. Durante muchos
años, se creía que los efectos renovasculares de las dosis bajas de dopamina eran beneficiosos
en ambos aspectos. Ciertamente, en el rango de dosis de 0–5 µg · kg · min −1 , la dopamina
promueve la diuresis y la natriuresis, pero ha habido poca evidencia de que este efecto mejore
los efectos nocivos sobre la función renal global. Los resultados de un ensayo aleatorizado
confirman que los efectos fisiológicos de este agente en términos de función renal no están
asociados con ninguna mejora en la necesidad de hemodiálisis u otros resultados clínicos
relevantes ( Bellomo et al ., 2000) Desde la publicación de estos hallazgos, la mayoría de los
médicos de cuidados críticos han dejado de usar dopamina para esta indicación ( Kellum y
Decker, 2001 ). Aunque no es un inótropo, sino un agente antihipertensivo,
el agonista selectivo D 1 y el análogo de dopamina fenoldopam también se han estudiado para
la prevención de la insuficiencia renal aguda en diversos entornos. Si bien aún se requiere un
ensayo definitivo para probar el caso, existe evidencia actual que sugiere que el fenoldopam
puede mejorar la lesión renal aguda, aunque no por causas inducidas por contraste
( Halpenny et al ., 2002 ; Stone et al ., 2003 ; Bove et al ., 2005 ; Morelliet al .,
2005 ; Tumlin et al ., 2005 ; Landoni et al ., 2007 ; 2008 ). La nefropatía inducida por
contraste ocurre en el 11% de los pacientes críticos y se define como unaumentoabsoluto (0.5
mg · dL −1 ) o relativo (> 25%) en la creatinina sérica durante 48-72 h después del uso de
radio-opaco nefrotóxico agentes de contraste en procedimientos de diagnóstico por imagen
( Mehran y Nikolsky, 2006 ; Rashid et al ., 2009) También ha habido cierto interés en el
efecto de la dopexamina en la lesión renal aguda perioperatoria. Sin embargo, estos pequeños
estudios no han confirmado ni refutado claramente dicho efecto de la infusión de dopexamina
( Schmoelz et al ., 2006 ; Jhanji et al ., 2010 ).

Insuficiencia cardíaca grave y shock cardiogénico.

De todas las categorías de pacientes que requieren terapia inotrópica, aquellos con
insuficiencia cardíaca grave son los más difíciles de tratar. En la mayoría de los casos, los
inotrópicos solo pueden considerarse como una terapia puente para estabilizar a los pacientes,
mientras que se pueden organizar intervenciones definitivas, a menudo quirúrgicas. Pocos
agentes se han asociado con mejores resultados en ensayos clínicos y varios con
supervivencia reducida. Esto crea un dilema para el clínico que se enfrenta a un paciente con
shock hemodinámico severo que es poco probable que sobreviva sin alguna forma de
restauración de la homeostasis a través del gasto cardíaco mejorado y la presión arterial. No
se consideraría ético aleatorizar a dichos pacientes en el grupo de placebo de un ensayo
clínico que no proporciona alguna forma de terapia farmacológica vasoactiva. Así,
Los hallazgos de un reciente ensayo multicéntrico grande discutido anteriormente sugieren
que la terapia con vasopresores con dopamina puede estar asociada con una mayor
mortalidad en comparación con la noradrenalina. Este efecto fue más evidente en el subgrupo
de pacientes con insuficiencia cardíaca en los que los efectos cronotrópicos significativos de
la dopamina tienen más probabilidades de causar daño debido a la isquemia miocárdica ( De
Backer et al ., 2010 ). Parece probable que el uso de dopamina disminuya después de este
ensayo. Desafortunadamente, los hallazgos de otros ensayos han proporcionado poca
orientación clara para la práctica clínica.
Ni la dobutamina ni la milrinona han demostrado ser superiores a las demás en el tratamiento
de la insuficiencia cardíaca ( Petersen y Felker, 2008 ). Además, el tratamiento con milrinona
se asocia con un aumento de la mortalidad sobre el valor basal en pacientes con insuficiencia
cardíaca ( Packer et al ., 1991 ). Las razones para esto no están claras, pero la inhibición de la
PDE III provoca un aumento de los niveles de renina en plasma a través de mecanismos
mediados por barorreceptores no renales y cAMP en células yuxtaglomerulares ( Chiu y
Reid, 1996 ; Chiu et al ., 1999 ).
Ha habido un gran interés en el uso del nuevo agente levosimendan en pacientes con
insuficiencia cardíaca grave y shock cardiogénico. Los primeros datos han sugerido que el
tratamiento con levosimendán en estas circunstancias puede mejorar el rendimiento cardíaco
con poco o ningún aumento en el trabajo miocárdico. Los primeros ensayos clínicos iniciales
respaldaron esta teoría con evidencia de hemodinámica mejorada y, quizás, supervivencia
después de una infusión de 24 h. Sin embargo, los ensayos más grandes no pudieron
confirmar este beneficio de supervivencia en comparación con el tratamiento con dobutamina
en pacientes con insuficiencia cardíaca ( Mebazaa et al ., 2007 ). En comparación con el
placebo, el uso de levosimendán se asoció con una mayor mortalidad a los 90 días y una
mayor incidencia de hipotensión y arritmia ( Petersen y Felker, 2008) Sin embargo, dada la
base de evidencia problemática para la terapia inotrópica en la insuficiencia cardíaca, todavía
existe un argumento para el uso de levosimendán, en particular, después de la cirugía
cardíaca ( Braun et al ., 2006 ) y en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha donde los
efectos del vasodilatador pulmonar puede ser importante

Cirujía importante
Los anestesistas suelen utilizar varios agentes inotrópicos o vasopresores leves en dosis de
bolo para corregir los efectos cardiovasculares de la anestesia general y regional. La efedrina,
la fenilefrina y el metaraminol han demostrado ser populares para esta indicación. Una
pequeña proporción de pacientes que se someten a cirugía mayor desarrollará shock
hemodinámico y requerirá una infusión de inótropo o vasopresor. Tales casos generalmente
se manejan de manera similar a la descrita para pacientes con shock séptico. Sin embargo,
también ha habido un interés de larga data en el uso de agentes inotrópicos como parte de un
enfoque `` dirigido a objetivos '' para la terapia hemodinámica con objetivos predeterminados,
que incluyen índice cardíaco, suministro de oxígeno sistémico y / o saturación venosa. De
hecho, la mayoría de los ensayos clínicos de agentes inotrópicos en pacientes sometidos a
cirugía mayor se han relacionado con este enfoque,Jhanji et al ., 2010 ). Una vez más, aunque
se han realizado varios ensayos clínicos de terapia hemodinámica perioperatoria dirigida por
objetivos, la mayoría han sido ensayos pequeños de un solo centro. Los resultados de estos
ensayos han demostrado ser inconsistentes debido a variaciones metodológicas importantes
que incluyen diferencias en el grupo de pacientes, el momento y la duración de las
intervenciones, los puntos finales del tratamiento, las terapias utilizadas para lograr los puntos
finales y la elección de la tecnología de monitoreo. Algunos ensayos identificaron
reducciones en la morbilidad ( Berlauk et al ., 1991 ; Polonen et al ., 2000 ; Pearse et al .,
2005 ) y mortalidad ( Boyd et al ., 1993; Wilson et al ., 1999 ; Lobo et al ., 2000 ). Otros, sin
embargo, no mostraron ningún beneficio ( Ueno et al ., 1998 ) particularmente en el caso de
la cirugía vascular ( Bender et al ., 1997 ; Ziegler et al ., 1997 ; Valentine et al .,
1998 ; Bonazzi et al . , 2002 ).
La dopexamina ha sido el agente investigado con mayor frecuencia en la población
quirúrgica. Este agente puede tener efectos beneficiosos específicos sobre el flujo
microvascular del tejido y la oxigenación en pacientes después de una cirugía gastrointestinal
mayor ( Jhanji et al ., 2010 ). Curiosamente, los resultados de un análisis de metaregresión
sugieren que la dopexamina puede, de hecho, tener un efecto bifásico en el resultado, con una
mejor supervivencia en dosis bajas (<1 µg · kg · min −1 ) pero una supervivencia reducida a
dosis más altas ( Pearse et al. ., 2008 ). El β 2Los efectos agonistas de la dopexamina a
menudo resultan en una taquicardia significativa a dosis más altas y, en común con la
dopamina, parece probable que esto pueda estar asociado con una mayor incidencia de
isquemia miocárdica. Una vez más, estos datos indican la importancia de usar inotrópicos a la
dosis mínima efectiva.

Paro cardiaco
Los resultados de los estudios en animales habían sugerido durante mucho tiempo un papel
para la adrenalina en la reanimación antes del descubrimiento de las técnicas modernas de
reanimación cardiopulmonar (RCP) para el paro cardíaco ( Crile y Dolley, 1906 ). Estudios
posteriores sugieren que los efectos vasoconstrictores de la adrenalina pueden ser más
importantes que la inotropía en este contexto ( Paradis et al ., 1990 ; Pearson y Redding,
1963a , b ; Yakaitis et al ., 1979) En estudios clínicos, la administración intravenosa de
medicamentos después de un paro cardíaco fuera del hospital se asoció con una mayor
supervivencia a corto plazo, pero no en la supervivencia al alta hospitalaria o mejores
resultados neurológicos. De manera similar, las comparaciones de agonistas selectivos de α-
adrenérgicos, vasopresina, dosis altas de adrenalina / noradrenalina con dosis estándar de
adrenalina no sugieren diferencias en la supervivencia o los resultados neurológicos en el
paro cardíaco ( Callaham et al ., 1992 ; Patrick et al ., 1995 ; Woodhouse et al .,
1995 ; Gueugniaud et al ., 1998 ; 2008 ; Stiell et al ., 2001; Perondi et al ., 2004 ; Wenzel et
al ., 2004 ; Callaway et al ., 2006 ). Las inconsistencias entre animales y estudios clínicos
pueden reflejar la validez de los modelos de laboratorio ( Reynolds et al ., 2007 ). Sigue
habiendo una considerable incertidumbre sobre el papel de la terapia vasoactiva en el paro
cardíaco. Las pautas actuales otorgan mayor importancia a las compresiones torácicas
efectivas, la desfibrilación temprana y la atención posterior a la reanimación. ( Hazinski et
al ., 2010 ; Nolan et al ., 2010) Sin embargo, el uso de adrenalina, particularmente en casos
de anafilaxia, todavía se recomienda en ausencia de una alternativa superior.
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Conclusiones
A pesar del uso generalizado, la base de evidencia para el uso de inotrópicos y vasopresores
en pacientes críticos es limitada. Claramente, muchos pacientes no sobrevivirían sin el apoyo
inotrópico, pero hay, sin embargo, una variación considerable en la práctica clínica. Pocos
ensayos controlados aleatorios grandes comparan directamente los agentes en términos de
supervivencia u otros resultados relevantes para el paciente, que es el nivel de evidencia cada
vez más demandado por los médicos. Sin embargo, la práctica actual se puede mejorar
mediante una comprensión más detallada de las diversas acciones de estos agentes y los
posibles efectos tóxicos. Parecería prudente usar las dosis mínimas necesarias de dichos
agentes hasta que mejore la base de evidencia.
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Expresiones de gratitud
RP es un científico clínico del Instituto Nacional de Investigación en Salud (Reino
Unido). MB recibe apoyo salarial del British Journal of Anesthesia a través de una
subvención del Instituto Nacional de Anestesia Académica.
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Glosario
[Ca 2+ ] i Concentración de calcio intracelular
ATP trifosfato de adenosina
acampar monofosfato de adenosina cíclico
RCP reanimación cardiopulmonar
DO 2 suministro sistémico de oxígeno
GPCR Receptor acoplado a proteína G
GTP / PIB trifosfato / difosfato de guanosina
PKA / PKC proteína quinasa A / C
SOCIEDAD
fosfolipasa C
ANÓNIMA
SvO 2 saturación venosa mixta / central de oxígeno
TNF-α factor de necrosis tumoral alfa
VO 2 consumo de oxigeno
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Conflicto de intereses