TALLER DE SEÑALIZACIÓN CELULAR Y APOPTOSIS

Daniela Carvajal Muñoz

Lucía Lopera López
Tatiana Patiño Orozco
Andrés Pérez Quinchía
Daniela Restrepo Piedrahita
Laura Cristina Robledo Montoya

Profesora:
Gloria Patricia Cardona Gomez

Medellín/Antioquia
Universidad de Antioquia
Biología de la célula I
Facultad de Medicina
Julio 2019
 INTRODUCCIÓN

ISQUEMIA RENAL:
Reducción del flujo sanguíneo renal (hipoperfusión uni o bilateral) bien por disminución del
volumen sanguíneo total, redistribución de la sangre u obstrucción. [1]. Está enfermedad se da
con mayor frecuencia a causa de hipertensión arterial o a causa de falla renal [2]. La isquemia
induce una disfunción renal que involucra eventos multifactoriales, hay dos efectos
relacionados con el daño tubular debido a la isquemia: los efectos que ocurren durante la
isquemia; y los que ocurren durante la reperfusión (reoxigenación). Si el daño isquémico es
grave, las células tubulares sufren necrosis y / o apoptosis. [3]

Múltiples factores que controlan la presión arterial contribuyen potencialmente al desarrollo de

hipertensión, estos incluyen fallas en mecanismos humorales (Sistema Renina-Angiotensina-
Aldosterona SRAA), vasopresores, neuronales, defectos en la autorregulación periférica y
alteraciones en el sodio, calcio y la hormona natriurética. Muchos de estos factores son
afectados de forma acumulativa por el SRAA el cual regula en última instancia la presión
arterial que es un producto matemático entre el gasto cardiaco y la resistencia periférica. El
exceso de la estimulación del SRAA lleva a una constricción vascular y a un aumento del gasto
cardiaco lo cual conlleva a un aumento de la presión arterial. [4]

SISTEMA RENINA-ANGIOTENSINA-ALDOSTERONA:
Es un mecanismo que ayuda a la regulación de la presión arterial, cuando ocurre una
hipotensión, hipovolemia o como respuesta a la estimulación del sistema nervioso simpático,
se libera la enzima Renina, que se sintetiza y almacena en las células yuxtaglomerulares de los
riñones. Esta enzima transforma el Angiotensinógeno que es una proteína circulante en sangre,
y la convierte en Angiotensina I la cual sale de los riñones e ingresa a la circulación y cuando
circula por los pulmones la Enzima Convertidora de Angiotensina cataliza la transformación
de Angiotensina I en Angiotensina II. Está tiene las siguientes funciones:

● Es un vasoconstrictor que actúa sobre los riñones para retener Sodio (Na), Cloro (Cl) y
ayuda a la excreción de Potasio (K).
● Estimula la secreción de aldosterona por las glándulas suprarrenales.
● Genera vasoconstricción de la arteriola eferente para evitar una disminución de la
presión de filtración glomerular.
● Genera vasoconstricción arteriolar y por ende aumento de la presión arterial. [5]

El sistema influencia significativamente el tono vascular y la actividad del sistema nervioso

simpático, y es el principal contribuyente a la regulación de la homeostasis de la presión
arterial.

La angiotensina II circulante puede elevar la presión arterial mediante efectos de presión y

volumen, los efectos de presión incluyen vasoconstricción directa la estimulación de la
liberación de catecolaminas de la médula adrenal y aumentando la actividad del sistema
nervioso simpático así mismo estimula la síntesis de aldosterona en la corteza adrenal. Todo
esto conlleva a la reabsorción de agua y sodio que incrementa el volumen plasmático, la
resistencia periférica total y en consecuencia la presión arterial. [4]

Figura 1. Cadena de reacción del Sistema Renina - Angiotensina - Aldosterona. Tomado el 16 julio
2019. Disponible en: https://docplayer.es/docs-images/40/14310765/images/page_2.jpg

Los receptores de la angiotensina II están acoplados a proteína G y se encuentran en la

membrana plasmática de células blanco que van a generar el efecto. Hay dos subtipos de
receptores de angiotensina II, llamados AT1 y AT2, en relación a su afinidad por antagonistas,
y la sensibilidad a compuestos reductores de sulfhidrilo.

La angiotensina II se une por igual a los dos subtipos; la proporción de los receptores
disponibles varía de un tejido a otro: los receptores AT1 predominan en el músculo liso
vascular, la unión del ligando (ANG II) a los receptores AT1 causa la activación de la
fosfolipasa C y genera inositol trifosfato y diacilglicerol; Estos fenómenos, generan la
contracción del músculo liso.
El receptor AT2 posee una estructura y afinidad por la ANG II semejantes a las del receptor
AT1, pero la estimulación de los receptores AT2 causa vasodilatación, que puede antagonizar
el efecto producido por la estimulación del receptor AT1, vasoconstricción.
La vasodilatación producida por el receptor AT2 depende del óxido nítrico (NO). Los
receptores AT2 se encuentran en la médula suprarrenal, tejidos de los órganos de reproducción,
endotelio vascular y zonas del cerebro. [6]

1. Definir el tipo de evento celular que se desea bloquear (que pueda ayudar a
contrarrestar el daño tisular celular).

El tipo de evento celular que se desea bloquear en este caso es la Necrosis y/o Apoptosis
inducida que ocurre en las células aledañas al foco de necrosis y de esta forma contrarrestar el
daño tisular.
La mayoría de los casos de isquemia renal se dan debido a hipertensión [2], en la que disminuye
la perfusión renal efectiva; las células epiteliales son incapaces de sintetizar suficiente ATP
necesario para los procesos esenciales, lo cual produce lesiones celulares y finalmente la
muerte celular por necrosis o apoptosis [7].
Estas células epiteliales son altamente susceptibles a este proceso debido a que tienen una alta
tasa metabólica aeróbica; además tiene un único flujo vascular que puede dar una hipoperfusión
microvascular marcada y una congestión en la zona después de la lesión [7].
La supervivencia de la célula epitelial depende de la extensión de la lesión provocada, si la
lesión es menos grave y se puede revertir, esta tiene la capacidad de recuperar su
funcionalidad;por el contrario si sufre lesiones graves, se someten a apoptosis o necrosis [7].
La apoptosis es una muerte celular programada dependiente de ATP con actividad metabólica
y en algunos casos implica síntesis proteica; los efectos producidos en las células por este
proceso, son cambios como redondeamiento, se hace más pequeña por la condensación
citoplasmática y la pérdida de las microvellosidades de la superficie. El retículo
endoplasmático se dilata y las mitocondrias y otras organelas permanecen intactas. La
cromatina se condensa en forma de media luna adosados a la periferia del núcleo. Es muy
común encontrar partes del núcleo y citoplasma con la formación de cuerpos apoptóticos
unidos a la membrana que pueden ser expulsados y fagocitados, mientras que la membrana
permanece intacta. Los mecanismos apoptóticos son complejos con factores que afectan varias
vías, en las que se activan una familia de proteínas llamadas caspasas como iniciador de la
apoptosis. Después de esto, por la vía intrínseca, se da una activación de las procaspasa
9,mientras que la procaspasa 8 se activa por una vía extrínseca [7]

Vía intrínseca de la apoptosis: se da una activación de los miembros proapoptóticos de la

familia de las proteínas Bcl 2, que son las Bak o abad, que se oligomerizar dentro de la
membrana mitocondrial externa formando conductos para la liberación de citocromo c, desde
la intermembrana de la mitocondria al citosol; el citocromo c forma un complejo de múltiples
subunidades de proteínas citosólicas llamadas Apaf-1 y las procaspasa 9, este complejo activa
la caspasa 9, la cual se desdobla y activan la caspasa de ejecución, llevando a cabo la respuesta
apoptótica.[8]
Figura 2. Vía Intrínseca de la Apoptosis. Tomado el 16 de julio 2019. Disponible en :
https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2862/content.aspx?bookid=2036&sectionid=153038275&j
umpsectionid=153038507

Vía extrínseca de la apoptosis: el ligando llamado factor de necrosis tumoral (TNF) se une al
receptor de transmembrana TNFR1, miembro de la familia de receptores de muerte. Esta unión
produce un cambio en la conformación del dominio del receptor y se unen dos proteínas
adaptadoras citoplasmáticas , la TRADD y la FADD,y las procaspasas 8; todo esto forma un
complejo en la superficie interna de la membrana plasmática. Se da una interacción entre la
TRADD, FADD y TNFR1; y la procaspasa 8 y FADD interactúan mediante dominios efectores
de muertes; a partir de estas interacciones las moléculas de procaspasas 8 activan caspasa 8, el
cual es un complejo iniciador que divide a las caspasas efectoras (caspasas 3 6 y 7)quienes
inducen la apoptosis [8].
 Figura 3. Vía Extrínseca de la Apoptosis. Tomado el 16 de julio de 2019. Disponible en
https://aplicacionesbiblioteca.udea.edu.co:2862/content.aspx?bookid=2036&sectionid=1530
38275&jumpsectionid=153038507

Necrosis: se caracteriza por la pérdida progresiva de la membrana citoplasmática, porque se

genera una perturbación de los canales iónicos dependientes de ATP, lo que genera un aumento
del calcio intracelular;además se activan las fosfolipasas de membrana y la calpaína.
Debido a las lesiones mitocondriales por ausencia de oxígeno, donde no se da la fosforilación
oxidativa, se genera una disminución severa de ATP y un agotamiento de las reservas de
energía, causando una formación elevada de especies reactivas de oxígeno, tales como radical
hidróxido peroxinitrito e hiperactivo.Estas especies reactivas de oxígeno pueden tener efectos
vasoconstrictores, ya que eliminan óxido nítrico.
Durante la lesión isquémica las células epiteliales generan, por conversión catalítica, ácido
cloroso que dañan las células de las siguientes formas: peroxidación de lípidos de las
membranas, la desestabilización de las proteínas del citoesqueleto y las integrinas que
participan en la adhesión célula-célula, por lo tanto se pierden las interacciones entre las células
y la matriz extracelular.
En la necrosis se genera un gasto de ATP, hay una redistribución de iones como Na+ ,K + y
ATPasas y se presenta un incremento de Ca 2+ citosólico libre, se generan especies reactivas de
oxígeno, y la activación de una serie de enzimas, como fosfolipasas, proteasas y endonucleasas
[3][7].

2. Proponer la terapia recomendada (elija un inhibidor o estimulador de receptores

inotrópico, o de membrana o intracelular).
Se propone como terapia farmacológica el Losartán, un antagonista del receptor de
Angiotensina II (ARAII). El Receptor AT1 es codificado por un solo gen ubicado en el brazo
q, banda 22 del cromosoma 3. La cascada de señalización de este receptor conocido como AT1
se caracteriza:

Por acoplarse a proteínas G, esto le permite activar fosfolipasas como la fosfolipasa C. La cual
permite la síntesis de inositol 1, 4, 5-trifosfato (IP3 ) que permite la salida del calcio del retículo
endoplásmico, y diacilglicerol. El calcio junto con el DAG activan la proteína Kinasa C (PKC)
que fosforila diferentes proteínas que participan en acciones tales como: la contracción de
músculo liso y la secreción de aldosterona, así como el crecimiento y la proliferación celular.

De esta forma el receptor AT1 es el encargado de mediar la mayoría de las acciones conocidas
de la Ang II como son la vasoconstricción y el incremento en la proliferación celular. Otra
característica del receptor AT1 es que al unir Ang II se produce una fosforilación importante
de sus residuos de serina en el extremo carboxilo terminal, lo cual conlleva al reclutamiento de
un grupo de proteínas denominadas arrestinas, permitiendo la endocitosis del complejo Ang
II-receptor AT1 dentro de vesículas recubiertas con clatrina y la desensibilización del sistema.
Una vez que el receptor AT1 es internalizado, puede ser degradado o desfosforilado y reciclado
hacia la superficie celular. [9]

Figura 4. Activación de
Proteína G a partir de unión de ligando Ang II a Receptor AT1. Tomado el 16 julio 2019. Figura
modificada de Essential cell biology 2/e (2004 Garland Science)
Figura 5 . Vía de Señalización Angiotensina II. Tomado el 16 julio 2019. Figura modificada de:
Essential cell biology 2/e (2004 Garland Science)

La mayoría de los fármacos antihipertensivos (ARA-II) son eficaces para tratar la hipertensión
y enlentecen la progresión de la enfermedad renal. Los estudios observacionales de gran
tamaño han demostrado que los ARA-II reducen la mortalidad y la morbilidad de los pacientes
con EAR, (Enfermedad arterial renal). No obstante, estos fármacos pueden disminuir la presión
hidrostática capilar glomerular, lo que origina una caída transitoria de la tasa de filtrado
glomerular y un aumento de la creatinina sérica, por lo que deben usarse con precaución y con
seguimiento estricto. [10]

Se estima que sólo alrededor del 2-3% de los pacientes se ven obligados a suspender el
tratamiento como consecuencia de las reacciones adversas, entre ellas las más frecuentes son:

● Fatiga (14%)
● Hipoglicemia (14%)
● Anemia (14%)
● Infección del tracto urinario (ITU) (13%)
● Dolor torácico (12%)
● Debilidad (14%)
● Diarrea (2-15%) [11]

3. Describir el mecanismo celular de cómo actuaría la terapia en una cascada de

señalización para revertir la patología tisular/celular.
Los bloqueadores del receptor AngII se unen al receptor AT1 con alta afinidad, y son más de
10 000 veces selectivos para el receptor AT1. Aunque la unión de los ARB al receptor AT1 es
competitiva, a menudo la inhibición por los ARB de las respuestas biológicas a la AngII es
funcionalmente insuperable. El antagonismo insuperable tiene la ventaja teórica de un bloqueo
sostenido del receptor, incluso con niveles aumentados del ligando endógeno, y con dosis
perdidas del medicamento. Los ARB inhiben la mayoría de los efectos biológicos de la AngII.

El Losartán es un antagonista competitivo y reversible del receptor AT1 de la Ang II, a pesar
de ser una molécula activa per se, en el organismo se transforma en un metabolito de 10 a 40
veces más activo que se comporta como un antagonista “irreversible” del receptor AT1. Tanto
el Losartán como su metabolito se oponen por tanto a los efectos de la Ang II, impidiendo la
vasoconstricción y la producción de Aldosterona. La consiguiente reducción de las resistencias
periféricas, así como la disminución de la volemia, da lugar a la disminución de la presión
arterial.

Debido a que el Losartán bloquea el acceso al receptor no permite que el primer mensajero o
ligando (AngII) se una a él y active la cascada de señalización anteriormente descrita, lo que
se traduce a la no secreción de la Aldosterona y permite la vasodilatación de la arteria renal,
recuperando el flujo sanguíneo y por ende, la concentración de oxígeno en el tejido renal,
previniendo la necrosis y apoptosis de otras células de este tejido. [12]
 Figura 6 . Acción del Losartan en la Vía de Señalización.Tomado el 16 julio 2019. Figura
modificada de: Essential cell biology 2/e (2004 Garland Science)

4. Describir el tipo de comunicación implicado en la terapia y cómo lograría la

recuperación funcional del sistema orgánico implicado.

El tipo de comunicación es endocrina ya que el medicamento realiza viajes de largas distancias.

Una comunicación de tipo endocrina se da cuando la señal que se desea dar debe transportarse
largas distancias. Esto se logra cuando la señal se transporta a lo largo del torrente sanguíneo
para llegar a la célula diana.

Figura 7. Comunicación Endocrina. Tomada el 16 julio 2019. Imagen modificada de "Moléculas

señalizadoras y receptores celulares: Figura 2", de OpenStax College, Biología (CC BY 3.0)

Este hecho implica que el mensajero (o ligando) es de carácter selectivo y específico. Esto
quiere decir que solo va dirigido a un receptor específico el cual sea capaz de “escucharlo”.
Por lo general este tipo de comunicación se ve usada por hormonas. [13]

El Losartán se administra de forma oral. Este se absorbe y sufre de un proceso de metabolismo

de primer paso. Esto forma un metabólico activo, llamado Ácido Carboxílico, junto con otros
metabólicos inactivos.

El Losartán, así como su metabólico, se distribuyen alrededor del cuerpo por medio de la unión
a unas proteínas plasmáticas. El Losartán se une selectivamente al receptor AT1, bloqueandolo,
como se explicó en puntos anteriores.

Tras la administración oral, el 4% de la dosis en forma Losartán y el 6% en forma de metabolito

son excretados por la orina. La vida media en un medio plasmático de Losartán es de 2 horas,
y la del Metabolito es de 6-9 horas. [14]

Recuperación funcional del sistema:

Debido a que la unión ligando-receptor (AngII y AT1) no se da gracias a la acción del Losartán
esto provoca la estimulación del receptor AT2 el cual realiza efectos antagónicos a los
producidos por la unión del ligando al receptor AT1.
Las vías de señalización del receptor AT2 no se conocen del todo, si bien los primeros estudios
condujeron a resultados dispares y en su mayoría controvertidos, ahora se está haciendo evidente
que AT2 activa tres cascadas principales de eventos intracelulares:

1. Activación de proteínas fosfatasas y desfosforilación de proteínas.

2. Regulación del sistema de óxido nítrico (NO) –cGMP.
3. Estimulación de la fosfolipasa A2 (PLA2) y liberación de ácido araquidónico.

Figura 8. Cascada de Señalización del Receptor AT2. Tomado el 16 julio 2019. Disponible en:
https://www.cell.com/cms/attachment/543048/3800418/gr1.jpg

Existe evidencia que apoya el acoplamiento del receptor AT2 a proteínas G inhibidoras lo cual
provoca la activación de diferentes fosfatasas. Este acoplamiento provoca la desfosforilación
de proteínas activadas por el acoplamiento del receptor AT1, siendo éste un mecanismo por la
cual el receptor AT2 antagoniza las acciones del receptor AT1. Los efectos fisiológicos del
receptor AT2 son contrarios a los del receptor AT1 , es decir participa en la vasodilatación,
para este proceso necesita de óxido nítrico (NO), el cual se forma a partir del aminoácido l-
arginina mediante una reacción que requiere oxígeno y NADPH, la cual es canalizada por la
enzima óxido nítrico sintasa (NOS). La unión de acetilcolina a la superficie externa de una
célula endotelial, representa una señal para aumentar la concentración citosólica de calcio
(Ca++) que activa la óxido nítrico sintasa; el NO formado en la célula endotelial difunde por
la membrana plasmática hasta las células diana, donde reacciona con el hierro, del centro activo
de la guanilil ciclasa, que aumenta la actividad enzimática y da lugar al segundo mensajero
GMPc, el cual se sintetiza a partir del GTP. El GMPc interviene como mediador de respuestas
biológicas y ejerce su función a través de una proteína kinasa dependiente de GMPc, de esta
manera se logra la vasodilatación. [15] [16]
Gracias a esta se restablece la irrigación sanguínea, provocando que las cèlulas reciban
nuevamente nutrientes y oxígeno, necesarios para la producción de ATP y la supervivencia de
estas. Mediante esto se impide expansión de la necrosis y se revierte la apoptosis en las células
en las cuales no se ha llegado a una etapa crítica gracias a la llegada de factores tróficos.

Figura 9. Vía de
Señalización de Acetilcolina en Vasos Sanguíneos. Tomado el 16 julio 2019. Disponible en:
https://i.pinimg.com/originals/50/be/05/50be052f7743aae3c5fa2c9720fdfe75.jpg

5. Proponer un hábito recomendado para proteger la función o prevenir la enfermedad

en cuestión

Una de las mayores recomendaciones, y también una de las más conocidas, es hacer ejercicio.
Sin embargo, solo hacer ejercicio durante un dia o dos no presenta ningún beneficio para
reducir la hipertensión, si se planea hacer ejercicio se debe hacer de forma continua y concisa.
Se recomienda hacer ejercicio entre 30 a 60 minutos al día durante casi todos los días, esto con
el objetivo de reducir la presión arterial entre 4 y 9 mm Hg. Pese a no ser inmediato, el cambio
es notorio rapidamente, en cuestion de unos dias.

Si la persona padece de pre-hipertensión (Persona con presión sistólica de 120-139; Persona

con presión diastólica de 80-89), estos hábitos pueden evitar que esta patología se transforme
en una hipertensión completa.
El plan de ejercicios se puede realizar en conjunto con un médico, y esto es recomendado ya
que el médico puede determinar el nivel de riesgo de algún ejercicio, dando advertencias o
restringiendo completamente dependiendo de la persona en cuestión. También se debe evitar
el “compensar” todo el ejercicio no hecho durante la semana durante el fin de semana, ya que
este hecho más que ayudar puede causar más riesgos.

La alimentación también representa un factor muy importante al momento de reducir los

riesgos de hipertensión. Una dieta saludable y baja en sodio es ideal para mantener la
enfermedad bajo control. Una dieta rica en cereales, frutas, verduras y lácteos sin grasa, en
conjunto con una disminución considerable de la ingesta de grasas saturadas y colesterol
desembocar en una reducción de hasta 14 milímetros de Mercurio. La reducción del sodio en
la dieta genera una considerable disminución de la presión arterial, de 2 a 8 mm Hg
específicamente.

El alcohol puede ser beneficioso o dañino, dependiendo del caso. Si la ingesta de alcohol diario
no sobrepasa el límite (2 bebidas diarias para menores de 65 años y 1 bebida diaria para
mayores de 65), se puede generar una disminución de entre 2 y 4 mm Hg. Sin embargo beber
en exceso anula por completo este efecto, y si la persona en cuestión no bebe regularmente,
comenzar este proceso no tendrá ningún resultado. [17]
 REFERENCIAS

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